Застосування модафінілу як лікувального засобу, що має протиішемічну дію на церебральному рівні

1. Применение модафинила в качестве лекарственного средства, обладающего противоишемическим действием на церебральном уровне 2 Применение по п.1 в форме для перорального введения. 3 Применение по п.1 или 2 для лечения инфаркта мозга 4 Применение по п.1 или 2 для ле чения ишемий мозга. 5 Применение по п,1 или 2 для лечения хроничес ких нарушений мозгового кровообращения 6. Применение по п 1 или 2 для лечения временных ишемических кризов. точно, касается использования модафинила для получения лекарственного средства, предназначенного для постоянного лечения при разр ушении сосудо в голо вного мозга ("удара х") и преходящи х и шемически х криза х. Антии шемическое лекарственное средство, содержащее модафинил, может выпускаться, в частности, в форме для перорального введения. Обычно, вводимые дозы могут соста влять от 1 мг/кг до 100 мг/кг. Ниже приводятся результаты фармакологических испытаний, выявляющи х противоишемическое действие модафинила. 1 - Действие модафинила на поражение стриа тума , прои зведенны е у кры сы сам ца вида Sprague Dawley в зоне неостриатума мозга путем искусственного вызывания местной острой траневой ишемии инъекцией in-situ эндотелина 1 (сосудосуживающее средство). Экспериментальная методика описана К Fuxe et al. (Endothe-line-1 induced lesions in the brain as a n ew mo del x o f fo cal ischemia , Co nn PM (ed ) Methods in Neurosciances, Vol.7). В кратком изложении, крысы подвергаются анестезии, подключаются к аппаратуре искусственного дыхания Их головы помещаются в рамку для стереотаксиса. В неостриатум локально импран-тируются три элемента1 1) игла для микроанъекций эндотелина-1 (ЕТ-1); 2) зонд для микродиализа для взятия микроп роб, по которым производят количественное опре деление молочной и пировиноградной кислот, вы eg о со 27231 деляющихся во внеклеточное пространство, и, наконец, 3) лазерный доплеровский микрозонд для измерения потока крови в пораженной зоне Артериальное давление системы измеряется на периферии с помощью датчика давления Гистропатологические последствия для неостриатума определяются на извлеченном мозге животных, забитых спустя семь суток после наведения местного инфаркта инъекцией эндотелина-1 Объем поражения измеряется с помощью анализатора изображения, связанного с компьютером по методу, описанному Аньяти и др (Agnati et al, Neuroscience, 1988, 26, 461-478) и Цоли и др (Zoli et al. Develop.Brain Res , 1980, 51, 45-61) Паталогоанатомические срезы осуществлялись через каждые 100 микрон при толщине среза, равной 14 микронам. Нейроны окрашивались фиолетовым крезилом (окраши вание по Нислу), а глиальные клетки подвергались иммуннохимическому окрашиванию глиальным кислым фибрилярным протеином (GFAP = gfiaf fibnllaru acidic profein) Мода финил вводился ежедневно внутрибрюшинным методом дозами 10. 30 и 100 мг/к г на протяжении семи су ток, причем первая инъекция была сде лан а за 30 м ин ут до и нъекции дозы в 1 мг/мл эндотелина-1. Кроме того, осуществлялся биохимический анализ (на молочную и мировиноградн ую кислоту), а также исследования поведения путем наблюдения за гомолатериальными вращательными движениями, наведенными внутрибрюшинной инъекцией апоморфина (1 мг/кг). В таблице 1 показано действие модафини ла на объем пораженной ткани, выраженный в мм 3. Дозы 30 и 100 мг/кг вызывают дозозависимое уменьшение объема ишемического поражения** Таблица 1 Воздействие (В.6.) Доза (мг/кг) п Объем поражения (мм 3) 5 Крезил фиолетовый 11,11±11,45 GFAP IR 18,26±1,42 10 5 9,05±0,39 14,18±1,31 Модафинил 30 5 5.49±1.09 9,01±0,80 Модафинил 100 5 3,07±0,68 4,46±0,62 Растворитель Модафинил Ана томо- и гистопатоло гические исследо вания показывают, что нейроны, в частности в непосредственной близи от зоны тканевого некроза, более многочисленны, чем у животных контрольной группы и имеют клеточную трофичность сравнимую с нейронами неишемических зон Кроме того, глиальные инфильтраты зоны поражения и вокрук нее менее интенсивны у животных, подвергши хся воздействию модафинила. В таблице 2 приведены результаты измерений потока крови в неостриатуме и измерений систолического и периферийного артериального давления Эти данные показывают, что модафинил никак не влияет на кровообращение Таким образом, противоишемическое действие модафинила не зависит от воздействия на местную тканевую перфузию и не связано с гемодинамическим воздействием. Биохимические данные обобщены в таблице 3 Мода финил вызывает дозозависимое снижение увеличения выделения во внеклеточное пространство молочной кислоты, спровоцированного эндотелином-1. Модафинил не изменяет внеклеточную концентрацию пировиноградной кислоты. Снижение концентрации молочной кислоты вовнеклеточном пространстве в границах пораженной зоны при уменьшенной кровяной перфузии свидетельствует о бла готворном влиянии модафинила на использование присутствующего кислорода для улучшения функций и грофичности нейронов 2 - Действие модафинила на гомолатериальные вращательные движения, спровоцированные апоморфином у крыс, имеющи х искусственно выз ванное (ЕТ-1) одностороннее поражение в неостриатуме Тестирование поведения проводилось на шестые сутки после инъекции ЕТ-1 1 мг/кг хлоргидрата апоморфина - неизбирательный возбудитель рецепторов дофамина - был введен подкожно в шею спустя час после ежедневного введения модафинила. Спровоцированные амо-морфином гомолатериальные вращательные движения измерялись в аппарате, называемом ротометр таком, как описано Унгерште дтом и др., Brain Res., 24, 485, 1970 Вращательные движения (360°) регистрировались с интервалом в 5 мин ут на протяжении периода в 60 минут. В опыта х на крысах, имеющи х одностороннее поражение черного тела вещества мозга, выз ванное 6-ги дроксидо фамином (за четыре недели до этого), модафинил, вводимый дозами 30-100 мг/кг не проявил способности изменять вращательные движения, наведенные апоморфином и амфетамином, при его введении за 30 минут до дофаминергических веществ. Площади (сумма воздействий), образовавшиеся между кривыми и базовой линией выражаются в виде средни х значений и типовы х о тклонений ± в произвольных единицах. Пиковые значение (максимальная редакция) выражаются количеством вращений (оборотов на 360° за 5 минут) Статисти ческий анализ осуществлялся с помощью непараметричесшх тестов леченые животн ые /ко н тро льн ые особи (*Р