Спосіб отримання 1,2-біс-(никотінамідо)-пропану чи його солей з фармацевтичноприйнятною кислотою

союз советских СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ РЕСПУБЛИК Э(51) С 07 D 2T3/82//A'Gi К 31 ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 30096W23-0*» (22) 21.И.80 (30 t5Q67V79 (30 (32) 22.11.79 (33) Япония 07.11 .83, Бюл. № 41 (72) Такзси Мори, Сакае Тэкаку, Фумизки Мацуура» Ясуси бураками, Юкифуми Нода, Тамоцу Ямазаки, Томохиро Нейти, Хироси Накакимура* Сигеюки Катаока, Такаси Мацуно, Сун-Ти Хата и Сигеру Таканаси (Япония) (70 Чугаи Сейяку Кзбусики Кайся (Япония) (53) 5^7.826.1.07(088.8) (56) 1 . Бюлер К . , Пирсон Д . Органические синтезы, м . , 1973 т 2 с. 38**. 2. Grudrinski S., Mistak М- Реакции циаинетилового эфира карбоновых кислот с этилендиамином. - "Acta ChemM, 1962, 8, 119. З- Неїj Ї ro Ojima. Синтезы N,N-6MC-пиколиноило-этилендиаминато,.. "Nippon Kagaku Zasshi11, 1967, 88 (3), 333, S-A- 6 ?» 7591 K. (5і*) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1 ,2-БИС- (НИКОТИНАМИДО)-ПРОПАНА ИЛИ ЕГО СОЛЕЙ С ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМОЙ КИСЛОТОЙ (57) 1. Способ получения 1,2-бис-1никотинамидо)-пропзна формулы или е г о солей с фармацевтически п р и емлемой кислотой, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что никотиновую к и с л о т у , ее ангидрид, смешанный ангидрид, галоидамгидрид или алкиловый сложный эфир подвергают взаимодействию с 1,2-диаминопропаном и целевой продукт выделяют в свободном виде 'или в виде соли с фармацевтически приемлемой кислотой. 2. Способ по п . 1 , о т л и ч а ю щ и й с я в т о м , что реакцию проводят при температуре от -10 до 150°С. 3. Способ по п. 2 , о т л и ч а ю щ и й с я тем, что взаимодей•ствие никотиновой кислоты или ее галоидангидрида с 1,2-диаминопропаном проводят в инертном органическом растворителе, т а к о м , как пиридин, тетрэгидрофурэн, д и о к с а н . k. Способ по п. 3» о т л и ч а ю щ и й с я тем, что реакцию осуществляют при температуре от ~Ь до 10°С. Б. Способ по п . *t, о т л и ч а ю щ и й с я т е м , что реакцию проводят в присутствии неорганического или о р г а н и ч е с к о г о о с н о в а н и я , например т р и зтилэминз или пиридина. 6 . Способ по п . 2 , о т л и ч а ю " Щ и й с я т е м , что взаимодействие алкилового сложного эфира никотиновой кислоты с 1 ,2-диаминопропаном о с у ществляют при 100-130°С, 7. Способ по п . 2 у о т л и ч а ю щ и й с я т е м , что молярное соотношение 1,2-диаминопропана и никотиновой кислоты или ее галоидангидрида или ее алкилового сложного эфира равно 1 : ( 2 , 3 - 5 ) . лігва» 10537^9 Изобретение относится к способу получения нового 1,2-бис-(никотинэмидо)-пропана формулы О' о 5 или его солеи с фармацевтически приемлемой кислотой, которые обладают ценными фармацевтическими свойствами J O и могут быть использованы s медицине. Известно ацилирование аминов ангидридами кислот, галоидангидридами, сложными эфирами кислот, а также кислотами е присутствии катализаторов. 15 Реакций проводят обычно в инертном растворителе как при охлаждении, так и при нагревании, по необходимости в присутствии основания £\ ] . Цель изобретения - разработка спо- 20 соба получения нового 1,2-бис-(никотинамидо)-пропана или его солей с фармацевтически приемлемой кислотой, обладающих свойством снимать или предотвращать спазмы головного мозга, предотвращать кровоизлияния в мозг и снижать содержание липоперекисей в крови. Указанная цель достигается предлагаемым способом получения ],2-бис-(иикотинамидо)-пропана или его со- 30 лей с фармацевтк-і£ски приемлемой кислотой, заключающимся в том, что никотиновую кислоту ее ангидрид, смешанный ангидрид, галоидангидрид 35 или алкиловый сложный эфир подвергают взаимодействию с 1,2-диаминопропаном а целевой продукт выделяют а свободном виде или в виде соли с фармацевтически приемлемой кислотой» При этом предпочтительно реакцию проводят при температуре от -10 до . 2 Молярное соотношение 1,2-диаминопропанз и никотиновой кислоты или ее галоидзнгидрида или ее алкилового сложного эфира предпочтительно равно 1; (2,3-5). Синтезированный 1,2-бис-(никотинамидо)-пропан используется для предотвращения или снятия сосудистых спазмов, вызванных различными причинами. Даже небольшая доза указанного соединения предотвращает смерть от кровоизлияния в головной мозг, экспериментально вызванного введением арахидоновой кислогы, и снижает концентрацию липоперекисей в крови. Кроме того, предлагаемое соединение обладает необходимой физиологической активностью в отношении систем, синтезирующих простагландин in v i v o , заключающейся в том, что увеличивается отношение образуемого простагландина 3? к тромбоксану Предлагаемое соединение обладает низкой токсичностью, величина острой токсичности при проведении стандартных опытов по определению острой токсичности на мышах превышает ЇОООмг/кг. Предлагаемое соединение с помощью обычных фармацевтических средств формуется в виде таблеток, гранул, порошка, капсул для перорального введения или в виде инъектируемых составов при парентеральном введении. Суточная дозировка обычно находится в пределах 0,1-2000 мг, бо-„ лее предпочтительно 5-500 мг. Для сравнения физиологической активности изучались соединения формул а t Зї Кроме того, взаимодействие никотиновой кислоты или ее галоидангидрида с 1,2-диаминопропанои предпоч- 45 тительно проводят в инертном органическом растворителеs таком как пиридин, те трагидрофураи, диоксан. П.зи этом реакцию осуществляют при температуре от -5 до W°C, в при50 Близкие, по структуре к предлагасутствии неорганического H W органиемому соединению. Для соединений форческого основания» например триэтилмул ( I ) и (||) биологическая активамина или пиридина. ность неизвестна и не указана возмоыность их использования s медицине. Кроме того, взаимодействие алкилового сложного эфира никотиновой Соединение Формулы ( I I I ) облагает кислоты с 1,2-днамичопропанои осуисключительно ппс^Г'й фармакологичесществляют при 100-130°С. кой активностью. 10537^9 4 Опыт 1. Мужским особям крыс вида сусной кислоты и воды ( 5 : 1 1 : 2 : 1 0 , Спрзгью Доули (вес 200-250 г) перверхняя фаза). орально каждой вводили испытываемые После проявления примененную плэссоединения и спустя 30 мин после вветинку сканировали на радиоактивность дения инъектировали при анестезии и участки, соответствующие радиов левую сонную артерию арахидоновую активным полосам тромбоксана В 2 (ТХВ„) кислоту, каждой в дозе 20 мг/кг и 6~кето-простангландина F1cl {6-кетоспустя 1 ч после инъекции подсчиты-nfF-f ), соскабливали для извлечения вали умерших крыс. силикагеля и измерения на жидкостном Результаты представлены в табл. 1. 10 сцинтилляционном счетчике. Вычисляли превращение арахидоновой кислоты в Т а б л и ц а 1 ТХВ2И б-кето-ПГР-^ и определяли количество каждой ТХВ 2 и б - к е т о - n f F ї а . Количество Соединение "Доза, умерших При описанных условиях все ТХА2 и мг/кг ПОДОПЫТНЫХ 6-кето~ 15 и ПГЭо превратились в ТХВ^ крыс -ПГР 1с( , соответственно. Таким образом, можно предположить, что все количество ТХВ2 и 6-кето-ПГР 1 а равКонтроль но количеству ТХА л и Л Г ^ , которое 6/6 20 образовалось в реакционной системе. Предлагаемое соединение 200 0/5 8 табл. 2 показано отношение Предлагаемое к TXAg для каждого испытуемого соедисоединение too 0/5 нения. Во всех опытах конечную кон25 центрацию испытуемого соединения Соединение доводили до 5*Ю"^М. формулы {1) 200 3/5 Соединение формулы ( М ) 200 Т а б л и ц а 1/5 /А Соединение Соединение формулы ( М ) 100 V5 Соединение формулы (Hi) 200 3/5 2 Контроль ' 0,27 Предлагаемое соединение 35 1 ,Ji0 Соединение формулы (!) 0,87 Соединение формулы ( и ) 0,5і* Опыт 2. К 1 мл смеси, содержащей 0,9" мг микросом аорты свиней и 9*10® Соединение формулы ( M l ) 0,88 тромбоцитов крыс, добавляли 10 мкл раствора испытуемого соединения и полученную смесь выдерживали в течение 3 мин при 23 С. Затем к смеси Огіьіт З. Сиамскую кошку весом 2добавляли 10 мкл арахидоновой кислоты 2,5 кг анестезировали и ее голову (80 нМ; й,8 Кю/моль) в 0,1 М водном закрепляли в специальном пространстрастворе бикарбоната натрия, чтобы венном аппарате, фиксируя кошку на инициировать реакцию при 23°С в теспине. На шее делали разрез * трачение 3 мин, после чего реакцию обхею, пищево'д и череп удаляли, чтобы рывали добавлением 50 мкл 0,5 М воддобраться до артерий основания гоного раствора лимонной кислоты. Смесь ловного мозга. 1 мл артериальной экстрагировали 8 мл этилацетата. 50 крови, ранее взятой у той ж е кошки Органический слой отделяли и кони выдержанной при 37°С в течение центрировали досуха при пониженном недели, вливали в базилярные артерии. давлении. Остаток растворяли в Спустя 10 мин кровь отсасывали и 100 мкл этилацетата и подвергали 1 мл водного раствора (рН 7,5"8*0), тонкослойной хроматографии, применяя 55 содержащего 0,5 мг испытуемого соесиликагельную пластинку на стекле и динения, вливали в ту м е часть. Чев качестве проявляющего растворителя рез 10 мин после впиваний раствора смесь иэооктана, этилацетата, укиспытуемого соединения раствор отса 1053749 сывэли и измеряли процент спазмолиза артерий, которые находились в состоянии спазма. Результаты эксперимента показывают, что предлагаемое соединение дает 82%-ный спазмолиз, в то время как Соединение ФОРМУЛЫ (|) ВЫЗЫБаеТ ТОЛЬ' ко 30% спазмолиз. Опыт 4 . Мужских особей крыс делили на группы по 10 животных в каждой и не кормили в течение 16 ч. Затем через хвостовую вену внутривенно вводили водный аллоксан в количестве 75 к г / к г в расчете на аллоксан. Животным дважды через 24 "и 30 ч после t5 введения аллоксана) давали перорально предлагаемое соединение или соединение формулы ( I I ) , каждый раз по 200 м г / к г , и спустя 48 ч после введения брали кровь на анализ и опре- 20 деляли содержание липоперекисей в плазме крови на приборе Липопероксид-Тест Вако, с тем, чтобы получить значение ТВА. Среднее значение ТВА в каждой из 25 испытуемых групп сравнивали со средним значением в контрольных группах, животным которых испытуемого соединения не давали. Соединение формулы ( I I ) вызывало 20%-ное снижение 30 ТВА, в то время как предлагаемое соединение приводило к 40&-ному снижению. Пример 1. 25 г хлоргидрата 35 никотинилхлорида добавляют к смеси 4,7 г 1,2-диаминопропана, 200 мл пиридина и 50 мл триэтиламина, осуществляя при этом охлаждение льдом при перемешивании до 5-10°С. После перемешивания в течение 1 ч к смеси 40 добавляют 400 мл воды, массу концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавляют воду и затем карбонат калия, чтобы высолить остаток при экстракции тетрагидрофураном. Отделенный тетрэгидрофурановый слой сушат над карбонатом калив и затем концентрируют. Для очистки маслянистый остаток пропускают через 50 колонку, заполненную силикагєлєи. Перекристаллизацией из этилацетата получают 11 г 1,2-бис-(никотинамидо)~ -пропана с т . л я . 156-157аС (основание) . Элементный анализ для С ^ Н - ^ М А О ^ : 55 І Найдено,3: С 6 3 , 2 ; Н 5,9; N 1§,5 ВычисленоД: С 63,4* Н 5,7; Пример 2. К смеси 15,4 г никотиновой кислоты, 12,6 г триэтиламина и 500 мл тетрагидрофурана при охлаждении льдом до 2-5°С и пере|мешивании добавляют по каплям 12,5 г этилхлорформиата и после перемешивания смеси последующие 30 мин одномоментно добавляют 3,7 г 1,2-диаминопропан. Смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. К смеси добавляют 300 мл воды и при высаливании карбонатом калия экстрагировали тетрагидрофураном. Экстракт обрабатывают аналогично методике примера 1 и получают 10 г целевого продукта, который не вызывает никакого падения точки плавления при. смешении с продуктом по примеру 1 и имеет тот же элементный состав, что и продукт по примеру 1. Пример 3 - В течение 3~5 ч смесь 2 г 1,2-диаминопропана и 12 г метилникотината выдерживают при 100120°С, отгоняя получаемый метанол из реакционной системы. Затем после охлаждения смесь выдерживают и продукт очищают, пропуская через хроматографическую колонку с силикагелем и кристаллизуя из этилацетата. В результате получают 3 г целевого продукта. Полученный продукт не вызывает депрессию точки плавления при смешении его с продуктом по примеру 1. Данные элементного анализа совпадают с данными для продукта по примеру ] . Пример 4. К раствору 1,2-бис-(никотинамидо)-пропана (15 г) в этаноле (225 мл) добавляют 35%-ную соляную кислоту (10,5 мл) при перемешивании, а затем ацетон (400 мл). Полученные кристаллы отфильтровывают и получают 18 г сырых кристаллов. Кристаллы растворяют в 180 мл метанола и добавляют 180 мл ацетона. Полученные кристаллы еновь отфильтровывают и получают 15 г 1,2-бис-(никотинамидо)-пропан-гидрохлорида (т. пл. 246°С). П р и м е р 5. Смесь 7,4 г 1,2-пропандиамина, 10,1 триэтиламина и 100 мп хлороформа охлаждают на ледяной бане и к смеси добавляют по каплям смесь 45,6 г ангидрида никотиновой кислоты и 200 мл хлороформа при температуре ниже 15°С и перемешивании. Затем смесь медленно кагре 10537^9 вэют с обратным холодильником в течение 30 мин. После охлаждения к реакционной смеси добавляют 35%~ную соляную к и с л о т у , а затем насыщенный водный р а с т вор хлористого натрия. Смесь сушат над безводным сульфатом натрия и перегоняют под вакуумом. Остаток о б рабатывают по методике примера Ц и получают 4,5 г 1,2-бис-(микотинамидо)~'° -пропана. При смешении с продуктом примера 1 снижения точки плавления э т о г о п р о д у к т а не наблюдают. П р и м е р 6 . Смесь 120 г б е з водного карбоната к а л и я , 150 мл воды, 250 мл хлороформа и 15 г 1 ,2-проландиамина охлаждают на ледяной бане Редактор Г. Безвершенко Заказ 8912/60 8 и к смеси добавляют при перемешивании 77 г хлоргидрата никотинилхлорида Затем смесь перемешивают при 15 18°С в течение 1 ч . Осадок отфильтровывают и отделяют слой хлороформа. Остаточный водный слой экстрагируют хлороформом и э к с т ракт объединяют с первоначальным слоем, хлороформа. Объединенный слой обрабатывагат по методике примера получают 29 г 1,2-бис-(никотинамидо)-пропана. При смешивании с продуктом примера h снижение точки плавления этого продукта не наблюдают. Получающийся по предложенному способу 1,?-бис-(никотинамидо)-пропан может быть использован в медицине. Составитель Ж. Сергеева Техред М.Надь Корректор Тираж k)B Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий ПЗО35, Москва, И-35, Раушская н а б . , д . Филиал ППП " П а т е н т " , г . Ужгород, у л . Проектная, о. Тигор