Кристалічні форми (1s)-[1-альфа-(2s3r)-9-альфа]-6,10-діоксо-n-(2-етоксі-5-оксотетрагідро-3-фураніл)-9-[[(1-ізохіноліл)карбоніл]аміно]октагідро-6н-піридазино[1,2-a][1,2]діазепін-1-карбоксаміду, спосіб їх одержан

УКРАЇНА (19) UA (11) 71563 (13) C2 (51) 7 C07D405/14,307/33,217/16,487/02, A61K31/551//(C07D487/02,243:00,237:00) МІНІСТЕРСТВО ОСВІТИ І НАУКИ УКРАЇНИ ДЕРЖАВНИЙ Д ЕПАРТАМЕНТ ІНТЕЛ ЕКТУАЛЬНОЇ ВЛАСНОСТІ ОПИС ДО ПАТЕНТУ НА ВИНАХІД (54) КРИСТАЛІЧНІ ФОРМИ (1S)-[1-АЛЬФА-(2S*,3R*)-9-АЛЬФА]-6,10-ДІОКСО-N-(2-ЕТОКСІ-5ОКСОТЕТРАГІДРО-3-ФУРАНІЛ)-9-[[(1-ІЗОХІНОЛІЛ)КАРБОНІЛ]АМІНО]ОКТАГІДРО-6Н-ПІРИДАЗИНО[1,2A][1,2]ДІАЗЕПІН-1-КАРБОКСАМІДУ, СПОСІБ ЇХ ОД ЕРЖАННЯ ТА ФАРМАЦ ЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ C2 (11) 71563 o рівні (d, A ): 11,34; 10,80; 10,06; 7,59; 7,16; 6,71; 6,41; 6,11; 5,44. 7. Кристалічна форма гідратованого (1S)-[1-альфа(2S*, 3R*)-9-альфа]-6,10-діоксо-N-(2-етоксі-5оксотетрагідро-3-фураніл)-9-[[(1ізохіноліл)карбоніл]аміно]октагідро-6Нпіридазино[1,2-а][1,2]діазепін-1-карбоксаміду (форма В) за п.6, яка має характеристики а), б) і в). 8. Кристалічна форма гідратованого (1S)-[1-альфа(2S*, 3R*)-9-альфа]-6,10-діоксо-N-(2-етоксі-5оксотетрагідро-3-фураніл)-9-[[(1ізохіноліл)карбоніл]аміно]октагідро-6Нпіридазино[1,2-а][1,2]діазепін-1-карбоксаміду (форма В) за пп.6 або 7, яка має інфрачервоний спектр, відповідний спектру, представленому на фігурі 2В, і діаграму дифракції рентгенівських променів, відповідну діаграмі, представленій на фігурі 3В. 9. Спосіб одержання форми А, описаної у будь-якому із пп.1-4, який відрізняється тим, що аморфний (1S)[1-альфа-(2S*, 3R*)-9-альфа]-6,10-діоксо-N-(2етоксі-5-оксотетрагідро-3-фураніл)-9-[[(1ізохіноліл)карбоніл]аміно]октагідро-6Нпіридазино[1,2-а][1,2]діазепін-1-карбоксамід розчи UA o (d, A ): 17,73; 8,87; 8,11; 7,50; 7,17; 6,31; 6,09; 5,81. 3. Кристалічна форма безводного (1S)-[1-альфа(2S*, 3R*)-9-альфа]-6,10-діоксо-N-(2-етоксі-5оксотетрагідро-3-фураніл)-9-[[(1ізохіноліл)карбоніл]аміно]октагідро-6Нпіридазино[1,2-а][1,2]діазепін-1-карбоксаміду (форма А) за п.2, яка має характеристики а), б) і в). 4. Кристалічна форма безводного (1S)-[1-альфа(2S*, 3R*)-9-альфа]-6,10-діоксо-N-(2-етоксі-5оксотетрагідро-3-фураніл)-9-[[(1ізохіноліл)карбоніл]аміно]октагідро-6Нпіридазино[1,2-а][1,2]діазепін-1-карбоксаміду (форма А) за пп.2 або 3, яка має інфрачервоний спектр, відповідний спектру, представленому на фі гурі 2А, і діаграму дифракції рентгенівських променів, відповідну діаграмі, представленій на фігурі 3А. 5. Кристалічна форма гідратованого (1S)-[1-альфа(2S*, 3R*)-9-альфа]-6,10-діоксо-N-(2-етоксі-5оксотетрагідро-3-фураніл)-9-[[(1ізохіноліл)карбоніл]аміно]октагідро-6Нпіридазино[1,2-а][1,2]діазепін-1-карбоксаміду (форма В). 6. Кристалічна форма гідратованого (1S)-[1-альфа(2S*, 3R*)-9-альфа]-6,10-діоксо-N-(2-етоксі-5оксотетрагідро-3-фураніл)-9-[[(1ізохіноліл)карбоніл]аміно]октагідро-6Н-піридазино[1,2а][1,2]діазепін-1-карбоксаміду (форма В) за п.5, яка має принаймні одну з наступних характеристик: а) ендотермічність дегідратації між 50°С і 110°С та між 110°С і 130°С, ендотермічність плавлення, що починається з температури 162°С; б) інфрачервоний спектр форми В, який має наступні абсорбційні характеристики (вазелінове масло, см1 ): 3569; 3447; 3322; 1778; 1682; 1660; в) діаграму дифракції рентгенівських променів форми В, характеристичні міжплощинні відстані в якій (19) (21) 2000116295 (22) 07.04.1999 (24) 15.12.2004 (86) PCT/FR99/00799, 07.04.1999 (31) 98/04367 (32) 08.04.1998 (33) FR (46) 15.12.2004, Бюл. № 12, 2004 р. (72) Годар Жан-Ів , FR, Роньон Валері , FR (73) АВЕНТІС ФАРМА С.А., FR (56) WO 9722619 A, 26.06.1997 (57) 1. Кристалічна форма безводного (1S)-[1альфа-(2S*, 3R*)-9-альфа]-6,10-діоксо-N-(2-етоксі5-оксотетрагідро-3-фураніл)-9-[[(1ізохіноліл)карбоніл]аміно]октагідро-6Нпіридазино[1,2-а][1,2]діазепін-1-карбоксаміду (форма А). 2. Кристалічна форма безводного (1S)-[1-альфа(2S*, 3R*)-9-альфа]-6,10-діоксо-N-(2-етоксі-5оксотетрагідро-3-фураніл)-9-[[(1ізохіноліл)карбоніл]аміно]октагідро-6Нпіридазино[1,2-а][1,2]діазепін-1-карбоксаміду (форма А) за п.1, яка має щонайменше одну з наступних характеристик: а) ендотермічність плавлення, що починається з температури 168°С; б) інфрачервоний спектр, який має наступні абсорбційні характеристики (вазелінове масло, см-1): 3253; 1789; 1702; 1681; 1644; в) діаграму дифракції рентгенівських променів, характеристичні міжплощинні відстані в якій рівні 2 (13) 1 3 71563 4 няють у відповідному органічному розчиннику або в ізохіноліл)карбоніл]аміно]октагідро-6Нсуміші цих розчинників, зокрема при кімнатній темпіридазино[1,2-а][1,2]діазепін-1-карбоксамід розчипературі, і потім здійснюють кристалізацію з одерняють у відповідному органічному розчиннику, зокжанням форми А. рема, при кімнатній температурі, і потім здійсню10. Спосіб за п.9, який відрізняється тим, що як розють кристалізацію з одержанням форми В. чинник використовують простий ефір зокрема діізоп14. Спосіб за п.13, який відрізняється тим, що як розчинропіловий ефір. ник використовують толуол. 11. Спосіб за п.9, який відрізняється тим, що як роз15. Кристалічна форма А або В за будь-яким із пп.1-8 як чинник використовують спирт, зокрема н-бутанол або лікарський засіб. ізопропанол. 16. Фармацевтична композиція, яка містить щонаймен12. Спосіб за п.9, який відрізняється тим, що крисше одну форму А або В за п.15 і один або кілька фарталізацію здійснюють із суміші спирту і простого мацевтично прийнятних ексципієнтів, розріджуваефіру, зокрема, із суміші етанолу та діізопропілочів або носіїв. вого ефіру. 17. Кристалічна форма за будь-яким з пп.1-8 для 13. Спосіб одержання форми В, описаної у будьодержання лікарського засобу, призначеного для якому із пп.5-8, який відрізняється тим, що аморфінгібування активності ферменту конверсії 1-бетаний (1S)-[1-альфа-(2S*, 3R*)-9-альфа]-6,10-діоксоінтерлейкіну. N-(2-етоксі-5-оксотетрагідро-3-фураніл)-9-[[(1 Предметом даного винаходу є дві нові кристалічні форми (lS)-[1-альфа-(2S*, 3R*)-9-альфа]-6,10діоксо-N-(2-етокси-5-оксотетрагідро-3-фураніл)-9[[(1-ізохіноліл)карбоніл]аміно]октагідро-6Нпіридазино [1,2-а] [1,2] діазепін-1-карбоксаміду (безводного або дегідратованого), спосіб їхнього одержання і фармацевтичні композиції, що їх містять. У Міжнародній заявці на патент 97/22619 описується (1S)-[1-aльфa-(2S*,3R*)-9-альфа]-6,10діоксо-N-(2-етокси-5-оксотетрагідро-3-фураніл)-9[[(1-ізохіноліл)карбоніл]аміно]октагідро-6Нпіридазино [1,2-а] [1,2] діазепін-1-карбоксамід, і його фармацевтично прийнятні солі [продукт 412f: сполука формули (І)] як інгібітори ферменту конверсії 1-бета-інтерлейкіну: Сполука формули (І), описана й отримана відповідно до цієї Міжнародної заявки 97/22619, знаходиться в аморфній формі. Головним недоліком цієї сполуки є її гігроскопічність. Сполуку формули (І) одержують шляхом реакції амідування між (1S, 9S)-9-(ізохінолін-1оїламіно)-6,10-діоксо-1,2,3,4,7,8,9,10-октагідро-6Нпіридазино-[1,2-а] [1,2] діазепін-1-карбоновою кислотою і (3S, 2S)-3-алілоксикарбоніламіно-2бензилокси-5-оксотетрагідрофураном у присутності диметилбарбітурової кислоти, паладійтетракистрифенілфосфіну, 1-гідроксибензотриазолу і 1-(3диметиламінопропіл)-3етилкарбодіімідгідрохлориду в дихлорметані, диметилформаміді або в суміші цих двох розчинників. Продукт очищають методом хроматографії (суміш етилацетату з дихлорметаном), одержуючи аморфну сполук у формули (І). Завданням даного винаходу є створення однієї або декількох нових кристалічних форм, які б не володіли недоліками аморфної форми. Тверді форми, зокрема, фармацевтичних продуктів, можуть знаходитися у більш ніж одній кристалічній формі. Про це говорить термін «поліморфізм». Поліморфні форми однієї і тієї ж молекули, звичайно, володіють різними фізичними властивостями, такими, як розчинність, гігроскопічність і стабільність. Потрібно відмітити, що на даний момент не існує ні методів, що дозволяють передбачити існування тієї або іншої поліморфної форми, ні методів, що дозволяють передбачити їхні фізичні властивості. Одержання нових поліморфних форм молекул, що володіють терапевтичною активністю, становить великий інтерес для фармацевтичної промисловості, особливо з погляду їхнього отримання у промисловому масштабі, їхнього використання у фармацевтичних композиціях, їхньої найкращої стабільності і найкращої біодоступності (Byrn S.R., Solid-State Chemistry of Drugs, New York, Academ. Press [1982]; Kuhnert-Brandstatter M., Thermomicroscopy In the Analysis of Pharmaceuticals, New York, Pergamon Press [1971]; J. Halebian та ін., J. Pharm. Science, 58 (8), 911 [1969]; J. Halebian та ін., J. Pharm. Science, 64 (8), 1269-1288 [1975]). Під поліморфною формою розуміють усі несольватовані форми кристалічної молекули, а під псевдополіморфною формою розуміють усі сольватовані форми. Методи аналізу кристалічних форм є такими: Термічні властивості: Ці властивості визначають шляхом диференціального калориметричного аналізу (differential scanning calorimetry DSC). 2-5мг досліджуваної речовини зважують у не герметично закритій алюмінієвій капсулі. Аналіз проводять при продувці азоту при температурі 25-350°С із швидкістю під 5 71563 6 вищення температури 20°С/хв. а) ендотермічність плавлення, що починається Інфрачервона спектроскопія (1Ч): з температури 168°С; Досліджувану речовину диспергують у рідкому б) інфрачервоний спектр, що має абсорбційні парафіновому маслі. Аналіз проводять на інфрахарактеристики приблизно (вазелінове масло, червоному спектрофотометрі з Фур'єсм -1):3253; 1789; 1702; 1681; 1644; -1 перетворенням (FTIR) при 4000-600см . в) діаграму дифракції рентгенівських променів, Дифракція рентгенівських променів на зразку у характеристичні міжплощинні відстані в якій рівні вигляді порошку (RX): (d, Å): 17,73; 8,87; 8,11; 7,50; 7,17; 6,31; 6,09; 5,81. Досліджувану речовину розподіляють у скляБільш конкретно, об'єктом винаходу є зазнаній комірці для зразка. Аналіз проводять шляхом чена вище форма А, яка має інфрачервоний розгортки від 2° до 38° (2 тета) із кроком 0,02° і по спектр, практично ідентичний спектру, представ1 секунді підрахунку на крок. Джерелом рентгенівленому на фігурі 2А, і діаграму дифракції рентгеських променів є трубка Cuivre (45кВ, 30мА). нівських променів, практично ідентичну діаграмі, Заявник виявив дві нові кристалічні форми представленій на фігурі 3А. (форму А і форму В): Об'єктом винаходу є також зазначена вище форму А, що є безводною, і форму В, що є гідформа В, що має щонайменше одну, переважно, ратованою. Кристалічна форма А, крім вищевкаусі наступні характеристики: заних переваг, володіє відсутністю гігроскопічності а) ендотермічність дегідратації між 50°С і (див. текст, що наводиться нижче). 110°С та між 110°С і 130°С, ендотермічність плавОтже, об'єктом винаходу є нова кристалічна лення, що починається з температури 162°С. форма безводного (1S)-[1-альфа-(2S*,3R*)-9б) інфрачервоний спектр форми В, що має абальфа]-6,10-діоксо-N-(2-етокси-5-оксотетрагідро-3сорбційні характеристики приблизно (вазелінове фураніл)-9-[[(1-ізохіноліл)карбоніл]аміно]октагідромасло, см-1): 3569; 3447; 3322; 1778; 1682; 1660; 6Н-піридазино [1,2-а] [1,2] діазепін-1-карбоксаміду, в) діаграму дифракції рентгенівських променів яку називають формою А. форми В, характеристичні міжплощинні відстані в Ця форма А має такі характеристики: якій рівні (d, Å): 11,34; 10,80; 10,06; 7,59; 7,16; 6,71; кристалічна система: триклинна; 6,41; 6,11; 5,44. а (Å): 8,02; b (Å): 9,21; с (Å): 17,70; альфа (стуБільш конкретно, об'єктом винаходу є форма пінь кристалічності): 91,38; бета (ступінь кристаліВ, зазначена вище, яка мас інфрачервоний спектр, чності): 93,62; гамма (ступінь кристалічності): практично ідентичний спектру, представленому на 90,43; просторова група симетрії PI; Z2. фігурі 2В, і діаграму дифракції рентгенівських проІншим об'єктом винаходу є нова кристалічна менів, практично ідентичну діаграмі, представлеформа гідратованого (1S)-[1-aльфа-(2S*,3R*)-9ній на фігурі 2В. альфа]-6,10-діоксо-N-(2-етокси-5-оксотетрагідро-3Об'єктом винаходу є також спосіб одержання фураніл)-9-[[(1-ізохіноліл)карбоніл]аміно]октагідроформи А або В, який полягає у тому, що отриману 6Н-піридазино [1,2-а] [1,2] діазепін-1-карбоксаміду, відповідно до вищеописаного способу аморфну яку називають формою В. сполуку формули (І) розчиняють в органічному Форма А має такі характеристики: розчиннику або суміші цих розчинників, зокрема, Безводна сполука формули (І), отримана одпри кімнатній температурі, потім здійснюють крисним із нижческазаних способів, має особливу криталізацію з одержанням форм А або В. сталічну форму (форма А). Форму А переважно одержують шляхом крисФізичні характеристики представлені на фігуталізації зі спирту або простого ефіру, зокрема, із рах 1A (DSC), 2A (1Ч) і 3А (RX). діізопропілового ефіру, бутанолу або ізоDSC: ендотерма плавлення, що починається з пропанолу. температури 168°С. Форму А одержують також шляхом кристалі1Ч(вазелінове масло, см -1): 3253; 1789; 1702; зації із суміші цих розчинників, зокрема, із суміші 1681; 1644. етанолу і діізопропілового ефіру. RX(d, Å): 17,73; 8,87; 8,11; 7,50; 7,17; 6,31; Форму В одержують у більш конкретному ви6,09; 5,81. падку, шляхом кристалізації з толуолу. Форма В має такі характеристики: Одержання цільових форм А або В, у разі поГідратована сполука формули (І), отримана треби, може бути ініційоване шляхом затравки одним із нижческазаних способів, має особливу розчину декількома кристалами, відповідно, форкристалічну форму (форма В). ми А або В. Фізичні характеристики представлені на фігуВиділення форм А або В здійснюють відомими рах 1B (DSC), 2В (1Ч) і 3В (RX). фа хівцю способами. DSC: ендотерма дегідратації між 50°С і 110°С Кристалічні форми А або В сполуки формули та між 110°С і 130°С. Спостерігають ендотерміч(І) мають такі ж види терапевтичної активності, як і ність плавлення, що починається з темті, що описані для аморфної сполуки формули (І) у ператури 162°С. Міжнародних заявках 97/22169 і 95/35308. IЧ (вазелінове масло, см -1): 3569; 3447; 3322; Вони володіють активністю, що інгібує фер1788; 1682; 1660. мент конверсії 1-бета-інтерлейкіну (ICE) і придатні, RX(d, Å): 11,34; 10,80; 10,06; 7,59; 7,16; 6,71; зокрема, при лікуванні запальних, аутоімунних і 6,41; 6,11; 5,44. нейродегенеративних захворювань. Отже, об'єктом винаходу є форма А, зазначеОтже, винахід відноситься до застосування на вище, що має принаймні одну, переважно, усі кристалічних форм А або В, зазначених вище, як наступні характеристики: лікарського засобу. 7 71563 8 Кристалічні форми А або В сполуки формули дин. Спостерігають кристалізацію продукту, який (І) можуть бути використані перорально, парентевідфільтровують під вакуумом і висушують при рально, локально, шляхом інгаляції або через імтемпературі 20°С І тиску 4мбар. Одержують гідраплантати. Вони можуть випускатися у формі простовану сполук у формули (І) (форма В). тих або дражованих таблеток, желатинових Приклад 4 капсул, гранул, супозиторіїв, вагінальних кульок, Одержання форми А шля хом кристалізації із препаратів для ін'єкцій, мазей, кремів, гелів, мікросуміші діізопропілового ефіру та етанолу сфер, імплантатів, пластирів, які отримують звиДо 11,9г аморфної сполуки формули (І), в атчайними способами. мосфері азоту і при перемішуванні, додають 23,8 Кристалічні форми А або В сполуки формули мл абсолютного етанолу і суспензію нагрівають (І) можуть бути змішані з ексципієнтами, розріджупри температурі 60°С ± 2 °С для одержання розвачами і будь-якими відомими фахівцю наповнючину. Охолоджують до температури 40°С±2°С, вачами для одержання фармацевтичних композивводять затравку для кристалізації і витримують цій. Як приклад ексципієнтів, що звичайно протягом 1 години при цій температурі. Потім провикористовуються у цих фармацевтичних компотягом 15 хвилин при температурі 40°С±2°С додазиціях, можна назвати тальк, гуміарабік, лактозу, ють 119мл діізопропілового ефіру і витримують крохмаль, стеарат магнію, олію какао, водні або протягом 15 хвилин при цій температурі. Охолоневодні наповнювачі, жирові речовини тваринного джують за 15 хвилин до температури 20°С±2°С, або рослинного походження, парафінові похідні, витримують протягом 1 години в цих умовах, потім гліколі, різні пом'якшуючі компоненти, диспергатознову охолоджують за 15 хвилин до температури ри або емульгатори, консерванти. 0°С¸ +5°С і витримують протягом двох годин. ВідВинахід також відноситься до фармацевтичфільтровують під вакуумом, промивають діізопроних композицій, що містять як діючий початок припіловим ефіром, висушують при зниженому тиску наймні одну з кристалічних форм А або В сполуки при температурі 20°С протягом 12 годин і одержуформули (І), описаних вище, і один або кілька фають 11,3г безводної сполуки формули (І) (форрмацевтично прийнятних ексципієнтів, розріджума А). вачів або носіїв. Крива гігроскопічності (або ізотерма сорбції Предметом винаходу також є застосування води) кристалічних форм А або В сполуки формули (І), Ізотерми сорбції води були отримані за допотаких, як зазначені вище, для одержання лікарсьмогою приладу Dynamic Vapor Sorption DVS 1 (Surкого засобу, призначеного для інгібування активface Measurements System Ltd) при постійній темності ферменту конверсії 1-бета-інтерлейкіну. пературі й у більш чи менш гідратованій Нижченаведені приклади ілюструють винахід, атмосфері азоту. Ступінь відносної вологості (RH) не обмежуючи його обсягу. атмосфери змінювали поступово. Перехід з одного Приклад 1 рівня на наступний здійснюється тоді, коли маса Одержання форми А шляхом кристалізації з наналізованого зразка досягає постійної величини. бутанолу До 300мг аморфної сполуки формули (І) Аморфна фо- Безводна фо- Гідратована (отриманої за способом, описаним у Міжнародній RH рма рма А форма В заявці 97/22619) додають 1,5мл н-бутанолу і пе(%) СорДеСор- ДеСорДеремішують при кімнатній температурі протягом 2 бція сорбція бція сорбція бція сорбція годин 15 хвилин. Спостерігають кристалізацію 0,0 0,00 -0,20 0,00 0,11 0,00 -0,11 продукту, який відфільтровують під вакуумом і 12,0 0,67 1,48 0,03 0,12 1,41 1,42 висушують при температурі 20°С и тиску 4мбар. 21,0 0,97 2,09 0,05 0,14 2,36 2,33 Одержують 160мг безводної сполуки формули (І) 32,0 1,29 2,58 0,07 0,19 3,23 3,14 (форма А). 43,0 1,60 2,94 0,09 0,21 3,88 3,75 Приклад 2 51,0 1,83 3,19 0,11 0,22 4,26 4,13 Одержання форми А шляхом кристалізації з 57,0 2,03 3,35 0,13 0,21 4,53 4,40 ізопропанолу 66,0 2,37 3,61 0,14 0,21 4,92 4,75 До 300мг аморфної сполуки формули (І) 75,0 2,90 3,90 0,14 0,21 5,27 5,08 (отриманої за способом, описаним у Міжнародній 80,0 3,71 4,12 0,16 0,21 5,45 5,30 заявці 97/22619) додають 1,5мл ізопропанолу і 90,0 5,11 4,94 0,14 0,19 5,93 5,96 перемішують при кімнатній температурі протягом 96,0 5,93 5,93 0,06 0,06 6,86 6,86 16 годин. Спостерігають кристалізацію продукту, який відфільтровують під вакуумом і висушують Протягом циклу сорбції форма А не є гігроскопри температурі 20°С и тиску 4мбар. Одержують пічною (