Феніл- і піридилтетрагідропіридини, що інгібують фактор некрозу пухлин, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція

Представлений винахід стосується нових феніл- та піридил-тетрагідропіридинів, фармацевтичних композицій, що їх містять, способу їх виготовлення та синтетичних інтермедіатів за цим способом. Патенти США №№ 5118691 та 5620988 розкривають тетрагідропіридини, заміщені 3-хінолінілалкільним радикалом, які виявляють допамінергічну активність. Зараз виявлено, що деякі тетрагідропіридини, заміщені хінолінілалкільним радикалом або ізохінолінілалкільним радикалом, мають потужну активність з огляду на модуляцію TNF-альфа (фактор некрозу пухлин). TNF-альфа є цитокіном, який зараз викликав інтерес як медіатор імунітету, запалення, проліферації клітин, фіброзу, тощо. Цей медіатор представлений у великій кількості у запаленій синовіальній тканині та виявляє важливу роль у патогенезі автоімунності [Annu. Rep. Med. Chem., 1997, 32:241-250]. Отже, згідно з одним аспектом винахід стосується тетрагідропіридинів формули (І); в якій X є N або СН; R1 є атомом гідрогену або галогену або CF3; R2Ta R3 є, незалежно, атомом гідрогену або метил; n дорівнює 0 або 1; А є гр упою формули (а) або (b) де R4 є атомом гідрогену або галогену, (С1-С4)алкілом, CF3, аміногрупою, моно(С1-С4)алкіламіногрупою або ди(С1-С4)алкіламіногрупою; R5 є атомом гідрогену або галогену, (С 1-С4)алкоксилом, (С1-С4)алкілом або CF3; R6 є атомом гідрогену, (С1-С4)алкілом або (С1-С4)алкоксилом; а також їх солей або сольватів. У представленому описі, термін "( С1-С4)алкіл" означає моновалентний радикал з насиченим лінійним ланцюгом або розгалуженим ланцюгом (С1-С4)вуглеводню. У представленому описі, термін "галоген" означає атом, вибраний з хлору, брому, йоду та флуору. Кращими сполуками є ті, в яких n - нуль. Іншими кращими сполуками є ті, в яких R2 та R3 - гідроген. Іншими кращими сполуками є ті, в яких R1 - CF 3. Іншими кращими сполуками є ті, в яких R1 - флуор атом. Іншими кращими сполуками є ті, в яких X - СН, a R1 знаходиться у позиції 2 або 3 бензолу. Іншими кращими сполуками є ті, в яких X - СН та R1 є CF 3. Іншими кращими сполуками є ті, в яких X - атом нітрогену, а піридин заміщено у позиціях 2 та 6. Згідно з представленим винаходом, сполуки формули (І) можуть існувати як N-оксидні похідні. Як засвідчено у ви щенаведеній формулі, сполуки формули (І) можуть зокрема мати N-оксидну груп у на тетрагідропіридині або на хіноліні чи ізохіноліні групи А, або альтернативно, можуть бути одночасно присутні дві N-оксидні групи. Солі сполук формули (І) згідно з представленим винаходом включають адитивні солі з фармацевтично прийнятними неорганічними або органічними кислотами, як-то гідрохлорид, гідробромід, сульфат, гідросульфат, дигідрофосфа т, цитрат, малеат, тартрат, фумарат, глюконат, метансульфонат, 2нафталінсульфонат, то що, та адитивні солі, що дозволяють придатні розділення або кристалізацію сполук формули (І), як-то пікрат або оксалат, або адитивні солі з оптично активними кислотами, наприклад, камфорсульфоновою кислотою та мигдальною кислотою або заміщеною мигдальною кислотою. Оптично чисті стереоізомери, та суміші ізомерів сполук формули (І), внаслідок наявності асиметричного атому карбону, коли R2 або R3 є метилом та інші - гідрогеном, у будь-якому співвідношенні, утворюють частину представленого винаходу. Сполуки формули (І) можна синтезувати способом, що включає (a) реакцію сполуки формули (II): де X та R1 визначено вище, з функціональним похідним кислоти формули (III): де R2. R3, n та А визначено вище, (b) відновлення карбонільної групи так отриманої сполуки формули (IV): (с) дегідратування так отриманого інтермедіатного піперидинолу формули (V): (d) виділення такотриманої сполуки формули (і) та, як варіант, перетворення її у сіль або сольват або у N-оксидні похідні. Реакцію на етапі (а) можна придатно провести у органічному розчиннику при температурі між -10°С та температурою кипіння під зворотним холодильником реакційної суміші. Може бути кращим проводити реакцію без нагрівання, коли вона є екзотермічною, як-то у випадку, коли як функціональне похідне кислоти формули (III) використовують хлорид. Придатними функціональними похідними кислоти формули (III), які можна використовувати, є вільні кислоти, як варіант, активовані (наприклад, ВОР = гексафлуорфосфа том трис(диметиламіно)бензотриазол1-ілоксифосфононію), ангідрид, змішаний ангідрид, активний естер або галогенангідрид, переважно бромангідрид. Серед активних естерів одним з особливо кращих є пара-нітрофеніловий естер, але також придатні метоксифеніловий, тритиловий та бензгідрилововий естери тощо. Переважно використовуваним реакційним розчинником є галогенований розчинник, як-то метиленхлорид, дихлоретан, 1,1,1-трихлоретан, хлороформ тощо, але інші органічні розчинники, що сумісні з використовуваними реагентами, наприклад, діоксан, тетрагідрофуран або вуглеводні, як-то гексан, можна використовува ти також. Реакцію можна зручно провести у присутності акцептору протону, наприклад, карбонату лужного металу або третинного аміну, як-то триетиламін. Відновлення на етапі (b) можна зручно провести, використовуючи придатні відновники, як-то комплекси борану, наприклад, диметилсульфід/боран ([CH3]2S·BH3), гідриди алюмінію або комплексний алюмогідрид літію у інертному органічному розчиннику при температурі між 0°С та температурою кипіння під зворотним холодильником реакційної суміші, згідно зі звичайними способами. Вираз "інертний органічний розчинник" означає розчинник, який не взаємодіє з реагентами. Такими розчинниками є, наприклад, етери, як-то діетиловий етер, тетрагідрофуран (ТГФ), діоксан або 1,2диметоксіетан. Згідно з одним кращим способом, спосіб здійснюють з диметилсульфідом/бораном, використовуваним у надлишку відносно вихідної сполуки (II), при температурі кипіння під зворотним холодильником, як варіант, в інертній атмосфері. Відновлення звичайно закінчується через кілька годин. Дегідратування на етапі (с) легко проводити, наприклад, використовуючи суміш оцтова кислота/сульфатна кислота, при температурі між кімнатною та температурою кипіння під зворотним холодильником використовуваного розчиннику. Згідно з кращим способом, реакцію на етапі (с) проводять у суміші оцтова кислота/сульфатна кислота у співвідношення 3/1 за об'ємом нагріванням до температур приблизно 100°С протягом 1-3 годин. Потрібну сполуку виділяють звичайними способами у формі її вільної основи або солі. Вільну основу можна перетворити у одну з її солей простою реакцією у органічному розчиннику, як-то спирт, переважно етанол або ізопропанол, ефір, як-то 1,2-диметоксіетан, етилацетат, ацетон або вуглеводні, як-то гексан. Отриману сполуку формули (І) виділяють звичайними способами та, як варіант, перетворюють у її сіль або сольват або у її N-оксидні похідні. Сполуки формули (І) можна також виготовити реакцією сполучення/відновлення починаючи зі сполуки формули (VI): в якій X та R1 визначеновище, з альдегідом формули (VII): в якому R2, R3, n та А визначено вище, виділенням сполуки формули (І), та як варіант, перетворенням її у сіль або сольват або у N-оксидні похідні. Реакцію сполучення/відновлення проводять змішуванням вихідної сполуки (VI) та (VII) у органічному розчиннику, як-то спирт, наприклад, метанол, у кислотному середовищі, у присутності відновнику, як-то ціаноборогідрид натрію, звичайними способами. Вихідні сполуки формул (II), (III) та (VI) відомі або їх можна виготовити аналогічно відомим сполукам. Такі продукти описано, наприклад, у WO 97/01536; J. Am. Chem. Soc, . 1948, 70:2843-2847; J. Med. Chem., 1997, 40 (7):1049. Сполуки формул (IV), (V) та (VII) є новими сполуками та складають ще один аспект представленого винаходу. Сполуки формули (VII) можна виготовити нагріванням трифлуорметилсульфонільного похідного (також відомого як "трифлат") придатного гідрокси(ізо)хіноліну з N.N-діалкілетаноламіновініловим етером у присутності паладієвого каталізатору та сильної основи, як-то, наприклад, триетиламін, та реакцією так отриманого інтермедіату з концентрованою сульфатною кислотою, згідно зі звичайними способами. Приклади таких способів описано у експериментальному розділі. Альтернативно, сполуки формули (VII) можна виготовити відновленням відповідної кислоти формули (III) добре відомими способами. Сполуки формули (І), що несуть N-оксидну групу на атомі нітрогену хіноліну або ізо-хіноліну можна виготовити з N-оксидних похідних сполук формули (III) або (VII). Приклади таких синтезів наведено у експериментальному розділі. Сполуки формули (І), що несуть N-оксидну груп у на атомі нітрогену тетрагідропіридину можна виготовити окисненням відповідної сполуки формули (І). У цьому випадку, сполуку формули (І), яку отримано вищенаведеними синтезами, піддають реакції окиснення згідно зі звичайними способами, наприклад, реакції з мета-хлорпербензойною кислотою у придатному розчиннику, та виділяють звичайними способами, що добре відомі фахівцям. Сполуки згідно з винаходом мають переважаючі властивості з огляду на інгібування TNF-a. Ці властивості демонстрували для дослідження, призначеного для вимірювання впливу молекул на синтез TNF-a, індукований у мишей ВаІb/с ліпополісахаридом (1PS) від Escherichia CoІі (055:B5, Sigma, St. Louis, Mo). Досліджувані продукти уводять перорально до групи з 5 самиць мишей Balb/с віком 7-8 тижнів (Charles River, France). Через одну годину LPS уводять внутрішньовенно (10мкг/мишу). Кров кожної тварини відбирають через 1,5 години після уведення LPS. Зразки центрифугують та плазму відбирають та заморожують при -80°С. TNF-a вимірюють, використовуючи продажні комплекти (R та D, Abingdon, UK). У цьому дослідженні репрезентативні сполуки згідно з винаходом були виявлені як дуже активні інгібуванням синтезу TNF-a навіть при дуже низьких дозах. Внаслідок цієї активності та своєї низької токсичності, сполуки формули (І) та їх солі або сольвати можна використовувати при лікуванні захворювань, асоційованих з імунними та запальними розладами, або як аналгетики. Зокрема, сполуки формули (І) можна використовувати для лікування таких захворювань, як атеросклероз, автоімунні хвороби, хвороби, що викликають демієнілізацію нейронів (як-то розсіяний склероз), астма, ревматоїдний артрит, фіброзна хвороба, легеневий ідіопатичний фіброз, цистичний фіброз, гломерулонефрит, ревматоїдний спондиліт, остеоартрит, подагра, ресорбція кісток та хрящів, остеопороз, хвороба Педжета, множинна мієлома, ювеоретиніт, септичний шок, септицемія, ендотоксичний шок, реакція хазяїна на трансплантат, відторгнення трансплантату, респіраторний дистрес-синдром дорослих, силікоз, асбестоз, легеневий саркоїдоз, хвороба Крона, виразковий коліт, аміотрофічний бічний склероз, хвороба Альцгеймера, хвороба Паркінсона, розсіяний червоний вовчак, гемодинамічний шок, ішемічні патології (інфаркт міокарду, міокардіальна ішемія, коронарний вазоспазм, стенокардія, серцева нестача, серцевий напад), приступ пост-ішемічної реінфузії, малярія, мікобактеріальні інфекції, менінгіт, проказа, вірусні інфекції (ВІЛ, цитомегаловірус, вірус герпесу), опортуністичні інфекції, асоційовані зі СНІДом, туберкульоз, псоріаз, атопічний дерматит та контактний дерматит, діабети, кахексія, рак та опосередковані радіацією пошкодження. Сполуки формули (І) та їх фармацевтично прийнятні солі та сольвати переважно уводять перорально. У фармацевтичних композиціях представленого винаходу для перорального використання активний інгредієнт можна вживати у одиничних формах для уведення як суміш зі звичайними фармацевтичними носіями тваринам та людині, яких лікують від вищезгаданих захворювань. Прийнятні одиничні форми для уведення включають, наприклад, таблетку, яка може бути розщеплюваною, желатинові капсули, порошки, гранули та пероральні розчини або суспензії. Коли тверду композицію виготовляють у формі таблетки, головний активний інгредієнт змішують з фармацевтичним носієм, як-то желатин, крохмаль, лактоза, стеарат магнію, тальк, гуміарабік чи подібне, Таблетки можуть бути покритими сахарозою або іншими придатними матеріалами або альтернативно вони можуть бути оброблені так, щоб мати подовжену або затриману активність та так, щоб вивільняти попередньо визначену кількість активного інгредієнту безперервно. Препарат у формі желатинових капсул отримують змішуванням активного інгредієнту з розріджувачем та завантаження отриманої суміші у м'які або тверді желатинові капсули. Препарати у формі сиропу або еліксиру можуть містити активний інгредієнт разом із замінником цукру, переважно безкалорійним замінником цукру, метилпарабеном та пропілпарабеном як антисептичними засобами, а також ароматизаторами та придатним барвником. Здатні до диспергування у воді порошки чи гранули можуть містити активний інгредієнт як суміш з дисперсантами або змочувальними засобами, або суспендувальними засобами, як-то полівінілпіролідон, а також замінниками цукру або ароматизаторами. Активний інгредієнт може також бути сформованим у формі мікрокапсул, як варіант, з одним чи більше носіями або добавками. У фармацевтичних композиціях згідно з представленим винаходом, активний інгредієнт може також бути у формі комплексу включення у циклодекстринах, або їх естерах або етерах. Кількість активного інгредієнту для уведення залежить, як завжди, від ступеню прогресування хвороби, а також віку та маси пацієнта. Однак, одиничні дози звичайно містять від 0,001мг до 100мг, краще від 0,01мг до 50мг, а переважно від 0,1мг до 20мг, активного інгредієнту, переважно від 0,5мг до 10мг. Згідно з ще одним аспектом представленого винаходу запропоновано комбінацію, що включає сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват, та щонайменше одну сполуку, вибрану з імуносупресантів, як-то інтерферону бета-1b; адренокортикотропного гормону; глюкокортикоїдів, як-то преднізон або метилпреднізолон; інгібіторів інтерлейкіну-1. Точніше,винахід стосується комбінації, що включає сполуку формули (І), або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват, та щонайменше одну сполуку, вибрану з роквінмексу (1,2-дигідро-4-гідроксиN,1-диметил-2-оксо-3-хінолінкарбоксанілід), мілорану (продукт від компанії Autoimmune, що містить коров'ячий мієлін), антегрену (моноклональне антитіло людини від компанії Elan/Athena Neurosciences) та рекомбінантного інтерферону бета-1b. Інші можливі комбінації складаються зі сполуки формули (І), або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, та блокератору калієвого каналу, як-то, наприклад, фампрідин (4-амінопіридин). Згідно з ще одним аспектом винаходу запропоновано спосіб лікування хвороб, асоційованих з імунними та запальними розладами, а також лікування болю, зокрема таких захворювань, як атеросклероз, автоімунні хвороби, хвороби, що викликають демієнілізацію нейронів (як-то розсіяний склероз), астма, ревматоїдний артрит, фіброзна хвороба, легеневий ідіопатичний фіброз, цистичний фіброз, гломерулонефрит, ревматоїдний спондиліт, остеоартрит, подагра, ресорбція кісток та хрящів, остеопороз, хвороба Педжета, множинна мієлома, ювеоретиніт, септичний шок, септицемія, ендотоксичний шок, реакція хазяїна на трансплантат, відторгнення трансплантату, респіраторний дистрес-синдром дорослих, силікоз, асбестоз, легеневий саркоїдоз, хвороба Крона, виразковий коліт, аміотрофічний бічний склероз, хвороба Альцгеймера, хвороба Паркінсона, розсіяний червоний вовчак, гемодинамічний шок, ішемічні патології (інфаркт міокарду, міокардіальна ішемія, коронарний вазоспазм, стенокардія, серцева нестача, серцевий напад), приступ пост-ішемічної реінфузії, малярія, мікобактеріальні інфекції, менінгіт, проказа, вірусні інфекції (ВІЛ, цитомегаловірус, вірус герпесу), опортуністичні інфекції, асоційовані зі СНІДом, туберкульоз, псоріаз, атопічний дерматит та контактний дерматит, діабети, кахексія, рак та опосередковані радіацією пошкодження, спосіб включає уведення сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, поодинці або у комбінації з іншими активними інгредієнтами. Нижченаведені приклади ілюструють винахід. Виготовлення 1 7-ізохінолілацетальдегід 1,5г (0,0103моль) 7-гідроксіізохіноліну та 5,3мл піридину охолоджують до 0°С. і додають краплями 1,86мл трифлатного ангідриду. Суміш перемішують протягом 1 години при 0°С та далі протягом 2 годин при кімнатній температурі. Утворену суміш виливають у суміш вода/лід та екстрагують етилацетатом, органічну фазу сушать та розчинник випарюють під зниженим тиском. Сирий продукт очищають хроматографією на колонці з силікагелем, елююючи сумішшю 7/3 циклогексан/етилацетат. Тифлуорметансульфонат 7гідроксіізохіноліну отримують у формі масла. 1,65г цього продукту змішують під аргоном з 27,5мл безводного диметилформаміду, 41мг ацетату паладію, 1,65мл безводного триетиламіну та 1,38г Ν,Nдіетилетаноламінвінілового етеру. Цю суміш гріють при 80°С протягом 36 годин. Утворену суміш виливають у суміш вода/етилацетат, дві фази розділяють, органічну фаз у промивають водою та сушать, а розчинник випарюють під зниженим тиском. Залишок очищають хроматографією на колонці з силікагелем, елююючи сумішшю 9/1 етилацетат/метанол. Отримують 2-[2-(7-ізохінолініл(етеніл)окси)]-N,N-діетил-1-етанамін. 1,5г цього продукту обробляють 130мл води та 13мл 96% сульфатної кислоти. Це суміш гріють протягом 4,5 годин при 60°С та виливають на лід, додають туди насичений водний розчин NaHCO3 та суміш екстрагують етилацетатом. Органічну фазу сушать та розчинник випарюють під зниженим тиском. Отримують потрібну сполуку. Виготовлення 2 6-ізохінолінілацетальдегід Обробкою, як описано у виготовленні 1, але використовуючи 6-гідроксіізохінолін, отримують потрібну сполуку. Виготовлення 3 N-оксид 7-ізохінолінілацетальдегіду 14мл води, 3,5мл 96% сульфатної кислоти та 400мг 2-[2-(7-ізохінолініл(етеніл)окси)]-N,N-діетил-1етаміну, отриманого як інтермедіат у виготовленні 1, змішують разом. Додають туди 24мл метанолу та цю суміш гріють протягом 5,5 годин при 65°С. Утворену суміш виливають на лід, додають туди насичений водний розчин NaHCO3 та суміш екстрагують етилацетатом. Органічну фазу сушать та розчинник випарюють під зниженим тиском. Продукт очищають хроматографією на колонці з силікагелем, елююючи сумішшю 1/1 циклогексан/етилацетат, одержавши 7-(2,2-диметоксіетил)ізохінолін. 100мг цього продукту розчиняють у 15мл метиленхлориду та додають туди 135мг мета-хлорпербензойної кислоти (МСРВА), а потім перемішують протягом 3 годин при кімнатній температурі. Суміш розбавляють метиленхлоридом, додають до нейтрального рН водний розчин гідрокарбонату натрію, утворену суміш екстрагують метиленхлоридом, органічні екстракти сушать сульфатом натрію та фільтрують, а розчинник випарюють під зниженим тиском, одержавши N-оксид 7-(2,2-диметоксіетил)-ізохіноліну. 105мг цього продукту розчиняють у 0,2мл метиленхлориду та додають туди 0,4мл суміші 1/1 трифлуороцтова кислота/вода при температурі 0°С. Суміш перемішують при 0°С протягом 2 годин та далі при кімнатній температурі протягом ночі. Метиленхлорид додають, суміш промивають розчином гідрокарбонату натрію до слабко лужного рН, органічну фазу сушать сульфатом натрію та фільтрують, а розчинник випарюють під зниженим тиском. Отримують потрібний продукт. Приклад 1 6-(2-(4-(3-трифлуорметилфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропірид-1-ил)етил)хінолін та його гідрохлорид. Іа) 1-(4-гідрокси-4-(3-трифлуорметилфеніл)-1-піперидил)-2-(6-хінолініл)-1-етанон. Суміш 2,8г (0,015моль) 6-хінолінілоцтової кислоти, 4,2г (0,0015моль) 4-гідрокси-4-(3трифлуорметилфеніл)піперидину, 6,63г (0,015моль) ВОР та 5,3мл триетиламіну у 60мл метиленхлориду перемішують протягом ночі. Додають 100мл етилацетату та суміш промивають водою і розчином гідроксиду натрію та сушать суль фатом натрію, а розчинник випарюють. Отримують 5,9г потрібної сполуки. Іb) 6-(2-(4-гідрокси-4-(3-трифлуорметилфеніл)-1-піперидил)етил)хінолін. Продукт, отриманий у Прикладі Іа розчиняють у 70мл безводного ТГФ, його нагрівають до кипіння під зворотним холодильником та додають туди 4,05мл (0,0427моль) диметилсульфіду/борану у 50мл тетрагідрофурану. С уміш перемішують протягом 15 хвилин при кімнатній температурі та далі протягом 30 хвилин при кипінні під зворотним холодильником. Розчинник випарюють та залишок переносять у суміш етилацетат/розбавлений NH4OH, дві фази розділяють та органічну фаз у промивають водою. Її сушать сульфатом натрію та розчинник випарюють під зниженим тиском. Сирий продукт очищають хроматографією на колонці з силікагелем, елююючи сумішшю 9/1 етилацетат/метанол. Отримують 1,95г потрібного продукту, т.пл. = 140-142°С. 1с) 6-(2-(4-(3-трифлуорметилфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропірид-1-ил)етил)хінолін та його гідрохлорид. 1,1г продукту з вищенаведеного етапу розчиняють у 12мл оцтової кислоти, 3,0мл концентрованої сульфатної кислоти додають туди та суміш гріють при 100°С протягом 2 годин. Утворену суміш виливають на лід, додають розбавлений NH4OH та цю суміш екстрагують етилацетатом. Органічні екстракти промивають водою, сушать та випарюють під зниженим тиском. Сирий продукт очищають хроматографією, елююючи етилацетатом. Отримують потрібну сполуку. Гідрохлорид виготовляють, використовуючи розчин ізопропанолу насичений гідрогенхлоридом. т.пл. (гідрохлорид) = 220-222°С. Приклад 2 7-(2-(4-(3-трифлуорметилфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропірид-1-ил)етил)хінолін та дигідрат його гідрохлориду. Обробкою, яку описано у Прикладі 1, але використовуючи 7-хінолінілоцтову кислоту замість 6хінолінілоцтової кислоти, отримують потрібні сполуки, т.пл. (дигідрат дигідрохлориду) = 216-218°С. Приклад 3 7-(2-(4-(3-трифлуорметилфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропірид-1-ил)етил)ізохінолін та дигідрат його гідрохлориду. 1,75г (0,0077моль) 4-(3-трифлуорметилфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 30мл метанолу, 1,15мл льодяної оцтової кислоти та 0,73г безводного етилацетату змішують разом. Суміш охолоджують до 0-5°С та додають туди 1,14г 7-ізохінолінілацетальдегіду (який отримано з Виготовлення 1), а потім обережно додають 1,1г (0,0175моль) ціаноборогідриду натрію. Суміш перемішують протягом 1,5 годин при 0-5°С, а далі протягом ночі при кімнатній температурі. Додають 7мл концентрованої гідрохлоридної кислоти, утворену суміш перемішують протягом 10 хвилин, розчинник випарюють під зниженим тиском та залишок переносять у суміш етилацетат/ розбавлений NH4OH. Органічну фазу сушать сульфа том натрію та фільтрують, а розчинник випарюють. Залишок очищають на колонці з силікагелем, елююючи сумішшю 9/1 етилацетат/метанол. Отримують потрібну сполуку. Гідрохлорид виготовляють, використовуючи розчин ізопропанолу, насичений гідрогенхлоридом. Отримують 1,1г продукту. т.пл. (дигідрохлорид дигідрат) = 230-233°С. Приклад 4 6-(2-(4-(3-трифлуорметилфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропірид-1-ил)етил)ізохінолін та дигідрат його гідрохлориду. Обробкою, яку описано у Прикладі 3, але використовуючи 6-ізохінолінілацетальдегід (який отримано з Виготовлення 2) замість 7-ізохінолінілацетальдегіду, отримують потрібні сполуки, т.пл. (дигідрохлорид дигідрат) = 222-224°С. Приклад 5 6-(2-(4-(3-флуорфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропірид-1-ил)етил)ізохінолін та його дигідрохлорид. Обробкою, яку описано у Прикладі 3, але використовуючи 6-ізохінолінілацетальдегід (який отримано з Виготовлення 2) замість 7-ізохінолінілацетальдегіду, та 4-(3-флуорфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропіридин замість 4-(3-трифлуорметилфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропіридину, отримують потрібні сполуки, т.пл. (дигідрохлорид) = 242-244°С. Приклад 6 7-(2-(4-(3-флуорфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропірид-1-ил)етил)ізохінолін та його дигідрохлорид. Обробкою, яку описано у Прикладі 3, але використовуючи 4-(3-флуорфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропіридин замість 4-(3-трифлуорметилфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропіридину, отримують потрібні сполуки, т.пл. (дигідрохлорид) = 227-229°С. Приклад 7 7-(2-(4-феніл-1,2,3,6-тетрагідропірид-1-ил)етил)ізохінолін та його дигідрохлорид. Обробкою, яку описано у Прикладі 3, але використовуючи 4-феніл-1,2,3,6-тетрагідропіридин замість 4(3-трифлуорметилфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропіридину, отримують потрібні сполуки, т.пл. (дигідрохлорид) = 259-261 °С. Приклад 8 6-(2-(4-(3-флуорфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропірид-1-ил)етил)хінолін та його дигідрохлорид. Обробкою, яку описано у Прикладі 1, але використовуючи 4-гідрокси-4-(3-флуорфеніл)піперидин замість 4-гідрокси-4-(3-трифлуорметилфеніл)піперидину, отримують потрібні сполуки, т.пл. (дигідрохлорид) = 216-218°С. Приклад 9 7-(2-(4-(3-трифлуорметилфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропірид-1-оксидо-1-іл)етил)ізохінолін та його гідрохлорид. 0,086г мета-хлорпербензойної кислоти додають, при температурі 0-5°С до розчину 0,19г (0,5ммоль) 7(2-(4-(3-трифлуорметилфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропірид-1-ил)етил)ізохіноліну у 25мл метиленхлориду. Суміш перемішують при 0-5°С протягом 2 годин, промивають насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію та розділяють дві фази. Органічну фазу сушать сульфатом натрію, фільтрують та випарюють під зниженим тиском. Продукт очищають імпульсною хроматографією, елююючи сумішшю 1/1 метанол/етилацетат, одержавши потрібний продукт. Гідрохлорид виготовляють, використовуючи розчин ізопропанолу, насичений гідрогенхлоридом. т.пл. (гідрохлорид) = 166-168°С. Приклад 10 М-оксид 7-(2-(4-(3-трифлуорметилфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропірид-1-ил)етил)ізохіноліну тa його гідрохлорид. Обробкою, яку описано у Прикладі 3, але [пробіл] М-оксид 7-ізохінолінілацетальдегіду (який отримано з Виготовлення 3) замість 7-ізохінолінілацетальдегіду, отримують потрібні сполуки, т.пл. (гідрохлорид) = 198201°С. Приклад 11 7-(2-(4-(6-трифлуорметилпірид-2-ил)-1,2,3,6-тетрагідропірид-1-ил)етил)ізохінолін та дигідрат його гідрохлориду 0,650г (0,0028моль) 4-(6-трифлуорметил-2-піридил)-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 16мл метанолу, 0,693г ацетату натрію, 1,6мл оцтової кислоти та 1,05г 7-ізохінолінілацетальдегіду (який отримано з Виготовлення 1), отриманих згідно з виготовленням у 16мл метанолу змішують разом. Це суміш о холоджують до 0-5°С та, через 10 хвилин, туди обережно додають 1,06г ціаноборогідриду натрію. Утворену суміш перемішують протягом 30 хвилин при 0-5°С та далі протягом ночі при кімнатній температурі. Додають 7мл концентрованої гідрохлоридної кислоти, суміш перемішують протягом 30 хвилин, розчинник випарюють під зниженим тиском та залишок переносять у суміш діетиловий етер/розбавлений NH 4OH до лужного рН. Органічну фазу сушать сульфатом натрію та фільтрують, а розчинник випарюють. Залишок очищають імпульсною хроматографією на колонці з силікагелем, елююючи сумішшю 9/1 етилацетат/метанол. Потрібну сполуку отримують (основа) у формі масла. Гідрохлорид виготовляють, використовуючи розчин ізопропанолу, насичений гідрогенхлоридом. Отримують потрібну сполуку у формі дигідрату її дигідрохлориду. т.пл. (дигідрат дигідрохлориду) = 203-206°С. Приклад 12 6-(2-(4-(6-трифлуорметилпірид-2-ил)-1,2,3,6-тетрагідропірид-1-ил)етил)ізохінолін та його дигідрохлорид. Обробкою, яку описано у Прикладі 11, але використовуючи 6-ізохінолінілацетальдегід замість 7ізохінолінілацетальдегіду, отримують потрібні сполуки, т.пл. (дигідрохлорид) = 190-195°С. Приклад 13 7-(2-(4-(6-хлорпірид-2-ил)-1,2,3,6-тетрагідропірид-1-ил)етил)ізохінолін та його дигідрохлорид. Обробкою, яку описано у Прикладі 11, але використовуючи 4-(6-хлор-2-піридил)-1,2,3,6тетрагідропіридин замість 4-(6-трифлуорметил-2-ліридил)-1,2,3,6-тетрагідропіридин, отримують потрібні сполуки, т.пл. (дигідрохлорид) = 110-112°С. Приклад 14 7-(2-(4-(3-трифлуорметилфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропірид-1-ил)етил)-1,3-диметилізохінолін та його дигідрохлорид. Обробкою, яку описано у Прикладі 3, але використовуючи 1,3-диметил-7-ізохінолінілацетальдегід, отримують потрібні сполуки, т.пл. (дигідрохлорид) = 209°С. Приклад 15 7-(2-(4-(3-трифлуорметилфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропірид-1-ил)етил)-1,3-діетилізохінолін та його дигідрохлорид. Обробкою, яку описано у Прикладі 3, але використовуючи 1,3-діетил-7-ізохінолінілацетальдегід, отримують потрібні сполуки, т.пл. (дигідрохлорид) = 192°С. Приклад 16 7-(2-(4-(4-трифлуорметилфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропірид-1-ил)етил)ізохінолін та його діоксолат. Обробкою, яку описано у Прикладі 3, але використовуючи 4-(4-трифлуорметилфеніл)-1,2,3,6тетрагідропіридин замість 4-(3-трифлуорметилфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропіридину, отримують потрібні сполуки, т.пл. (діоксолат) = 138-140°С. Приклад 17 7-(2-(4-(2-трифлуорметилфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропірид-1-ил)етил)ізохінолін та його дигідрохлорид. Обробкою, яку описано у Прикладі 3, але використовуючи 4-(2-трифлуорметилфеніл)-1,2,3,6тетрагїдропіридин замість 4-(3-трифлуорметилфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропіридину, Отримують потрібні сполуки, т.пл. (дигідрохлорид) = 158-160°С. Приклад 18 7-(2-(4-(3-флуорфеніл)-112,3,6-тетрагідропірид-1-ил)етил)хінолін та його гідрохлорид. Обробкою, яку описано у Прикладі 1, але використовуючи 4-(3-флуорфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропіридин замість 4-(3-трифлуорметилфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропіридину та 7-хінолінілоцтову кислоту замість 6хінолінілоцтової кислоти, отримують потрібні сполуки, т.пл. (гідрохлорид) = 132°С. Приклад 19 7-(2-(4-(2-трифлуорметил-2-піридил)-1,2,3,6-тетрагідропірид-1-ил)етил)хінолін та його дигідрохлорид. Обробкою, яку описано у Прикладі 3, але використовуючи 4-(6-трифлуорметил-2-піридил)-1,2,3,6тетрагідропіридин замість 4-(3-трифлуорметилфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропіридину, та 7-хінолінілацетальдегід Замість 7-ізохінолінілацетальдегіду, отримують потрібні сполуки, т.пл. (дигідрохлорид) = 135-136°С. Приклад 20 М-оксид 7-(2-(4-(2-трифлуорметил-2-піридил)-1,2,3,6-тетрагідропірид-1-ил)етил)ізохіноліну. Обробкою, яку описано у Прикладі 3, але використовуючи 4-(6-трифлуорметил-2-піридил)-1,2,3,6тетрагідропіридин замість 4-(3-трифлуорметилфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропіридину, та М-оксид 7ізохінолінілацетальдегіду (який отримано з Виготовлення 3) замість 7-ізохінолінілацетальдегіду, отримують потрібні сполуки. Приклади 21-26 Обробкою, яку описано у ви щенаведених прикладах, виготовляють наступні сполуки: 7-(2-(4-(3-трифлуорметилфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропірид-1-ил)етил)-3-метилізохінолін; 7-(2-(4-(3-трифлуорметилфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропірид-1-ил)етил)-1-метилізохінолін; 7-(2-(4-(3-трифлуорметилфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропірид-1-ил)етил)-3-етилізохінолін. т.пл. (дигідрохлорид) = 230°С; 7-(2-(4-(3-трифлуорметилфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропірид-1-ил)етил)-1-етилізохінолін; 7-(2-(4-(3-трифлуорметилфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропірид-1-ил)етил)-3-метоксіізохінолін; 7-(2-(4-(3-трифлуорметилфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропірид-1-ил)етил)-2-метилхінолін; т.пл., (дигідрохлорид) = 221°С.