Гетероциклічні похідні, які інгібують фактор ха та фармацевтична композиція на їх основі

1 Сполука формули (І) -CO—В N—SO,—D (І) Де А являє собою 5- або 6-членне моноциклічне ароматичне кільце, що містить в КІЛЬЦІ 1, 2 або З гетероатоми, вибраних з атомів азоту, кисню або сірки, не заміщене або заміщене одним, двома або трьома атомами або групами, вибраними з галогену, оксо, карбокси, трифторметилу, ціано, аміно, гідрокси, нітро, Сі 4-алкілу, Сі 4-алкокси, С-иал кокс и карбоніл у, Сі 4-алкіламіно, ді-Сі 4-алкіламшо, або аміно-Сі 4-алкілу, 1,4-феніленове кільце сполуки формули (І) є або незаміщеним, або заміщене одним або двома замісниками, вибраними з галогену, трифторметилу, трифторметокси, ціано, нітро, С-иалкілу, С2 4-алкенілу і С2 4-алкшілу, замісника (CbbJnY1, в якому п має значення 0-4 і Y1 вибраний з гідрокси, аміно, карбокси, Сі 4-алкокси, С2-4алкенілокси, С2 4-алкінілокси, Сі 4-алкіламшо, ді-С-иалкіламіно, піролідин-1-ілу, піперидино, морфоліно, тюморфоліно, 1 -оксотю морфоліно, 1,1діоксотю морфоліно, піперазин-1-ілу, 4-С-иалкілпіперазин-1 -ілу, Сі 4-алкілтю, Сналкілсульфінілу, Сі 4-алкілсульфонілу, Сналканоіламіно, бензамідо, Сі 4-алкілсульфонамідо і фенілсульфонамідо, замісника -(CH2)nY2, в якому п має значення 0-4 і Y2 вибраний з карбокси, карбамоілу, С-и-алкоксикарбонілу, N-CMалкілкарбамоілу, N.N-ді-Сі &, алкілкарбамоілу, піролідин-1-іл карбонілу, піперидинокарбонілу, морфоліно карбоніл у, тю морфоліно карбоніл у, 1оксотюморфолінокарбонілу, 1,1дюксотюморфолінокарбонілу, піперазин-1ілкарбонілу, 4-Сі 4-алкілпіперазин-1-ілкарбонілу, С н алкілсульфонамідокарбонілу, фенілсульфонамідокарбонілу і бензилсульфонамідокарбонілу із замісника формули -X3-L2-Y , в якій X являє собою групу формули CON(R5), CON(L2-Y2), C(R 5 ) 2 O, О, NfR5) або N(L2-Y2), L2 являє собою Сі 4-алкілен, Y2 має будь-яке із значень, вказаних вище, і кожний R5 незалежно являє собою водень або Сі4-алкіл, і із замісника формули -X3-l_3-Y1, в якій X 3 являє собою групу формули CON(R5), CON(L3-Y1), C(R 5 ) 2 O, О, NfR5) або N(L3-Y1), L3 являє собою С2 4-алкілен, Y1 має будь-яке із значень, вказаних вище, і кожний R5 незалежно представляє водень або Сі4-алкіл, і де будь-яка гетероциклічна група в заміснику 1,4-феніленового кільця сполук формули (І) необов'язково містить 1 або 2 замісники, вибрані з карбокси, карбамоілу, С-иалкілу, Сі 4-алкоксикарбонілу, N-Ci 4-алкілкарбамоілу і N.N-ді-Сі 4-алкілкарбамоілу, і де будь-яка фенільна група в заміснику 1,4-феніленового кільця сполук формули (І) необов'язково містить 1 або 2 замісники, вибраних з галогену, трифторметилу, ціано, С-иалкілу, С24-алкенілу, С-и-алкінілу, Сі 4-алкокси, С2-4алкенілокси і С2 4-алкінілокси, В являє собою СН або N, гетероциклічне кільце, що містить В є або незаміщеним, або заміщене одним або двома замісниками, вибраними з гідрокси, оксо, карбокси і Сі 4-алкокси карбоніл у, або одним з наступних (CH2)n-R, -(CH2)n-NRR1, -CO-R, -CO-NRR1, -(CH2)nCO-R і -(CH2)n-CO-NRR1, де п дорівнює 0, 1 або 2, переважно п дорівнює 1 або 2, R і R1 незалежно вибрані з водню, Сі4-алкілу, С2-4алкенілу, С2-4-алкінілу, гідроксі-С^-алкілу, карбоксіСі 4-алкілу і Сн-алкоксикарбоніл-Сі 4-алкілу, або можливо R і R1 можуть разом утворити 5- або 6членне необов'язково заміщене насичене або частково ненасичене гетероциклічне кільце, яке може містити крім азоту, до якого приєднані R і R1, 1 або 2 додаткових гетероатоми, вибраних з азоту, кисню і сірки, О 00 C O (О 61138 D являє собою 2-ІНДОЛІЛ, 2-бензимідазоліл, 2бензо[Ь]фураніл, 2-піроло[2,3-Ь]піридил, 2-фуро[2,3Ь]піридил або 6-7Н-цикпопекта[Ь]піридил і є незаміщеним або заміщений одним, двома або трьома замісниками, вибраними з галогену, трифторметилу, трифторметокси, ціано, гідрокси, оксо, аміно, нітро, трифторметилсульфонілу, карбокси, карбамоілу, Сі 4-алкілу, С2-4-алкенілу, С2-4алкінілу, Сі 4-алкокси, Сггалкенілокси, С2-4алкінілокси, Сі 4-алкілтю, Сі 4-алкілсульфінілу, С н алкілсульфонілу, Сі 4-алкіламшо, ді-Сі 4-алкіламшо, Сі 4-алкокси карбоніл у, N-Ci 4-алкілкарбамоілу, N,Nді-Сі 4-алкілкарбамоілу, С2-4-алканоілу, С2-4алканоіламіно, пдроксі-Сі 4-алкілу, Сі 4-алкоксі-С-иалкілу, карбоксі-Сі 4-алкілу, С-і 4-алкоксикарбоніл-С-иалкілу, карбамоіл-С^-алкілу, N-Cw-алкілкарбамоілСі 4-алкілу, N.N-ді-Сі 4-алкілкарбамоіл-Сн-алкілу, фенілу, гетероарилу, фенокси, фенілтю, фен ілсульфі нілу, фенілсульфонілу, бензилу, бензоілу, гетероарилокси, гетероарилтю, гетероарилсульфінілу і гетероарилсульфонілу, і де вказаний гетероарильний замісник або гетероарильна група в гетероутримуючому замісникові являє собою 5або 6-членне моноциклічне гетероарильне кільце, що містить до З гетероатомів, вибраних з азоту, кисню і сірки, і де вказаний фенільний, гетероарильний, фенокси, фенілтю, фенілсульфінільний, фенілсульфонільний, гетероарилокси, гетероарилтю, гетероарилсульфінільний, гетероарилсульфонільний, бензильний або бензоільний замісник необов'язково містить 1, 2 або З замісники, вибрані з галогену, трифторметилу, ціано, гідрокси, аміно, нітро, карбокси, карбамоілу, Сі 4-алкілу, Сі 4-алкокси, Сі 4-алкіламшо, Сндіалкіламіно, Сі 4-алкоксикарбонілу, N-CMалкілкарбамоілу, N.N-ді-Сі 4-алкілкарбамоілу і С2-4алканоіламіно, виключаючи сполуки 1-(5-хлорбензофуран-2ілсульфоніл)-4-[4-(4-піридил)бензоіл]піперазин, і його фармацевтично прийнятні солі 2 Сполука формули (І) за п 1, в якій А являє собою піридильне, піримідильне, імідазолільне або піридазинільне кільце Винахід стосується гетероциклічних похідних або їх фармацевтичне прийнятних солей, які мають антитромбічні і анти коагулянти і властивості і, ВІДПОВІДНО, можуть використовуватися в способах лікування людей або тварин Винахід також стосується способу отримання гетероциклічних похідних, фармацевтичних композицій, що містять їх і їх застосування при отриманні ЛІКІВ Д Л Я використання з метою отримання антитромбічного або антикоагулянтного ефекту Вважається, що антитромбічиий і антикоагулянтний ефект, що виробляється сполуками за винаходом, пов'язаний з їх сильною інгібуючою дією за відношенням до тієї, що активує коагуляцію протеази, відомої як фактор ХА Фактор ХА є однією з каскаду протеаз, залучених до складного процесу коагуляції крові Протеаза, відома яктромбін, є кінцевою протеазою каскаду, а фактор 3 Сполука формули (І) за п 2, в якій А являє собою 2-піридил, 3-піридил, 4-піридил, 3-піридазиніл, 4піридазиніл, 4-піримідиніл, 5-піримідиніл, 1імідазоліл, 2-імідазоліл або 4-імідазоліл 4 Сполука формули (І) за будь-яким з пп 1-3, в якій А заміщене Сі 4-алкілом, аміно і галогеном 5 Сполука формули (І) за будь-яким з пп 1-3, в якій А є незаміщеним 6 Сполука формули (І) за будь-яким з пп 1-5, в якій 1,4-феніленове кільце заміщене оксо, карбокси, С н алкокси або Сі 4-алкоксикарбонілом 7 Сполука формули (І) за будь-яким з пп 1-5, в якій 1,4-феніленове кільце є незаміщеним 8 Сполука формули (І) за будь-яким з пп 1-7, в якій гетероциклічне кільце, що містить В, заміщене оксо, карбокси, Сі 4-алкокси або Сн-алкоксикарбонілом 9 Сполука формули (І) за будь-яким з пп 1-7 в якій гетероциклічне кільце, що містить В, є незаміщеним 10 Сполука формули (І) за будь-яким з пп 1-9, в якій D заміщене галогеном 11 Сполука формули (І) за будь-яким з пп 1-9, в якій D заміщене бромом або хлором 12 Сполука формули (І) за п 1, вякій А являє собою піридил, піримідиніл, імідазоліл або піридазиніл, В означає N, D являє собою 2-ІНДОЛІЛ або 2-бензо[Ь]фураніл, і обидва необов'язково заміщені фтором, хлором або бромом, і її фармацевтично прийнятні солі 13 Сполука формули (І) за п 1, що являє собою 1-(5-хлоріндол-2-ілсульфоніл)-4-[4-(4піридил)бензоіл]піперазин або його фармацевтично прийнятні солі 14 Сполука формули (І) за п 1, що являє собою 1 -(5-хлоріндол-2-ілсульфоніл)-4-[4-(1 імідазоліл)бензоіл]піперазин або його фармацевтично прийнятні солі 15 Сполука формули (І) за будь-яким з пп 1-14 або її фармацевтично прийнятна сіль для використання в медичній терапії 16 Фармацевтична композиція, що містить сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль за будь-яким з пп1-14 і фармацевтично прийнятний розріджувач або носій ХА є попередньою протеазою, яка розкладає протромбін, генеруючи тромбін Деякі протеази ВІДОМІ ЯК ТІ, ЩО мають інпбіторні властивості до фактора ХА, і огляд проблеми даний R В Walhs, Current Opinion in Therapeutic Patents, 1993, 1173-1179 Так, відомо, що два протеши, один з яких відомий як антистатин, а інший відомий як кліщовий антикоагулуючий протеїн (КАП), є специфічними інгібіторами фактора ХА, що виявили антитромбічні властивості, в різних тваринних моделях тромбічного захворювання Відомо також, що деякі непептидні сполуки мають властивості інгібування фактора ХА Всі інпбггори з низькою молекулярною масою, згадані в огляді R В Walhs мали сильно основну групу, таку як амідинофенільну або амідинонафтильну групу Було виявлено, що деякі гетероциклічні ПОХІДНІ мають інгібуючу фактор ХА активність Багато які із 61138 сполук за даним винаходом мають також ту перевагу, що вони є селективними інгібіторами фактора ХА, тобто що фермент фактора ХА сильно інгібується при таких концентраціях випробуваної сполуки, які не інгібують або які інгібують в малій мірі фермент тромбін, який також є учасником ферментативного каскаду коагуляції крові Сполуки за даним винаходом мають активність при лікуванні або запобіганні безлічі терапевтичних розладів, при яких показана антикоагулянтна терапія, наприклад, при лікуванні або запобіганні тромбозним станам, таким як стенокардія і захворювання судин головного мозку Додаткові приклади таких медичних захворювань включають різні серцево-судинні і мозкосудинні стани, такі як інфаркт міокарда, утворення атеросклеротичних бляшок, венозний або артеріальний тромбоз, коагуляційні синдроми, пошкодження судин, включаючи реоклюзію і рестеноз і видалення звуження судин після анпопластм і операцій по шунтуванню коронарної артерії, утворення тромбів після анпопластики і шунтування коронарних судин після загальної хірурги, такої як операція по заміні тазостегнового суглоба, встановлення штучних серцевих клапанів або хірургічне втручанні в кровоносну систему, інфаркт мозку, тромбоз мозку, удар, мозкова емболія, легенева емболія, ішемія і стенокардія (включаючи нестабільну стенокардію) Сполуки за винаходом використовуються також як інгібітори коагуляції крові в ситуаціях ex-vivo, таких як, наприклад, зберігання суцільної крові або інших біологічних зразків, що підозрюються на вміст фактора ХА, для яких коагуляція є шкідливою Сполука 1-(5-хлорбензофуран-2-ілсульфоніл)-4[4-(4-піридил)бензоіл]піперазин описана як інгібітор фактора ХА в заявці РСТ 97/03033, яка опублікована після обох дат пріоритету, запитуваних в даній публікації Згідно З ОДНИМ аспектом даний винахід стосується сполуки формули (І) Де А представляє 5-або 6-членне моноциклічне ароматичне кільце, що містить в КІЛЬЦІ 1, 2 або З гетероатоми, вибраних з атомів азоту, кисню або сірки, незаміщене або заміщене одним, двома або трьома атомами або групами, вибраними з галогену (наприклад, фтору, хлору або брому), оксо, карбокси, трифторметилу, ціано, аміно, гідрокси, нітро, С-иалкілу (наприклад, метилу або етилу), Сі 4-алкокси (наприклад, метокси або етокси), С-иал кокс и карбоніл у, Сі 4-алкіламіно (наприклад, метиламшо або етиламіно), ди-Сі 4-алкіламіно (наприклад, диметиламіне або діетиламіне), або аміно-С-и-алкілу (наприклад, амінометилу або аміноетилу), 1,4-феніленове кільце сполуки формули (І) є або незаміщеним або заміщене одним або двома заступниками, вибраними з галогену, трифтор метилу, трифторм етокси, ціано, нітро, С-иалкілу, С2 4-алкенілу і С2 4-алкшілу, із заступника(CH2) n Y 1 ,B якому п має значення 0-4 і Y 1 вибраний з гідрокси, аміно, карбокси, Сі 4-алкокеи, С2-4алкенілокси, С2-4-алкінілокси, С-и-алкіламіно, ди-С-иалкіламіно, піролідин-1-илу, піперидино, морфоліно, тюморфоліно, 1-оксотюморфоліно, 1,1диоксотюморфоліно, піперазин-1-илу, 4-С-иалкілпіперазин-1 -илу, Сі 4-алкілтю, С-иалкілсульфінілу, Сі 4-алкілсульфонілу, С2-4алканоіламіно, бензамідо, С-и-алкілсупьфонамідо і фенілсульфонамідо, із заступника-(СН2)г^ 2 , в якому п має значення 0-4 і Y2 вибраний з карбокси, карбамоілу, С-и-алкоксикарбонілу, N-C-иалкілкарбамоілу, N.N-ди-Сі 4алкілкарбамоілу, піролідин-1-іл карбонілу, піперидинокарбонілу, морфоліно карбоніл у, тю морфоліно карбоніл у, 1оксотюморфолінокарбонілу, 1,1диоксотюморфолінокарбонілу піперазин-1ілкарбонілу, 4-С 1 4-алкілпіперазин-1-ілкарбонілу, Сі 4-алкілсульфонамідокарбонілу, фенілсульфонамідокарбонілу і бензилсульфонамідокарбонілу, із заступника формули-Х 3 -І_ 2 ^ 2 , в якому X 3 представляє групу формули CON(R 5 ), CON(L 2 -Y 2 ), C(R 5 ) 2 O, О, NfR 5 ) або N(L2-Y2), L 2 представляє Сі 4-алкілен, Y2 має будь яке із значень, вказаних безпосередньо перед цим, і кожний R5 незалежно представляє водень або С-иалкіл, і із заступника формул и -X3-l_2-Y', в якому X 3 представляє групу формули CON(R 5 ), CON(L 3 -Y 1 ), C ( R 5 2 O , О, N(RJ) або N(L3-Y1), L3 представляє С2-4алкілен, Y 1 має будь-яке із значень, вказаних безпосередньо перед цим, і кожний R5 незалежно представляє водень або Сі4-алкіл, і де будь-яка гетероциклічна група в заступнику 1,4-феніленового кільця сполук формули (І) необов'язково містить 1 або 2 заступники, вибраних з карбокси, карбамоілу, Сі 4-алкілу, С-и-алкоксикарбонілу, N-C-иалкілкарбамоілу і М.ІЧ-ди-С-и-алкілкарбамоілу, і де будь-яка фенільна група в заступнику і 1,4феніленового кільця сполук формули (І) необов'язково містить 1 або 2 заступники, вибраних з галогену, трифтор метил у, ціано, Сі 4алкілу, С2-4алкенілу, С2 4-алкінілу, С^-алкокси, С2 4-алкенілокси і С2 4-ЭЛКШ1ЛОКСИ, В представляє СН або N, гетероциклічне кільце, що містить В, є або незаміщеним або заміщене одним або двома заступниками, вибраними з гідрокси, оксо, карбокси і Сі 4-алкокси карбоніл у, або одним з наступних (CH2)n-R-(CH2)n-NRR ,-CO-R,-CO-NRR1,-(CH2)n-CO-R i-(CH2)n-CO-NRR', де п дорівнює 0, 1 або 2, переважно п дорівнює 1 або 2, R і R незалежно вибрані з водню, Сі 4-алкілу, C-z 4-алкенілу, С2-4-алкінілу, пдрокси-С-и-алкілу, карбокси-Сі 4-алкілу і Сі 4-алкоксикарбоніл-С-иалкілу, або можливо, що R і R можуть разом утворити 5-або 6-членне необов'язково заміщене насичене або частково ненасичене (переважно, ненасичене) гетероциклічне кільце, яке може містити, крім азоту, до якого приєднані R і R1, 1 або 2 додаткових гетероатоми, вибраних з азоту, кисню і сірки, D являє собою 2-ІНДОЛІЛ, 2-бензімідазоліл, 2бензо[Ь]фураніл, 2-піроло[2,3-Ь]піридил, 2-фуро[2,3Ь]піридил або 6-7Н-циклопента[Ь]піридил і є незаміщеним або заміщеним одним, двома або трьома заступниками, вибраними з галогену, трифтор метилу, трифторметокси, ціано, гідрокси, оксо, аміно, нітро, трифторметилсульфонілу, карбокси, карбамоілу, Сі 4-алкілу, С2-4-алкенілу, С2-4 61138 алкінілу, Сі 4-алкокси, Сггалкенілокси, С2-4алкінілокси, Сі 4-алкілтю, Сі 4-алкілсульфінілу, С н алкілсульфонілу, С^-алкіламіно, С^-дналкіламіно, Сі 4-алкокси карбоніл у, N-Ci 4-алкілкарбамоілу, N,Nди-Сі 4-алкілкарбамоілу, С2-4-алканоілу, С2-4алканоіламіно, пдрокси-Сі 4-алкілу, Сі 4-алкокси-Смалкілу, карбокси-Сі 4-алкілу, С^-алкоксикарбоніл-Сі 4-алкілу, карбамоіл-Сі 4-алкілу, N-CMалкілкарбамоіл-Сі 4-алкілу, N.N-ди-Сі^алкілкарбамоіл-Сі 4-алкілу, фенілу, гетероарилу, фенокси, фенілтю, фенілсульфінілу, фенілсульфонілу, бензилу, бензоілу, гетероарилокси, гетероарилтю, гетероарилсульфінілу і гетероарилсульфонілу, і де вказаний гетероарильний заступник або гетероарильна група в гетероарил містячому заступнику являє собою 5-або б-членне моноциклічне гетероарильне кільце, що містить до З гетероатомів, вибраних з азоту, кисню і сірки, і де вказаний фенільний, гетероарильний, фенокси, фенілтю, фенілсульфінільний, фенілсульфонільний, гетероарилокси, гетероарилтю, гетероарилсульфінільний, гетероарилсульфонільний, бензольний або бензольний заступник необов'язково містить 1, 2 або З заступники, вибраних з галогену, трифторметилу, ціано, гідрокси, аміно, нітро, карбокси, карбамоілу, Сі 4-алкілу, Сі 4-алкокси, Сі 4-алкіламшо, Сндиалкіламіно, Сі 4-алкоксикарбонілу, N-CMалкілкарбамоіу, N.N-ди-Сі 4-алкілкарбамоілу і С2-4алканоіламіно, за винятком сполуки 1-(5-хлорбензофуран-2илсульфоніл)-4-[4-(4-піридил)бензоіл]піперазин, і його фармацевтичне прийнятні солі Щоб уникнути сумнівів заступники D показані нижче 2- індоісі 2- бензімщазочш 2- бензо[Ь]фураюл 2- шрало[233-Ь]ніридил 2~ фуро[2,3 Ь]тридит c o 6 7Н- цшшшенга [о]тршдшя 8 У даній заявці термін "алкіл" включає алкільні групи і з прямим і з розгалуженим ланцюгом, але вказівки на індивідуальні алкільні групи, такі як "пропіл", є специфічними тільки для варіанту з прямим ланцюгом Аналогічна умова застосовна до інших основних термінів Повинно бути зрозумілим, що деякі гетероциклічні ПОХІДНІ за даним-винаходом можуть існувати як в не сольватованих, так і в сольватованих формах, таких як, наприклад, гідрати Потрібно врахувати, що винахід охоплює всі такі сольватовані форми, які мають інгібуючу фактор ХА активність Далі повинно бути зрозуміло, що, оскільки деякі із сполук вказаної вище формули можуть існувати в оптично активних або рацемічних формах завдяки одному або декільком асиметричним атомам вуглецю, винахід охоплює всі такі оптично активні або рацемічні форми, які мають інгібуючу фактор ХА активність Синтез оптично активних форм може бути проведений стандартними методами органічної хімії, добре відомими з практики, наприклад, шляхом синтезу з оптично активною початковою речовиною або шляхом, розділення рацемічної форми Щоб уникнути сумнівів, термін "оксо", який використаний тут, означає заступник "=О" Щоб уникнути сумнівів, заступники на групі А можуть також існувати, якщо можливо, на гетероатомі кільця, так, як, наприклад, в N-оксидах Переважно, А представляє 5-або 6-членне моноциклічне ароматичне кільце, що містить 1, 2 або 3 атоми азоту в КІЛЬЦІ Переважно, А представляє піридильне, пірімідинільне, імідазолільне або піридазинільне кільце, наприклад, 2-піридил, 3-піридил, 4-піридил, 3піридазиніл, 4-піридазиніл, 4-пірімідиніл, 5пірімідиніл, 1-імідазоліл або 4-імідазоліл 3 них переважними є 4-пірімідиніл, 4-піридазиніл, 1імідазоліл, 4-імідазоліл або 4-піридил Переважними заступниками А є Сі 4-алкіл, оксо, аміно і галоген Переважними заступниками є Сі 4-алкіл, аміно і галоген Переважно, А є незаміщеним Переважно, 1,4-феніленовое кільце сполуки формули (І) є заміщеним карбокси, Сі 4-алкокси або Сі 4-алкоксикарбонілом Переважно, 1,4феніленовое кільце сполуки формули (І) є незаміщеним У переважному аспекті гетероциклічне кільце, утворене R і R на гетероциклічному КІЛЬЦІ, ЩО МІСТИТЬ В, переважно, вибрано з 1-піролідинілу, 1імідазолінілу, 1-піперидино, 1-піперазинілу, 4морфоліно і 4-тюморфоліно У переважному аспекті гетероциклічне кільце, утворене R і R1, є незаміщеним У альтернативному аспекті кільце, утворене R і R, заміщене 1 або 2 заступниками, вибраними з оксо, гідрокси і карбокси Переважно, гетероциклічне кільце, що містить В, заміщене оксо, карбокси, Сі 4-алкокси або Сі &,алкоксикарбонілом Переважно, гетероциклічне кільце, що містить В, є незаміщеним Переважно, D заміщене галогеном Переважно, галогеновим заступником є бром або хлор, і переважно в положенні, еквівалентному положенню 5, якщо вважати за індольним кільцем 61138 ВІДПОВІДНИМИ значеннями, для необов'язкових заступників 1,4-феніленового кільця і фрагмента D сполук формули (І) є Для Сі д-алкілу для Сі 4алкоксикарбонілу для N-Ci 4алкшкарбамошу для N,N-fln-Ci4алкілкарбамоілу для алкілу пдрокси-Сі 4 для Сі 4-алкокси-Сі 4алкілу для алкілу карбокси-Сі 4 для Сі 4алкоксикарбоніл-Сі 4алкілу для алкілу карбамоіл-Сі 4 для N-Ci 4алкілкарбамоіл-Сі 4алкілу, для N,N-fln-Ci 4-алкілкарбамоіл-Сі 4-алкілу, для галогену для Сі 4-алкокси для С] 4-алкіл аміну для ди- С] 4-алкіламшу для Сі 4-алкенілу для С2 4-алкшілу для С24-алкенілокси для С2 4-алкшілокси для Сі 4-алкілтю для Сі 4алкілсульфінілу для Сі 4алкілсульфонілу для С2 4-алканоілу для С24алканоіламшу метил, етил і пропіл, метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, Пропоксикарбоніл ітретбутокси- карбоніл, N-метилкарбамоіл, Nетилкарбамоїл і Nпропилкарбамоїл, М,М-диметилкарбамоіл, N-етилN-метилкарбамоіл і N, Nдіетилкарбамоїл, пдроксиметил, 1-пдрокси етил, 2-пдроксиетил і 3пдроксипропш, метоксиметил, етоксиметил, 1метоксиметил, 2-метоксиетил, 2-етоксиетил і 3-метоксипропіл, карбоксиметил,1карбоксиетил, 2-карбоксиетил і 3-карбоксипрошл, метоксикарбонілметил, етоксикарбонілметил, третбутоксикарбонілметил, 1метоксикарбоніл етил, 1етоксикарбонілетил, 2метоксикарбонілетил, 2етоксикарбонілетил, 3метоксикарбоншпропш і 3етоксикарбонш пропіл, карбамоілметил, 1карбамоілетил, 2карбамоілетил і 3карбамоілпропш, N-метилкарбамоілметил, Nетилкарбамоілметил, Nпропілкарбамоілметил, 1-(Nметилкарбамоіл)етил, 1-(Nетилкарбамоіл)етил, 2-(Nметилкарбамоіл)етил, 2-(Nетилкарбамоіл)етил і 3-(Nметилкарбамоіл)пропш, М,И-диметилкарбамоілметил, И-етил-Иметилкарбамоілметил, N, Nдіетилкарбамоілглетил, 1-(N,Nдиметилкарбамоіл)етил, 1(М,И-діетилкарбамоіл)етил, 2(М,И-диметилкарбамоіл)етил, 2-(М,М-діетилкарбамоіл)етил і 3-(N,Nдиметилкарбамоіл)пропш, фтор, хлор, бром, Метокси, етокси, метиламін, етиламін диметиламін, діетиламін ВІНІЛ І аліл, етиніл і проп-2-иніл, віншокси і алшокси, етинілокси і ттротт-2-инілокси, метилтю, етилтю і пропілтю, метилсульфініл, етилсульфшіл і пропілсульфініл, метилсульфоніл, етилсульфоніл і пропілсульфоніл, форміл, ацетил, пропюніл абобутирил, ацетамідо, пропюнамідо і бутирамідо Переважним класом сполук за даним винаходом є те, в якому А представляє піридил, пірімідиніл, імідазоліл або піридазиніл, В представляє N, D представляє 2-ІНДОЛІЛ або 2 бензо[Ь]фураніл, необов'язково заміщені фтором, хлором або бромом, і їх фармацевтичне прийнятні солі Конкретні приклади сполук за винаходом 10 включають приведені нижче приклади Гетероциклічна похідна формули (І) або и фармацевтично прийнятна сіль можуть бути одержані будь-яким способом, відомим як застосовний для родинних сполук Такі методи запропоновані як додаткова характеристика винаходу і роз'яснені в нижченаведених характеристичних способах, в яких, якщо не вказано інше А, В і D мають будь-яке із значень, вказаних вище, де будь-яка функціональна група, наприклад, аміно, алкіламшо, карбокси або гідрокси, необов'язково захищена захисною групою, яка може бути видалена, коли це буде потрібно Необхідні початкові матеріали можуть бути одержані стандартними методами органічної хімії і за посиланнями до способів, використаних в прикладах ВІДПОВІДНО ДО ІНШОГО аспекту, даний винахід стосується способу отримання сполуки формули (І) або його фармацевтично прийнятної солі, який включає (а) Для отримання тих сполук формули (І), в яких В представляє N, взаємодію, звичайно в присутності відповідної основи, аміну формули (II) H N N-SOr-D (II) з кислотою формули ~і JbCOOH (III) або и реакційноздатною похідною ВІДПОВІДНОЮ реакційноздатною похідною кислоти формули (III) є, наприклад, ацилгалогенід, наприклад, ацилхлорид, одержаний взаємодією кислоти і хлориду неорганічної кислоти, наприклад, тюнілхлориду, змішаний ангідрид, наприклад, ангідрид, одержаний взаємодією кислоти з хлорформіатом, таким як ізобутилхлорформіат, або з активованим амідом, таким як 1,1'-карбонілімідазол, активований складний ефір, наприклад, складний ефір, одержаний взаємодією кислоти з фенолом, таким як пентафторфенол, складним ефіром, таким як пентафторфенілтрифторацетат, або спиртом, таким як N-пдроксибензотриазол або Nпдроксисукцинимід, ацилазид, наприклад, азид, одержаний взаємодією кислоти з азидом, таким як дифенілфосфорилазид, ацил ціанід, наприклад, ціанід, одержаний взаємодією кислоти з ціанідом, таким як діетилфосфорил ціанід, або продукт взаємодії кислоти з карбодиімідом, таким як N,N'дициклогексилкарбодиімід або N-(3диметиламшопропіл)-г\Г-етилкарбодиімід Взаємодії звичайно проводять в присутності відповідної основи, такої як, наприклад, карбонат лужного або лужноземельного металу, і також переважно проводять у відповідному інертному розчиннику або розріджувачі, наприклад, в метиленхлориді, і при температурі в інтервалі, наприклад, від -78°С до 150°С, звичайно при кімнатній або близькій до кімнатної температури ВІДПОВІДНОЮ захисною групою для аміно або алкіламшо групи є, наприклад, ацильна група, наприклад, алканоільна група, така як ацетил, алкоксикарбонільна група, наприклад, 12 11 61138 метоксикарбонільна, етоксикарбонільна або третпредставляє трифлатну або галогенову групу, таку бутоксикарбонільна група, як йод, бром або хлор Звичайно реакцію каталізують, застосовуючи каталізатори металів арил метоксикарбонільна група, наприклад, перехідного стану, такі як паладій, наприклад, бензилоксикарбонільна або ароільна група, тетра-кис(трифенілфосфин)паладій (О) наприклад, бензоїл Умови зняття захисту для вищезгаданих захисних груп необхідно Альтернативно, є можливим, щоб кільце А змінюються в залежності від вибору, захисної містило групу, що заміняється Z, а фенільне кільце групи Так, наприклад, ацильна група, така як було активованим, реакцію проводять, як описано алканоільна або алкоксикарбонільна група, або вище ароільна група може бути видалена, наприклад, Сполуками формули (IV), які не придатні для шляхом гідролізу з ВІДПОВІДНОЮ основою, такою як такого способу, є ті сполуки, які містять гідроксид лужного металу, наприклад, гідроксид галогеновий заступник в будь-кому з кілець ЛІТІЮ або натрію Альтернативно, ацильна група, (c) Утворення кільця А на сполуках формули така як трет-бутоксикарбонільна група, може бути (IV), у яких Z представляє функціональну групу, видалена, наприклад, шляхом обробки здатну до циклізації ВІДПОВІДНІ реагенти і умови ВІДПОВІДНОЮ кислотою, такою як хлористоводнева, описані в Bredereck Н , Chem Ber, 96, 1505 (1963), сірчана, фосфорна кислота або трифтороцтова Fuchigami Т, Bull Chem Soc Jpn , 49, p 3607 кислота, і арилметоксикарбонільна група, така як (1976), Huffman, K R , J Org Chem, 28, p 1812 бензилоксикарбонільна група, може бути (1963), Palusso, G, Gazz Chim Ital, 90, p1290 видалена, наприклад, шляхом гідрування на (1960) і Amsworth С , J Het Chem , 3, p 470 (1966) каталізаторі, такому як паладій на вугіллі, або Такі реакції особливо підходять для утворення 5шляхом обробки кислотою Льюіса, наприклад, членних А кілець ВІДПОВІДНІ способи синтезу бор-трис(трифторацетатом) ВІДПОВІДНОЮ початкових речовин для таких реакцій циклізації описані, наприклад, в Zhang M Q et al , J альтернативною захисною групою для первинної Heterocychc Chem , 28, 673 (1991) і Kosugi, M , et аміногрупи є, наприклад, фталоільна група, яка al , Bull Chem Soc Jpn, 60, 767-768 (1987) може бути видалена шляхом обробки алкіламіном, наприклад, диметиламінопропіламіном, або (d) Взаємодія сполуки формули (V) гідразином ВІДПОВІДНОЮ захисною групою для гідрокси групи є, наприклад, ацильна група, наприклад, із сполукою формули (VI) алканоільна група, така як ацетил, ароільна група, z-SO -2D (VI) наприклад, бензоїл, або арил метил ьна група, де Z представляє групу, що заміняється, наприклад, бензил Умови зняття захисту для наприклад, хлор, в умовах, подібних до умов вищезгаданих захисних груп необхідно вищеописаного способу (а) змінюються в залежності від вибору захисної Якщо потрібна фармацевтичне прийнятна сіль групи Так, наприклад, ацильна група, така як сполуки формули (І), вона може бути одержана, алканоільна або ароільна група, може бути наприклад, шляхом взаємодії вказаної сполуки з видалена, наприклад, шляхом гідролізу з ВІДПОВІДНОЮ кислотою або основою при ВІДПОВІДНОЮ основою, такою як гідроксид лужного використанні звичайного методу металу, наприклад, гідроксид ЛІТІЮ або натрію Якщо потрібна оптично активна форма Арилметильна група, така як бензильна група, сполуки формули (І), вона може бути одержана, може бути видалена, наприклад, шляхом наприклад, шляхом проведення однієї з гідрування на каталізаторі, такому як паладій на вищеназваних процедур при використанні оптично вугіллі активної початкової речовини або шляхом ВІДПОВІДНОЮ захисною групою для карбокси розділення рацемічної форми вказаної сполуки з групи є, наприклад, етерифікуюча група, використанням звичайних методик, наприклад, наприклад, метильна або етильна група, яка може шляхом утворення діастереомерних солей, бути видалена, наприклад, шляхом гідролізу з застосування хроматографічної техніки, основою, такою як гідроксид лужного металу, або, перетворення з використанням хірально наприклад, трет-бутильна група, яка може бути специфічних ферментативних процесів або видалена, наприклад, шляхом обробки кислотою, шляхом тимчасового введення додаткової наприклад, органічною кислотою, такою як хіральної групи для того, щоб полегшити трифтороцтова кислота, або, наприклад, розділення бензильна група, яка може бути видалена, Як указано вище, сполуки формули (І) є наприклад, шляхом гідрування на каталізаторі, інгібіторами ферменту фактор ХА Ефект цього такому як паладій на вугіллі (Ь) Взаємодія сполуки інгібування може бути продемонстрований при формули (IV) використанні однієї або декількох з стандартних де Z представляє групу, що заміняється, таку як галоген, з активованим похідним кільця А ВІДПОВІДНІ активовані ПОХІДНІ включають металізовані ПОХІДНІ-, такі як сполуки з цинком або оловом, і ПОХІДНІ борану Активована похідна кільця А взаємодіє із сполукою формули (IV) для здійснення поперечного скріплення, де Z процедур, представлених тут нижче а) Оцінка інгібування фактора ХА Тест-система in vitro заснована на способі Kettner et al , J Biol Chem, 1990, 265, 1828918297, де різні концентрації випробуваної сполуки розчиняють в буфері рН 7,5, що містить 0,5% поліетиленгліколя (ПЕГ 6000), і шкубують при 37°С з фактором ХА людини (0,001 од/мл, 0,3мл) протягом 15 хвилин Додають хромогенний 14 13 61138 субстрат S-2765 (KabiVitrum AB, 20мк) і суміш переддозованого числа тромбоцитів, і активність шкубують при 37°С протягом 20 хвилин, в той час ЛІКІВ виражали як відсоток інгібування індукованої як вимірюють поглинання при 450нм Визначають тканинним фактором тромбоцитопенії в порівнянні максимальну швидкість реакції (Vmax) і з обробленими носієм тваринами Сполука порівнюють її з швидкістю для контрольного вважалася активною, якщо спостерігалося зразка, що не містить випробуваної сполуки статистичне значуще (р