Мезопрогестини (модулятори рецептора прогестерону) у функції засобів лікування та попередження доброякісних залежних від гормонів гінекологічних порушень

1. Застосування мезопрогестину, вибраного із групи, яка складається з J 867, J 956 та J 912, в дозі 5-50 мг/добу для лікування ендометріозу, фіброми матки, післяопераційних перитонеальних спайок, порушення кровотечі (метрорагії, менорагії) та дисменореї. 2. Застосування мезопрогестину, вибраного із групи, яка складається з J 867, J 956, J 912 та J 1042, C2 2 (19) 1 3 78184 4 незважаючи на дослідження, що проводяться з ЛПВГ, а також інші побічні дії, такі як едема, гіперметою оцінювання, наскільки часто він виникає, і тензія, пов'язана з частковою активністю даназолу для фіксації частоти, з якою він зустрічається в щодо глюкокортикоїдів і мінералкортикоїдів, і меспеціальних клінічних умовах (6, 8, 9, 11) За різнижменструальна кровотеча. ми даними, ця частота знаходиться в діапазоні від За допомогою GnRH-агоністів і GnRH5 до 55%. Захворювання характеризується доброантагоністів можна забезпечити супресію слизоутякісною з точки зору гістології проліферацією та ворення. Сьогодні для лікування ендометріозу наявністю функції залоз і строми ендометрію поза застосовуються різні GnRH-агоністи. При викорисїхнім фізіологічним місцем розташування. танні такого режиму терапії створюються повні Яєчник являє собою орган, у якому найчастіше гіпоестрогенні ациклічні умови, що не супроводжувиникає ендометріоз (50-60%). Іншими ділянками, ється побічними діями, характерними для стероїщо уражаються найчастіше, є: маточно-крижові дів. GnRH-аналоги мають ефективність щодо лікузв'язки, сліпий мішок, оболонка, що вистилає матвання ендометріозу. Суб'єктивні й об'єктивні ку, ретровагінальна перегородка і маткова зв'язка. впливи такого лікування порівнянні з впливами Ушкодження ендометрію також зустрічаються в даназолу або навіть перевершують їх (72-77). Остаких органах, як сигмовидна ободова кишка, апеновними побічними діями є ознаки й симптоми, ндикс, пряма кишка, сечовий міхур і т.д. обумовлені недостатністю естрогену («припливи», Ендометріоз варто розглядати як захворюванзміни психічного стану, головний біль, утома і т.д.). ня різної серйозності, яке часто супроводжує безКрім того, терапія з використанням GnRH-аналогів плідність і істотну дисфункцію, пов'язану з болем в може викликати остеопороз (76, 77). Можливість ділянці таза. Клінічні симптоми ендометріозу прискореної втрати кісткової тканини, у результаті включають дисменорею, диспареунію, хронічний індукованої GnRH-аналогами супресії функції яєчбіль в ділянці таза, дисурію, різні симптоми в сечоників, є основним недоліком такого в цілому ефекстатевій системі, які виникають у результаті обтивного методу лікування ендометріозу. струкції сечівника і/або інвазії сечового міхура, У той же час були запропоновані різні допоміболісну дефекацію, тиск у прямій кишці, виникненжні режими лікування для того, щоб замінити супня невідкладної потреби в дефекації та обструкцію ресію естрогену при лікуванні з використанням кишечнику, аномалії кровотечі, включаючи меноGnRH вибірковою модуляцією рецептора естрогерагію або метрорагію, первинна або вторинна безну (SERM) за допомогою такої сполуки, як ралокплідність, спонтанні викидні, що повторюються. сифен [SAG: WO 97/27863; на ім'я Eli Lilly]. Основними клінічними симптомами є первинна Менорагія або придбана дисменорея, диспареунія і біль в Менорагією називають менструальну кровотеділянці таза, насамперед у період овуляції. чу, що становить >80мл за цикл, яка являє собою Основними цілями медичної терапії ендометсиндром невідомого походження, і яка є однією з ріозу є викликання атрофії ушкоджень ендометрію проблем, що найчастіше зустрічаються у гінеколоі створення умов, що характеризуються присутнісгії. Протягом п'яти років 60% жінок, у яких було тю ациклічних гормонів, за допомогою лікування, виявлено менорагію, зазнали гістеректомії. Існуючі заснованого на використанні агоністів/антагоністів методи медичного лікування усе ще залишаються GnRH, або безперервного лікування прогестином. незадовільними. У Європі найчастіше застосовуЯк правило, такі методи лікування дозволяють ваними ліками для екстреного лікування в період створити гіпоестрогенні умови, що приводить до менструації є норетистерон (-40%), потім нестероослаблення хвороби. їдний протизапальний лікарський засіб (НСПЗЗ) Найчастіше застосовуваними для медичної мефенамінова кислота (~30%) і антифібринолітичтерапії ендометріозу прогестинами є даназол і ний лікарський засіб транексамова кислота (5%) гестринон. Даназол являє собою ізоксазольне по(Intercontinental Medical Statistics 1994). Останню хідне 17-етинілтестостерону, яке має виражену сполуку, очевидно, найефективніше застосовувати часткову андрогенну активність. Гестринон являє як екстрений засіб у період кровотечі для жінок, які собою похідне 19-нортестерону, яке має виражені страждають на пов'язану з овуляцією менорагію гестагенні й андрогенні властивості. У порівнянні з (зменшення втрати крові становить 45%). Сьогодні даназолом він має такі переваги, як менша частодля попередження менорагії вводять внутрішньота введення, надійніша контрацептивна дія і слабматкову систему, засновану на використанні левокий вплив на метаболізм ліпідів. Широко поширерногестрелу (Міrеnа). Сучасні дослідження дозвоною є думка про те, що дія даназолу, який являє лили встановити, що як внутрішньоматкова собою найчастіше застосовуваний прогестин, засистема, заснована на використанні леворногестснована на придушенні циклічної секреції гонадотрелу (Міrеnа), так і пероральне введення норетисропіну, однак є чіткі докази того, що ця сполука терону в дозі 5мг три рази на день із 5 по 26 день має широкий спектр механізмів дії, включаючи циклу протягом трьох циклів дозволяють забезпебезпосереднє інгібування ектопічної тканини енчити ефективне лікування (попередження) менодометрію. Лікування з використанням даназолу рагії, тобто зменшення кровотечі до нормального супроводжується вираженими побічними діями. Є рівня. Однак обидва режими лікування супроводані (67, 68) про те, що у 85% жінок, яких піддаваджуються значними межменструальними кровотели лікуванню даназолом, спостерігалися такі побічами (у 50% жінок, що піддавалися лікуванню з чні дії, як: андрогенні й анаболичні зміни (поява використанням Міrеnа і в 36% жінок, що приймали вугрів і виникнення синдрому маслянистої шкіри, норетистерон) (Irvin та ін., 1998). зниження голосу, збільшення ваги, підвищення Дисменорея концентрацій ЛПНГ і збільшення концентрацій Дисменорея викликається хворобливими ско 5 78184 6 роченнями матки. У жінок, що страждають на дис80-90% жінок, що страждають на первинну дисмеменорею, у порівнянні зі здоровими жінками спонорею (Dawood, 1990). Однак 10-20% жінок, які стерігаються високі внутрішньоматкові тиски у страждають на серйозну первинну дисменорею, стані спокою та пікові тиски. Механізм виникнення не піддаються ніякому лікуванню. У Німеччині як болю при дисменореї дотепер докладно не вивчеНСПЗЗ при дисменореї найчастіше застосовують ний. Найбільше ймовірно, що дисменорея виклиібупрофен (Urem®, Gynofug®). Однак не усі жінкається посиленими скороченнями матки й базаки/дівчата, що страждають на первинну дисменольним тонусом, а також вазоконстрикцією рею, згодні приймати ППЗЗ або можуть переносиспіральних артерій у період менструації (Pickels та ти лікування з використанням НСПЗЗ. Це, ін., 1965; Csapo та ін., 1977). Тому попередження зокрема, стосується дівчат у віці 13-16 років. Альяк скорочень матки, так і звуження судин матки тернативне медичне лікування включає застосумає приводити до зниження перименструального вання токолітичних лікарських засобів, таких як болю. Дисменорею можна підрозділяти на первинблокатори кальцієвих каналів (Sandah та ін., 1979) ну або вторинну дисменорею (Dawood, 1985; або бетаміметики (Dawood, 1990). їх дія заснована 1990). Для первинної дисменореї характерні хвона супресії скорочень матки, однак вони не знайробливі судороги під час менструації, однак не шли широкого застосування в пацієнтів, гінекологів спостерігається вираженої патології таза, що могі терапевтів. Те ж саме стосується ВМПЗ, які вивіла "би приводити до них. На відміну від цього, при льняють прогестерон. Було встановлено, що черевторинній дисменореї має місце виражена патолозшкірна електростимуляція нерва (ЧЕСН) є ефекгія таза (наприклад, ендометріоз), яка викликає тивною тільки для 30% жінок, які страждають на хворобливі судороги при менструації. серйозну дисменорею (Lundberg та ін., 1985). В галузі гінекології первинна дисменорея є Таким чином, існує виражена потреба у розропричиною однієї зі скарг, що зустрічаються найчабленні таких, що краще переносяться, і/або більш стіше; вона уражає до 50% жінок постпубертатного прийнятних стратегій для лікування вищевказаних віку (Dawood, 1985; 1990). Насправді, з урахуванстанів. ням застосування пероральних контрацептивів і Даний винахід стосується застосування мезоНСПЗЗ, які обидва ефективно послаблюють перпрогестинів, які являють собою новий клас модувинну дисменорею, зазначене співвідношення ляторів рецептора прогестерону (МРП), для лікуможе бути трохи меншим. Десять відсотків жінок, вання і попередження доброякісних залежних від що страждають на первинну дисменорею, зазнагормонів гінекологічних порушень. ють серйозного болю, який кожен місяць «вивоОдним із об'єктів винаходу є застосування медить їх з ладу» на 1-3 дні, що являє собою ситуазопрогестинів для приготування лікарських засоцію, яка призводить до значної кількості невиходів бів, призначених для лікування гінекологічних пона роботу (абсентеїзм) (Svennerud, 1959) і, отже, рушень, таких як ендометріоз, фіброми матки, до економічних втрат (Dawood, 1985). Таким чипісляопераційні перитонеальні спайки, порушення ном, дисменорея являє собою важливу медичну й кровотечі (метрорагія, менорагія) та дисменорея. економічну проблему, і розроблення більш ефекНаступним об'єктом винаходу є застосування тивного (простішого, безпечнішого) методу лікумезопрогестинів для приготування лікарських завання може зменшити шкоду, яку завдає ця хвособів, призначених для попередження таких гінероба, для жінок і суспільства. кологічних порушень, як післяопераційні перитоОчевидно, первинна дисменорея є окремим неальні спайки, порушення кровотечі (метрорагія, видом захворювання, у той час як вторинна дисменорагія) і дисменорея. менорея може викликатися різними порушеннями, Даний винахід також стосується лікування і включаючи ендометріоз і фіброми матки. Як прапопередження зазначених вище станів у ссавця вило, лікування первинної дисменореї здійснюють жіночої статі, у бажаному варіанті в жінки, яка поза допомогою терапевтичних засобів, тоді як лікутребує лікування або попередження одного або вання вторинної дисменореї зазвичай потребує кількох таких порушень, шляхом введення ефекзастосування хірургічного втр учання стосовно пативної кількості мезопрогестину. тології, що її зумовлює (виключення: вторинна Ще одним об'єктом винаходу є застосування дисменорея, викликана застосуванням ВМЗ (вн утмезопрогестину в добовій дозі 0,5-100мг для лікурішньоматковий протизаплідний засіб) та ендомевання зазначених ви ще станів. тріозом). Первинна дисменорея найчастіше зуБільш бажаною є добова доза 5,0-50мг мезострічається в молодих жінок юнацького віку (від 13 прогестину, найбажаніша доза становить 10-25мг до 19 років) або трохи старших двадцяти років, мезопрогестину. після чого частота, з якою вона зустрічається, зноУ функції мезопрогестинів за винаходом можву збільшується у віці понад 30 років (Widholm, на застосовувати серед іншого сполуки, [описані в 1979). Первинну дисменорею можна діагностувати DE 4332283 і DE 4332284]. на основі анамнезу та клінічних ознак, фізичних У функції мезопрогестинів для лікування і подосліджень і черезпіхвового ультразвукового скапередження зазначених вище станів, а також у нування, яке дозволяє виключити з розгляду анофункції мезопрогестинового компонента в зазнамалії в матці (Dawood, 1990). чених нижче фармацевтичних композиціях і комбіДля попередження або лікування перименстнаціях, які також можна застосовувати для лікуруального болю широко застосовуються об'єднані вання і попередження зазначених вище станів, композиції, які включають ГШЗЗ (пероральний бажаними є сполуки J867, J900, J914 і J956 [J867 протизаплідний засіб) і НСПЗЗ. Обидва лікарські [4-[17b-метокеи-17a-(метоксиметил)-3-оксоестразасоби виявляються ефективними приблизно для 4,9-дієн-11b-іл]бензальдегід-(1Е)-оксим] і J912 [4 7 78184 8 ність реакції від дози виходить на плато. [17b-гідрокси-17a-(метоксиметил)-3-оксоестра-4,9Активність мезопрогестинів як антагоністів дієн-11b-іл]бензальдегід-(1Е)-оксим] [обидві спопрогестерону також оцінюють у тесті МакФайла з луки описані в DE 4332283] і J900 [4-[17b-метоксивикористанням дози прогестерону, яка викликає 17a-(метоксиметил)-3-оксоестра-4,9-дієн-11β-іл] дію, що відповідає балу МакФайла в діапазоні від бензальдегіді 1Е)-[О-(етокси)карбоніл]оксим], J914 3 до 4. Мезопрогестин у значній мірі інгібує дію [4-[17b-метокси-17a-(метоксиметил)-3-оксоестрапрогестерону, однак, максимальне інгібування 4,9-дієн-11b-іл]бензальдегід-(1Е)-(О-ацетил)оксим] виявляється меншим від того, яке індукується RU і J956 [4-[17b-метокси-17a-(метоксиметил)-3486 або іншими чистими антипрогестинами (наоксоестра-4,9-дієн-11b-іл]бензальдегід-(1Е)-[Оприклад, онапристоном). (етиламіно)карбоніл]оксим] [усі сполуки описані в Мезопрогестини стабілізують функцію PR на DE 4332284] і J1042 [4-[17β-метокси-17aпроміжному рівні активності, і, таким чином, явля(метоксиметил)-3 -оксоестра-4,9-дієн-11bють собою перспективний засіб для нових клінічіл]бензальдегід-(1Е)-[О-(етилтіо)карбоніл]оксим них застосувань у гінекологічній терапії. Аналогічні [заявка на німецький патент 19809845.6]]. функціональні стани не можуть бути досягнуті за Сполуку J867 [описано в DE 4332283], a J900 ідопомогою прогестинів або антипрогестинів. 914 [описано в DE 4332284], а також у відповідних Результати фармакологічних досліджень, що заявках на патент як сполуки, що мають виражену демонструють можливість застосування мезопроантипрогестагенну активність і істотно меншу в гестинів при показаннях, зазначених у даному порівнянні з RU 486 антиглюкокортикоїдну активописові ність Крім того, зазначено, що ці сполуки мають Антагоністичні й агоністичні властивості мезо(непрямі) антиестрогенні властивості, про що свідпрогестинів щодо PR оцінювали на кроликах, причить зменшення маси матки в морських свинок, які мованих естрогеном, за допомогою тесту МакФаймають менструальний цикл. ла згідно з методом, описаним у Selye [Textbook of Такі властивості повинні чинити особливо Endocrinology, стор.345-346, 1947]. сприятливий вплив на патологічно модифіковані А) Оцінювання агоністичних властивостей метканини, ріст яких стимулюють естрогени (осередзопрогестинів щодо PR у дослідах на кроликах ки в ендометрії, міоми і т.д.), однак не зазначено, (Фіг.1А) що описані сполуки можна застосовувати при таПрогестагенну активність сполук J867, J956, ких показаннях. У зазначених описах також відсутJ1042 і RU 486 (у діапазоні доз: 0,003ні дані про величину ефективної дози, яку варто 100мг/кролика) оцінювали на примованих за дозастосовувати для лікування зазначених станів. помогою естрадіолу ювенільних кроликах після У зазначених заявках цілком відсутні дані про оброблення протягом 4 днів шляхом підшкірного прогестагенну активність сполук. (s.c.) уведення зазначених сполук за відсутності Згідно з винаходом, мезопрогестини являють прогестерону. Прогестагенна дія мезопрогестинів собою сполуки, що мають як агоністичну, так і анспостерігалася при використанні доз, що становтагоністичну активність in vivo щодо рецептора лять 0,03мг/кролика або вище. Прогестерон індупрогестерону (PR). Так само, як прогестини й анкував трансформацію ендометрію в дозах, що типрогестини, мезопрогестини мають високу афінстановлять 0,1мг або вище, при цьому максимальність зв'язування з PR. Однак мезопрогестини мана дія спостерігалася при використанні дози 1 ють фармакодинамічні властивості, відмінні від мг/кролика (приблизно бал 4 за шкалою МакФайвластивостей як прогестинів, так і антипрогестинів. ла). Жоден з тестованих мезопрогестинів (J1042, Наявність у мезопрогестинів прогестеронної агоніJ867, J956) не дозволяв досягти максимальної дії, стичної активності, яку можна вимірювати in vivo характерної для прогестерону. J956 викликав у за допомогою зазвичай застосовуваних біологічцьому досліді двофазну реакцію, при цьому макних тестів, являє собою основну властивість цього симальний бал за шкалою МакФайла становив 1,5 нового класу PRM. Однак, рівень цієї активності при введенні дози 0,3-1мг/кролика. знаходиться нижче від рівня активності прогестеБ) Оцінювання антагоністичних властивостей рону в тій ділянці, де залежність реакції від дози мезопрогестинів щодо PR у дослідах на кроликах виходить на плато. Уведення мезопрогестинів не (Фіг.1Б) дозволяє зберігати вагітність у вагітни х гризунів, Аналогічним чином антипрогестагенну активякі зазнали оваріектомії, таких як миші й пацюки. ність сполук J867, J956, J1042 і RU 486 (у діапазоні При оцінюванні прогестагенної й антипрогесдоз: 0,001-100мг/кролика) оцінювали на примоватагенної дій на кроликах за допомогою класичного них за допомогою естрадіолу ювенільних кроликах біологічного аналізу, а саме тесту МакФайла [Н. після оброблення протягом 4 днів шляхом підшкіSelye, Textbook of Endocrinology стор.345-346, рного (s.c.) уведення зазначених сполук у присут1947], прогестерон характеризується максимальності прогестерону (1мг/кролика, s.c). Антипрогесним балом 4 за шкалою МакФайла (за визначентагенна дія мезопрогестинів і RU 486 починала ням). Однак при обробленні мезопрогестином за виявлятися при використанні дози 0,3-1мг/кролика відсутності прогестерону в дозах, придатних для (бали за шкалою МакФайла: 0 - відсутність трансклінічного застосування при зазначених у заявці формації, 4 - повна трансформація) Антипрогестапоказаннях (тобто 0,01-30мг/кролика), одержують генна активність мезопрогестинів при використанні бал МакФайла, який перевищує бал, одержуваний максимальних придатних для клінічного застосупри використанні будь-якої дози RU 486, тобто вання доз (тобто 3-30 мг/кролика) виявилася нижвище за 0,5-1,0, у бажаному варіанті 2,0-3,0, але чою від активності RU 486. істотно нижче від бала 4 у тій ділянці, де залежУ дослідах на морських свинках, використову 9 78184 10 ваних як модель, що дозволяє надійно пророкува12; P. Van Look, M. Bygdeman, Antiprogestational ти абортивні впливи на людей [W Elger, S Beier, К steroids: a new dimension in human fertility Chwalisz, Μ Fahnrich, S Η Hasan, D Henderson, G regulation. Oxford rewiews of reproductive medicine, Neef, R Rohnde, Studies on the mechanism of action 11: 2-60 (1989)]. of progesterone antagonists, J. Steroid Biochem, 25 Оцінювання активності, що індукує пологи: 835-845 (1986)], уведення мезопрогестинів J867, Фіг.2. J912, J956, J1042 у дозах до 100мг/кг/день привоОбробку вагітних морських свинок здійснювадило до максимального рівня абортивної дії, який ли на 43 і 44 день вагітності і проводили спостестановить 20%. реження аж до 50-го дня вагітності. Результати Наявність агоністичної активності щодо рецепоброблення різними сполуками наведено в таблитора прогестерону є сприятливою з точки зору ці 1 і на Фіг.3. Для моделі, яка розглядається, хазахисту ендометрію, тобто попередження гіперрактерним є те, що видалення плоду відбувається плазії ендометрію, обумовленої нескомпенсовачерез кілька днів після оброблення. Дані також ним впливом естрогену на ендометрій. Раніше свідчать про те, ідо мезопрогестини мають набагабули описані ознаки гіперстимуляції і ендометрію, то нижчу абортивну активність, ніж RU 486. Устаякі виникають після тривалого лікування ендометновлено, що з точки зору рівнів абортивних активріозу за допомогою RU 486 [A A Murphy, L Μ Kettel, ностей протестовані сполуки можна розташувати в A J Morales та ш, Endometrial effects of long-term, такий спосіб RU 486>J956>J867, J912>J1042. Розlow-dose administration of RU 486, Fertil Steril ,63 біжності між абортивними активностями, очевид761-766(1995)]. но, є якісними. Виявилося, що підвищити низьку В) Оцінювання абортивних дій абортивну активність мезопрогестину за рахунок Фізіологічні передумови застосування більш високої дози неможливо. Морська свинка вважається придатною моТаблиця 1 деллю для вивчення вагітності й пологів у людини [W. Elger, Μ. Fahnrich, S. Beier, S. S. Quing, K. Резу льтати дослі дження в ідносної зв 'язув альної Chwahsz, Endometrial and myometrial effects of proактив ності (RBA) і значення ED 50 що до абор тив ної актив ності, отримані на в агітних пацюках і морських св инках gesterone antagonists m pregnant guinea pigs, Am. J. Obstet Gynecol, 157 1065-1074 (1987), W. Elger, Абортив на актив ність ЕD 50 RBA (%)# G. Neef, S. Beier, Μ. Fahnrich, Μ. Grundel, J. HeerСполу ка (мг/тв арину /день, s.c.) 1 1 3 4 mann, A. Malmendier, D. Laurent, С. Ρ. Puri, Μ. Μ. PR GR Пацюк морська св инка RU 486 506 685 0,98* 3,8 Singh, S. Η. Becker, Evaluation of antifertility acti viОнапристон 22 39 1,71* прибл. 3 ties of antigestagens in animal model, у С. Ρ. Puri і J867 302 78 0,65* >100 Van Look PFA (ред-ри), Current Concepts in Fertility J956 345 154 0,64* 20 Regulation and Reproduction, Wiley Eastern Limited, J912 162 16 0,36 >100 New Delhi, стор.303-328, W. Elger, Μ. Fahnrich, S. J1042 164 42 >10 »100 Beier, S. S. Quing, K. Chwalisz, Mechanisms of ac1 2 # - за Kaufmann; - прогестерон - 100%; - дексаметазон tion of progesterone antagonists in pregnant guinea 3 100%; - обро блен ня в 5-7-й день в агітності, ау топсія на 9-й 4 pigs, Contraception, 6: 47-62, W. Elger, K. Chwalisz, день; - оброблення в 43-44-й день в агітності, ау топсія на Μ. Fahnrich, S. Η. Hasan, D. Laurent, S. Beier, Ε. 50-й день, * - SAS, метод пробіт- аналі зу . Ottow, G. Neef, R. Ε. Garfield, Studies on laborconditioning and labor-inducing effects of antiproФорми, придатні для введення мезопрогестиgesterones in animal model, у R.E. Garfield (ред-р), нів за даним винаходом: -пероральне введення Norwell, стор.153-175 (1990)]. Ме ханізм дії антидози, яка знаходиться в діапазоні 0,5-100мг/день прогестинів який приводить до аборту, у цих видів внутрішньом'язове введення дози, яка знаходитьтварин полягає в ініціації пологів і потім видаленні ся в діапазоні 0,1-50мг/день -внутрішньоматкове проембріона. Абортивні впливи, що здійснюються введення (ВМВ), вн утрішньопіхвове введення на пацюків на дуже ранній стадії вагітності, скорі(гель, тампон) Галенова композиція: ше відбивають інгібувальні впливи на імплантацію, Галенови композиції можуть бути приготовлені а не на ініціацію скорочень матки. Дослідження, відомими методами, наприклад, як описано в оспроведені на пацюках, використовуваних у функції новних заявках на-патент, що стосуються сполук модельних тварин, приводять до «переоцінки» J867, J912, J956 [DE 4332283 і DE 4332284]. можливостей антипрогестинів щодо припинення Уведення, як відомо, також можна здійснювати вагітності в людей. Навпаки, при використанні у трансдермальним (гель, бляшка) або внутрішньофункції моделі морських свинок незалежно від доз піхвовим (гель, супозиторій) шляхом. антипрогестину виявлено велику кількість випадків Комбінації мезопрогестинів за даним винахонастання вагітності, аналогічно до того, що сподом з іншими сполуками, які мають фармакологічстерігається в людей (Elger та ін., Current Concepts ну активність: in Fertility Regulation and Reproduction, роботу циЕндометріоз і фіброми матки: товано вище). Крім того, як у людей, так і в морсьПослідовне застосування агоніских свинок спостерігається виражений синергізм тів/антагоністів GnRH і мезопрогестину (уведення при використанні антипрогестинів і простагландипротягом 2-3 місяців агоністів/антагоністів GnRH з нів стосовно індукції пологів [див цитовані вище наступним уведенням протягом 3-6 місяців мезороботи, а також W. Elger, S. Beier, Prostaglandine прогестину для підтримування терапевтичної дії). und Antigestagene fur den Schwangerschaftabbruch - Спільне застосування агоніста/антагоніста (Prostaglandins and antigestagens for pregnancy GnRH і мезопрогестину протягом 3-6 місяців (комtermination (1983), німецький патент DE 3337450 11 78184 12 бінована терапія) для зменшення індукованих теопорозу, викликуваного тривалим лікуванням за GnRH побічних дій («припливи», остеопороз). допомогою агоніста ЛГ-РФ При лікуванні шляхом - Агоніст/антагоніст GnRH для вищевказаних уведення 5-50мг J867 зберігаються терапевтичні цілей вибирають із групи, яка містить леупрорелін дії агоніста ЛГ-РФ Лікування за допомогою J867 не [US 4005063], цетрорелікс [ЕР 0299402 В1], антид приводить до дефіциту естрогену, оскільки конце[WO-А 89/01944], бузерелін [GB 1523623], раморентрації естрадіолу в плазмі знаходяться на рівні, лікс [ЕР 0541791], золадекс [US 4100274], етилохарактерному для фолікулярної фази. вий ефір 2-(4-ацетиламінофеніл)-4,7-дигідро-7-(25 Лікування фібром матки метоксибензил)-3-(N-метил-N-бензиламінометил)Жінкам, які страждають на ендометріоз, протя4-оксотієно[2,3-b]піридин-5-карбонової кислоти гом 3-6 місяців уводять 5-50мг J867. У процесі лі[WO-A 95/28405], 5-бензоїл-7-(2,6-дифторбензил)кування спостерігається зменшення болю в ділянці 4,7-дигідро-3-(N-метил-N-бензиламінометил)-2-(4таза. пропіоніламідофеніл)-4-оксотієно[2,3-b]піридин і Повний опис усіх заявок, патентів і публікацій, Ac-D-Nal-D-Cpa-D-Pal-Ser-Tyr-D-Cit-Leu-Lys(Mor)процитованих вище й нижче, і відповідної попереPro-D-Ala-NH 2 [WO-A 92/20711]. дньої [заявки на патент США, що має реєстраційПорушення кровотечі: ний номер 09/386141], яку було подано 31 серпня - Комбінація з інгібіторами циклооксигенази 1999p. і перетворено на попередню на основі за(наприклад, із мефенаміновою кислотою, аспірияви від 29 серпня 2000p.], включено в даний опис ном) як посилання. Комбінація з антифібринолітичним агентом Попередні приклади можуть бути повторені з (наприклад, із транексамовою кислотою) аналогічним успіхом, якщо замінити описані в ши- Дисменорея рокому розумінні або конкретно реактанти і/або - Комбінація з інгібіторами циклооксигенази умови, застосовувані за даним винаходом, на ті, (наприклад, мефенаміновою кислотою, аспірином) що зазначені в попередніх прикладах. Комбінація з донорами NO (наприклад, із нітФахівець у даній галузі на основі даного опису рогліцерином) легко може визначити істотні характеристики да- Режими введення, застосовувані для різних ного винаходу і може без відхилення від його суті показань; й обсягу запропонувати різні зміни й модифікації Ендометріоз і фіброма матки для того, щоб адаптувати винахід до різних варіа- див. зазначені вище комбінації нтів і умов застосування. Лікування порушень маткової кровотечі: Список літератури: - від початку кровотечі до припинення кровоJ. Τ. Preston, І. Τ. Cameron, Ε. J. Adams, S. K. течі Smith, Comparative study of tranexamic acid and Попередження порушень маткової кровотечі: norethisterone in the treatment of ovulatory menor- щодня з дня d1 до кінця третього місяця rhagia, Br. J. Obstet Gynecol, 102: 401-406(1995). (тривалість 28-60 днів) J. Bonnar, В. I. Sheppard, Treatment of menorЛікування дисменореї: rhagia during menstruation randomised controlled trial - із дня d1 до зникнення симптомів of ethamsylate, mefenamic acid and tranexamic acid, Попередження дисменореї: BMJ, 313: 579-582 (1996). - за 3-28 днів до початку менструації Intercontinental Medical Statistics Ltd , London, Приклади· IMS, 1994 1. Екстрене лікування порушення кровотечі за K. Chwalisz, I. Buhimschi, R. Ε. Garfield, Role of допомогою мезопрогестину nitric oxide in obstetrics, Prenat Neonat Med., 1: 292Жінкам, які страждають на менорагію або іншу 329 (1996). форму порушення кровотечі, уводять протягом 1Μ. Υ. Dawood, Ibuprofen and dysmenorrhea, Am. 10 днів 5-100мг сполуки J867, після чого припиняJ. Med , 77: 87 (1984). ють лікування. Μ. Υ. Dawood, Etiology and treatment of dys2. Попередження порушення кровотечі за доmenorrhea, Semin Reprod Endocrinol, 3: 283 (1985). помогою мезопрогестину Μ. Υ. Dawood, Dysmenorrhea, Clin Obstet GyЖінкам, які страждають на менорагію або іншу naecol ,33: 168 (1990). форму порушення кровотечі, починаючи з першого Μ. Υ. Dawood, Overall approach to managing дня кровотечі, уводять протягом 21-60 днів 0,5dysmenorrhea, у Μ. Υ. Dawood, J. L. McGuire, L. Μ. 25мг сполуки J867. Demers (ред-ри), Premenstrual syndrome and dys3. Лікування ендометріозу menorrhea, Baltimore, Urban Schwarzenberg, стор. Жінкам, які страждають на ендометріоз, уво177 (1985). дять протягом 3-6 місяців 5-50мг сполуки J867 У Τ. Lundberg, L. Bondesson, V. Lundstrom, Relief процесі лікування спостерігається зменшення боof primary dysmenorrhea by transcutaneous electrical лю в ділянці таза. nerves stimulation, Acta Obstet Gynaecol Scand., 64: 4 Послідовне лікування ендометріозу за допо491(1985). могою агоніста ЛГ-РФ (рилізинг-фактор лютеїнізуR. Pittrof, С. Lees, С. Nhompson, J. F. Martin, S. вального гормону) і J867. Campbell, Glyceryl tnnitrate patches reduce pain in Жінкам, які страждають на ендометріоз, увоwomen with severe dysmenorrhea, Brit. Med. J., 312: дять протягом 2-3 місяців агоніст ЛГ-РФ, такий як 884(1996). лупрон. Після припинення терапії з використанням 6. Τ. Williams, J. Η. Pratt, Endometriosis in 1000 агоніста ЛГ-РФ жінкам протягом наступних 3-6 consecutive celiotomies medicine and management, місяців уводять J867 для того, щоб уникнути осAm. J. Obstet Gynecol, 129: 245 (1977). 13 78184 14 8. D. В.Redwine, The distribution of endometrionist of gonadotropin-releasing hormone (nafarelin), sis in the pelvis by age groups and fertility, Fertil Fertil. and Steril.,44: 5 (1985). Steril, 47: 173 (1987). 74. A. Lemay, R. Maheux, С. Huot, J. Blanchet, 9. D. Ε. Houston, Evidence for the risk of pelvic N. Faure, Efficacy of intranasal or subcutaneous endometriosis by age, race and socioeconomic luteinizing hormone-releasing hormone agonist inhibistatus, Epidemiol. Rev., 6: 167(1984). tion of ovarian function in the treatment of endome11. D.L., M.D. Chartman, Modem diagnosis of triosis, Am. J. Obstet Gynecol,158: 233(1988). endometriosis state of the art, J. Reproduct. Med., 33, 75. J. Cortes-Prieto, A. Liedo, С. Avila, L. Cortes11: 861 (1988). Garcia, A. D'acunto, Μ. Luisi, A. M. Comaru-Schally, 67. W.P. Dmowski, Endocrine properties and A. V. Schally, Long-acting agonists of LH-RH in the clinical application of danazol, Fertil Steril, 31: 237 treatment of large ovarian endometriomas, Int. J. Fer(1979). til, 32, 4: 290(1987). 68. V. С. Buttram, R. С. Reiter, S. Ward, Treat76. J. A. Gudmundsson, S. Ljunghall, С. Berment of endometriosis with danazol report of a 6-year gquist, L. Wide, S.J. Nillius, Increased bone turnover prospective study, Fertil Steril., 43: 3 (1985). during gonadotropin releasing hormone superagonist72. G. L. Rose, Μ. Dowsett, J. Ε. Mudge, J. О. induced ovulation inhibition, J. Clin. Endocrinol. MeWhite, S. L. Jeffcoate, 266 The inhibitory effects of tabol., 65, 1: 159 (1987). danazol, danazol metabolites, gestrinone and 77. K. A. Steingold, Μ. Cedars, J.K.H. Lu, D. testoterone on the growth of human endometrial cells Randle, H.L. Judd, D.R. Meldrum, Treatment of enin vivo, item. dometriosis with long-acting gonadotropin-releasing 73. Ε. Schriock, S. Ε. Monroe, Μ. Henzl, R. В. hormone agonist, Obstet Gynecol 69, 3: 49(1987). Jaffe, Treatment of endometriosis with a potent ago Комп’ютерна в ерстка Т.Чепелева Підписне Тираж 26 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601