Парентеральна композиція на основі гідроксіестеру рапаміцину (варіанти) та спосіб її приготування

1. Концентрат співрозчинника і ССІ-779, який містить ССІ-779, розчинник, прийнятний для парентерального застосування, і антиоксидантний компонент. 2. Концентрат співрозчинника за п. 1, де розчинником, прийнятним для парентерального застосування, є диметилацетамід. 3. Концентрат співрозчинника за п. 1, де розчинником, прийнятним для парентерального застосування, є спиртовий розчинник. 4. Концентрат співрозчинника за п. 3, де спиртовий розчинник містить етанол, пропіленгліколь, поліетиленгліколь 300, поліетиленгліколь 400, поліетиленгліколь 600 або поліетиленгліколь 1000. 5. Концентрат співрозчинника за будь-яким з пп. 14, де антиоксидантний компонент містить лимонну кислоту, гліцин, d,1- a -токоферол, ВНА, ВНТ, 2 (19) 1 3 82328 4 на рослинна олія, пропіленглікольсукцинат токоферолу вітаміну Е або блокспівполімери поліоксіетилену-поліоксипропілену. 17. Композиція за будь-яким з пп. 12-16, де кількість ССІ-779 складає від близько 1мг/мл до близько 25мг/мл. 18. Композиція за будь-яким з пп. 12-16, де кількість ССІ-779 складає від близько 2,5мг/мл до близько 10мг/мл. 19. Композиція за будь-яким з пп. 12-18, де кількість антиоксиданту складає від близько 0,0005% мас./об. до близько 0,5% мас./об. композиції. 20. Композиція за будь-яким з пп. 12-18, де кількість поверхнево-активної речовини складає від близько 0,5% мас./об. до близько 10% мас./об. композиції. 21. Композиція за будь-яким з пп. 12-18, де кількість розчинника складає від близько 10% мас./об. до близько 90% мас./об. композиції. 22. Спосіб отримання парентеральної композиції ССІ-779, який містить: (a) змішування ССІ-779 з розчинником, прийнятним для парентерального застосування, і антиоксидантним компонентом для отримання концентрату співрозчинника; (b) змішування розріджувального розчину і поверхнево-активної речовини для отримання розріджувача; і (c) змішування концентрату співрозчинника з розріджувачем для отримання парентеральної композиції ССІ-779. 23. Спосіб за п. 22, де розчинником є спиртовий розчинник, що містить етанол, пропіленгліколь, поліетиленгліколь 300, поліетиленгліколь 400, поліетиленгліколь 600 або поліетиленгліколь 1000. 24. Спосіб за п. 22 або п. 23, де антиоксидантний компонент містить лимонну кислоту, d,1- a токоферол, ВНА, ВНТ, монотіогліцерин, аскорбінову кислоту або пропілгалат. 25. Спосіб за будь-яким з пп. 22-24, де розріджувальним розчинником є вода, етанол, поліетиленгліколь 300, поліетиленгліколь 400, поліетиленгліколь 600, поліетиленгліколь 1000 або пропіленгліколь. 26. Спосіб за будь-яким з пп. 22-25, де поверхнево-активною речовиною є полісорбат 20, полісорбат 80, жовчна кислота, лецитин, етоксильована рослинна олія, пропіленглікольсукцинат токоферолу вітаміну Е або блок-співполімери поліоксіетилену-поліоксипропілену. 27. Спосіб за будь-яким з пп. 22-25, де розчинником є дегідратований етанол, антиоксидантом є лимонна кислота, розріджувальними розчинниками є вода і поліетиленгліколь 400 і поверхневоактивною речовиною є полісорбат 20 або полісорбат 80. 28. Спосіб за будь-яким з пп. 22-25, де розчинником є дегідратований етанол, антиоксидантом є лимонна кислота, розріджувальними розчинниками є дегідратований етанол і поліетиленгліколь 400 і поверхнево-активною речовиною є полісорбат 20 або полісорбат 80. 29. Спосіб за будь-яким з пп. 22-25, де розчинниками є дегідратований етанол і пропіленгліколь, антиоксидантом є d,1- a -токоферол, розріджувальними розчинниками є вода і поліетиленгліколь 400 і поверхнево-активною речовиною є полісорбат 20 або полісорбат 80. 30. Спосіб за будь-яким з пп. 22-25, де розчинниками є дегідратований етанол і пропіленгліколь, антиоксидантом є d,1- a -токоферол, розріджувальними розчинниками є дегідратований етанол і поліетиленгліколь 400 і поверхнево-активною речовиною є полісорбат 20 або полісорбат 80. Даний винахід відноситься до парентеральних композицій складного ефіру рапаміцину-42 з 3гідрокси-2-(гідроксиметил)-2-метилпропіоновою кислотою (ССІ-779). Рапаміцин є макроциклічним трієновим антибіотиком, що продукується Streptomyces hygroscopicus, який як виявлено, володіє протигрибковою активністю, особливо у відношенні Candida albicans, як in vitro, так і in vivo [С. Vein et al., J. Antibiot. 28, 721 (1975); S.N. Sega et al., J. Antibiot. 28, 727 (1975); H.A. Baker et al., J. Antibiot. 31, 539 (1978); патент США 3929992; і патент США 3993749]. Крім того, було показано, що рапаміцин нарізно [патент США 4885171] або в комбінації з піцибанілом [патент США 4401653] володіє протипухлинною активністю. Описані імуносупресивні ефекти рапаміцину. Також було показано, що циклоспорин А і FK-506, інші макроциклічні молекули, також є ефективними як імуносупресивні агенти, отже, застосовними для запобігання відторганню трансплантату [R.Y. Calne et al., Lancet 1183 (1978); і патент США 5100899]. R. Mattel et al [Can. J. Physiol. Pharmacol. 55, 48 (1977)] розкриває, що рапаміцин є ефективним в експериментальній моделі алергічного енцефаломієліту, моделі для розсіяного склерозу; в моделі ад'ювантного артриту, моделі для ревматоїдного артриту; і ефективно інгібував утворення IgEподібних антитіл. Рапаміцин також є застосовним в запобіганні або лікуванні системного червоного вовчака [патент США 5078999], запалення легенів [патент США 5080899], інсулінзалежного цукрового діабету [патент США 5321009], захворювань шкіри, таких як псоріаз [патент США 5286730], розладів кишечнику [патент США 5286731], проліферації гладком'язових клітин і потовщення інтими внаслідок ушкодження судини [патенти США 5288711 і 5516781], Т-клітинної лейкемії/лімфоми дорослих [Європейська патентна заявка 525960 А1], запалення очей [патент США 5387589], злоякісних карцином [патент США 5206018], запальних захворюваннях серця [патент США 5496832] і анемії [патент США 2 5561138]. Складний ефір рапаміцину-42 з 3-гідрокси-2(гідроксиметил)-2-метилпропіоновою кислотою 5 82328 (ССІ-779) являє собою складний ефір рапаміцину, який виявляє значні інгібувальні ефекти відносно пухлинного росту в моделях як in vitro, так і in vivo. Отримання і використання гідроксіефірів рапаміцину, включаючи ССІ-779 розкрито в патенті США 5362718. ССІ-779 виявляє цитостатичні, на відміну від цитотоксичних властивостей, і може сповільнювати прогресування пухлин або відстрочити час рецидиву пухлини. Вважають, що ССІ-779 володіє механізмом дії, який схожий з механізмом дії сиролиму. ССІ-779 зв'язується з і утворює комплекс з цитоплазматичним білком FKBP, який інгібує фермент, mTOR (мішень рапаміцину у ссавців, також відомий як РКВР12-рапаміцин асоційований білок [FRAP]). Придушення активності mTOR-кінази інгібує множину шляхів передачі сигналу, включаючи цитокінстимульовану проліферацію клітин, трансляцію мРНК для ряду ключових білків, які регулюють G1 фазу клітинного циклу і ІЛ-2-індукованутранскрипцію, приводячи до інгібування прогресування клітинного циклу від G1 до S. Механізм дії ССІ-779, який приводить до блокування переходу від G1 до S фази, є новим для протиракових препаратів. In vitro було показано, що ССІ-779 інгібує ріст ряду гістологічно різних пухлинних клітин. Лінії раку центральної нервової системи (ЦНС), лейкемії (Т-клітини), раку молочної залози, раку передміхурової залози і меланоми були серед найбільш чутливи х до ССІ-779. Сполука зупиняє клітини в фазі G1 клітинного циклу. В in vivo дослідженнях на голих мишах було продемонстровано, що ССІ-779 володіє активністю відносно ксенотрансплантатів людських пухлин різноманітних гістологічних типів. Гліоми були особливо чутливими до ССІ-779, і сполука була активною в ортотопічній моделі гліоми у голи х мишей. Стимуляція лінії клітин людської гліобластоми, індукована фактором росту (тромбоцитарним) in vitro значно придушувалася ССІ-779. Ріст деяких людських пухлин підшлункової залози у голих мишей, а також однієї з двох ліній раку молочної залози, що досліджуються in vivo, також інгібувалося ССІ-779. Першою перешкодою відносно композиції ССІ779 у вигляді парентеральної лікарської форми є погана розчинність у воді, яка складає менше ніж 1 мкг/мл. Лікарський засіб є неелектролітом, і такі підходи як регулювання рН і утворення солі не є застосовними для поліпшення розчинності у воді. ССІ-779 володіє поганою розчинністю в фармацевтично прийнятних рослинних оліях, але ССІ-779 є розчинним в певних органічних розчинниках, що змішуються з водою, які є прийнятними для парентерального введення. Вони включають етанол, пропіленгліколь, поліетиленгліколь і диметилацетамід. Дві проблеми або обмеження існують відносно композиції ССІ-779 в таких органічних розчинниках. По-перше, відмічена хімічна нестабільність практично у всі х розчинниках. Нестабільність може мати місце через окислювальну деградацію ССІ779 або розщеплення лактонового зв'язку, що приводить до утворення секо-СС 1-779 з відкритим циклом. По-друге, композиції ССІ-779 в органічних 6 розчинниках осаджуються при розведенні водними розчинами для інфузії, такими як 0,9% розчин хлориду натрію для ін'єкцій або 5% розчин декстрози для ін'єкцій, або кров. Це є основним обмеженням застосування органічних розчинників, які змішуються з водою, що також називаються співрозчинниками, при використанні як носіїв для висоководонерозчинних сполук. Даний винахід вирішує зазначені вище проблеми шляхом розчинення ССІ-779 прийнятним для парентерального застосування співрозчинником, в поєднанні з присутністю антиоксиданту і/або хелатуючого агента в розчиннику. Парентеральна композиція містить, крім того, прийнятну для парентерального застосування поверхнево-активну речовину. В одному аспекті даний винахід забезпечує концентрат співрозчинника і ССІ-779, який містить ССІ-779, спиртовий розчинник і антиоксидант. В іншому аспекті винахід забезпечує парентеральну композицію, що містить ССІ-779, спиртовий розчинник, антиоксидант, розріджувальний розчинник і поверхнево-активну речовину. У ще одному аспекті винахід забезпечує спосіб отримання парентеральної композиції ССІ-779 шляхом змішування ССІ-779 з прийнятним для парентерального застосування розчинником і антиоксидантом для отримання концентрату співрозчинника; змішування розріджувального розчинника і поверхнево-активної речовини для отримання розріджувача; і змішування концентрату співрозчинника з розріджувачем для отримання парентеральної композиції ССІ-779. Інші аспекти і переваги, даного винаходу легко очевидні з подальшого докладного опису винаходу. Отже, винахід забезпечує концентрат співрозчинника і ССІ-779, що містить розчинник, прийнятний для парентерального застосування, і антиоксидант, як описано вище, і парентеральну композицію, що містить ССІ-779, яка складається з ССІ-779, співрозчинника, прийнятного для парентерального застосування, розріджувального розчинника і поверхнево-активної речовини. Будь-яка задана композиція згідно з даним винаходом може містити різні інгредієнти з кожної групи компонентів. Наприклад, розчинник, прийнятний для парентерального застосування, може включати неспиртовий розчинник, спиртовий розчинник або їх суміш. Приклади відповідних неспиртових розчинників включають, наприклад, диметилацетамід, диметилсульфоксид або ацетонітрил, або їх суміш. «Спиртовий розчинник» може містити один або більше спиртів як компоненти спиртового розчинника композиції. Приклади розчинників, застосовних в композиціях за винаходом, включають, без обмеження, етанол, пропіленгліколь, поліетиленгліколь 300, поліетиленгліколь 400, поліетиленгліколь 600, поліетиленгліколь 1000 або їх суміші. Такі співрозчинники є особливо бажаними, оскільки деградація за допомогою окислення і розщеплення лактону виявляється в меншій мірі для таких розчинників. Крім того, етанол і пропіленгліколь можуть бути скомбіновані для отримання менш легкозаймистого продукту, але 7 82328 великі кількості етанолу в суміші звичайно приводять до кращої хімічної стабільності. Концентрація від 30 до 100%об./об. етанолу в суміші є переважною. У даному винаході, стабільність ССІ-779 в прийнятних - для парентерального застосування спиртових співрозчинниках посилюють шляхом додання антиоксиданту до композиції. Прийнятні антиоксиданти включають, але не обмежені, лимонну кислоту, d,l -α-токоферол, ВНА, ВНТ, монотіогліцерин, аскорбінову кислоту, пропілгаллат і їх суміші. Звичайно композиції за винаходом містять антиоксидантний компонент(и) в концентрації, що змінюється від 0,001% до 1% мас/об., або від 0,01% до 0,5% мас/об., концентрату співрозчинника, хоча більш низькі або більш високі концентрації можуть бути бажаними. З антиоксидантів, d,l -αтокоферол є особливо бажаним, і його використовують в концентрації від 0,01 до 0,1% мас/об, з переважною концентрацією 0,075% мас/об, концентрату співрозчинника. У певних варіантах втілення винаходу антиоксидантний компонент композиції згідно з винаходом також виявляє хелатуючу активність. Приклади таких хелатуючи х агентів включають, наприклад, лимонну кислоту, оцтову кислоту і аскорбінову кислоту (які можуть функціонувати і як класичний антиоксидант і як хелатуючий агент в даних композиціях). Інші хелатуючі агенти включають такі речовини, які здатні зв'язувати іони металу в розчині, такі як етилендіамінтетраоцтова кислота (ЕДТА), її солі, або амінокислоти, такі як гліцин, які здатні збільшувати стабільність ССІ779. У деяких варіантах втілення винаходу компоненти з хелатуючою активністю включають в композиції згідно з винаходом як єдиний «антиоксидантний компонент». Як правило, такі компоненти, які зв'язують метали, коли діють, як хелатуючі агенти, застосовують в нижній частині діапазону концентрацій для антиоксидантного компонента, представленого в даному описі. В одному прикладі лимонна кислота посилює стабільність ССІ-779 при застосуванні в концентрації менш ніж 0,01%мас/мас. Більш високі концентрації є менш стабільними розчинами і, отже, менш бажаними для продуктів, що піддаються тривалому зберіганню в рідкій формі. Крім того, такі хелатуючі агенти можуть бути використані в комбінації з іншимиантиоксидантами, як частина антиоксидантного компонента згідно з винаходом. Наприклад, прийнятна композиція може містити і лимонну кислоту і d,l -α-токоферол. Оптимальні концентрації для певних антиоксиданту(ів) можуть бути легко визначені фахівцем в галузі техніки на основі інформації, представленої в даному описі. Переважно, в композиціях згідно з винаходом осадження ССІ-779 при розведенні водними розчинами для інфузії або кров'ю запобігається за допомогою використання поверхнево-активної речовини, що міститься в розріджувальному розчині. Найбільш важливим компонентом розріджувача є прийнятна для парентерального застосування поверхнево-активна речовина. Однією особливо бажаною поверхнево-активною речови 8 ною є полісорбат 20 або полісорбат 80. Однак фахівець в галузі техніки може легко вибрати інші відповідні поверхнево-активні речовини з солей жовчних кислот (тауро холат, глікохолат, холат, деоксихолат і інші), які необов'язково комбінують з лецитином. Як альтернатива, етоксильовані рослинні олії, такі як пегильована касторова олія [наприклад, така як PEG-35 касторова олія, яка продається під назвою Cremophor EL, BASF], пропіл енглікольсукцинат токоферолу вітаміну Ε (Vitamin E TGPS), і блокспівполімери поліоксіетиленуполіоксипропілену можуть бути використані в розріджувачі як поверхнево-активна речовина, а також інші члени сімейства полісорбатів, такі як полісорбат 20 або 60. Інші компоненти розріджувача можуть включати воду, е танол, поліетиленгліколь 300, поліетилен 400, поліетилен 600, поліетилен 1000 або суміші, що містять один або більше з цих поліетиленгліколів, пропіленгліколів і інших прийнятних для парентерального застосування співрозчинників або агентів для регулювання осмолярності розчину, такі як хлорид натрію, лактоза, маніт, або інших, прийнятних для парентерального застосування цукрів, поліолів і електролітів. Вважається, що поверхнево-активна речовина повинна складати від 2 до 100% мас/об, розріджувального розчину, від 5 до 80%мас/об., від 10 до 75%мас/об., від 15 до 60%мас/об, і, переважно, щонайменше, 10% мас/об., розріджувального розчину. Парентеральні композиції можуть бути отримані у вигляді одного розчину або переважно можуть бути отримані у вигляді концентрату співрозчинників, що містить ССІ-779, спиртовий розчинник і антиоксидант, який в подальшому змішують з розріджувачем, який містить розріджувальний розчинник і відповідну поверхнево-активну речовину. Перед застосуванням, концентрат співрозчинника змішують з розріджувачем, що включає розріджувальний розчинник і поверхневоактивну речовину. Коли ССІ-779 отримують у вигляді концентрату співрозчинників відповідно до даного винаходу, концентрат може містити концентрації ССІ-779 від 0,05мг/мл, від 2,5мг/мл, від 5мг/мл, від 10мг/мл або від 25мг/мл до приблизно 50мг/мл. Концентрат може бути змішаний з розріджувачем до приблизно 1 частина концентрату на 1 частину розріджувача для отримання парентеральних композицій, що мають концентрації ССІ779 від 1мг/мл, від 5мг/мл, від 10мг/мл, від 20мг/мл до приблизно 25мг/мл. Наприклад, концентрація ССІ-779 в парентеральній композиції може складати від близько 2,5 до 10мг/мл Даний винахід також охоплює композиції, що мають менші концентрації ССІ-779 в концентраті співрозчинників, і композиції, в яких одна частина концентрату змішана з більш ніж 1 частиною розріджувача, наприклад, концентрат:розріджувач в співвідношенні близько 1:1,5, 1'2, 1:3, 1:4, 1:5 або 1:9об./об. і так далі, з парентеральними композиціями ССІ-779, що мають концентрацію аж до нижніх рівнів визначення. Як правило, антиоксидант може складати від близько 0,0005 до 0,5%мас/об композиції. Поверхнево-активна речовина може, наприклад, складати 9 82328 від близько 0,5% до близько 10%мас/об, композиції. Спиртовий розчинник може, наприклад, складати від близько 10% до близько 90%мас/об, композиції. Парентеральні композиції згідно з даним винаходом можуть бути використані для отримання лікарської форми, яка є відповідною для введення за допомогою як безпосередньої ін'єкції, так і шляхом додання до стерильних інфузійних рідин для внутрішньовенної інфузії. Далі представлені характерні приклади композицій згідно з даним винаходом Препарати ССІ779 описані в [патенті США 5362718], який таким чином включений в даний опис у вигляді посилання. Селективний відносно ділянки препарат ССІ779 описаний в [патенті США 6277983], який таким чином включений в даний опис у вигляді посилання. Коли лікарський засіб вводять за допомогою прямої ін'єкції, розріджувальна композиція, яка є переважно водною, є найбільш відповідною. Дивись, наприклад, приклад 3. Когда лікарський засіб вводять шляхом додання до стерильного інфузійного розчину, розріджувальні композиції також можуть бути переважно водними, наприклад, вода, розчин глюкози, фізіологічний розчин, буферний фізіологічний розчин і подібні, або безводними. В останньому випадку співрозчинник, що змішується з водою, замінює воду в розріджувачі. Приклад 4 являє собою композицію, яка є безводною і призначена для додання до стерильних інфузійних розчинів, таких як 0,9% розчин хлориду натрію для ін'єкцій, 5% розчин декстрози для ін'єкцій, лактатний розчин рінгера для ін'єкцій і інші розчини, що звичайно використовуються для внутрішньовенної інфузії, перед введенням за допомогою внутрішньовенної інфузії. Концентрат співрозчинників Приклад 1 ССІ-779 25 мг Лимонна кислота, безводна 0,005% мас/об. Дегідратований етанол, USP q.s. 1,0мл Вищезгадану композицію вміщували в скляну ампулу з вільним об'ємом (простором), заповненим сумішшю азот/повітря, і вона мала термін зберігання 18-30 місяців при 2-6°С. Приклад 2 ССІ-779 25мг Дегідратований етанол, USP 0,395г Лимонна кислота, безводна, 0,025мг [0,0-0USP 25% мас/об.] d,1 -α-токоферол, USP 0,75мг [0,075% мас/об.] Пропіленгліколь, USP q. s. 1,0мл Вищезгадану композицію вміщували у флакон з вільним простором, заповненим сумішшю азот/повітря. Вона продемонструвала хорошу стабільність після 24 місяців зберігання при 2-8°С і кімнатній температурі. Не спостерігали значного розкладання через 24 місяці при 5°С. Обидві композиції, представлені в прикладах 1 і 2 можуть бути стерилізовані шляхом асептичної фільтрації. Приклад 3 являє собою склад, який містить неспиртовий співрозчинник як первинний носій. 10 Приклад 3 ССІ-779 25мг Лимонна кислота, безводна 0,025мг d,l -α-токоферол, USP 0,75мг Ν, Ν- диметилацетамід q. s.'l,0мл Вплив короткочасного температурного стресу показав, що ви щезгадана композиція була стабільною (більш ніж 97% ефективність зберігалася після впливу стресовими температурними умовами (наприклад, 70°С) протягом, щонайменше, 24 годин). Розріджувачі Приклад 4 Полісорбат 80, NF 5% мас/об. Поліетиленгліколь 400 NF 5% мас/об. Вода для ін'єкцій, USP q.s. 100% Дана композиція може бути вміщена у флакони, запаяна і стерилізована автоклавуванням. Вищезгадана композиція може бути переважно змішана в співвідношенні 9:1об./об. з концентратом співрозчинників прикладів 1 або 2 для отримання розчину ССІ-779 з концентрацією 2,5мг/мл. Отриману суміш можна вводити безпосередньо або далі розведену 0,9% розчином хлориду натрію для ін'єкцій або 5% розчином декстрози для ін'єкцій для отримання розчину для внутрішньовенної інфузії. Подібні суміші є фізично і хімічно стабільними протягом декількох годин при кімнатній температурі. Вищезгаданий розріджувач при змішуванні з композиціями ССІ-779 в прикладах 1 і 2, був використаний для доставки доз від 0,5 до 500мг ССІ779 за допомогою безпосередньої внутрішньовенної ін'єкції або внутрішньовенної інфузії. Додаткові приклади складів розріджувачів, які мають % переважно водний склад, представлені нижче: Приклад 5 Cremophor EL 10% мас/об. Вода для ін'єкцій q.s. 100% мас/об. У даному прикладі, розріджувач змішували з рівним об'ємом концентрату ССІ-779 (наприклад, приклад 2 вище) для отримання переважно водного носія, який був фізично стабільним протягом декількох годин при кімнатній температурі. Дана суміш може бути придатною для безпосередньої внутрішньовенної ін'єкції. Приклад 6 Vitamin Ε TPGS NF 10% мас/об. Вода для ін'єкцій, USP q.s. 100% мас/об. Вищезгаданий склад змішували з рівним об'ємом концентрату ССІ-779 (наприклад, приклад 2 вище) для отримання переважно водного носія, який був фізично стабільним протягом декількох годин при кімнатній температурі. Отримана суміш концентрату-розчинника також може бути розведена 0,9% розчином хлориду натрію без виявів осадження лікарського засобу. Приклад 6 являє собою розріджувач, придатний для безпосередньої внутрішньовенної ін'єкції ССІ-779 (наприклад, в/в болюс) або внутрішньовенної інфузії після розведення в стерильних інфузійних розчинах. Приклад 7 Полісорбат 20 10% мас/об. Вода для ін'єкцій, USP q.s. 100% мас/об. 11 82328 Розріджувач прикладу 7 змішували з рівним об ємом концентрату СС1-77У (наприклад, приклад 2) для отримання суміші, яка була фізично стабільною протягом декількох годин при кімнатній температурі. Суміш концентрату-розріджувача може бути використана для введення ССІ-779 за допомогою в/в болюсу. Приклад 8 Полісорбат 80, NF 40% мас/об. Дегідратований етанол, USP 19,9% мас/об. Поліетиленгліколь 400, NF q.s. 100% Вищезгадану композицію стерилізували асептичною фільтрацією. Вищезгадана композиція може бути змішана з концентратами розчинників за прикладом 1 або 2 переважно в об'ємному співвідношенні 1,5:1 для отримання розчину, що містить 10мг/мл ССІ-779. Вона може бути далі розведена 0,9% розчином хлориду натрію для ін'єкцій або 5% розчином декстрози для ін'єкцій для отримання розчину для внутрішньовенної інфузії. Такі суміші є фізично і хімічно стабільними протягом декількох годин при кімнатній температурі. Вищезгаданий розріджувач при змішуванні з композиціями ССІ Комп’ютерна в ерстка В. Клюкін 12 779 в прикладах 1 і 2 є застосовним для доставки доз від 2 до 500мг за допомогою внутрішньовенної інфузії. Приклад 9 Полісорбат 20 20% мас/об. Поліетиленгліколь 400 q.s. 100% мас/об. Вищезгадану композицію змішували з рівним об'ємом концентрату ССІ-779 (наприклад, приклад 2) для отримання чистої суміші. С уміш концентрату-розріджувача може бути розведена 0,9% розчином хлориду натрію для ін'єкцій для отримання суміші, яка є фізично стабільною протягом декількох годин при кімнатній температурі. Приклад 9 може бути використаний для введення ССІ-779 за допомогою внутрішньовенної інфузії. Приклади в даному описі ілюструють композиції згідно з винаходом і їх о тримання, але не обмежуючи. Повинно бути легко зрозуміло, що інші розчинники, антиоксиданти, розріджувачі і/або поверхнево-активні речовини можуть бути використані в даному винаході. Крім того, різні модифікації прикладів також входять в об'єм наступної формули винаходу Всі документи, позначені в даному описі, включені у вигляді посилання. Підписне Тираж 26 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601