Антраніламідопіридини, які мають інгібуючу дію на vegfr-2 і vegfr-3, проміжна сполука (варіанти)

1. Сполуки загальної формули І 2 (13) 1 C2 (54) АНТРАНІЛАМІДОПІРИДИНИ, ЯКІ МАЮТЬ ІНГІБУЮЧУ ДІЮ НА VEGFR-2 І VEGFR-3, ПРОМІЖНА СПОЛУКА (ВАРІАНТИ) 3 82327 4 в'язково також може бути заміщений групою -OR5 R1 означає арил або гетероарил, який необов'язабо -NR9R10, ково може бути одно- або багатозаміщений іденY і Z незалежно один від одного означають зв'язок тичними або різними замісниками, вибраними з або групу =СO, =CS або =SO 2, галогену, гідроксигрупи, С1-С6алкілу, С3R2 і R3 незалежно один від одного означають воС6циклоалкілу, С4-С6алкенілу, С2-С6алкінілу, аралдень, групу -CONR9R10, груп у -SO2R6 , груп у кілоксигрупи, С1-С6алкоксигрупи, гало-С1-С6алкілу, COR11, -СОС1-С 6алкіл, груп у -СО-С1-С6алкіл-R11 ціано-С1-С6алкілу, гр упи =О, групи -SO 2R6 і гр упи або групу -NR9R10 або означають С 1-С6алкіл, С3OR5, при цьому С1-С6алкіл необов'язково також С10циклоалкіл, С3-С6циклоалкеніл, арил або гетеможе бути заміщений групою -OR5 або -NR 9R10, роарил, кожний з яких необов'язково одно- або Y і Z незалежно один від одного означають зв'язок, багатозаміщений ідентичними або різними замісR2 і R3 незалежно один від одного означають вониками, вибраними з галогену, ціаногрупи, С1день, групу -CONR9R10, груп у -SO2R6 , груп у С12алкілу, С1-С12алкоксигрупи, гідроксі-С 1COR11, -СОС1-С 6алкіл, груп у -СО-С1-С6алкіл-R11 7 8 С6алкілу, гало-С 1-С6алкілу, групи -NR R , групи або групу -NR9R10 або означають С 1-С6алкіл, С3OR5, групи -С1-С6алкіл-OR5, групи -SR4, групи С6циклоалкіл, С3-С6циклоалкеніл, арил або гетеSOR4 і гр упи -SO2R6 , або роарил, кожний з яких необов'язково одно- або R2, R3, Y і Z разом з атомом азоту утворюють 3-8багатозаміщений ідентичними або різними замісчленне насичене або ненасичене кільце, у якому никами, вибраними з галогену, ціаногрупи, С1необов'язково додатково можуть бути присутні С6алкілу, С1-С6алкоксигрупи, гідроксі-С 1-С6алкілу, інші гетероатоми і яке необов'язково може бути гало-С 1-С6алкілу, групи -NR7R8, групи -OR5, групи одно- або багатозаміщене ідентичними або різниС1-С6алкіл-OR5, групи -SR4, гр упи -SOR4 і гр упи ми замісниками, вибраними з галогену, ціаногрупи, SO2R6, або С1-С12алкілу, С1-С12алкоксигрупи, гало-С1R2, R3, Y і Z разом з атомом азоту утворюють 3-8С6алкілу, гідроксі-С 1-С6алкілу, групи =О, групи членне насичене або ненасичене кільце, у якому OR5, групи -SR4, гр упи -SOR 4 і гр упи -SO2R6 , необов'язково додатково можуть бути присутні R4 означає С1-С12алкіл, арил або гетероарил, інші гетероатоми і яке необов'язково може бути R5 означає водень, С1-С12алкіл, С3-С10циклоалкіл, одно- або багатозаміщене ідентичними або різниС1-С12алкоксигрупу, гало-С1-С12алкіл або гало-С3ми замісниками, вибраними з галогену, ціаногрупи, С6циклоалкіл, С1-С12алкілу, С1-С12алкоксигрупи, гало-С1R6 означає водень, С1-С12алкіл, гало-С1-С12алкіл, С6алкілу, гідроксі-С 1-С6алкілу, групи =О, групи арил, гетероарил або групу -NR9R10, при цьому OR5, групи -SR4, гр упи -SOR 4 і гр упи -SO2R6 , арил або гетероарил необов'язково можуть бути R4 означає С1-С6алкіл, арил або гетероарил, одно- або багатозаміщені ідентичними або різними R5 означає водень, С1-С6алкіл, гало-С 1-С6алкіл, замісниками, вибраними з С 1-С12алкілу, С1С1-С12алкоксигрупу, С3-С10циклоалкіл або гало-С 3С6алкоксигрупи, галогену і гало-С 1С6циклоалкіл, С6алкоксигрупи, R6 означає водень, С1-С6алкіл, гало-С 1-С6алкіл, R7 і R8 незалежно один від одного означають воарил, гетероарил або групу -NR9R10, при цьому день або С 1-С12алкіл, арил або гетероарил необов'язково можуть бути R9 і R10 незалежно один від одного означають воодно- або багатозаміщені ідентичними або різними день, С1-С6алкіл, С2-С6алкеніл, арил, С3замісниками, вибраними з С1-С6алкілу, С1С8циклоалкіл або групу -CONR7R8 або означають С6алкоксигрупи, галогену і гало-С 1С1-С12алкіл, який необов'язково одно- або багатоС6алкоксигрупи, заміщений ідентичними або різними замісниками, R7 і R8 незалежно один від одного означають вовибраними з арилу, морфоліногрупи, гідроксигрудень або С 1-С6алкіл, пи, галогену, С1-С12алкоксигрупи і групи -NR7R8, R9 і R10 незалежно один від одного означають вопри цьому арил у свою чергу необов'язково може день, С1-С6алкіл, С2-С6алкеніл, арил, С3бути одно- або багатозаміщений ідентичними або С8циклоалкіл або групу -CONR7R8 або означають різними замісниками, вибраними з С1С1-С6алкіл, який необов'язково одно- або багатоС6алкоксигрупи і гало-С 1-С6алкілу, або заміщений ідентичними або різними замісниками, R9 і R10 спільно утворюють 5-8-членне кільце, у вибраними з арилу, морфоліногрупи, гідроксигруякому додатково можуть бути присутні інші гетепи, галогену, С1-С12алкоксигрупи і групи -NR7R8, роатоми, і при цьому арил у свою чергу необов'язково може R11 означає С1-С6алкіл, С1-С6алкоксигрупу, гідробути одно- або багатозаміщений ідентичними або ксі-С1-С6алкіл, гідроксі-С 1-С6алкоксигрупу, С3різними замісниками, вибраними з С1С6циклоалкіл, феніл, піридил, біфеніл або нафтил, С6алкоксигрупи і гало-С 1-С6алкілу, і при цьому феніл може бути одно- або багатозаміR11 означає С1-С6алкіл, С1-С6алкоксигрупу, гідрощений ідентичними або різними замісниками, вибксі-С1-С6алкіл, гідроксі-С 1-С6алкоксигрупу, С3раними з С1-С6алкілу, і гало-С 1-С6алкілу, Сб циклоалкіл, феніл, піридил, біфеніл або нафтил, за умови, що -N(YR 2)ZR3 не означає NH2, при цьому феніл може бути одно- або багатозаміа також їх ізомери, діастереомери, таутомери і щений ідентичними або різними замісниками, вибсолі. раними з С1-С6алкілу, і гало-С 1-С6алкілу, 2. Сполуки загальної формули І за п. 1, у якій а також їх ізомери, діастереомери, таутомери і X означає СН, солі. W означає водень, 3. Сполуки загальної формули І за п. 1 або 2, у якій А, В, D, Е і Q як кільце спільно означають піридил, X означає СН, W означає водень, 5 82327 6 А, В, D, Е і Q як кільце спільно означають піридил, такому як ревматоїдний артрит, гемангіомі, ангіоR1 означає феніл, хінолініл, ізохінолініл або індафібромі, очних хворобах, таких як діабетична резоліл, який необов'язково може бути одно- або тинопатія і неоваскулярна глаукома, захворюванбагатозаміщений ідентичними або різними заміснях нирок, таких як гломерулонефрит, діабетична никами, вибраними з галогену, гідроксигрупи, С1нефропатія, злоякісний нефросклероз, синдром С6алкілу, С2-С6алкенілу, С1-С6алкоксигрупи, галотромботичної мікроангіопатії, відторгнення трансС1-С6алкілу і ціано-С 1-С6алкілу, при цьому С1плантата і гломерулопатія, фіброзних захворюС6алкіл необов'язково також може бути заміщений ваннях, таких як цироз печінки, захворюваннях, групою -OR5 або -NR 9R10 , зв'язаних із проліферацією клітин мезангію, артеY і Z незалежно один від одного означають зв'язок ріосклерозі, ушкодженнях нервової тканини, для або групу =СО, пригнічення повторної оклюзії судин після лікуванR2 і R3 незалежно один від одного означають воня з використанням балонного катетера, при продень, групу - CONR9R10, груп у -SO 2R6, гр упу тезуванні судин або застосуванні, відповідно ввеCOR11, -СОС1-С 6алкіл, груп у -СО-С1-С6алкіл-R11 денні, механічних пристосувань, таких, наприклад, або групу -NR9R10 або означають С 1-С6алкіл або як стенти, для підтримання прохідності судин, а феніл, кожний з яких необов'язково одно- або батакож як імунодепресанти, як допоміжні засоби, які гатозаміщений ідентичними або різними заміснисприяють безрубцевому загоєнню ран, при стареками, вибраними з групи -NR 7R8 і групи -OR5 , або чих плямах і контактному дерматиті. R2, R3, Y і Z разом з атомом азоту утворюють 3-87. Лікарський засіб за п. 6 для застосування як членне насичене або ненасичене кільце, у якому інгібітор VEGFR-кінази 3 при лімфангіогенезі. необов'язково додатково можуть бути присутні 8. Лікарський засіб за будь-яким з пп. 5-7 з викориінші гетероатоми і яке необов'язково може бути стовуваними в технології приготування лікарських одно- або багатозаміщене ідентичними або різнизасобів допоміжними речовинами і носіями. ми замісниками, вибраними з галогену, ціаногрупи, 9. Застосування сполук загальної формули І за С1-С12алкілу, С1-С12алкоксигрупи, гало-С1будь-яким з пп. 1-3 як інгібіторів тирозинкінази С6алкілу, гідроксі-С 1-С6алкілу, групи =О, групи KDR і FLT. OR5, групи -SR4, гр упи -SOR 4 і гр упи -SO2R6 , 10. Застосування сполук загальної формули І за R5 означає водень або С1-С6алкіл, будь-яким з пп. 1-3 у вигляді фармацевтичного 6 R означає водень, С1-С6алкіл, гало-С1-С6алкіл, препарату для ентерального, парентерального і феніл, бензил, тіофеніл, або піридил, при цьому перорального введення в організм. феніл, бензил, тіофеніл і піридил необов'язково 11. Застосування сполук за будь-яким з пп. 1-3 при можуть бути одно- або багатозаміщені ідентичнирості пухлин або метастазів, псоріазі, саркомі Ками або різними замісниками, вибраними з С1поши, рестенозі, такому, наприклад, як індуковаС6алкілу, С1-С6алкоксигрупи, галогену і гало-С 1ний використанням стенту рестеноз, ендометріозі, С6алкоксигрупи, хворобі Крона, хворобі Ходжкіна, лейкемії, артриті, R7 і R8 незалежно один від одного означають вотакому як ревматоїдний артрит, гемангіомі, ангіодень або С 1-С6алкіл, фібромі, очних хворобах, таких як діабетична реR9 і R10 незалежно один від одного означають вотинопатія і неоваскулярна глаукома, захворювандень, С1-С6алкіл, С2-С6алкеніл, феніл, біфеніл, С3нях нирок, таких як гломерулонефрит, діабетична С8циклоалкіл, нафтил або групу -CONR7R8 або нефропатія, злоякісний нефросклероз, синдром означають С 1-С6алкіл, який необов'язково однотромботичної мікроангіопатії, відторгнення трансабо багатозаміщений ідентичними або різними плантата і гломерулопатія, фіброзних захворюзамісниками, вибраними з фенілу, морфоліногруваннях, таких як цироз печінки, захворюваннях, пи, гідроксигрупи, галогену, С1-С12алкоксигрупи і зв'язаних із проліферацією клітин мезангію, артегрупи -NR7R8, при цьому феніл у свою чергу неріосклерозі, ушкодженнях нервової тканини, для обов'язково може бути одно- або багатозаміщений пригнічення повторної оклюзії судин після лікуванідентичними або різними замісниками, вибраними ня з використанням балонного катетера, при проз С1-С6алкоксигрупи і гало-С 1-С6алкілу, і тезуванні судин або застосуванні, відповідно ввеR11 означає С1-С6алкіл, С1-С6алкоксигрупу, гідроденні, механічних пристосувань, таких, наприклад, ксі-С1-С6алкіл, гідроксі-С 1-С6алкоксигрупу, С3як стенти, для підтримання прохідності судин, а С6циклоалкіл, феніл, піридил, біфеніл або нафтил, також як імунодепресанти, як допоміжні засоби, які при цьому феніл може бути одно- або багатозамісприяють безрубцевому загоєнню ран, при старещений ідентичними або різними замісниками, вибчих плямах і контактному дерматиті. раними з С1-С6алкілу, і гало-С 1-С6алкілу, 12. Застосування сполуки загальної формули II W а також їх ізомери, діастереомери, таутомери і O солі. R1 N 4. Сполуки за будь-яким з пп. 1-3 з використовуваH ними в технології приготування лікарських засобів X допоміжними речовинами і носіями. (ІІ) NH 5. Лікарський засіб, який містить принаймні одну E сполуку загальної формули І. D M 6. Лікарський засіб за п. 5 для застосування при A Q рості пухлин або метастазів, псоріазі, саркомі КаB , поши, рестенозі, такому, наприклад, як індуковау якій А, В, D, Е, Q, W, X та R1 мають вказані для ний використанням стенту рестеноз, ендометріозі, загальної формули І значення, а М означає галохворобі Крона, хворобі Ходжкіна, лейкемії, артриті, 7 82327 8 ген, як проміжної сполуки для одержання сполук 14. Сполука загальної формули III W O загальної формули І. Ry 13. Сполука загальної формули ІІа W O O Ry X O X NH N , у якій W та X мають вказані для загальної формули І значення, a FG означає груп у, яка вилучається, таку, наприклад, як галоген, О-трифлат, Омезилат, О-тозилат або сульфон, і Ry означає С1С6алкіл або водень, як проміжний продукт для одержання сполук загальної формули І. Даний винахід стосується антраніламідопіридинів, які мають інгібуючу дію на VEGFR-2 і VEGFR-3, їх одержання і застосування як лікарських засобів для лікування захворювань, зумовлених персистувальним ангіогенезом, а також проміжних продуктів для одержання таких сполук. Персистувальний ангіогенез (розвиток кровоносних судин) може бути причиною або передумовою розвитку різних захворювань, таких як ріст пухлин або метастаз, псоріаз, артрит, наприклад ревматоїдний артрит, гемангіома, ангіофіброма, очні хвороби, наприклад діабетична ретинопатія, неоваскулярна глаукома, захворювання нирок, наприклад гломерулонефрит, діабетична нефропатія, злоякісний нефросклероз, синдром тромботичної мікроангіопатії, відторгнення трансплантата і гломерулопатія, фіброзні захворювання, наприклад цироз печінки, зв'язані з проліферацією клітин мезангію захворювання і артеріосклероз, або може привести до прогресування й ускладнення цих захворювань. Персистувальний ангіогенез індукується VEGF-фактором (від англ. "vascular endothelial growth factor", васкулярний ендотеліальний фактор росту) через його рецептор. VEGF-фактор для можливості прояву ним подібної дії повинен зв'язуватися зі своїм рецептором і ініціювати фосфорилування тирозину. Пряме або непряме інгібування рецептора VEGF-фактора може використовуватися для лікування подібних захворювань і інших індукованих VEGF-фактором патологічних ангіогенезів, а також зв'язаних з новоутворенням судин станів, таких як васкуляризація пухлин. Так, наприклад, відомо, що за допомогою розчинних рецепторів і антитіл до VEGF-фактора вдається пригнічувати ріст пухлин. З заявки [WO 00/27819 (див., зокрема, приклад 38)] відомі антраніламідопіридони, які застосовуються як лікарські засоби для лікування псоріазу, артриту, такого як ревматоїдний артрит, гемангіоми, ангіофіброми, очних хвороб, таких як діабетична ретинопатія і неоваскулярна глаукома, захворювань нирок, таких як гломерулонефрит, R2 N N FG R3 Y (ІІа) NH (ІІІ) Z , у якій W, X, Y, Z, R і R мають вказані для загальної формули І значення, a Ry означає С1-С6алкіл або водень, як проміжний продукт для одержання сполук загальної формули І. 2 3 діабетична нефропатія, злоякісний нефросклероз, синдром тромботичної мікроангіопатії, відторгнення трансплантата і гломерулопатія, фіброзних захворювань, таких як цироз печінки, захворювань, зв'язаних із проліферацією клітин мезангію, артеріосклерозу, пошкоджень нервової тканини, а також для пригнічення повторної оклюзії судин після лікування з використанням балонного катетера, при протезуванні судин або при застосуванні, відповідно введенні механічних пристосувань, таких, наприклад, як стенти, для підтримання прохідності судин. Відомі з заявки [WO 00/27820] сполуки хоча в цілому й ефективні при вищевказаних показаннях, проте ця їх ефективність виражена досить слабко. Крім цього з заявки [WO 00/27819 (приклад 2.54)] відомі аміди антранілової кислоти, які незважаючи на їх досить високу ефективність мають також небажано високу інгібуючу дію на ізофермент 3А4 цитохрому Ρ 450. Ізофермент 3А4 цитохрому Ρ 450 є одним з важливих метаболічних ферментів, під дією якого відбувається розкладання лікарських речовин. Інгібування цього ферменту приводить до небажаних взаємодій між лікарськими речовинами, насамперед у пацієнтів, які страждають від декількох захворювань. Ще один недолік, властивим цим відомим сполукам, полягає в тому, що при їх застосуванні при комбінованому лікуванні разом з іншими медикаментами спостерігається підвищена токсичність, яка обумовлена інгібуванням розкладання цих сполук в організмі пацієнта і зв'язаним з цим занадто високим їх рівнем у плазмі. З урахуванням цього продовжує зберігатися потреба у діючих речовинах, які, з одного боку, мають хорошу ефективність, а з іншого боку, мають хорошу переносимість, відповідно не мають ніяких небажаних побічних дій. Виходячи з вищевикладеного, в основу даного винаходу була покладена задача запропонувати сполуки, які, з одного боку, мали б більш високу ефективність, а з іншого боку, мали б переважну переносимість пацієнтами. 9 82327 10 Відповідно до винаходу було встановлено, що R9 і R10 незалежно один від одного означають сполуки загальної формули І водень, С1-С6алкіл, С2-С6алкеніл, арил, С3С8циклоалкіл або групу -CONR7R8 або означають С1-С12алкіл, який необов'язково одно- або багатозаміщений ідентичними або різними замісниками, вибраними з арилу, морфоліногрупи, гідроксигрупи, галогену, С1-С12алкоксигрупи і групи -NR7R8, при цьому арил у свою чергу необов'язково може бути одно- або багатозаміщений ідентичними або різними замісниками, вибраними з С1С6алкоксигрупи і гало-С 1-С6алкілу, або R9 і R10 спільно утворюють 5-8-членне кільце, у якому додатково можуть бути присутні інші гетеу якій роатоми, і X означає СН або Ν, R11 означає С 1-С6алкіл, С1-С6алкоксигрупу, гіW означає водень або фтор, дрокси-С 1-С6алкіл, гідрокси-С 1-С6алкоксигрупу, С3А, В, D, Ε і Q незалежно один від одного ознаС6циклоалкіл, феніл, піридил, біфеніл або нафтил, чають атом азоту або вуглецю, при цьому в кільці при цьому феніл може бути одно- або багатозаміодночасно можуть бути присутні максимум лише щений ідентичними або різними замісниками, вибдва атоми азоту, раними з С1-С6алкілу, і гало-С 1-С6алкілу, R1 означає арил або гетероарил, який необоа також їх ізомери, діастереомери, таутомери і в'язково може бути одно- або багатозаміщений солі мають більш досконалі властивості, тобто ідентичними або різними замісниками, вибраними високу ефективність при одночасно меншій інгібуз галогену, гідроксигрупи, С1-С12алкілу, С3ючій дії на ізофермент 3А4 цитохрому Ρ 450. С6циклоалкілу, С3-С6алкенілу, С2-С6алкінілу, аралЗапропоновані у винаході сполуки перешкокілоксигрупи, С1-С12алкоксигрупи, гало-С 1джають фосфорилуванню тирозину, відповідно С6алкілу, ціано-С1-С6алкілу, групи =O, гр упи пригнічують персистувальний ангіогенез, зупиняюSO2R6 і групи -OR5, при цьому С1-С6алкіл необочи тим самим ріст і поширення пухлин, і в першу 5 в'язково також може бути заміщений групою -OR чергу вони відрізняються меншим ступенем інгібуабо -NR9R10, вання ізоформ цитохрому Ρ 450 (ЗА4). Υ і Ζ незалежно один від одного означають Відповідно до сказаного вище запропоновані у зв'язок або групу =СO, =CS або =SO2, винаході сполуки можна без якого-небудь ризику R2 і R3 незалежно один від одного означають призначати для медикаментозного лікування одводень, групу -CONR9R10, гр упу -SO2R 6, груп у ночасно і з тими лікарськими засобами, розклаCOR11, -СОС1-С 6алкіл, груп у -СО-С1-С6алкіл-R11 дання яких відбувається під дією вказаних ізофеабо групу -NR9R10 або означають С 1-С6алкіл, С3рментів. С10циклоалкіл, С3-С6циклоалкеніл, арил або гетеПід алкілом у контексті даного опису у кожнороарил, кожний з яких необов'язково одно- або му випадку мається на увазі алкільний залишок з багатозаміщений ідентичними або різними заміспрямим або розгалуженим ланцюгом, такий, наниками, вибраними з галогену, ціаногрупи, С1приклад, як метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, С12алкілу, С1-С12алкоксигрупи, гідрокси-С 1ізобутил, втор-бутил, пентил, ізопентил, гексил, С6алкілу, гало-С 1-С6алкілу, групи -NR7R8, групи гептил, октил, ноніл, децил, ундецил або додецил. OR5, групи -С1-С6алкіл-OR5, групи -SR4, групи Під алкоксигрупою у контексті даного опису у SOR4 і гр упи -SO2R6 , або кожному випадку мається на увазі алкоксизалишок R2, R3, Υ і Ζ разом з атомом азоту утворюють з прямим або розгалуженим ланцюгом, такий, на3-8-членне насичене або ненасичене кільце, у приклад, як метилоксигрупа, етилоксигрупа, пропіякому необов'язково додатково можуть бути прилоксигрупа, ізопропілоксигрупа, бутилоксигрупа, сутні інші гетероатоми і яке необов'язково може ізобутилоксигрупа, втор-бутилоксигрупа, пентилобути одно- або багатозаміщене ідентичними або ксигрупа, ізопентилоксигрупа, гексилоксигрупа, різними замісниками, вибраними з галогену, ціаногептилоксигрупа, октилоксигрупа, нонілоксигрупа, групи, С1-С12алкілу, С1-С12алкоксигрупи, гало-С 1децилоксигрупа, ундецилоксигрупа або додецилоС6алкілу, гідрокси-С 1-С6алкілу, групи =O, групи ксигрупа. OR5, групи -SR4, гр упи -SOR 4 і гр упи -SO2R6 , Під циклоалкілом у контексті даного опису маR4 означає С1-С12алкіл, арил або гетероарил, ються на увазі моноциклічні алкільні кільця, такі як R5 означає водень, С1-С12алкіл, С3циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогекС10диклоалкіл, С1-С12алкоксигрупу, гало-С 1сил або циклогептил або ж циклогептил, циклоокС12алкіл або гало-С3-С6циклоалкіл, тил, циклононіл або циклодецил, але також біцик6 R означає водень, С1-С12алкіл, гало-С1лічні або трициклічні кільця, такі, наприклад, як С12алкіл, арил, гетероарил або групу -NR9R10, при адамантил. цьому арил або гетероарил необов'язково можуть Циклоалкільні залишки можуть містити замість бути одно-або багатозаміщені ідентичними або одного або декількох атомів вуглецю відповідно різними замісниками, вибраними з С 1-С12алкілу, один або декілька гетероатомів, таких як атом кисС1-С6алкоксигрупи, галогену і гало-С1ню, сірки і/або азоту. Переважні подібні гетероцикС6алкоксигрупи, лоалкільні групи з 3-8 кільцевими атомами. R7 і R8 незалежно один від одного означають Під циклоалкенілом у кожному випадку маєтьводень або С1-С12алкіл, ся на увазі циклобутеніл, циклопентеніл, циклогек 11 82327 12 сеніл, циклогептеніл, циклооктеніл, циклононеніл ними і неорганічними основами, наприклад можна або циклодеценіл, при цьому приєднання може утворювати добре розчинні солі з лужними і лужмати місце як за подвійним зв'язком, так і за просноземельними металами, а також солі з Nтим (одинарним) зв'язках. метилглюкаміном, диметилглюкаміном, етилглюПід галогеном у кожному випадку мається на каміном, лізином, 1,6-гексадіаміном, етаноламіувазі фтор, хлор, бром або йод. ном, глюкозаміном, саркозином, серинолом, трисПід галоалкілом, галоалкоксигрупою і іншими гідроксиметиламінометаном, амінопропандіолом, аналогічними залишками маються на увазі алкільні основою Совака і 1-аміно-2,3,4-бутантріолом. групи, алкоксигрупи і т.д., одно- або багатозаміщеФізіологічно сумісні солі запропонованих у вині ідентичними або різними атомами галогену. наході сполук при наявності в них основної функції Під алкенілом у кожному випадку мається на можуть бути утворені з органічними і неорганічниувазі алкенільний залишок з прямим або розгалуми кислотами, такими як соляна кислота, сірчана женим ланцюгом, який містить від 2 до 6, перевакислота, фосфорна кислота, лимонна кислота, жно від 4 до 6, атомів вуглецю. Як приклади при винна кислота, фумарова кислота й інші. цьому можна назвати такі залишки, як вініл, проДо запропонованих у винаході сполук загальпен-1-іл, пропен-2-іл, бут-1-ен-1-іл, бут-1-ен-2-іл, ної формули І належать і всі їх можливі таутомери бут-2-ен-1-іл, бут-2-ен-2-іл, 2-метилпроп-2-ен-1-іл, і крім них Е- або Z-ізомери, а також - при наявності 2-метилпроп-1-ен-1-іл, бут-1-ен-3-іл, бут-3-ен-1-іл і в них хірального центру - рацемати і енантіомери. аліл. До сполук, які представляють особливий інтеАрильний залишок у кожному випадку має від рес, належать сполуки загальної формули І, у якій 3 до 12 атомів вуглецю й у кожному випадку може X означає СН, бути сконденсований з бензольним ядром. Як приW означає водень, клади арильних залишків можна назвати циклопА, В, D, Ε і Q як кільце спільно означають піропеніл, циклопентадієніл, феніл, тропіл, циклоокридил, тадієніл, інденіл, нафтил, азуленіл, біфеніл, R1 означає арил або гетероарил, який необофлуореніл, антраценіл та інші. в'язково може бути одно- або багатозаміщений Гетероарильний залишок у кожному випадку ідентичними або різними замісниками, вибраними має від 3 до 16 атомів у кільці і замість одного або з галогену, гідроксигрупи, С1-С6алкілу, С3декількох атомів вуглецю може містити в кільці С6циклоалкілу, С4-С6алкенілу, С1-С6алкінілу, аралвідповідно один або декілька ідентичних або різкілоксигрупи, С1-С6алкоксигрупи, гало-С1-С6алкілу, них гетероатомів, таких як кисень, азот або сірка, а ціано-С1-С6алкілу, гр упи =O, групи -SO 2R6 і гр упи також може бути моно-, бі- або трициклічним і доOR5, при цьому С1-С6алкіл необов'язково також датково може бути у кожному випадку сконденсоможе бути заміщений групою -OR5 або -NR 9R10, ваний з бензольним ядром. Як приклад при цьому Υ і Ζ незалежно один від одного означають можна назвати тієніл, фураніл, піроліл, оксазоліл, зв'язок, тіазоліл, імідазоліл, піразоліл, ізоксазоліл, ізотіаR2 і R3 незалежно один від одного означають золіл, оксадіазоліл, триазоліл, тіадіазоліл і т.д., а водень, групу -CONR9R10, гр упу -SO2R 6, груп у також їх бензопохідні, такі, наприклад, як бензоCOR11, -СО-С1-С6алкіл, груп у -СО-С1-С6алкіл-R11 фураніл, бензотієніл, бензоксазоліл, бензімідазоабо групу -NR9R10 або означають С 1-С6алкіл, С3ліл, індазоліл, індоліл, ізоіндоліл і т.д., або піриС6циклоалкіл, С3-С6циклоалкеніл, арил або гетедил, піридазиніл, піримідиніл, піразиніл, триазиніл і роарил, кожний з яких необов'язково одно- або т.д., а також їх бензопохідні, такі, наприклад, як багатозаміщений ідентичними або різними замісхіноліл, ізохіноліл і т.д., або ж азоциніл, індолізиниками, вибраними з галогену, ціаногрупи, С1ніл, пуриніл і т.д. і їх бензопохідні, або хінолініл, С6алкілу, С1-С12алкоксигрупи, гідрокси-С 1-С6алкілу, ізохінолініл, циннолініл, фталазиніл, хіназолініл, гало-С 1-С6алкілу, групи -NR7R8, групи -OR5, групи хіноксалініл, нафтиридиніл, птеридиніл, карбазоС1-С6алкіл-OR5, групи -SR4, гр упи -SOR4 і гр упи ліл, акридиніл, феназиніл, фенотіазиніл, феноксаSO2R6, або зиніл, ксантеніл, оксепініл та інші. R2, R3, Υ і Ζ разом з атомом азоту утворюють Гетероарильний залишок у кожному випадку 3-8-членне насичене або ненасичене кільце, у може бути сконденсований з бензольним ядром. якому необов'язково додатково можуть бути приЯк приклад 5-членних ароматичних гетероциклів сутні інші гетероатоми і яке необов'язково може можна назвати тіофен, фуран, оксазол, тіазол, бути одно- або багатозаміщене ідентичними або імідазол, піразол і їх бензопохідні, а як приклад 6різними замісниками, вибраними з галогену, ціаночленних ароматичних гетероциклів можна назвати групи, С1-С12алкілу, С1-С12алкоксигрупи, гало-С 1піридин, піримідин, триазин, хінолін, ізохінолін і їх С6алкілу, гідрокси-С 1-С6алкілу, групи =O, групи бензопохідні. OR5, групи -SR4, гр упи -SOR 4 і гр упи -SO2R6 , Під гетероатомами маються на увазі атоми киR4 означає С1-С6алкіл, арил або гетероарил, сню, азоту або сірки. R5 означає водень, С1-С6алкіл, гало-С1Під 3-8-членним кільцем, вказаним як значенС6алкіл, С1-С12алкоксигрупу, С3-С10циклоалкіл або ня для R2, R3, Υ і Ζ і утвореним ними разом з атогало-С 3-С6циклоалкіл, мом азоту, маються на увазі С3R6 означає водень, С1-С6алкіл, гало-С1С8циклогетероалкільні і С 3-С8гетероарильні залиС6алкіл, арил, гетероарил або групу -NR9R10, при шки. цьому арил або гетероарил необов'язково можуть Фізіологічно сумісні солі запропонованих у вибути одно-або багатозаміщені ідентичними або наході сполук при наявності в них кислотної функрізними замісниками, вибраними з С1-С6алкілу, С1ціональної групи можуть бути утворені з органіч 13 82327 14 С6алкоксигрупи, галогену і гало-С 1R9 і R10 незалежно один від одного означають С6алкоксигрупи, водень, С1-С6алкіл, С2-С6алкеніл, феніл, біфеніл, R7 і R8 незалежно один від одного означають С3-С8циклоалкіл, нафтил або групу -CONR7R8 або водень або С1-С6алкіл, означають С 1-С6алкіл, який необов'язково одноR9 і R10 незалежно один від одного означають або багатозаміщений ідентичними або різними водень, С1-С6алкіл, С2-С6алкеніл, арил, С3замісниками, вибраними з фенілу, морфоліногруС8циклоалкіл або групу -CONR7R8 або означають пи, гідроксигрупи, галогену, С1-С12алкоксигрупи і С1-С6алкіл, який необов'язково одно- або багатогрупи -NR7R8, при цьому феніл у свою чергу незаміщений ідентичними або різними замісниками, обов'язково може бути одно- або багатозаміщений вибраними з арилу, морфоліногрупи, гідроксигруідентичними або різними замісниками, вибраними пи, галогену, С1-С12алкоксигрупи і групи -NR7R8, з С1-С6алкоксигрупи і гало-С 1-С6алкілу, і при цьому арил у свою чергу необов'язково може R11 означає С 1-С6алкіл, С1-С6алкоксигрупу, гібути одно- або багатозаміщений ідентичними або дрокси-С 1-С6алкіл, гідрокси-С 1-С6алкоксигрупу, С3різними замісниками, вибраними з С1С6циклоалкіл, феніл, піридил, біфеніл або нафтил, С6алкоксигрупи і гало-С 1-С6алкілу, і при цьому феніл може бути одно- або багатозаміR11 означає С1-С6алкіл, С1-С6алкоксигрупу, гіщений ідентичними або різними замісниками, вибдрокси-С 1-С6алкіл, гідрокси-С 1-С6алкоксигрупу, С3раними з С 1-С6алкілу, і гало-С 1-С6алкілу, а також їх Сб циклоалкіл, феніл, піридил, біфеніл або нафтил, ізомери, діастереомери, таутомери і солі. при цьому феніл може бути одно- або багатозаміЗапропоновані у винаході сполуки, так само як щений ідентичними або різними замісниками, вибі їх фізіологічно сумісні солі перешкоджають фосраними з С1-С6алкілу, і гало-С 1-С6алкілу, форилуванню тирозину, відповідно пригнічують а також їх ізомери, діастереомери, таутомери і персистувальний ангіогенез і тим самим зупинясолі. ють ріст і поширення пухлин, і в першу чергу вони До сполук, які представляють найбільший інвідрізняються меншим ступенем інгібування ізотерес, належать сполуки загальної формули І, у форм цитохрому Ρ 450 (3А4). Тому запропоновані якій у винаході сполуки можна без якого-небудь ризику X означає СН, призначати для медикаментозного лікування одW означає водень, ночасно і з тими лікарськими засобами, розклаА, В, D, Ε і Q як кільце спільно означають підання яких відбувається під дією вказаних ізоферидил, рментів. R1 означає феніл, хінолініл, ізохінолініл або інСполуки формули І, так само як і їх фізіологічдазоліл, який необов'язково може бути одно- або но сумісні солі завдяки їх інгібуючій дії на фосфобагатозаміщений ідентичними або різними замісрилування рецептора VEGF-фактора можуть заниками, вибраними з галогену, гідроксигрупи, С1стосовуватися як лікарські засоби. Запропоновані С6алкілу, С2-С6алкенілу, С1-С6алкоксигрупи, галоу винаході сполуки з урахуванням профілю їх дії С1-С6алкілу і ціано-С 1-С6алкілу, при цьому С1придатні для лікування захворювань, які зумовлені С6алкіл необов'язково також може бути заміщений або стимулюються персистувальним ангіогенезом. групою -OR5 або -NR9R10 , Сполуки формули І, оскільки вони є інгібітораΥ і Ζ незалежно один від одного означають ми тирозинкіназ KDR і FLT, придатні насамперед зв'язок або групу =СО, для лікування тих хвороб, які зумовлені або розвиR2 і R3 незалежно один від одного означають тку яких сприяє ініційований через рецептор водень, групу -CONR9R10, гр упу -SO2R 6, груп у VEGF-фактора персистувальний ангіогенез або COR11, -СОС1-С 6алкіл, груп у -СО-С1-С6алкіл-R11 підвищений ступінь новоутворення судин. або групу -NR9R10 або означають С 1-С6алкіл або Об'єктом даного винаходу є також застосуванфеніл, кожний з яких необов'язково одно- або баня запропонованих у ньому сполук як інгібіторів гатозаміщений ідентичними або різними заміснитирозинкіназ KDR і FLT. ками, вибраними з групи -NR 7R8 і групи -OR5 , або Відповідно до цього ще одним об'єктом даного R2, R3, Υ і Ζ разом з атомом азоту утворюють винаходу є також лікарські засоби для лікування 3-8-членне насичене або ненасичене кільце, у пухлин, відповідно застосування подібних лікарсьякому необов'язково додатково можуть бути приких засобів у вказаних цілях. сутні інші гетероатоми і яке необов'язково може Запропоновані у винаході сполуки можуть забути одно- або багатозаміщене ідентичними або стосовуватися або індивідуально, або в складі різними замісниками, вибраними з галогену, ціановідповідного препарату як лікарські засоби для групи, С1-С12алкілу, С1-С12алкоксигрупи, гало-С 1лікування росту пухлин або метастаз, псоріазу, С6алкілу, гідрокси-С 1-С6алкілу, групи =O, групи саркоми Капоши, рестенозу, такого, наприклад, як OR5, групи -SR4, гр упи -SOR 4 і гр упи -SO2R6 , індукований використанням стенту рестеноз, енR5 означає водень або С1-С6алкіл, дометріозу, хвороби Крона, хвороби Ходжкіна, R6 означає водень, С1-С6алкіл, гало-С 1лейкемії, артриту, такого як ревматоїдний артрит, С6алкіл, феніл, бензил, тіофеніл або піридил, при гемангіоми, ангіофіброми, очних хвороб, таких як цьому феніл, бензил, тіофеніл і піридил необов'яздіабетична ретинопатія і неоваскулярна глаукома, ково можуть бути одно- або багатозаміщені ідензахворювань нирок, таких як гломерулонефрит, тичними або різними замісниками, вибраними з С 1діабетична нефропатія, злоякісний нефросклероз, С6алкілу, С1-С6алкоксигрупи, галогену і гало-С 1синдром тромботичної мікроангіопатії, відторгненС6алкоксигрупи, ня трансплантата і гломерулопатія, фіброзних заR7 і R8 незалежно один від одного означають хворювань, таких як цироз печінки, захворювань, водень або С1-С6алкіл, зв'язаних із проліферацією клітин мезангію, арте 15 82327 16 ріосклерозу, пошкоджень нервової тканини, для вдається пригнічувати набряки, зумовлені VEGFпригнічення повторної оклюзії судин після лікуванфактором. ня з використанням балонного катетера, при проЗапропоновані у винаході сполуки формули І тезуванні судин або після застосування, відповіддля їх застосування як лікарські засоби перевоно введення механічних пристосувань, таких, дять у форму фармацевтичного препарату, який наприклад, як стенти, для підтримання прохідності разом з діючою речовиною містить також придатні судин, а також як імунодепресанти, як допоміжні для ентерального або парентерального застосузасоби, які сприяють безрубцевому загоєнню ран, вання фармацевтичні органічні або неорганічні при старечих плямах і контактному дерматиті. інертні носії, такі, наприклад, як вода, желатин, При лікуванні пошкоджень нервової тканини з гуміарабік, лактоза, крохмаль, стеарат магнію, використанням запропонованих у винаході сполук тальк, рослинні олії, поліалкіленгліколі та інші. Такі вдається запобігти швидкому рубцюванню в пофармацевтичні препарати можуть бути представшкоджених місцях, тобто рубцювання вдається лені у твердій формі, наприклад у вигляді таблезапобігти до того моменту, як відновиться зв'язок ток, драже, супозиторіїв або капсул, або в рідкій між аксонами. За рахунок цього, як очевидно, поформі, наприклад у вигляді розчинів, суспензій або легшується відновлення нервових шля хів і зв'язків. емульсій. За необхідності фармацевтичні препаЗа допомогою запропонованих у винаході спорати можуть містити також допоміжні речовини, лук можна, крім того, пригнічувати утворення в такі як консерванти, стабілізатори, змочувані агенпацієнтів асциту. Так само за допомогою запропоти або емульгатори, солі для регулювання осмонованих у винаході сполук вдається пригнічувати тичного тиску або буфери. набряки, зумовлені VEGF-фактором. Для парентерального застосування придатні Лімфангіогенез відіграє важливу роль при лінасамперед розчини для ін'єкцій або суспензії, мфогенному метастазуванні [див. Т. Karpanen і ін., переважно водні розчини біологічно активних споCancer Res. за 1 березня 2001, 61(5), стор.1786лук у полігідроксиетоксилованій рициновій олії. 1790, Т. Veikkola і ін., ЕМВО J. за 15 березня 2001, Як носії можна також використовувати поверх20(6), стор.1223-1231]. нево-активні допоміжні речовини, наприклад солі Запропоновані у винаході сполуки виявляють жовчних кислот, або фосфоліпіди тваринного або також винятково високу дію як інгібітори VEGFRрослинного походження, їх суміші, а також ліпосокінази 3 і тому можуть також ефективно викорисми або їх компоненти. товуватися як ефективні інгібітори лімфангіогенеДля перорального застосування придатні назу. Лікування з використанням запропонованих у самперед таблетки, драже або капсули з тальком винаході сполук дозволяє зменшити не тільки розі/або вуглеводневими носіями або в'яжучими, таростання метастаз, але і їх кількість. кими, наприклад, як лактоза, кукурудзяний або Подібні лікарські засоби, які містять їх компокартопляний крохмаль. Для перорального застозиції і їх застосування також є об'єктами даного сування можуть також використовуватися рідкі винаходу. лікарські форми, наприклад у вигляді мікстури, до Відповідно до цього даний винахід стосується якої необов'язково додана підсолоджувальна ретакож застосування сполук загальної формули І човина, або за необхідності одна або декілька для одержання лікарського засобу, який застососмакових речовин. вують з лікувальною метою при рості пухлин або Доза діючих речовин, яка призначається паціметастаз, псоріазі, саркомі Капоши, рестенозі, таєнту, може змінюватися залежно від шляху їх ввекому, наприклад, як індукований використанням дення в організм, віку і ваги пацієнта, типу і тяжкостенту рестеноз, ендометріозі, хворобі Крона, хвості захворювання, яке підлягає лікуванню, й інших робі Ходжкіна, лейкемії, артриті, такому як ревмааналогічних факторів. Звичайно добова доза статоїдний артрит, гемангіомі, ангіофібромі, очних новить від 0,5 до 1000мг, переважно від 50 до хворобах, таких як діабетична ретинопатія і неова200мг, і може бути розрахована на однократний скулярна глаукома, захворюваннях нирок, таких як прийом до добу або на прийом двічі чи більше гломерулонефрит, діабетична нефропатія, злоякіразів на добу. сний нефросклероз, синдром тромботичної мікроОписані вище композиції і лікарські форми таангіопатії, відторгнення трансплантата і гломерукож є об'єктом даного винаходу. лопатія, фіброзних захворюваннях, таких як цироз Запропоновані у винаході сполуки одержують печінки, захворюваннях, зв'язаних із проліфераціза методами, які у принципі відомі. Так, наприклад, єю клітин мезангію, артеріосклерозі, ушкодженнях для одержання сполук загальної формули І сполунервової тканини, для пригнічення повторної ку загальної формули II оклюзії судин після лікування з використанням балонного катетера, при протезуванні судин або застосуванні, відповідно введенні механічних пристосувань, таких, наприклад, як стенти, для підтримання прохідності судин, а також як імунодепресанти, як допоміжні засоби, які сприяють безрубцевому загоєнню ран, при старечих плямах і контактному дерматиті. Крім цього за допомогою запропонованих у винаході сполук можна, як зазначалося вище, пригнічувати утворення в пацієнтів асциту. Так само у якій А, В, D, Е, Q, W, X і R1 мають вказані для за допомогою запропонованих у вина ході сполук загальної формули І значення, а М означає гало 17 82327 18 ген, спочатку переводять в амін, а потім ацилюють тонні розчинники, такі, наприклад, як диметилфоабо заміщають Μ гр упою NHCOR'. рмамід. У цьому випадку необхідно додавати осІнший можливий шлях одержання сполук заганову, таку як N-метилморфолін. Реакція льної формули І полягає також у тому, що сполуку відбувається при температурі в інтервалі від 0 до загальної формули IIа 100°С, при цьому переважно працювати при кімнатній температурі, однак у деяких випадках обов'язково потрібне нагрівання реакційної суміші. Для утворення аміду придатні також методи, які передбачають використання галогенангідриду кислоти, змішаного ангідриду кислоти, імідазоліду або азиду. Попередній захист додаткової аміногрупи, представленої, наприклад, у вигляді аміду, потрібен не у всі х випадках, однак може впливати на реакцію. У випадку хлорангідридів дикислот можливе утворення циклічних сполук. Утворення циклічних у якій Ry означає С1-С6алкіл або водень, a FG сполук можливо й у випадку галогенангідридів означає групу, яка вилучається, таку, наприклад, галогенводневих кислот. Для замикання в цикл як галоген, О-трифлат, О-мезилат, О-тозилат або при цьому в деяких випадках може знадобитися сульфон, спочатку переводять в амід, а потім грудодавання сильної основи, такої, наприклад, як пу, яка вилучається, заміщають групою N(Y-R2)-R3 основа з числа алкоголятів натрію. Сказане стосуабо сполуку формули III ється і галогенангідридів сульфонових кислот, при використанні яких може також відбуватися подвійне сульфування. Сечовини одержують з аміносполук їх взаємодією з ізоціанатами. Реакцію проводять в інертних розчинниках, таких як метиленхлорид або ж диметилформамід, при температурі від кімнатної до 100°С, переважно при 60°С. Реакцію доцільно проводити при підвищеному тиску. Взаємодія галопіридинів з амідами відбувається при каталізі, наприклад, паладієм або міддю. у якій R2, R3, Υ і Ζ мають вказані для загальної При каталізі міддю [див. Synlett. 2002, с.427] використовують розчинники, такі як діоксан або димеформули І значення, a Ry означає С1-С6алкіл або тилформамід, проводячи реакцію при температуводень, спочатку омиляють, а потім переводять в амід. рах аж до температури кипіння використовуваного Процес утворення аміду проводять за відомирозчинника, переважно при 120°С. Як основу вими з літератури методами. Так, наприклад, для користовують фосфат калію або ж карбонат цезію. Для утворення комплексу використовуваного як утворення аміду можна як вихідну сполуку викорикаталізатор йодиду міді(І) переважно застосовувастовувати відповідний складний ефір. Цей складний ефір за методикою, описаної в [Journ. Org. ти етилендіамін. Створення підвищеного тиску при Chem., 1995, с.8414], піддають взаємодії з тримепроведенні реакції в принципі не впливає на неї тилалюмінієм і відповідним аміном у розчинниках, негативно. При каталізі паладієм можна використовувати і солі паладію(II), такі як ацетат палатаких як толуол, при температурі в інтервалі від дію(ІІ), і комплекси паладію(0), такі як пала0°С до температури кипіння використовуваного розчинника. За наявності в молекулі двох складдій(0)2дибензиліденацетонз [див. JACS 2002, ноефірних груп обидві ці групи переводять у той с.6043, THL 1999, с.2035, Org. Lett. 2001, с.2539, самий амід. Замість триметилалюмінію можна таTHL 2001, c.4381, або THL 2001, c.3681]. Як розчинник використовують толуол, діоксан або димекож використовувати гексаметилдисилазид натрію. тилформамід, проводячи реакцію при температурі Разом з тим для утворення аміду можна використовувати і усі відомі з хімії пептидів методи. від кімнатної до температури кипіння використовуТак, зокрема, відповідну кислоту можна спочатку ваного розчинника, переважно при температурі переводити в її активоване похідне, яке одержублизько 100°С. Як співліганд використовують БІНАФ (2,2'-біс(дифеніл)бінафтил), ДФФФ (1,1'ють, наприклад, взаємодією з гідроксибензотриабіс(дифенілфосфіно)фероцен) або ксантфос. Незолом і карбодіімідом, таким як діізопропілкарбодіімід, а потім піддавати взаємодії з аміном в обхідно також застосовувати основу. У цьому відапротонних полярних розчинниках, таких як дименошенні слід використовувати карбонат цезію, тилформамід, при температурі в інтервалі від 0°С фосфа т калію або ж тpет-бутилат натрію. Ці компоненти можна використовувати в різних сполудо температури кипіння використовуваного розченнях між собою. чинника, переважно при 80°С. Однак реакцію між карбоновою кислотою й аміном можна також проРеакцію з одержання піридинамінів з відповідводити за допомогою активуючи х реагентів, таких них 2-галопіридинів проводять у розчинниках, таяк ГАТУ (N-оксид гексафторфосфату Nких як піридин, або в протонних полярних розчинниках, таких як етиленгліколь, при температурах, диметиламіно-1Н-1,2,3-триазоло-[4,5-b]піридин-1які досягають 200°С. Здійсненню реакції може ілметилен]-N-метилметанамонію), при цьому для проведення такої реакції придатні полярні апросприяти її каталіз солями міді(І). При реакції низь 19 82327 20 кокиплячих амінів обов'язково потрібно створювадиметиламіноетиламіну, нагрівають в автоклаві до ти підвищений тиск, створення якого може виявитемператури бані, яка дорівнює 200°С, і витримутися доцільним й при реакції інших амінів, хоча і ють при цій температурі протягом 5год. Після охоне є в цьому випадку обов'язковим. лодження реакційну суміш концентрують, одержуПростий ефір відщеплюють відомими методаючи 90мг 2-{[2-(2-диметиламіноетиламіно)піридинми, наприклад, взаємодією з трибромідом бору в 4-ілметил]аміно}-N-(3інертних розчинниках, таких як метиленхлорид, трифторметилфеніл)бензаміду. при температурі від -78°С до кімнатної, переважно Температура плавлення: 100°С. при -78°С. Аналогічним шляхом одержують також настуСполуки загальних формул II, llа і III пні сполуки: , i , у яких А, В, D, Ε, Q, W, Χ, Υ, Ζ, R2 і R3 мають вказані для загальної формули І значення, а М означає галоген, FG означає групу, яка вилучається, таку, наприклад, як галоген, О-трифлат, Омезилат, О-тозилат або сульфон, і Ry означає С1С6алкіл або водень, є цінними проміжними продуктами для одержання запропонованих у винаході сполук загальної формули І і відповідно до цього також є об'єктом даного винаходу. Одержання запропонованих у винаході сполук Нижче одержання запропонованих у винаході сполук більш докладно пояснюється на прикладах, якими, однак, не обмежується обсяг винаходу. Приклад 1.0 Одержання 2-{[2-(2диметиламіноетиламіно)піридин-4-ілметил]аміно}N-(3-трифторметилфеніл)бензаміду 90мг (0,2ммоля) 2-[(2-бромпіридин-4ілметил)аміно]-N-(3трифторметилфеніл)бензаміду розчиняють у 3мл піридину, змішують з 1мл Ν,Ν Приклад 2.0 Одержання 2-[(2-амінопіридин-4ілметил)аміно]-N-(3трифторметилфеніл)бензаміду 21 82327 8,747г (19,4ммоля) 2-[(2-бромпіридин-4ілметил)аміно]-N-(3трифторметилфеніл)бензаміду нагрівають в автоклаві з 175мг оксиду міді(І) у 150мл етандіолу до 80°С при тиску аміаку 10бар і витримують при цій температурі протягом 23год. Після відгону розчинника у вакуумі залишок очищають на силікагелі шляхом градієнтного елюювання з використанням як елюенту суміші етилацетат/етанол у співвідношенні, яке змінюється від 100:0 до 0:100. Таким шляхом одержують 4,15г (51% від теорії) 2-[(2амінопіридин-4-ілметил)аміно]-N-(3трифторметилфеніл)бензаміду з температурою плавлення 64°С. Аналогічним шляхом одержують наступні сполуки: Приклад 2.1 2-[(2-амінопіридин-4-ілметил)аміно]-Nізохінолін-3-ілбензамід Температура плавлення: 202°С. Приклад 2.2 2-[(2-амінопіридин-4-ілметил)аміно]-N-(1Hіндазол-5-іл)бензамід МС: m/e 358. Температура плавлення: 200°С. Приклад 2.3 2-[(2-амінопіридин-4-ілметил)аміно]-N-(2метил-2H-індазол-6-іл)бензамід 22 Мол. маса: 372,43. Приклад 3.0 Одержання 2-{[2-(3-бензилуреїдо)піридин-4ілметил]аміно}-N-(3трифторметилфеніл)бензаміду 100мг (0,26ммоля) 2-[(2-амінопіридин-4ілметил)аміно]-N-(3трифторметилфеніл)бензаміду змішують у 2,5мл метиленхлориду з 37,9мг (0,29ммоля) бензилізоціанату і залишають на ніч перемішуватися при кімнатній температурі. Після концентрування отриманий залишок хроматографують. Таким шляхом одержують 66мг (49% від теорії) 2-{[2-(3бензилуреїдо)піридин-4-ілметил]аміно}-N-(3трифторметилфеніл)бензаміду з температурою плавлення 153°С. Аналогічним шляхом одержують також наступні сполуки: 23 82327 24 100мг (0,23ммоля) 2-[(2-бромпіридин-4ілметил)аміно]-N-(3-ізохінолініл)бензаміду в атмосфері захисного газу й в умовах, які виключають доступ вологи, нагрівають у 2мл діоксану з 89мг (0,28ммоля) карбонату цезію, 61мг (0,69ммоля) Ν,Ν-диметилсечовини, 4,7мг (0,0046ммоля) дипаладійтрибензиліденацетону і 7,9мг (0,014ммоля) ксантфосу до температури бані 100°С і витримують при цій температурі протягом 9год. Потім змішують з 20мл метиленхлориду, піддають вакуумфільтрації і концентрують. Залишок хроматографують на силікагелі з використанням як елюенту етилацетату. Таким шляхом одержують 24мг (24% від теорії) 2-{[2-(3,3-диметилуреїдо)піридин-4ілметил]аміно}-N-(3-ізохінолініл)бензаміду. МС (СІ): 441 (М++Н). Аналогічним шляхом одержують наступні сполуки: Сполуки з прикладів 3.15 і 3.29 одержують аналогічно до сполуки з прикладу 3.0 з використанням триметилсилилізоціанату. Приклад 3.30 Одержання 2-{[2-(3,3-диметилуреїдо)піридин4-ілметил]аміно}-N-(3-ізохінолініл)бензаміду 25 82327 26 90мг (0,2ммоля) 2-[(2-бромпіридин-4ілметил)аміно]-N-(3трифторметилфеніл)бензаміду і 23мг (0,24ммоля) аміду метансульфонової кислоти додають до 5мл діоксану і послідовно змішують з 4мг (0,02ммоля) йодиду міді(І), 85мг (0,4ммоля) фосфату калію і 2мг (0,02ммоля) етилендіаміну. Після 1-годинного перемішування при температурі бані 120°С суміш розбавляють 20мл води і концентрують. Після цього суміш підлуговують аміаком і тричі струшують з етилацетатом, який використовують порціями по 25мл. Зібрану органічну фазу промивають водою, сушать, фільтр ують і концентрують. Залишок для кристалізації розмішують з етилацетатом і невеликою кількістю гексану і відокремлюють вакуумфільтрацією. Таким шляхом одержують 24мг (26% від теорії) 2-[(2-метансульфоніламінопіридин-4ілметил)аміно]-N-(3трифторметилфеніл)бензаміду з температурою плавлення 214,5°С. Аналогічним шляхом одержують наступні сполуки: Приклад 4.0 Одержання 2-[(2метансульфоніламінопіридин-4-ілметил)аміно]-N(3-трифторметилфеніл)бензаміду 27 82327 28 бутириламінопіридин-4-ілметил)аміно]-N-(3Приклад 5.0 ізохінолініл)бензаміду з температурою плавлення Одержання 2-[(2173°С. бісметансульфоніламінопіридин-4-ілметил)аміно]Аналогічним шляхом одержують наступні споN-(3-трифторметилфеніл)бензаміду луки: 193мг (0,5ммоля) 2-[(2-амінопіридин-4ілметил)аміно]-N-(3трифторметилфеніл)бензаміду змішують у 3мл дихлорметану з 69мг (0,6ммоля) хлорангідриду метансульфонової кислоти і 61мг (0,6ммоля) триетиламіну і перемішують протягом 1,5год при кімнатній температурі. Після цього однократно промивають розведеним розчином бікарбонату натрію, сушать, фільтрують і концентрують. Залишок піддають експрес-хроматографії (5г ізолюту) шляхом градієнтного елюювання з використанням як елюенту суміші циклогексан/етилацетат у співвідношенні, яке змінюється від 100:0 до 50:50. Таким шляхом одержують 80мг (30% від теорії) 2-[(2бісметансульфоніламінопіридин-4-ілметил)аміно]N-(3-трифторметилфеніл)бензаміду у вигляді смоли. МС: m/e 542. Приклад 6.0 Одержання 2-[(2-бутириламінопіридин-4ілметил)аміно]-N-(3-ізохінолініл)бензаміду 100мг (0,23ммоля) 2-[(2-бромпіридин-4ілметил)аміно]-N-(3-ізохінолініл)бензаміду в атмосфері захисного газу й в умовах, які виключають доступ вологи, нагрівають у 1мл діоксану з 89мг (0,28ммоля) карбонату цезію, 24мг (0,69ммоля) бутираміду, 4,7мг (0,0046ммоля) дипаладійтрибензиліденацетону і 7,9мг (0,014ммоля) ксантфосу до температури бані 90°С і витримують при цій температурі протягом 25год. Після цього змішують з 20мл метиленхлориду, піддають вакуумфільтрації і концентрують. Залишок хроматографують на силікагелі з використанням як елюенту спочатку гексану, потім суміші гексан/етилацетат у співвідношенні 8:2 і після цього суміші гексан/етилацетат у співвідношенні 1:1. Таким шляхом одержують 45мг (42% від теорії) 2-[(2 29 82327 30 Приклад 6.32 Аналогічним шляхом одержують 2-{[2(ацетилметиламіно)піридин-4-ілметил]аміно}-Nізохінолін-3-ілбензамід Приклад 8.0 2-{[2-(2-гідроксиметил-5-оксопіролідин-1іл)піридин-4-ілметил]аміно}-N-ізохінолін-3ілбензамід Температура плавлення: 71°С. Приклад 7.0 Одержання 2-{[2-(2-оксопіролідин-1-іл)піридин4-ілметил]аміно)-N-(3трифторметилфеніл)бензаміду Вказану в заголовку сполуку одержують аналогічно до прикладу 6.0. Аналогічним шляхом одержують наступні сполуки: 156мг (0,5ммоля) 2-{[2-(2-оксопіролідин-1іл)піридин-4-ілметил]аміно}бензойної кислоти змішують у 5мл диметилформаміду з 0,12мл (1ммоль) 3-амінобензотрифторида, 228мг (0,6ммоля) ГАТУ (N-оксид гексафторфосфату Nдиметил аміно-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]піридин-1илметилен]--метилметанамонію) і 0,14мл Nметилморфоліну і залишають на ніч перемішуватися при кімнатній температурі. Потім розбавляють етилацетатом і послідовно промивають насиченим розчином бікарбонату натрію, водою і насиченим розчином кухонної солі. Органічну фазу сушать, фільтрують і концентрують. Залишок хроматографують на ізолют з використанням як елюенту. Таким шляхом одержують 95мг (42% від теорії) 2-{[2-(2-оксопіролідин-1-іл)піридин-4ілметил]аміно}-N-(3трифторметилфеніл)бензаміду. МС: m/e 454. Аналогічним шляхом одержують наступні сполуки: 31 82327 32 2-{[2-(3,5-діоксоморфолін-4-іл)піридин-4ілметил]аміно}-N-(3-трифторметилфеніл)бензамід Температура плавлення: 201,9°С. Приклад 10.0 Одержання 2-[(2-(3хлорпропансульфоніламінопіридин-4ілметил)аміно]-N-(3-трифторметилфеніл)бензамід Приклад 9.0 Одержання 2-{[2-(2,5-діоксопіролідин-1іл)піридин-4-ілметил]аміно)-N-(3трифторметилфеніл)бензаміду 193мг (0,5ммоля) 2-[(2-амінопіридин-4ілметил)аміно]-N-(3трифторметилфеніл)бензаміду змішують у 20мл дихлорметану з 0,21мл (1,5ммоля) триетиламіну і при кімнатній температурі по краплях змішують з розчином 93мг (0,6ммоля) дихлорангідриду янтарної кислоти в 3мл метиленхлориду. Після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі розбавляють метиленхлоридом і послідовно промивають водою, насиченим розчином бікарбонату натрію і насиченим розчином кухонної солі. Потім органічну фазу сушать, фільтрують і концентрують. Залишок хроматографують на ізолюті (фірма Separtis Company) шляхом градієнтного елюювання з використанням як елюенту суміші метиленхлорид/етанол у співвідношенні, яке змінюється від 100:0 до 95:5. Таким шляхом одержують 120мг (51% від теорії) 2-{[2-(2,5-діоксопіролідин-1іл)піридин-4-ілметил]аміно}-N-(3трифторметилфеніл)бензаміду. МС: m/е 468. Аналогічним шляхом одержують наступну сполуку. Приклад 9.1 135мг (0,35ммоля) 2-[(2-амінопіридин-4ілметил)аміно]-N-(3трифторметилфеніл)бензаміду змішують у 10мл дихлорметану з 62мг (0,35ммоля) хлорангідриду 3хлорпропансульфонової кислоти і 49мкл (0,35ммоля) триетиламіну і перемішують протягом 2год при кімнатній температурі. Після цього однократно промивають насиченим розчином бікарбонату натрію, фільтрують і концентрують. Залишок піддають експрес-хроматографії (5г ізолюту) шляхом градієнтного елюювання з використанням як елюенту суміші дихлорметан/етанол у співвідношенні, яке змінюється від 100:0 до 90:10. Таким шляхом одержують 67мг (36% від теорії) 2-[(2-(3хлорпропансульфоніламінопіридин-4ілметил)аміно]-N-(3трифторметилфеніл)бензаміду. МС (СІ): 491 (100%, М++Н-НСI). Приклад 11.0 Одержання 2-{[2-(1,1-діоксо-1l6-ізотіазолідин2-іл)піридин-4-ілметил]аміно}-N-(3трифторметилфеніл)бензаміду 58мг (0,11ммоля) хлорпропансульфоніламінопіридин-4 2-[(2-(3 33 82327 34 ілметил)аміно]-N-(3трифторметилфеніл)бензаміду суспендують у 5мл етанолу і змішують з 5мг гідриду натрію (55%-ного в мінеральному маслі). Після цього суміш кип'я тять зі зворотним холодильником протягом 1год, потім змішують з 10мл води й екстрагують етилацетатом. Водну фазу насичують сульфатом натрію і ще раз екстрагують етилацетатом, залишаючи перемішува тися на ніч. Після концентрування об'єднаних екстрактів одержують 50мг (93% від теорії) 2-{[2-(1,1-діоксо-1l6-ізотіазолідин-2-іл)піридин4-ілметил]аміно}-N-(3трифторметилфеніл)бензаміду. Одержання проміжних сполук МС (СІ): 491 (100%, М++Н). Проміжні сполуки, одержання яких у даному Приклад 12.0 описі не розглядається, або є відомими сполукаОдержання N-[2-(2-гідроксіетил)-2H-індазол-5ми, або їх можна одержувати аналогічно до відоіл]-2-{[2-(3-метилуреїдо)піридин-4мих сполук за представленими у даному описі меілметил]аміно}бензаміду тодами. Приклад А Стадія 1 а) Одержання 2-бромпіридин-5-карбальдегіду 50мг (0,11ммоля) N-[2-(2-метоксіетил)-2Hіндазол-5-іл]-2-{[2-(3-метилуреїдо)піридин-4ілметил]аміно}бензаміду додають до 5мл метиленхлориду й в атмосфері аргону й в умовах, які виключають доступ вологи, змішують при -78°С з 0,56мл додається по краплях триброміду бору (1молярний розчин у метиленхлориді). Далі суміш перемішують протягом 15хв, видаляють охолоджувальну баню, після чого перемішують ще протягом 2год. Потім змішують з водою, відганяють метиленхлорид, підлуговують розчином бікарбонату натрію і двічі екстрагують етилацетатом порціями по 15мл. Зібрану органічну фаз у сушать, фільтрують і концентрують. Залишок хроматографують на силікагелі шляхом градієнтного елюювання з використанням як елюенту суміші метиленхлорид/етанол у співвідношенні, яке змінюється від 100:0 до 90:10, одержуючи 27мг N[2-(2-гідроксіетил)-2H-індазол-5-іл]-2-{[2-(3метилуреїдо)піридин-4-ілметил]аміно}бензаміду. Аналогічним шляхом з відповідних метоксисполук одержують наступні сполуки: Вказану сполуку одержують за методом, описаним у [F.J. Romero-Salguerra і ін., THL 40, 1999, с.859]. б) Одержання 2-бромізонікотинової кислоти 160г (0,93моля) 2-бром-4-метилпіридину по краплях додають до 152г (0,96моля) перманганату калію в 4л води. Після цього протягом години перемішують при кип'ятінні зі зворотним холодильником, а потім ще раз додають 152г (0,96моля) перманганату калію. Після перемішування протягом наступних двох годин при кип'ятінні зі зворотним холодильником реакційну суміш піддають у гарячому стані вакуум-фільтрації через целіт і промивають водою. Водну фазу тричі екстрагують дихлорметаном шляхом струшування. Потім водну фазу концентрують до половини об'єму і її значення рН встановлюють на 2 за допомогою концентрованої соляної кислоти. Тверду речовину, яка випала в осад, відокремлюють вакуумфільтрацією і сушать у вакуумі при 70°С. Таким шляхом одержують 56,5г білого твердого продукту. Одержання 2-бром-4-гідроксиметилпіридину 30,2мл (295ммолів) триетиламіну додають до 56,5г (280ммолів) 2-бромізонікотинової кислоти в 1,2л ТГФ. Після цього охолоджують до -10°С і по краплях змішують з 38,2мл (295ммолів) ізобутилх 35 82327 36 лорформіату. Після одногодинного перемішування Аналогічним шляхом одержують наступні спопри -10°С суміш охолоджують до -70°С і змішують луки: 2-[(2-бромпіридин-4-ілметил)аміно]-Nз 590мл (590ммоля) розчину LiAlH4 (1-молярного в iзохінолін-3-ілбензамід ТГФ), який додається по краплях. Після одногодинного перемішування при -70°С суміші дають нагрітися до -40°С. Потім додають 600мл 50%-ної оцтової кислоти. Далі суміш залишають на ніч перемішуватися при кімнатній температурі. Компоненти, які не розчинилися, відокремлюють вакуумфільтрацією і фільтрат концентрують. Залишок очищають на силікагелі з використанням гексану і , суміші гексан/етилацетат у співвідношенні 1:1. Таким шляхом одержують 28,0г білого затверділо2-[(2-бромпіридин-4-ілметил)аміно]-N-(3го масла. трифторметилфеніл)бензамід Одержання 2-бром-4-формілпіридину До 28,0г (148,9ммоля) 2-бром-4гідроксиметилпіридину в 500мл дихлорметану протягом 6год дозованими кількостями додають 149г (1714ммоля) діоксиду марганцю. Після цього перемішують при кімнатній температурі протягом 48год. Потім суміш піддають вакуум-фільтрації через целіт і концентрують. Таким шляхом одержують 16,4г затверділого білого масла. 2-бром-4-формілпіридин можна також одержувати в дві стадії з 2-бром-4-піколіну за методом, описаним в [THL 42, 2001, с.6815]. Стадія 2 Одержання 2-[(6-бромпіридин-3ілметил)аміно]-N-ізохінолін-3-ілбензаміду 3,46г (13,17ммоля) 2-аміно-N-ізохінолін-3ілбензаміду додають до 50мл метанолу, змішують з 1,5мл льодяної оцтової кислоти, а також з 2,45г (13,17ммоля) 2-бромпіридин-5-карбальдегіду і перемішують протягом 24год при кімнатній температурі в атмосфері аргону й в умовах, які виключають доступ вологи. Після цього змішують з 828мг (13,17ммоля) ціаноборгідриду натрію і перемішують протягом наступних 24год при кімнатній температурі. Після концентрування у вакуумі залишок розчиняють у розведеному розчині бікарбонату натрію і піддають вакуум-фільтрації. Отриманий залишок розмішують у невеликій кількості етилацетату і знову піддають вакуум-фільтрації. Отриманий при цьому залишок хроматографують на силікагелі з використанням як елюенту суміші гексан/етилацетат у співвідношенні 1:1. Таким шляхом одержують 3,27г (57% від теорії) 2-[(6бромпіридин-3-ілметил)аміно]-N-ізохінолін-3ілбензаміду. . Приклад Б Одержання метилового ефіру 2-[(2бромпіридин-4-ілметил)аміно]бензойної кислоти 6,04г (40ммолів) метилового ефіру антранілової кислоти в 600мл метанолу змішують з 3,2мл оцтової кислоти і 7,4г (40ммолів) 2-бромпіридин-4карбальдегіду і залишають на ніч перемішуватися при 40°С. Після цього додають 3,8г (60ммолів) ціаноборгідриду натрію і залишають на ніч перемішуватися при 40°С. Далі знову додають 3,8г (60ммолів) ціаноборгідриду натрію і залишають на вихідні перемішуватися при 40°С. Потім змішують з водою і концентрують практично до сухо го залишку. Водн у фазу екстрагують етилацетатом і об'єднані органічні фази сушать, фільтрують і концентрують. Сирий продукт хроматографують на силікагелі шляхом градієнтного елюювання з використанням як елюенту гексану, суміші гексан/етилацетат у співвідношенні 1:3 і суміші гексан/етилацетат у співвідношенні 1:1. Таким шляхом одержують 10,0г (78% від теорії) метилового ефіру 2-[(2-бромпіридин-4ілметил)аміно]бензойної кислоти у вигляді безбарвного масла. Приклад В Стадія 1 Одержання 2-[(2-бромпіридин-4ілметил)аміно]бензойної кислоти 37 82327 38 , 10,0г (31,2ммоля) метилового ефіру 2-[(2бромпіридин-4-ілметил)аміно]бензойної кислоти розчиняють у 290мл етанолу і змішують з 31,2мл 2-молярного розчину гідроксиду натрію. Після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі етанол відганяють і водну фазу екстрагують етилацетатом шляхом струшування. Потім водну фазу підкисляють концентрованою соляною кислотою. Осад, що випав, відокремлюють вакуумфільтрацією і суша ть. Таким шляхом одержують 5,93г (62% від теорії) 2-[(2-бромпіридин-4ілметил)аміно]бензойної кислоти у вигляді білої твердої речовини. Стадія 2 Одержання 2-[(2-бромпіридин-4ілметил)аміно]--N-(2-метил-2H-індазол-6іл)бензаміду 2-[(2-бромпіридин-4-ілметил)аміно]-N-(1Hіндазол-6-іл)бензамід , 2-[(2-бромпіридин-4-ілметил)аміно]-N-(1Hіндазол-5-іл)бензамід . 0,500г (1,6ммоля) 2-[(2-бромпіридин-4ілметил)аміно]бензойної кислоти, 0,471г (3,2ммоля) 2-метил-2H-індазол-6-іламіну, 0,4мл (3,68ммоля) N-метилморфоліну і 0,729г (1,92ммоля) гексафторфосфату О-(7азабензотриазол-1-іл)-1,1,3,3-тетраметилуронію (ГАТУ) у 25мл диметилформаміду перемішують протягом 16год при кімнатній температурі. Після цього диметилформамід відганяють у вакуумі, створюваному масляною помпою. Отриманий залишок розчиняють у насиченому розчині бікарбонату натрію. Після цього тричі екстрагують етилацетатом і об'єднані органічні фази сушать, фільтрують і концентрують. Залишок хроматографують на силікагелі шляхом градієнтного елюювання з використанням як елюенту суміші гексан/ацетон у співвідношенні, яке змінюється від 100:0 до 50:50. Таким шляхом одержують 0,669г (96% від теорії) 2-[(2-бромпіридин-4ілметил)аміно]-N-(2-метил-2H-індазол-6іл)бензаміду у вигляді бежевої піни. Аналогічним шляхом одержують також наступні сполуки: 2-[(2-бромпіридин-4-ілметил)аміно]-N-(1метил-1H-індазол-6-іл)бензамід Приклад Г Стадія 1 Одержання метилового ефіру оксопіролідин-1-іл)піридин-4ілметил]аміно}бензойної кислоти 2-{[2-(2 870мг (2,78ммоля) метилового ефіру 2-[(2бромпіридин-4-ілметил)аміно]бензойної кислоти, 53мг (0,28ммоля) йодиду міді(І), 1,126г (5,5ммоля) фосфа ту калію і 0,26мл (3,6ммоля) піролідин-2-ону протягом 8год кип'ятять зі зворотним холодильником у 15мл діоксану. Після додавання води діоксан відганяють у вакуумі, суміш підлуговують розчином аміаку приблизно 12%-ної концентрації і декілька разів шляхом струшування екстрагують етилацетатом. Зібрану етилацетатну фазу промивають, сушать, фільтрують і концентрують. Таким шляхом як залишок одержують 700мг (77% від теорії) метилового ефіру 2-{[2-(2-оксопіролідин1-іл)піридин-4-ілметил]аміно}бензойної кислоти у вигляді сирого продукту, який без додаткового очищення використовують на наступній стадії. Аналогічним шляхом одержують наступні сполуки: 39 82327 Стадія 2 Одержання 2-{[2-(2-оксопіролідин-1-іл)піридин4-ілметиліаміно)бензойної кислоти 700мг (2,15ммоля) метилового ефіру 2-{[2-(2оксопіролідин-1-іл)піридин-4ілметил]аміно}бензойної кислоти змішують у 15мл метанолу з 2,7мл 1н. розчину натрієвого щолоку і кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 1год. Після відгону метанолу у вакуумі розбавляють водою й однократно струшують з етилацетатом. Водну фазу змішують з 5мл 1-молярного розчину лимонної кислоти і залишають на ніч перемішува тися. Тверду речовину, що випала в осад, відокремлюють вакуум-фільтрацією і піддають швидкому сушінню. Таким шляхом одержують 600мг 2-{[2-(2-оксопіролідин-1-іл)піридин-4ілметил]аміно}бензойної кислоти, яку у вигляді сирого продукту використовують на наступній стадії. Аналогічним шляхом одержують наступні сполуки: Приклад Д Одержання 2-[(2-бромпіридин-4ілметил)аміно]-N-метил-1H-індазол-5-іл)бензаміду і 2-[(2-бромпіридин-4-ілметил)аміно]-N-(2-метил2H-індазол-5-іл)бензаміду 40 4,22г (10ммоля) 2-[(2-бромпіридин-4ілметил)аміно]-N-(1H-індазол-5-іл)бензаміду при охолодженні льодом змішують у 30мл диметилформаміду з 3,6г (11ммолів) карбонату цезію і 0,68мл (11ммолів) метилйодиду і залишають на ніч перемішуватися при кімнатній температурі. Потім реакційну суміш домішують до 250мл льодяної води, перемішують ще протягом 15хв і піддають вакуум-фільтрації. Осад на фільтрі піддають швидкому сушінню і хроматографують на силікагелі шляхом градієнтного елюювання з використанням як елюенту суміші етилацетат/гексан у співвідношенні, яке змінюється від 1:1 до 100:0. Таким шляхом одержують 1,79г (41% від теорії) 2[(2-бромпіридин-4-ілметил)аміно]-N-(1-метил-1Hіндазол-5-іл)бензаміду з температурою плавлення 173,8°С, а також 830мг (19% від теорії) 2-[(2бромпіридин-4-ілметил)аміно]-N-(2-метил-2Hіндазол-5 -іл)бензаміду з температурою плавлення 183,8°С. Аналогічним шляхом одержують наступні сполуки: 2-[(2-бромпіридин-4-ілметил)аміно]-N-(1ізопропіл-1H-індазол-5-іл)бензамід, 2-[(2-бромпіридин-4-ілметил)аміно]-N-(2ізопропіл-2H-індазол-5-іл)бензамід, 2-[(2-бромпіридин-4-ілметил)аміно]-N-(1-етил1H-індазол-5-іл)бензамід, 2-[(2-бромпіридин-4-ілметил)аміно]-N-(2-етил2H-індазол-5-іл)бензамід, 2-[(2-бромпіридин-4-ілметил)аміно]-N-(1-[2метоксіетил]-1H-індазол-5-іл)бензамід, 2-[(2-бромпіридин-4-ілметил)аміно]-N-(2-[2метоксіетил]-2H-індазол-5-іл)бензамід, 2-[(2-бромпіридин-4-ілметил)аміно]-N-(1[ціанометил]-1H-індазол-5-іл)бензамід, 2-[(2-бромпіридин-4-ілметил)аміно]-N-(2[ціанометил]-2H-індазол-5-іл)бензамід, 2-[(2-бромпіридин-4-ілметил)аміно]-N-(1-[2диметиламіноетил]-1H-індазол-5-іл)бензамід, 2-[(2-бромпіридин-4-ілметил)аміно]-N-(2-[2диметиламіноетил]-2H-індазол-5-іл)бензамід, 2-[(2-бромпіридин-4-ілметил)аміно]-N-(1метил-1H-індазол-6-іл)бензамід, 2-[(2-бромпіридин-4-ілметил)аміно]-N-(2метил-2H-індазол-6-іл)бензамід, 2-[(2-бромпіридин-4-ілметил)аміно]-N-(1ізопропіл-1H-індазол-6-іл)бензамід, 2-[(2-бромпіридин-4-ілметил)аміно]-N-(2ізопропіл-2H-індазол-6-іл)бензамід, 2-[(2-бромпіридин-4-ілметил)аміно]-N-(1-етил1H-індазол-6-іл)бензамід, 2-[(2-бромпіридин-4-ілметил)аміно]-N-(2-етил2H-індазол-6-іл)бензамід, 2-[(2-бромпіридин-4-ілметил)аміно]-N-(1-[2метоксіетил]-1H-індазол-6-іл)бензамід, 41 82327 42 2-[(2-бромпіридин-4-ілметил)аміно]-N-(2-[2шують і інкубують протягом 10хв при кімнатній метоксіетил]-2H-індазол-6-іл)бензамід, температурі. Потім додають 10мкл стоп-розчину 2-[(2-бромпіридин-4-ілметил)аміно]-N-(1(250мМ ЕДТК, рН 7,0), перемішують і 10мкл роз[ціанометил]-1H-індазол-6-іл)бензамід, чину переносять на фосфоцелюлозний фільтр 2-[(2-бромпіридин-4-ілметил)аміно]-N-(2типу Ρ 81. Потім декілька разів промивають у 0,1[ціанометил]-2H-індазол-6-іл)бензамід, молярній фосфорній кислоті. Фільтрувальний па2-[(2-бромпіридин-4-ілметил)аміно]-N-(1-[2пір сушать, покривають мелтилексом (Meltilex) і за диметиламіноетил]-1H-індазол-6-іл)бензамід і допомогою мікролічильника бета-частинок вимі2-[(2-бромпіридин-4-ілметил)аміно]-N-(2-[2рюють радіоактивність. диметиламіноетил]-2H-індазол-6-іл)бензамід. Після цього розраховують значення IC50, які Нижче в прикладах застосування, які не обмевідповідають тій концентрації інгібітора, яка необжують обсяг винаходу, більш докладно розглянута хідна для пригнічення вбудовування фосфату на біологічна дія запропонованих у винаході сполук і 50% від рівня його вбудовування за відсутності їх застосування. інгібітору, віднімаючи значення, отримане для конНеобхідні для проведення дослідів розчини тролю (реакція, зупинена за допомогою ЕДТК). Вихідні розчини: Результати інгібування кінази (значення ІС50 У вихідний розчин А: 3мМ АТФ у воді, рН 7,0 (мкМ) представлені в наведеній нижче таблиці. 70°С), Приклад застосування 2 Інгібування цитохрому Ρ 450 вихідний розчин Б: g-33Р-АТФ 1мКі/100мкл, Експеримент із інгібуванням цитохрому Ρ 450 вихідний розчин В: полі(Glu4Туr), 10мг/мл у проводили відповідно до публікації авторів [Crespi воді. і ін. (Anal. Biochem. 248, 1997, стор.188-190)] з виРозчин для розведень розчинник субстрату: 10мМ ДТТ (ди тіотреїтол), користанням експресованих бакуловірусом/клітинами комах ізоферменту 3А4 цитохрому 10мМ хлорид марганцю, 100мМ хлорид магнію, Ρ 450 людини. розчин ферменту: 120мМ трис-НСІ, рН 7,5, Отримані результати представлені в наведе10мкМ оксид натрію-ванадію. ній нижче таблиці. Приклад застосування 1 Пригнічення активності кінази KDR і FLT-1 у присутності запропонованих у винаході сполук У титраційний мікропланшет, який V-подібно звужується (без зв'язування протеїну), додають 10мкл субстратної суміші (10мкл вихідного розчину А, який містить АТФ, +25мкКі g-33Ρ-ΑΤΦ (приблизно 2,5мкл вихідного розчину Б) +30мкл вихідного розчину В, який містить полі(Glu4Туr), +1,21мл розчинника субстрату), 10мкл розчину інгібітора (тестовані сполуки відповідно до розведень, як контроль служить 3%-ний розчин ДМСО в розчинОтримані при описаних вище дослідах резульнику субстрату) і 10мкл розчину ферменту тати однозначно свідчать про те, що запропонова(11,25мкг вихідного розчину ферменту (кінази KDR ні у винаході сполуки за своєю дією перевершують або FLT-1), розведеного при 4°С в 1,25мл розчини відомі сполуки. ферменту). Вказані інгредієнти ретельно перемі Комп’ютерна в ерстка О. Гапоненко Підписне Тираж 26 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601