Гідрохлориди похідного ірбесартану та спосіб їх одержання (варіанти)

1. Полуторний гідрат гідрохлориду ірбесартану, який характеризується тим, що він містить 2 молекули гідрохлориду і 3 молекули води на 2 молекули ірбесартану. 2. Полуторний гідрат гідрохлориду ірбесартану, який характеризується дифрактограмою рентгенівських променів на порошку, що представлена на Фіг. 1. 3. Полуторний гідрат гідрохлориду ірбесартану, який характеризується наступними значеннями 2тета на дифрактограмі рентгенівських променів на порошку: 6,98, 7,47, 8,24, 11,01, 12,87, 13,18, 13,97, 14,81, 14,96, 15,33, 16,30, 17,39, 17,78, 18,30, 19,06, 20,06, 21,02, 21,57, 22,12, 22,53, 22,94, 23,39, 23,59, 24,67, 26,54, 26,97, 27,52, 28,47, 28,90 і 29,43. 4. Полуторний гідрат гідрохлориду ірбесартану, який характеризується переважно наступними значеннями 2-тета: 7,47, 8,24, 11,01, 15,33, 17,39, 22,53, 23,39 і 26,54. 5. Полуторний гідрат гідрохлориду ірбесартану, який характеризується тим, що він має характеристичні піки на ІЧ спектрі при 1760, 1639, 1513, 1323, 943, 741 см-1. 6. Полуторний гідрат гідрохлориду ірбесартану, який характеризується тим, що він містить, відповідно до способу визначення Карла Фішера, від 5,5 % до 7,0 %, переважно від 6,2 % до 6,4 % води. 7. Гідрохлорид ірбесартану, що містить від 0 % до 7 % води. 2 (19) 1 3 89193 4 важно до значення рН в інтервалі між 1,0 і 0,5, і перемішують протягом декількох годин при температурі від 0 °С до температури дефлегмації, переважно при кімнатній температурі, доти, поки полуторний гідрат гідрохлориду ірбесартану не осяде. 19. Спосіб одержання полуторного гідрату гідрохлориду ірбесартану за п. 18, який характеризується тим, що додана сполука, що знижує поверхневий натяг води, належить до групи спиртів. 20. Спосіб одержання полуторного гідрату гідрохлориду ірбесартану за п. 17, який характеризується тим, що осаджений гідрат гідрохлориду ірбесартану висушують у вакуумі протягом 1-5 годин при температурі між 50 °С і кімнатною температурою. 21. Спосіб одержання безводної кристалічної форми гідрохлориду ірбесартану, при якому полуторний гідрат гідрохлориду ірбесартану повільно нагрівають у дві стадії, спочатку до температури приблизно 120 °С, а потім до температури від приблизно 120 °С до приблизно 160 °С, а весь процес нагрівання продовжують більше 1 години. 22. Спосіб одержання безводної кристалічної форми гідрохлориду ірбесартану за п. 21, де тривалість усього процесу нагрівання переважно складає більше 3 годин. 23. Спосіб одержання безводної аморфної форми гідрохлориду ірбесартану, при якому полуторний гідрат гідрохлориду ірбесартану швидко нагрівають приблизно до 160 °С, а весь процес нагрівання продовжують менше 1 години. 24. Спосіб одержання безводної аморфної форми гідрохлориду ірбесартану за п. 23, де тривалість усього процесу нагрівання переважно складає менше 20 хвилин. 25. Фармацевтична композиція, що містить один або більше гідрохлоридів ірбесартану за пп. 1-16 і фармацевтично прийнятні носії, розріджувачі, ексципієнти, добавки, наповнювачі, змащуючі агенти, зв'язувальні речовини, стабілізатори, розчинники або сольвати. 26. Фармацевтична композиція за п. 25 у формі таблеток, капсул, пастилок, порошку, сиропу, розчину, суспензії, мазі або драже. 27. Фармацевтична композиція за пп. 25 і 26 для лікування гіпертензії і серцевої слабкості. 28. Застосування одного або більше гідрохлоридів за пп. 1-16 або фармацевтичної композиції за пп. 25 і 26 для одержання ліків, призначених для лікування гіпертензії і серцевої слабкості. Даний винахід відноситься до області органічної хімії, до нових форм 2-бутил-1-[2'-(1Нтетразол-5-іл)дифеніл-4-іл-метил]спіро[2імідазолін-4,1'-циклопентан]-5-ону (далі ірбесартану) і до способу їхнього одержання. Ірбесартан або 2-бутил-1-[2'-(1Н-тетразол-5іл)дифеніл-4-іл-метил]спіро[2-імідазолін-4,1'циклопентан]-5-он є антагоністом рецепторів ангіотензину-ІІ або так званих рецепторів АТ-1 і АТ-2. У результаті зв'язування ірбесартану замість ангіотензину II з цими рецепторами запобігається судинозвужувальна дія ангіотензину-ІІ і, таким чином, ірбесартан діє в якості антигіпертензивного засобу. Сполука, отримана відповідно до рівня техніки у формі поліморфної форми А, кристалізується у формі стабільних і негігроскопічних голчастих кристалів, які можна зберігати й включати у фармацевтичні препарати без якого-небудь розкладання. Однак, вони володіють тим недоліком, що необхідна велика обережність при поводженні з ними при виготовленні фармацевтичних препаратів, оскільки форма А ірбесартану є високо електростатичною i легко накопичується на стінках резервуарів, наприклад, на ситах, у таблеткових машинах або млинах. Проблема електростатичності частково вирішена в WO 99/67236 або ЕР 1089994, де заявлений ірбесартан з особливою морфологічною формою кристалів з модифікованими властивостями. Співвідношення між довжиною й шириною кристалів ірбесартану цієї морфологічної кристалічної форми знаходиться між 1:1 і 10:1, переважно між 1:1 і 5:1, і його електрична постійна складає від 0 до -10нКл/г. Спосіб її одержання характеризується тим, що суспензію кристалів форми А піддають температурним коливанням або механічному дробленню, що у фармацевтичній промисловості являє собою складний, важко контрольований і важко відтворюваний процес. Отже, усе ще існує необхідність в удосконаленому способі одержання ірбесартану з меншою електростатичністю, що дозволить усунути вищезгадані недоліки й одержати ірбесартан, що володіє як чистотою, так і електростатичністю, придатною для одержання фармацевтичних препаратів у промисловому масштабі. Ці задачі вирішені даним винаходом. Синтез ірбесартану описаний в ЕР 0454511 В1. В ЕР 0708103, а також у статті Bernhart, C.A.; Perreaut, P.M., Ferrari, В.Р. et al.: «A new series of imidazolones: Highly specific and potent nonpeptide AT1 angiotensin II receptor antagonists», J. Med. Chem. 1993, 36, pp.3371-80, установлено, що способом за ЕР 0454511 В1 утворюється форма А. В ЕР 0708103 заявлений спосіб одержання обох кристалічних форм А і Б ірбесартану, кристалічної форми В і фармацевтичних композицій, що містять її. Раніше встановлено, що кристали форми А відповідно до первинного патенту або статті є голчастими, негігроскопічними і не розкладаються. Проте, згадуються великі проблеми, пов'язані з тим, що вони є високо електростатичними і, отже, дуже легко накопичуються на стінках резервуарів і машин. Якщо для кристалізації ірбесартану застосовують розчинник, що містить менше 10% води, утворюється форма А, якщо система розчинників містить більше 10% води, утворюється форма Б. Для останньої показано, що вона має меншу електростатичність і таку ж стабільність, як форма А, і не перетворюється в неї. Установлено, що рН не 5 може бути нижче 2-3, у противному випадку ірбесартан Б не осаджується. Форма Б являє собою таутомерну форму ірбесартану, де атом водню розташований у кільці тетразолу в атомі N2. Це також було підтверджено в статті в Acta Cryst, 1998, С54, p.808-810, де була опублікована рентгенівська структура. У статті в J. Chem. Soc, Perkin Trans. 2, 1998, pp.475-481 говориться про те, що суспензія ірбесартану форми А у водяному розчині НСІ при рН2 перетворюється у форму Б після 36 годин при кімнатній температурі. Форма А перетворюється у форму Б в воді при рН від 2 до 8. При більш високому рН відбувається розчинення ірбесартану й утворення солі. Протилежний процес, тобто перетворення форми Б в форму А, не відбувається. У WO 99/67236 або ЕР 1089994 заявлений ірбесартан з особливою морфологічною формою кристалів з модифікованими властивостями, де співвідношення між довжиною і шириною кристалів знаходиться між 1:1 і 10:1, переважно між 1:1 і 5:1, а їх електрична постійна складає від 0 до -10нКл/г ірбесартану. На додаток до цієї особливої морфологічної форми кристалів також заявлений спосіб її одержання і фармацевтичні композиції, що містять цю форму. Даний спосіб характеризується тим, що суспензію кристалів форми А піддають температурним коливанням або механічному дробленню, що являє собою у фармацевтичній промисловості складний і важко відтворюваний процес. Таким чином, відбувається перетворення в особливу морфологічну форму кристалів, що володіє вищезгаданими модифікованими властивостями. У WO 03/050110 розкрите одержання нової аморфної форми ірбесартану і спосіб її одержання, що включає розчинення кристалічних форм А або Б в суміші розчинників, що складається з галогенованих алканів і спиртів, при кімнатній температурі з наступним випарюванням розчинників до сухого аморфного ірбесартану. У US 5541209 розкрите застосування ірбесартану для лікування і профілактики серцевої аритмії й одержання натрієвої і калійної солі ірбесартану з лужних розчинів. У якості можливих фармацевтично прийнятних солей на додаток до лужних солей, таких як натрієва або калійна сіль, також згадані солі амінів, такі як сіль трометамолу, солі амінокислот, такі як солі аргініну й лізину, і солі приєднання кислот, такі як гідрохлорид, гідробромід, сульфат, гідросульфат, дигідрофосфат, метансульфонат, метилсупьфат, малеат, фумарат і нафталін-2-сульфонат. На Фіг.1 представлена дифрактограма рентгенівських променів на порошку полуторного гідрату гідрохлориду ірбесартану; На Фіг.2 представлена дифрактограма рентгенівських променів на порошку кристалічного безводного гідрохлориду ірбесартану; На Фіг.3 представлена дифрактограма рентгенівських променів на порошку аморфного безводного гідрохлориду ірбесартану. Даний винахід відноситься до нової і добре визначеної форми гідрату гідрохлориду ірбесартану, яка характеризується дифрактограмою рентгенівських променів на порошку й інфрачервоному 89193 6 спектрі і містить 3 молекули води і 2 молекули гідрохлориду на 2 молекули ірбесартану. Полуторний гідрат гідрохлориду ірбесартану одержують з водяних суспензій або розчинів ірбесартану зі значенням рН нижче 1,2, переважно зі значенням рН в інтервалі між 1,0 і 0,5. У результаті повільного нагрівання полуторного гідрату гідрохлориду ірбесартану в дві стадії, спочатку до температури приблизно 120°С, а потім до температури від приблизно 120°С до приблизно 160°С, утворюється кристалічний безводний гідрохлорид ірбесартану. Тривалість усього процесу нагрівання складає більше 1 години, переважно більше 3 годин. У результаті швидкого нагрівання полуторного гідрату гідрохлориду ірбесартану, що продовжується менше 1 години, переважно менше 20 хвилин, утворюється аморфна форма безводного гідрохлориду ірбесартану. Ірбесартан, що застосовується як вихідна речовина, може знаходитися в будь-якій формі, наприклад, він може знаходитися в реакційному розчині, у сирій формі, у фільтраті, у безводній, сольватованій або гідратованій формі, в аморфній формі або в будь-якій відомій кристалічній формі, або у формі їхньої суміші. Несподівано автори винаходу знайшли, що з водяної суспензії або розчину, подкисленного до значення рН нижче 1,2, осаджується полуторний гідрат гідрохлориду ірбесартану. У результаті одержання даної солі вдається уникнути небажаної електростатичності ірбесартану економічним і легким шляхом, придатним для застосування в промисловому масштабі, причому ця нова форма є дуже стабільною, оскільки вона не розкладається навіть при більш тривалому нагріванні при підвищених температурах. Далі описані кращі втілення даного способу. Даний винахід відноситься до нової і добре визначеної форми гідрату гідрохлориду ірбесартану, який характеризується дифрактограмою рентгенівських променів на порошку й інфрачервоному спектрі, що містить 3 молекули води і 2 молекули гідрохлориду на 2 молекули ірбесартану. Полуторний гідрат гідрохлориду ірбесартану одержують з водяних суспензій або розчинів ірбесартану, що підкислюють до значення рН нижче 1,2, переважно до значення рН в інтервалі між 1,0 і 0,5. Винахід також відноситься до безводної форми гідрохлориду ірбесартану, що одержують шляхом повільного нагрівання полуторного гідрату гідрохлориду ірбесартану в дві стадії, спочатку до температури приблизно 120°С, а потім до температури від приблизно 120°С до приблизно 160°С. В результаті швидкого нагрівання полуторного гідрату гідрохлориду ірбесартану, що продовжується менше 1 години, переважно менше 20 хвилин, утворюється аморфна форма безводного гідрохлориду ірбесартану. Дифрактограми рентгенівських променів на порошку одержували на дифрактометрі Phillips PW 3040/60 X'Pert PRO; CuKα випромінювання 0,1541874нм. Приведені нижче скорочення «s» і «m», що використані в даній заявці, означають: «s» - сильну 7 89193 відносну інтенсивність від 30% до 100%, а «m» середню відносну інтенсивність від 10% до 30%. Форма полуторного гідрату гідрохлориду 2бутил-1-[2'-(1Н-тетразол-5-іл)дифеніл-4-ілметил]спіро[2-імідазолін-4,1'-циклопентан]-5-ону характеризується приведеними нижче даними: Характеристична дифрактограма рентгенівських променів на порошку представлена приведеними нижче значеннями 2-тета разом з позначеннями інтенсивності: Таблиця 1 [°2тета] 6,98 7,47 8,24 11,01 12,87 13,18 13,97 14,81 14,96 15,33 16,30 17,39 17,78 18,30 19,06 20,06 21,02 21,57 22,12 22,53 22,94 23,39 23,59 24,67 26,54 26,97 27,52 28,47 28,90 29,43 Позначення інтенсивності m m s s s s s s s s s s s m m s s m s s s s s m s s m m m m Форма полуторного гідрату гідрохлориду 2бутил-1-[2'-(1Н-тетразол-5-іл)дифеніл-4-ілметил]спіро[2-імідазолін-4,1'-циклопентан]-5-ону характеризується наступними значеннями 2-тета: 7,47, 8,24, 11,01, 15,33, 17,39, 22,53, 23,39, 26,54. Безводна кристалічна форма гідрохлориду 2бутил-1-[2'-(1Н-тетразол-5-іл)дифеніл-4-ілметил]спіро[2-імідазолін-4,1'-циклопентан]-5-ону характеризується приведеними нижче даними: Характеристична дифрактограма рентгенівських променів на порошку представлена приведеними нижче значеннями 2-тета разом з позначеннями інтенсивності: Таблиця 2 8 [°2тета] 8,16 10,20 10,39 11,61 12,38 12,81 13,00 15,74 16,23 17,48 18,22 18,78 20,40 21,83 22,08 22,38 22,71 23,22 23,79 24,38 24,69 24,84 25,25 25,55 25,79 27,07 28,78 29,03 Позначення інтенсивності m s s s s s s s s s m m s s s s s s m m s m m m s m m m Безводна форма гідрохлориду 2-бутил-1-[2'(1Н-тетразол-5-іл)дифеніл-4-іл-метил]спіро[2імідазолін-4,1'-циклопентан]-5-ону характеризується наступними значеннями 2-тета: 10,39, 11,61, 12,38, 12,81, 15,74, 17,48, 20,40, 21,83, 22,08, 22,38, 23,22 і 25,79. ІК спектр записували на спектрометрі PERKIN ELMER FT-IR SPECTRUM 1000. Ірбесартан, що застосовувався як вихідна речовина для одержання описаного полуторного гідрату гідрохлориду ірбесартану і безводних форм гідрохлориду ірбесартану, може знаходитися в будь-якій формі, наприклад, його можна застосовувати, коли він міститься в реакційному розчині, у сирій формі, у фільтраті, що містить кілька розчинників, або в безводній або в будь-якій сольватованій або гідратованій формі, в аморфній або в кожній з відомих кристалічних форм, або в їхній суміші. Полуторний гідрат гідрохлориду ірбесартану і безводні форми гідрохлориду ірбесартану, отримані й описані згідно із даним винаходом, можна також застосовувати для одержання інших поліморфних або аморфних форм ірбесартану або їхніх сумішей. Ірбесартан будь-якої відомої форми або його сіль суспендують або розчиняють у воді в будьякому відношенні, переважно в масовому відношенні від 1:5 до 1:15. Цей процес можна проводити при температурах між 0°С і температурою дефлегмації, переважно при кімнатній температурі. 9 З метою одержання більш гомогенних суспензій можуть бути додані сполуки, що зменшують поверхневий натяг, переважно допоміжні розчинники, такі як спирти або інші розчинні у воді органічні розчинники, переважно в кількостях, що не перевищують 10% від загального обсягу. Суспензію або розчин ірбесартану підкислюють до значення рН нижче 1,2, переважно до значення рН в інтервалі між 1,0 і 0,5, додаванням НСІ переважно у формі водяного розчину. Концентрація соляної кислоти повинна бути досить високою для одержання такого рН. При вищезгаданому рН суспензію перемішують, переважно протягом до 5 годин, при температурі від 0°С до 50°С, переважно при кімнатній температурі. Відфільтрований продукт висушують у вакуумі протягом 1-5 годин при температурі між 50°С і кімнатною температурою. Виділений продукт являє собою полуторний гідрат гідрохлориду ірбесартану. Кількість води, що може бути пов'язана з молекулою ірбесартану, може складати від 5,5% до 7,0%, переважно від 6,2% до 6,4% води. У результаті повільного нагрівання полуторного гідрату гідрохлориду ірбесартану в дві стадії, спочатку до температури приблизно 120°С, а потім до температури від приблизно 120°С до приблизно 160°С, утворюється безводний гідрохлорид ірбесартану. Тривалість усього процесу нагрівання складає більше 1 години, переважно більше 3 годин. В результаті швидкого нагрівання полуторного гідрату гідрохлориду ірбесартану, що продовжується менше 1 години, переважно менше 20 хвилин, утворюється аморфна форма безводного гідрохлориду ірбесартану. При обох способах нагрівання або висушування кількість води в зразку поступово знижується від вихідної кількості (до 7%) до кінцевого безводного стану гідрохлориду ірбесартану. Отже, також можливо виділити зразки гідрохлориду ірбесартану з будь-яким вмістом води між 0% і 7%. Полуторний гідрат гідрохлориду і безводні гідрохлориди ірбесартану, що є об'єктами даного винаходу, можна застосовувати для одержання фармацевтичних композицій разом з фармацевтично прийнятними носіями, розріджувачами, ексципієнтами, добавками, наповнювачами, заміщуючими агентами, зв'язувальними речовинами, стабілізаторами, розчинниками або сольватами. Фармацевтична композиція може знаходитися у формі таблеток, капсул, пастилок, порошку, сиропу, розчину, суспензії, мазі або драже і т.п. і може містити штучні ароматизатори, подсолоджувачі і т.п., у придатних твердих або рідких носіях або розріджувачах, або в стерильному середовищі для одержання ін'єкційних розчинів або суспензій. 89193 10 Даний винахід ілюструється приведеними нижче Прикладами, що не обмежують обсяг винаходу. Приклад 1 Ірбесартан (1,5г) суспендували у воді (15мл) при кімнатній температурі і додавали до нього метанол (1,5мл). Потім цю суспензію підкислювали 1Μ НСІ до рН0,8, для чого використовували 6,8мл цього розчину. Суспензію перемішували протягом 2 годин при кімнатній температурі, після чого осад відфільтровували. Продукт висушували у вакуумній сушарці при 50°С протягом 1 години і виділяли полуторний гідрат гідрохлориду ірбесартану (1,58г). ІК (характеристичні піки): 1760, 1639, 1513, -1 1323, 943, 741см . ЯМР: відповідає ірбесартану Вода (КФ) 6,25% Елементний аналіз для полуторного гідрату гідрохлориду ірбесартану: Обчислено для ірбесартан*НСl*1,5Н2О: 61,03% С, 6,56% Н, 17,08% N Виявлено: 60,79% С, 6,70% Н, 17,02% N Приклад 2 Полуторний гідрат гідрохлориду ірбесартану (3,25г) повільно нагрівали до 120°С у колбі при барботуванні азотом. Його нагрівали протягом трьох годин.Потім нагрівання продовжували аж до 160°С протягом 1,5 години. Коли дана температура була досягнута, нагрівання припиняли й осад прохолоджували. Виділяли безводний кристалічний гідрохлорид ірбесартану. ІК (характеристичні піки): 1774, 1627, 1518, 1329, 1070, 756см-1. ЯМР: відповідає ірбесартану Елементний аналіз для солі гідрохлорид ірбесартану: Обчислено для ірбесартан*НСІ: 64,58% С, 6,29% Н, 18,07% N Виявлено: 64,27% С, 6,38% Н, 17,96% N Приклад 3 Під час барботування аргоном колбу нагрівали на масляній лазні до 160°С. Потім у неї додавали ірбесартан НСl*1,5 води (3г), і обережно перемішували протягом 15 хвилин. Речовина розчинялася і розплав повільно прохолоджували до кімнатної температури, поки він не ставав твердим. Продукт роздрібнювали і виділяли аморфну безводну сіль ірбесартан НСІ. Т=120-147°С ІК (характеристичні піки): 1773, 1627, 1509, 1321, 1065, 758см-1. ЯМР: відповідає ірбесартану. 11 Комп’ютерна верстка Т. Чепелева 89193 Підписне 12 Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601