Спосіб отримання ірбесартану

1. Спосіб отримання ірбесартану або його фармацевтично прийнятних солей, який відрізняється тим, що виконують наступні стадії: а) синтез тритилірбесартану шляхом реакції між 5(4-(бромметил)біфеніл-2-іл)-1(трифенілметил)тетразолом і 2-н-бутил-4циклопентан-2-імідазолін-5-оном або його сіллю в органічному розчиннику, що змішується з водою, у присутності каталізатора міжфазного перенесення і основи, б) видалення захисної групи утвореного тритилірбесартану в органічному розчиннику і в) виділення ірбесартану або його фармацевтично прийнятних солей. 2. Спосіб за п.1, який відрізняється тим, що реакцію видалення захисної групи утвореного тритилірбесартану проводять в спирті з додаванням неорганічної основи і при підвищеній температурі. 3. Спосіб за п.1, який відрізняється тим, що на стадії а) каталізатором міжфазного перенесення є сіль тетралкіламонію, краун-ефір, криптанд, трис(3,6-діоксагептил)амін або піридилсульфоксид. 4. Спосіб за п.3, який відрізняється тим, що каталізатором переважно є бромід тетрабутиламонію. 5. Спосіб за п.1, який відрізняється тим, що на стадії а) органічним розчинником, в якому проводять реакцію, є розчинник, що змішується з водою, такий як ДМСО (диметилсульфоксид), ДМФ (диметилформамід), ДМА (диметиламін) або нітрили. 2 (19) 1 3 88501 4 чення рН, що становить від 1,2 до 7, переважно до рН від 3 до 5. 21. Спосіб за п.17, який відрізняється тим, що водну фазу підкислюють НСl до значення рН, що становить менше 1,2, і виділяють сіль ірбесартану гідрохлориду. 22. Спосіб за п.17, який відрізняється тим, що відокремлену водну фазу ірбесартану безпосередньо вливають у водний розчин НСl, значення рН якого складає менше 1,2. 23. Спосіб за п.20, який відрізняється тим, що неочищений ірбесартан, осаджений з води, далі фільтрують і екстрагують відповідним органічним розчинником, в якому ірбесартан є розчинним і який не змішується з водою. 24. Спосіб за п.23, який відрізняється тим, що як розчинник для екстракції використовують метиленхлорид. 25. Спосіб за п.23, який відрізняється тим, що органічну фазу промивають водою, сушать відповідним осушувачем і упарюють до твердого залишку, одержуючи неочищений ірбесартан. 26. Спосіб за п.23, який відрізняється тим, що після екстракції органічну фазу підкислюють НСl до значення рН менше 1,2 і виділяють сіль ірбесартану гідрохлориду. 27. Спосіб за п.23, який відрізняється тим, що відфільтрований осаджений ірбесартан перекристалізовують з розчинників, таких як спирти, напри клад метанол, етанол, ізопропанол, н-пропанол, бутанол, ізобутанол, трет-бутанол; ДМФ, ДМСО, діоксан, ТГФ (тетрагідрофуран), 3-пентанон, 2бутанон, 4-метил-2-пентанон, або комбінації цих розчинників з водою. 28. Спосіб за п.17, який відрізняється тим, що основну сіль ірбесартану або розчин цієї солі у воді або органічному розчиннику або в суміші води і органічного розчинника підкислюють до значення рН менше 1,2 і виділяють сіль ірбесартану гідрохлориду. 29. Спосіб за п.1, який відрізняється тим, що тритилірбесартан застосовують для отримання ірбесартану гідрохлориду. 30. Спосіб за п.1, який відрізняється тим, що підкислюють розчин лужної солі ірбесартану до значення рН менше 1,2, отримуючи ірбесартан гідрохлорид. 31. Спосіб за п.1, який відрізняється тим, що вливають розчин основної солі ірбесартану безпосередньо у водний розчин НСl, що має значення рН нижче 1,2, отримуючи ірбесартан гідрохлорид. 32. Твердий тритилірбесартан, який відрізняється тим, що температура його точки плавлення складає біля 148 °С. 33. Твердий тритилірбесартан за п.32, який переважно відрізняється рентгенівською дифрактограмою на порошку з піками при 6,47; 8,14; 13,51; 19,00; 20,87; 23,13±0,1 градусів 2 тета. Даний винахід відноситься до області органічної хімії, а саме, до синтезу 2-бутил-1-[2'-(1Нтетразол-5-іл) біфеніл-4-іл-метил]спіро[2імідазолін-4.1'-циклопентан]-5-ону (далі в описі названого його непатентованою назвою «ірберсартан»). Ірбесартан або 2-бутил-1-[2'-(1Н-тетразол-5-іл) біфеніл-4-іл-метил]спіро[2-імідазолін-4.1'циклопентан]-5-он є блокатором рецепторів ангіотензину II, тобто антагоністом так званих АТ-1 і АТ2 рецепторів. Ірбесартан, зв'язуючись з цими рецепторами замість ангіотензину II, запобігає судинозвужувальній дії ангіотензину II і таким чином діє як антигіпертензивний агент Існує потреба у вдосконаленому способі синтезу ірберсартану, який можна було б використовувати в промисловому масштабі, і при якому застосовувалися б відомі проміжні сполуки, такі як 5(4-(бромметил) біфеніл-2-іл)-1(трифенілметил)тетразол, і який забезпечував би високі виходи і високий ступінь чистоти кінцевого продукту в порівнянні з існуючими способами. Синтез ірберсартану описаний в ЕР 0 454 511, ЕР 0 708 103, WO 99/38847, WO 2004/065383, WO 2004/072064 і в статтях. Основоположний патент на ірберсартан ЕР 0 454 511 описує спосіб отримання ірберсартану з основних реагентів (тобто циклопентанону) в сім стадій і проміжної сполуки 4'-(бромметил) біфеніл2-карбонітрил. Тетразольне кільце одержують на останній або передостанній стадії синтезу, причому джерелом іона азиду є азид трибутилолова, який є дуже складним реагентом для застосування при великих об'ємах синтезу. WO 2004/007482 розкриває шлях синтезу, який вже міститься в описі основоположного способу, і в якому в реакції алкілування 2-н-бутил-4циклопентан-2-імідазолін-5-ону 5-(4-(бромметил) біфеніл-2-іл)-1-(трифенілметил)тетразолом використовують новий каталізатор міжфазного перенесення (КМП каталізатор) Bu4NHSO4. Реакція проходить в дві фази, водну і органічну. На відміну від інших способів, при цьому синтезі більш м'які умови і на останній стадії не використовуються азиди. В ЕР 0 708 103 заявлений спосіб отримання двох кристалічних форм ірберсартану, кристалічної форми А і Б. на Фіг.1 показана рентгенівська порошкова дифрактограма для тритилірберсартану. Даний винахід відноситься до вдосконаленого шляху синтезу ірберсартану з 5-(4-(бромметил) біфеніл-2-іл)-1-(трифенілметил)тетразолу за наступною схемою: 5 В WO 2004/007482 описана реакція алкілування 2-н-бутил-4-циклопентан-2-імідазолін-5-ону (1) 5-(4-(бромметил) біфеніл-2-іл)-1(трифенілметил)тетразолом (2) з використанням основи і КМП каталізатора в двох фазах, водній і органічній. Цей спосіб не дає оптимального виходу при перетворенні, вимагає високої температури реакції і використання декількох розчинників. Згідно цього способу також необхідно окремо виділяти тритилірберсартан (3). Цей спосіб також вимагає високої чистоти початкової проміжної сполуки (2), оскільки інакше, чистота і вихід кінцевого продукту, ірберсартану (4) будуть нижчі. Синтез 2-н-бутил-4-циклопентан-2-імідазолін5-ону описаний в статті J.Med.Chem., 1993, 36, 3371-3380 і в US 5,559,233. Синтез з 5-(4-(бромметил) біфеніл-2-іл)-1(трифенілметил)тетразолу також відомий із Синтезів інших сартанів і описаний в ЕР 0253310, ЕР 0553879 і J.Med.Chem., 1991, 34, 2525-2547. Даний винахід дозволяє уникнути недоліків відомих з рівня техніки способів. Спосіб синтезу ірберсартану за винаходом включає: - синтез тритилірберсартану (3) з високим виходом в органічному розчиннику у присутності каталізатора міжфазного перенесення і основи - видалення захисної групи того, що утворилося тритилірберсартану в органічному розчиннику, і - виділення ірберсартану або його фармацевтично прийнятних солей. Першою метою винаходу є синтез проміжної сполуки тритилірберсартану. Синтез тритилірберсартану (3) виконують шляхом реакції між 5-(4-(бромметил) біфеніл-2-іл) 88501 6 1-(трифенілметил)тетразолом і 2-н-бутил-4циклопентан-2-імідазолін-5-оном або його сіллю, всі реагенти і каталізатори розмішують або розчиняють, відповідно, в органічному розчиннику і реакційну суміш нагрівають. Після завершення реакції розчинник упарюють до твердого залишку, який використовують в наступній реакції без додаткового виділення. Як розчинники для реакції використовують органічні розчинники, що змішуються з водою, такі як ДМСО (диметилсульфоксид), ДМФ (диметилформамід), ДМА (диметиламін) і нітрили. Переважно використовувати ацетонітрил. Каталізаторами реакції (КМП каталізаторами) є солі тетралкіламонію, такі як тетрабутиламоній бромід, краун ефіри, такі як 18-краун-6, криптанди, трис(3,6-діоксагептил) амін (ТДА) або піридил сульфоксид. Переважно використовувати як каталізатор тетрабутиламоній бромід. Синтез тритилірберсартану виконують при температурі від 15°С до температури дефлегмації розчинника, переважно при температурі між 25°С і 45°С. Реакція повністю протікає протягом 6 годин, переважно протягом 3 годин. Як основу в реакції використовують гідроксиди лужних металів, такі як LiOH, NaOH або КОН, переважно КОН. Проміжну сполуку 2-н-бутил-4-циклопентан-2імідазолін-5-он можна використовувати в будь-якій формі, переважно у вигляді солей неорганічних кислот. Перевагою описуваного способу є те, що для початкової проміжної сполуки 5-(4-(бромметил) біфеніл-2-іл)-1-(трифенілметил)тетразолу не пред'являється особливих вимог по чистоті, і мож 7 на використовувати проміжну сполуку з низьким ступенем чистоти, але все таки переважно вище 80% (за способом ВЕРХ (високоефективної рідинної хроматографії) з визначенням відсотка площі). Проте, більше 95% цієї речовини перетворюється на цій стадії в тритилірберсартан. Якщо потрібно, можна виділититритилірберсартан перекристалізацією з органічного розчинника, такого як ДМА, ДМФ, ефіри, спирти, нітрили або із сумішей цих розчинників або сумішей цих розчинників з неполярними розчинниками. Ще однією метою даного винаходу є видалення захисної групи тритилірберсартану. Видалення захисної групи тритилірберсартану можна виконувати згідно способу, описаному в статті T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (Захисні ґрупи в органічному синтезі), опублікованій John Wiley and Sons (1981) або Protective Groups in Organic Chemistry (Захисні групи в органічній хімії), під редакцією. J.F. McOmie, опублікованої Plenum Press. Несподівано було виявлено, що реакцію видалення тритилової захисної групи, на відміну від відомих способів, в яких розщеплювання відбувається в кислому середовищі, можна проводити з високим виходом в лужних умовах. Тритилірбесартан розчиняють або розмішують в спирті, додають тверду неорганічну основу і суміш нагрівають до значення температури, що знаходиться між кімнатною температурою і температурою дефлегмації розчинника, переважно до температури дефлегмації розчинника. Після завершення реакції, що продовжується до 6 годин, переважно до 3 годин, реакційну суміш упарюють. У реакції видалення захисної тритиловой групи можна використовувати різні спирти, такі як метанол, етанол, ізопропанол, пропанол або бутанол, переважно використовувати метанол Неорганічною основою може бути КОН, NaOH або LiOH, переважно КОН. Також можна застосовувати алкоголяти NaOR, KOR, LiOR. Перетворення тритилірберсартану складає практично 100%, побічним продуктом є метилтритиловий ефір, тобто алкілтритиловий ефір, який видаляють екстракцією. Ще однією метою даного винаходу є спосіб виділення ірберсартану і його фармацевтично прийнятних солей. Виділення ірберсартану проводять, додаючи воду до залишку після упарювання, далі водну фазу екстрагують відповідним органічним розчинником. Відповідними органічними розчинниками є ефіри, метиленхлорид, гептан, гексан або толуол, переважно трет-бутилметиловий ефір. Потім відокремлену водну фазу підкислюють НСІ до значення рН від 1,2 до 7, переважно до рН від 3 до 5. Якщо відокремлену водну фазу підкислювати до значення рН нижче 1,2, то утворюється сіль ірберсартану гідрохлорид, яку також можна одержати, провівши виділення з реакційної суміші згідно способу, описаному в SI P-200400220 або SI Р200400292. Альтернативно, сіль ірберсартану гідрохлорид можна одержати, не підкислюючи відокремлену 88501 8 водну фазу, а безпосередньо вливаючи її у водний розчин НСІ із значенням рН нижче за 1,2. Якщо відокремлену водну фазу підкислювати НСІ до значення рН між 1,2 і 7, переважно До рН між 3 і 5, то можна відфільтрувати неочищений ірберсартан, осаджений з води, або екстрагувати його органічним розчинником. Екстрагувати можна органічним розчинником, в якому ірберсартан розчиняється, і який не змішується з водою, наприклад метиленхлоридом. Органічну фазу промивають водою, сушать з відповідним осушувачем, і упарюють до твердого осаду, одержуючи неочищений ірберсартан. Вихід завершеного синтезу щодо 5-(4(бромметил) біфеніл-2-іл)-1(трифенілметил)тетразолу за описаним способом перевищує 95 %. Неочищений ірберсартан можна додатково перекристалізовувати. Спосіб кристалізації ірберсартану описаний в патентній літературі, такий як ЕР 0454511, ЕР 0708103, WO 99/67236 або WO 03/050110. Ірбесартан можна перекристалізовувати з розчинників, таких як спирти, наприклад, метанол, етанол, ізопропанол, н-пропанол, бутанол, ізобутанол, трет-бутанол; ДМФ (диметилформамід), ДМСО (диметилсульфоксид), діоксан, ТГФ (тетрагідрофуран), 3-пентанон, 2-бутанон, 4-метил-2пентанон або з комбінації цих розчинників з водою. З ірберсартану, одержаного за даним винаходом, можна далі одержати його фармацевтично прийнятні солі. Вони можуть бути лужними солями (наприклад, солями натрію, калію, кальцію або магнію) або кислими адитивними солями, такими як гідрохлорид, оксалат, цитрат, ацетат, лактат і тому подібне. Автори винаходу указують, що переважною фармацевтично прийнятною сіллю за даним Винаходом є гідрохлорид, який можна одержати, виділяючи з реакційної суміші згідно способу, Описаному в SI Р-200400220 або SI P-200400292. Ірбесартану гідрохлорид можна також одержати наступним способом: - основну сіль ірберсартану або розчин його солі у воді або іншому полярному розчиннику підкислювати НСІ до значення рН нижче 1,2; - розчин ірберсартану в органічному розчиннику або суміші органічних розчинників і води гіідкислювати НСІ до значення рН нижче 1,2. - розчин основної солі ірберсартану влити безпосередньо у водний розчин НСІ, що має значення рН нижче 1.2. Ірбесартану гідрохлорид за розсудом можна перекристалізовувати з органічних розчинників, таких як кетон, ефіри, спирти або нітрили, додаючи НСІ. Розмір частинок ірберсартану гідрохлориду в полуторагідратній формі, також як і в безводій формі вимірювали за допомогою лазерного дифрактометра Malvern-Mastersizer Apparatus MS 2000. Середній діаметр частинок складав від 10 до 150 мікрон. Рентгенівську дифрактограму порошку тритилірберсартану знімали на дифрактометрі Phillips PW3040/60 X'Pert PRO; випромінювання CuKa 0,1541874нм. 9 88501 Тут використовуються наступні скорочення: «m» позначає високу відносну інтенсивність -від 30 до 100% - і «s» позначає середню відносну інтенсивність - від 10 до 30%. Тритилірбесартан характеризується наступними даними: Типова рентгенівська дифрактограма представлена наступними значеннями 2-тета, з відповідними інтенсивностями: 2q(°)(±0.1) 6,47 8,14 11,14 12,03 13,51 15,71 19,00 20,87 23,13 27,95 28,93 Інтенсивність m m s s m s m m m s s Переважно, тритилірберсартан характеризується наступними кутами 2-тета: 6,47; 8,14; 3,51; 19,00; 20,87; 23,130,1. Криву ДСК (Диференціальної Скануючої Калориметрії) кристалу тритилірберсартану німали за допомогою диференціального скануючого калориметру DSC 822 Mettler Toledo, іразки масою приблизно 3 міліграм реєстрували зі швидкістю нагрівання 10°С/хв в атмосфері зоту і у відкритих алюмінієвих тиглях. Виміряна початкова температура складала біля 148°С. Іочаткова температура означає початок ендотермічної зміни плавлення, що означає, що очаток інтервалу плавлення (точка плавлення) кристалу тритилірберсартану має місце при цій емпературі. Даний винахід ілюструється, але не обмежується, наступними прикладами. Приклад 1 У колбу відважили гідрохлорид 2-н-бутил-4циклопентан-2-імідазолін-5-ону (0,83г, 3,6ммоль), ацетонітрил (15мл), 5-(4-(бромметил) біфеніл-2іл)-1-(трифенілметил)тетразол (1,84г, ,94ммоль), 1М розчин броміду тетрабутиламонію (в ацетонітрилі) (1,3мл) і подрібнений КОН 1,1г, 20ммоль). Суміш перемішували при 40°С в інертній атмосфері протягом 2,5 годин. Іеретворення початкової сполуки 5-(4-(бромметил) біфеніл-2-іл)-1(трифенілметил)тетразолу в ритилірберсартан склало 96%. Суміш охолодили, упарили і додали метанол (17мл) і одрібнений КОН (0,33г, 5,9ммоль). Реакційну суміш кип'ятили із зворотним холодильником ротягом 2,5 годин і знову упарили. Перетворення в ірберсартан склало практично 100%. Додали воду (17мл) і трет-бутилметиловий ефір (50мл), перемішували, і фази розділили. Водну фазу знову екстрагували 50 мл третбутилметилового ефіру, і потім водну фазу Підкислювали 2М розчином НСІ до рН 4,5. Суспензію охолодили до 5°С, осад відфільтрували. Одержали 1,34г (96%) неочищеного ірберсартану. Приклад 2 10 У колбу додали гідрохлорид 2-н-бутил-4циклопентан-2-імідазолін-5-ону (0,79г, 3,4ммоль), ацетонітрил (15мл), 5-(4-(бромметил) біфеніл-2іл)-1-(трифенілметил)тетразол (1,84г, 2,94ммоль), бромід тетрабутиламонію (0,31 г) і подрібнений КОН (1,32г, 23,5ммоль). Суміш перемішували при 31°С в інертній атмосфері протягом 2,5год. Перетворення початкового 5-(4-(бромметил) біфеніл-2іл)-1-(трифенілметил)тетразолу в тритилірберсартан склало 95%. Суміш охолодили, упарили, додали метанол (17мл) і подрібнений КОН (0,33г, 5,9ммоль). Реакційну суміш кип'ятили із зворотним холодильником протягом 2,5 годин і знову упарили. Перетворення в ірберсартан склало практично 100 %. Додали воду (17мл) і трет-бутилметиловий ефір (50мл), перемішали і фази розділили. Водну фазу знову екстрагували 50мл третбутилметилового ефіру і потім водну фазу Підкислювали 2М розчином НСІ до рН=2. Додали метиленхлорид (40мл), потім суміш перемішали і розділили. Водну фазу знову екстрагували 10мл метиленхлориду. Об'єднані органічні шари двічі промили водою (20мл), сушили над Na2SO4 і упарили насухо. Одержали 1,4г (96%) неочищеного ірберсартану. Приклад 3 Ірбесартан (2г) розмішали при кімнатній температурі у воді (20мл) і додали метанол (2мл). Потім суспензію підкислювали 2М розчином НСІ до рН 1,03. Суміші нагрівали і кип'ятили із Зворотним холодильником протягом 10 хвилин, перемішували при кімнатній температурі Протягом однієї години і в льоду протягом 30мин. Осад відфільтрували і продукт сушили у вакуумній сушарці при 50°С протягом однієї години. Виділили 2,25г полуторного гідрату солі ірберсартану гідрохлориду. Приклад 4 У колбу зважили тритилірберсартан (11,5г, 17,1ммоль), метанол (140мл) і подрібнений КОН (3,07г, 54,8ммоль). Реакційну суміш кип'ятили із зворотним холодильником протягом 2,5 годин і упарили, потім додали воду (170мл) і третбутилметиловий ефір (170мл). Фази Перемішали, розділили і органічну фазу відкинули. Водну фазу підкисляли 1М розчином НСІ до рН=0,99. Осад перемішували при кімнатній температурі протягом 4 годин і потім Відфільтрували. Одержали 7,55г (90%) неочищеного ірберсартану гідрохлориду. Приклад 5 Полуторний гідрат гідрохлориду ірберсартану розчинили при підвищеній температурі в 18Мл суміші етилметилкетон/ЗМ НСІ (10:1). Потім суміш охолодили і перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години і при 0°С протягом 30мин. Осад відфільтрували і сушили при 40°С протягом 2 годин. Одержали 5,3г (75%) полуторного гідрату ірберсартану гідрохлориду. Приклад 6 Тритилірбесартан (28г) розчинили в ДМФ (25мл) при підвищеній температурі. Суміш охолодили до кімнатної температури і потім утворену суспензію перемішували протягом 30хв. в льоду. Одержаний продукт відфільтрували і промили свіжим ДМФ. Одержали 26г продукту (93%). 11 Комп’ютерна верстка Н. Лиcенко 88501 Підписне 12 Тираж 28 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601