Похідні піролопіримідину та піролопіридину, заміщені циклічною аміногрупою, як антагоністи crf

1. Похідне піролопіримідину або піролопіридину, заміщене циклічною аміногрупою, представлене наступною формулою [І]: R8 C2 2 (19) 1 3 чений С1-20алкіл вибірково заміщений одним з замісників, вибраних з групи, що містить гідрокси, галоген, ціан, С1-10алкокси, С1-5алкоксикарбоніл, С3-8циклоалкіл, C(=O)N(R2a)R2b, -N(R3a)R3b та арил, де арил вибірково заміщений одним або кількома замісниками, які є однаковими або різними, вибраними з групи, що містить галоген, С1-5алкіл та С1-5алкокси; la R - це водень або С1-5алкіл; 1 А - це кисень або одинарний зв'язок; Rlb - це С1-5алкіл, С3-8циклоалкіл або С38циклоалкіл-С1-5алкіл; 2a 2b R та R є однакові або різні та незалежно є водень або С1-3алкіл; 3a 3b R тa R є однакові або різні та незалежно є водень або С1-3алкіл; або R3a тa R3b взяті разом формують -(CH2)s-A2(CH2)t-; 2 4a А - це метилен, кисень, сірка, NR або одинарний зв'язок; R4a - це водень, С1-5алкіл або бензил; s та t є однакові або різні та незалежно є ціле, вибране з 1, 2 або 3; R10 - це водень, С1-5алкіл, С3-8циклоалкіл або С38циклоалкіл-С1-5алкіл; R11 - це водень, С1-5алкіл, С3-8циклоалкіл, С35а 5b 8циклоалкіл-С1-5алкіл або -CHR -(CH2)u-C(=O)R , 10 11 або R та R взяті разом формують -(CH2)v-A3(CH2)w-; R5а - це водень, С1-5алкіл, арил або гетероарил, де зазначений С1-5алкіл вибірково заміщений одним з замісників, вибраних з групи, що містить арил, гетероарил, гідрокси, гідроксикарбоніл, 4гідроксифеніл, С1-5алкокси, аміно, гуанідин, меркапто, С1-5алкілтіо або амінокарбоніл, або R10 та R5a взяті разом формують -(СН2)р-; р - це 3 або 4; u - це 0 або 1; 5b R - це гідрокси, С1-5алкокси, бензилокси або N(R6a)R6b; 6а 6b R та R є однакові або різні та незалежно є водень або С1-3алкіл; v та w є однакові або різні та незалежно є ціле, вибране з 1, 2 або 3; 3 7a А - це метилен, кисень, сірка або NR ; 7a R - це водень, С1-5алкіл або бензил; R12 та R13 є однакові або різні та незалежно є 21 22 23 OR або -N(R )R ; 14 21 22 23 R - це -OR або -N(R )R ; k - це 1 або 2; 15 R - це водень, С1-5алкіл, галоген, ціан або 24 CO2R ; 16 R та R17 є однакові або різні та незалежно є водень, С1-5алкіл, С3-8циклоалкіл або С3-8циклоалкілС1-5алкіл; 18 19 R та R є однакові або різні та незалежно є водень, С1-5алкіл, С3-8циклоалкіл або С3-8циклоалкілС1-5алкіл; 20 R - це водень або С1-5алкіл; R21 - це водень, С1-5алкіл, С3-8циклоалкіл або С38циклоалкіл-С1-5алкіл; R22 та R23 є однакові або різні та незалежно є водень, С1-5алкіл, С3-8циклоалкіл або С3-8циклоалкілС1-5алкіл; R24 - це водень або С1-5алкіл; 89192 4 Аr - це арил або гетероарил, де арил або гетероарил незаміщений або заміщений одним або кількома замісниками, які є однаковими або різними, вибраними з групи, що містить галоген, С1-5алкіл, С3-8циклоалкіл, С2-5алкеніл, С2-5алкініл, С1С1-5алкілтіо, С1-5алкілсульфініл, С15алкокси, 25 5алкілсульфоніл, ціан, нітро, гідрокси, -CO2R , 26 27 28 29 30 31 C(=O)R , -CON(R )R , -OC(=O)R , -NR CO2R , 32 33 -S(O)rN(R )R , трифторметил, трифторметокси, дифторметокси, фторметокси, метилендіокси, етилендіокси та -N(R34)R35; 25 R - це водень, С1-5алкіл, С3-8циклоалкіл або С38циклоалкіл-С1-5алкіл; 26 R - це водень або С1-5алкіл; 27 28 R та R є однакові або різні та незалежно є водень, С1-5алкіл, С3-8циклоалкіл або С3-8циклоалкілС1-5алкіл; R29 - це водень або С1-5алкіл; 30 R - це водень або С1-5алкіл; R31 - це водень або С1-5алкіл; R32 та R33 є однакові або різні та незалежно є водень, С1-5алкіл, С3-8циклоалкіл або С3-8циклоалкілС1-5алкіл; r - це 1 або 2; R34 та R35 є однакові або різні та незалежно є водень, С1-5алкіл, С3-8циклоалкіл або С3-8циклоалкілС1-5алкіл, їх індивідуальні ізомери, рацемічні або нерацемічні суміші їх ізомерів або їх N-оксиди , або їх фармацевтично прийнятні солі та гідрати. 2. Похідне піролопіримідину або піролопіридину, заміщене циклічною аміногрупою, представлене наступною формулою [І]: R8 R7 X (CHR3)n Ar N (CR1R2)m N R4 N Y R5 R6 , [I] де циклічна аміногрупа представлена наступною формулою [II]: X (CHR3)n (CR1R2)m R4 R5 N , [II] в якій циклічна аміногрупа - це 3-8-членний насичений циклічний амін або 3-8-членний насичений циклічний амін, містково зв'язаний з С1-5алкіленом або С1-4алкілен-О-С1-4алкіленом між будь-якими різними двома атомами вуглецю циклічного аміну, де циклічний амін заміщений групою, представле1 2 3 4 5 ною -(CR /R )m-(CHR )n-X, R та R незалежно від однакових або різних атомів вуглецю циклічного аміну; 9 10 11 12 13 X - це -CO2R , -CON(R )R , -P(=O)(R )R або 14 S(=O)kR ; Y - це N або CR15; 1 R - це водень, гідрокси, С1-5алкіл, С1-5алкоксі-С15алкіл або гідроксі-С1-5алкіл; 2 R - це водень або С1-5алкіл; 5 3 R - це водень, ціан, С1-5алкіл, С1-5алкоксі-С1-5алкіл або гідроксі-С1-5алкіл; m - це ціле, вибране з 0, 1, 2, 3, 4 та 5; n - це 0 або 1; за умови, що, коли X - це -CO2R9 aбo -CON(R10)R11, та n - це 0, то m - це ціле, вибране з 1, 2, 3, 4 та 5; 4 R - це водень, гідрокси, гідроксі-С1-5алкіл, ціан, ціан-С1-5алкіл або С1-5алкіл; 5 R - це водень або С1-5алкіл; R6 - це водень, галоген, С1-5алкіл, С3-8циклоалкіл, С3-8циклоалкіл-С1-5алкіл, гідрокси, С1-5алкокси, С316 17 8циклоалкілокси або -N(R )R ; 7 8 R та R є однакові або різні та незалежно є водень, галоген, С1-5алкіл, С3-8циклоалкіл, С38циклоалкіл-С1-5алкіл, гідрокси, С1-5алкокси, С318 19 20 8циклоалкілокси, -N(R )R , -CO2R , ціан, нітро, С1-5алкілтіо, трифторметил або трифторметокси; або R7 та R8 взяті разом формують -СН2-СН2-СН2СН2- або -СН=СН-СН=СН-; R9 - це водень, С1-10алкіл, С3-8циклоалкіл або С38циклоалкіл-С1-5алкіл; 10 11 R та R є однакові або різні та незалежно є водень, С1-5алкіл, С3-8циклоалкіл або С3-8циклоалкілС1-5алкіл; R12 та R13 є однакові або різні та незалежно є OR21 або -N(R22)R23; R14 - це -OR21 або -N(R22)R23; k - це 1 або 2; R15 - це водень, С1-5алкіл, галоген, ціан або CO2R24; R16 та R17 є однакові або різні та незалежно є водень, С1-5алкіл, С3-8циклоалкіл або С3-8циклоалкілС1-5алкіл; R18 та R19 є однакові або різні та незалежно є водень, С1-5алкіл, С3-8циклоалкіл або С3-8циклоалкілС1-5алкіл; R20 - це водень або С1-5алкіл; R21 - це водень, С1-5алкіл, С3-8циклоалкіл або С38циклоалкіл-С1-5алкіл; R22 та R23 є однакові або різні та незалежно є водень, С1-5алкіл, С3-8циклоалкіл або С3-8циклоалкілС1-5алкіл; R24 - це водень або С1-5алкіл; Аr - це арил або гетероарил, де арил або гетероарил незаміщений або заміщений 1 або більше замісниками, які є однакові або різні, вибрані з групи, що містить галоген, С1-5алкіл, С3-8циклоалкіл, С25алкеніл, С2-5алкініл, С1-5алкокси, С1-5алкілтіо, С15алкілсульфініл, С1-5алкілсульфоніл, ціан, нітро, гідрокси, -CO2R25, -C(=O)R26, -CON(R27)R28, 29 30 31 32 33 OC(=O)R , -NR CO2R , -S(O)rN(R )R , трифторметил, трифторметокси, дифторметокси, фторметокси, метилендіокси, етилендіокси та N(R34)R35; R25 - це водень, С1-5алкіл, С3-8циклоалкіл або С38циклоалкіл-С1-55алкіл; R26 - це водень або С1-5алкіл; 27 28 R та R є однакові або різні та незалежно є водень, С1-5алкіл, С3-8циклоалкіл або С3-8циклоалкілС1-5алкіл; 29 R - це водень або С1-5алкіл; R30 - це водень або С1-5алкіл; 31 R - це водень або С1-5алкіл; 89192 6 32 33 R та R є однакові або різні та незалежно є водень, С1-5алкіл, С3-8циклоалкіл або С3-8циклоалкілС1-5алкіл; r - це 1 або 2; R34 та R35 є однакові або різні та незалежно є водень, С1-5алкіл, С3-8циклоалкіл або С3-8циклоалкілС1-5алкіл, їх індивідуальні ізомери, рацемічні або нерацемічні суміші їх ізомерів або їх N-оксидів або їх фармацевтично прийнятні солі та гідрати. 3. Похідне піролопіримідину, заміщене циклічною аміногрупою за пунктом 2, представлене формулою [І], де Y - це N; X, циклічна аміногрупа, m, n, 1 2 3 4 5 6 7 8 R , R , R , R , R , R , R , R та Аr визначені за пунктом 2; його індивідуальні ізомери або рацемічні або нерацемічні суміші його ізомерів або його фармацевтично прийнятні солі та гідрати. 4. Похідне піролопіримідину, заміщене циклічною аміногрупою за пунктом 2, представлене формулою [І], де Y - це N; m - це ціле, вибране з 1, 2, 3, 4 1 2 4 5 та 5; n - це 0; R , R , R та R є водень; X, циклічна 6 7 8 аміногрупа, R , R , R та Аr визначені за пунктом 2; його індивідуальні ізомери або рацемічні або нерацемічні суміші його ізомерів або його фармацевтично прийнятні солі та гідрати. 5. Похідне піролопіримідину, заміщене циклічною аміногрупою за пунктом 2, представлене формулою [І], де X визначений за пунктом 2; Y - це N; циклічна аміногрупа - це 4-7-членний насичений циклічний амін; m - це ціле, вибране з 1, 2 та 3; n це 0; R1, R2, R4 та R5 є водень; R6 - це С1-5алкіл; R7 та R8 є однакові або різні та незалежно є водень або С1-5алкіл; Аr - це феніл, де феніл заміщений двома або трьома замісниками, які є однаковими або різними, вибраними з групи, що містить галоген, С1-3алкіл, С1-3алкокси, С1-3алкілтіо, трифторметил, трифторметокси тa -N(R34)R35 (де R34 та R35 є однакові або різні та незалежно є водень або С13алкіл); його індивідуальні ізомери або рацемічні або нерацемічні суміші його ізомерів або його фармацевтично прийнятні солі та гідрати. 6. Похідне піролопіримідину, заміщене циклічною аміногрупою за пунктом 2, представлене формулою [І], де X - це -СО2Н, -CONH2, -P(=O)(OH)2 або S(=O)2OH; Y - це N; циклічна аміногрупа - це 6членний насичений циклічний амін; m - це ціле, 1 2 4 5 вибране з 1, 2 та 3; n - це 0; R , R , R та R є водень; R6 - це С1-3алкіл; R7 та R8 є однакові або різні та незалежно є водень або С1-3алкіл; Аr - це феніл, де феніл заміщений двома або трьома замісниками, які є однакові або різні, вибрані з групи, що містить хлор, бром, С1-3алкіл, С1-3алкокси, С13алкілтіо, трифторметил, трифторметокси та диметиламінo; його індивідуальні ізомери або рацемічні або нерацемічні суміші його ізомерів або його фармацевтично прийнятні солі та гідрати. 7. Похідне піролопіримідину, заміщене циклічною аміногрупою за пунктом 2, представлене формулою [І], де X - це -СО2Н; Y - це N; циклічна аміногрупа це 6-членний насичений циклічний амін; m 1 2 4 це ціле, вибране з 1, 2 та 3; n - це 0; R , R , R та R5 є водень; R6 - це метил; R7 та R8 є однакові або 7 різні та незалежно є водень або метил; Аr - це феніл, де феніл заміщений двома або трьома замісниками, які є однакові або різні, вибрані з групи, що містить хлор, бром, С1-3алкіл, С1-3алкокси, С13алкілтіо та трифторметил; його індивідуальні ізомери або рацемічні або нерацемічні суміші його ізомерів або його фармацевтично прийнятні солі та гідрати. 8. Похідне піролопіридину, заміщене циклічною аміногрупою за пунктом 2, представлене формулою [І], де Y - це CR15; X, циклічна аміногрупа, m, 1 2 3 4 5 6 7 8 15 n, R , R , R , R , R , R , R , R , R та Аr визначені за пунктом 2; його індивідуальні ізомери або рацемічні або нерацемічні суміші його ізомерів або його фармацевтично прийнятні солі та гідрати. 9. Похідне піролопіридину, заміщене циклічною аміногрупою за пунктом 2, представлене форму15 лою [І], де Y - це CR ; m - це ціле, вибране з 1, 2, 1 3, 4 та 5; n - це 0; R , R2, R4 та R5 є водень; R15 - це водень або галоген; X, циклічна аміногрупа, R6, R7, 8 R та Аr визначені за пунктом 2; його індивідуальні ізомери або рацемічні або нерацемічні суміші його ізомерів або його фармацевтично прийнятні солі та гідрати. 10. Похідне піролопіридину, заміщене циклічною аміногрупою за пунктом 2, представлене формулою [І], де X визначено за пунктом 2; Y - це СН; циклічна аміногрупа - це 4-7-членний насичений циклічний амін; m - це ціле, вибране з 1, 2 та 3; n це 0; R1, R2, R4 та R5 є водень; R6 - це С1-5алкіл; R7 та R8 є однакові або різні та незалежно є водень або С1-5алкіл; Аr - це феніл, де феніл заміщений двома або трьома замісниками, які є однакові або різні, вибрані з групи, що містить галоген, С13алкіл, С1-3алкокси, С1-3алкілтіо, трифторметил, трифторметокси та -N(R34)R35 (де R34 та R35 є однакові або різні та незалежно є водень або С13алкіл); його індивідуальні ізомери або рацемічні або нерацемічні суміші його ізомерів або його фармацевтично прийнятні солі та гідрати. 11. Похідне піролопіридину, заміщене циклічною аміногрупою за пунктом 2, представлене формулою [І], де X - це -СО2Н, -CONH2, -P(=O)(OH)2 або S(=O)2OH; Y - це СН; циклічна аміногрупа - це 6членний насичений циклічний амін; m - це ціле, 1 2 4 5 вибране з 1, 2 та 3; n - це 0; R , R , R та R є во6 7 8 день; R - це С1-3алкіл; R та R є однакові або різні та незалежно є водень або С1-3алкіл; Аr - це феніл, де феніл заміщений двома або трьома замісниками, які є однакові або різні, вибрані з групи, що містить хлор, бром, С1-3алкіл, С1-3алкокси, С13алкілтіо, трифторметил, трифторметокси та диметиламіно; його індивідуальні ізомери або рацемічні або нерацемічні суміші його ізомери або його фармацевтично прийнятні солі та гідрати. 12. Похідне піролопіридину, заміщене циклічною аміногрупою за пунктом 2, представлене формулою [І], де X - це -СО2Н; Y - це СН; циклічна аміногрупа - це 6-членний насичений циклічний амін; m 1 2 4 це ціле, вибране з 1, 2 та 3; n - це 0; R , R , R та 5 6 7 8 R є водень; R - це метил; R та R є однакові або різні та незалежно є водень або метил; Аr - це фе 89192 8 ніл, де феніл заміщений двома або трьома замісниками, які є однакові або різні, вибрані з групи, що містить хлор, бром, С1-3алкіл, С1-3алкокси, С13алкілтіо та трифторметил; його індивідуальні ізомери або рацемічні або нерацемічні суміші його ізомерів або його фармацевтично прийнятні солі та гідрати. 13. Сполука, представлена формулою [1] за пунктом 1, де сполука вибрана з групи, що містить {1-[7-(4-бром-2,6-диметилфеніл)-2,5,6-триметил7Н-пірол[2,3-d]піримідин-4-іл]-піперидин-4-іл}оцтова кислота, {1-[7-(4-бром-2,6-диметилфеніл)-2,5-диметил-7Нпірол[2,3-d]піримідин-4-іл]-піперидин-4-іл}-оцтова кислота, {1-[1-(4-бром-2,6-диметилфеніл)-2,3,6-триметил1Н-пірол[2,3-b]піридин-4-іл]-піперидин-4-іл}-оцтова кислота, {1-[1-(4-бром-2,6-диметилфеніл)-3,6-диметил-1Нпірол[2,3-b]піридин-4-іл]-піперидин-4-іл}-оцтова кислота, {1-[1-(4-хлор-2,6-диметилфеніл)-2,3,6-триметил1Н-пірол[2,3-b]піридин-4-іл]-піперидин-4-іл}-оцтова кислота, {1-[1-(4-хлор-2,6-диметилфеніл)-3,6-диметил-1Hпірол[2,3-b]піридин-4-іл]-піперидин-4-іл}-оцтова кислота, {1-[1-(2,6-дибром-4-ізопропілфеніл)-2,3,6триметил-1Н-пірол[2,3-b]піридин-4-іл]-піперидин-4іл}-оцтова кислота, {1-[1-(2,6-дибром-4-ізопропілфеніл)-3,6-диметил1Н-пірол[2,3-b]піридин-4-іл]-піперидин-4-іл}-оцтова кислота, {1-[3,6-диметил-1-(2,4,6-трибромфеніл)-1Нпірол[2,3-b]піридин-4-іл]-піперидин-4-іл}-оцтова кислота, {1-[1-(4-бром-2,6-дихлорфеніл)-3,6-диметил-1Нпірол[2,3-b]піридин-4-іл]-піперидин-4-іл}-оцтова кислота, {1-[3,6-диметил-1-(2,4,6-трихлорфеніл)-1Нпірол[2,3-b]піридин-4-іл]-піперидин-4-іл}-оцтова кислота, {1-[1-(2,6-дибром-4-хлорфеніл)-3,6-диметил-1Нпірол[2,3-b]піридин-4-іл]-піперидин-4-іл}-оцтова кислота, {1-[1-(2-бром-4-ізопропілфеніл)-3,6-диметил-1Нпірол[2,3-b]піридин-4-іл]-піперидин-4-іл}-оцтова кислота, {1-[1-(4-ізопропіл-2-метилсульфанілфеніл)-3,6диметил-1Н-пірол[2,3-b]піридин-4-іл]-піперидин-4іл}-оцтова кислота, {1-[1-(2,4-дибромфеніл)-3,6-диметил-1H-пірол[2,3b]піридин-4-іл]-піперидин-4-іл}-оцтова кислота, 3-{1-[7-(4-бром-2,6-диметилфеніл)-2,5,6-триметил7Н-пірол[2,3-d]піримідин-4-іл]-піперидин-4-іл}пропіонова кислота, 3-{1-[7-(4-бром-2,6-диметилфеніл)-2,5-диметил7Н-пірол[2,3-d]піримідин-4-іл]-піперидин-4-іл}пропіонова кислота, 3-{1-[1-(4-бром-2,6-диметилфеніл)-2,3,6-триметил1H-пірол[2,3-b]піридин-4-іл]-піперидин-4-іл}пропіонова кислота, 3-{1-[1-(4-бром-2,6-диметилфеніл)-3,6-диметил1Н-пірол[2,3-b]піридин-4-іл]-піперидин-4-іл}пропіонова кислота, 9 89192 10 3-{1-[1-(4-хлор-2,6-диметилфеніл)-2,3,6-триметил1H-пірол[2,3-b]піридин-4-іл]-піперидин-4-іл}пропіонова кислота, 3-{1-[1-(4-хлор-2,6-диметилфеніл)-3,6-диметил-1Нпірол[2,3-b]піридин-4-іл]-піперидин-4-іл}пропіонова кислота, 3-{1-[1-(2,6-дибром-4-ізопропілфеніл)-2,3,6триметил-1Н-пірол[2,3-b]піридин-4-іл]-піперидин-4іл}-пропіонова кислота, 3-{1-[1-(2,6-дибром-4-ізопропілфеніл)-3,6-диметил1Н-пірол[2,3-b]піридин-4-іл]-піперидин-4-іл}пропіонова кислота, 3-{1-[1-(4-бром-2,6-дихлорфеніл)-3,6-диметил-1Нпірол[2,3-b]піридин-4-іл]-піперидин-4-іл}пропіонова кислота, 3-{1-[3,6-диметил-1-(2,4,6-трихлорфеніл)-1Нпірол[2,3-b]піридин-4-іл]-піперидин-4-іл}пропіонова кислота, 3-{1-[1-(2,6-дибром-4-хлорфеніл)-3,6-диметил-1Нпірол[2,3-b]піридин-4-іл]-піперидин-4-іл}пропіонова кислота, 3-{1-[1-(4-метокси-2,6-диметилфеніл)-3,6-диметил1Н-пірол[2,3-b]піридин-4-іл]-піперидин-4-іл}пропіонова кислота, 3-{1-[1-(2-бром-4-ізопропілфеніл)-3,6-диметил-1Нпірол[2,3-b]піридин-4-іл]-піперидин-4-іл}пропіонова кислота, 3-{1-[1-(4-ізопропіл-2-метилсульфанілфеніл)-3,6диметил-1Н-пірол[2,3-b]піридин-4-іл]-піперидин-4іл}-пропіонова кислота, 3-{1-[1-(2,4-дибромфеніл)-3,6-диметил-1Нпірол[2,3-b]піридин-4-іл]-піперидин-4-іл}пропіонова кислота, 4-{1-[1-(4-бром-2,6-диметилфеніл)-2,3,6-триметил1Н-пірол[2,3-b]піридин-4-іл]-піперидин-4-іл}масляна кислота, 4-{1-[1-(4-бром-2,6-диметилфеніл)-3,6-диметил1H-пірол[2,3-b]піридин-4-іл]-піперидин-4-іл}масляна кислота, {8-[1-(4-бром-2,6-диметилфеніл)-3,6-диметил-1Нпірол[2,3-b]піридин-4-іл]-8-азабіцикло[3.2.1]окт-3ил}-оцтова кислота, {1-[1-(4-бром-2,6-диметилфеніл)-3,6-диметил-1Нпірол[2,3-b]піридин-4-іл]-піперидин-3-іл}-оцтова кислота, 2-{1-[1-(4-бром-2,6-диметилфеніл)-3,6-диметил1Н-пірол[2,3-b]піридин-4-іл]-піперидин-4-іл}ацетамід, 3-{1-[1-(4-бром-2,6-диметилфеніл)-3,6-диметил1Н-пірол[2,3-b]піридин-4-іл]-піперидин-4-іл}пропіонамід, {1-[1-(4-бром-2,6-диметилфеніл)-3,6-диметил-1Нпірол[2,3-b]піридин-4-іл]-піперидин-4-ілметил}фосфінова кислота, {1-[1-(4-бром-2,6-диметилфеніл)-3,6-диметил-1Нпірол[2,3-b]піридин-4-іл]-піперидин-4-іл}метансульфонова кислота, 2-{1-[1-(4-бром-2,6-диметилфеніл)-3,6-диметил1H-пірол[2,3-b]піридин-4-іл]-піперидин-4-іл}етансульфонова кислота, амід 2-{1-[1-(4-бром-2,6-диметилфеніл)-3,6диметил-1Н-пірол[2,3-b]піридин-4-іл]-піперидин-4іл}-етансульфонової кислоти, {1-[7-(4-ізопропіл-2-метилсульфанілфеніл)-2,5диметил-7Н-пірол[2,3-d]піримідин-4-іл]-піперидин4-іл}-оцтова кислота, 4-{1-[7-(4-бром-2,6-диметилфеніл)-2,5,6-триметил7Н-пірол[2,3-d]піримідин-4-іл]-піперидин-4-іл}масляна кислота, 2-{1-[7-(4-бром-2,6-диметилфеніл)-2,5,6-триметил7Н-пірол[2,3-d]піримідин-4-іл]-3,3диметилпіперидин-4-іл}-ацетамід, 2,2-диметилпропіонова кислота 2-{1-[1-(4-бром2,6-диметилфеніл)-3,6-диметил-1Н-пірол[2,3b]піридин-4-іл]-піперидин-4-іл}-ацетоксиметил складний ефір, та етиловий ефір (S)-2-(2-{1-[1-(4-бром-2,6диметилфеніл)-3,6-диметил-1Н-пірол[2,3b]піридин-4-іл]-піперидин-4-іл}-ацетиламіно)-3фенілпропіонової кислоти. 14. Антагоніст рецепторів CRF, що містить похідне піролопіримідину або піролопіридину, заміщене циклічною аміногрупою, його фармацевтично прийнятна сіль або його гідрат за будь-яким з пунктів 1-13 як активний інгредієнт. 15. Застосування похідного піролопіримідину або піролопіридину, заміщеного циклічною аміногрупою, його фармацевтично прийнятної солі або його гідрату за будь-яким з пунктів 1-13 для виготовлення антагоніста рецепторів CRF. Цей винахід відноситься до терапевтичного засобу для лікування захворювань, які вважаються пов'язаними з гормоном вивільнення кортикотропіну (CRF), такі як депресія, бентежність, хвороба Альцгеймера, хвороба Паркінсона, хорею Ганнінгтона, розлади харчування, гіпертензія, хвороби шлунково-кишкового тракту, залежність від ліків, ішемічний інсульт, ішемія, набряк мозку, зовнішні рани голови, запалення, хвороби, пов'язані з імунітетом, облисіння, синдром подразнення кишківника, розлади сну, епілепсія, дерматити, шизофренія, біль, і таке інше. CRF - це гормон, що містить 41 амінокислоту (Science, 213, 1394-1397, 1981; та J. Neurosci., 7, 88-100, 1987), припускається, що CRF відіграє центральну роль в біологічних реакціях проти стресу (Cell. Моl. Neurobiol., 14, 579-588, 1994; Endocrinol., 132, 723-728, 1994; та Neuroendocrinol. 61, 445-452, 1995). Щодо CRF, існує два наступні шляхи: шлях, при якому CRF діє на периферичну імунну систему або симпатичну нервову систему через гіпоталамус-слизову-адренальну систему, та шлях, при якому CRF діє як нейротрансміттер у центральній нервовій системі (див. Corticotropin Releasing Factor: Basic та Clinical Studies of a Neuropeptide, pp.29-52, 1990). Інтравентрикулярне введення CRF щурам з видаленим гіпофізом та нормальним щурам викликає симптоми, подібні до бентежності в обох типів щурів (Pharmacol. Rev., 43, 425-473, 1991; та Brain Res. Rev., 15, 71-100, 11 1990). Тобто, припускається участь CRF в гіпоталамус-слизовій-адренальній системі та шлях, за яким CRF діє як нейротрансміттер у центральній нервовій системі. Огляд Owens тa Nemeroff у 1991 резюмує хвороби, з якими пов’язаний CRF (Pharmacol. Rev., 43, 425-474, 1991). Тобто, CRF пов'язаний з депресією, бентежністю, хворобою Альцгеймера, хворобою Паркінсона, хореєю Гантінгтона, розладами харчування, гіпертензією, хворобами шлунково-кишкового тракту, залежністю від ліків, запаленнями, хворобами, пов'язаними з імунітетом, і таке інше. Нещодавно доповідалось, що з CRF пов'язані також епілепсія, ішемічний інсульт, ішемія, набряк мозку, та зовнішні рани голови (Brain Res. 545, 339-342, 1991; Ann. Neurol. 31, 48-498, 1992; Dev. Brain Res. 91, 245-251,1996; та Brain Res. 744, 166-170, 1997). Відповідно, антагоністи проти рецепторів CRF корисні як терапевтичні засоби проти хвороб, що описані вище. Опіоідні анальгетики широко відомі завдяки їх здатності знижувати сприйняття болю без втрати свідомості. В модуляції різноманітних опіоідних ефектів задіяні принаймні три головних типи опіоідних рецепторів ( , , ). В галузі досліджень опіоідів обіцяючий терапевтичний потенціал як анальгетики без зворотних побічних ефектів, асоційованих з морфінами та іншими опіоідними ліками, виявляють вибіркові агоністи -опіоідних рецепторів, які є вибірковими для -опіоідних рецепторів. Існують дані, які показують, що стимуляція -опіоідних рецепторів може полегшувати біль (J. Pharmacol. Exp. Ther. 307, 1079-1089, 2003). WO 02/002549, WO 00/053604 та WO 04/058767 розкривають похідні піролопіридину та піролопіримідину як антагоністи рецепторів CRF. Але жодна з них не розкриває сполук, які наведені в даному винаході. Задачею данного винаходу є винайдення антагоністу рецепторів CRF та/або агоністу рецепторів, який є ефективним терапевтичним або профілактичним засобом при хворобах, пов'язаних з CRF, таких як депресія, бентежність, хвороба Альцгеймера, хвороба Паркінсона, хорея Гантінгтона, розлади харчування, гіпертензія, хвороби шлунково-кишкового тракту, залежність від ліків, інсульт, ішемія, набряк мозку, зовнішні рани голови, запалення, хвороби, пов’язані з імунітетом, облисіння, синдром подразнення кишківника, розлади сну, епілепсія, дерматити, шизофренія, біль, і таке інше. Засоби для вирішення проблеми В даному винаході досліджуються похідні пірролопіримідину та пірролоріридину, заміщені циклічною аміно групою, що мають високу спорідненість з рецепторами CRF та/або -рецепторами, засобом чого виконується даний винахід. Даний винахід стосується сполук пірролопіримідину та пірролопіридину, заміщених циклічною аміногрупою, як роз'яснюється нижче. Похідне пірролопіримідину або пірролопіридину, заміщене циклічною аміногрупою, представлене наступною формулою [І]: 89192 12 [I] (де циклічна аміногрупа представлена наступною формулою [II]: [II] в якій циклічна аміногрупа - це 3- 8-членна насичений циклічний амін або 3- to 8-членний насичений циклічний амін, містково зв'язаний з С1-5 алкіленом або С1-4алкілен-О-С1-4алкіленом між будь-якими різними двома атомами вуглецю циклічного аміну, який заміщений групою, представленою 1 2 3 4 5 -(CR R )m -(CHR )n-X, R та R незалежно від однакових або різних атомів вуглецю циклічного аміну; 9 10 11 12 13 Χ - це -CO2R , -CON(R )R , -P(=O)(R )R 14 або -S(=O)kR ; Y - це N або CR15; R1 - це водень, гідрокси, С1-5алкіл, С1-5алкоксиС1-5алкіл або гідрокси-С1-5алкіл; R2 - це водень або С1-5алкіл; R3 - це водень, ціан, С1-5алкіл, С1-5алкокси-С1алкіл або гідрокси-С1-5алкіл; 5 m - це ціле, обране з 0,1, 2, 3,4 та 5; n - 0 або 1; за умови, що коли X - це -CO2R9 aбo CON(R10)R11, та n - це 0, тоді m - це ціле обране з 1, 2, 3, 4 та 5; R4 - це водень, гідрокси, гідрокси-С1-5алкіл, ціан, ціан-С1-5алкіл або С1-5алкіл; R5 - це водень або С1-5алкіл; R6 - це водень, галоген, С1-5алкіл, С3циклоалкіл, С3-8циклоалкіл-С1-5алкіл, гідрокси, С18 16 17 5алкокси, С3-8циклоалкілокси або -N(R )R ; 7 8 R та R є однакові або різні, та незалежно являють собою водень, галоген, С1-5алкіл, С38циклоалкіл, С3-8циклоалкіл-С1-5алкіл, гідрокси, С118 19 20 5алкокси, С3-8циклоалкілокси, -N(R )R , -CO2R , ціан, нітро, С1-5алкілтіо, трифторметил або трифторметокси; або R7 та R8 взяті разом формуючи СН2-СН2-СН2-СН2- або -СН=СН-СН=СН-; 9 R - це водень, С1-20алкіл, арил, С3-8циклоалкіл або -CHR1aOC(=O)-A1-R1b, де зазначений С1-20алкіл вибірково містить один - чотири подвійні зв'язки та/або один-три потрійні зв'язки, та/або зазначений С1-20алкіл вибірково заміщений одним з замісників, обраним з групи, що містить гідрокси, галоген, ціан, С1-10алкокси, С1-5алкоксикарбоніл, С32a 2b 3a 3b та арил, 8циклоалкіл, -C(=O)N(R )R , -N(R )R який вибірково заміщений одним або більше замісниками, які є однаковими або різними, обраними з групи, що містить галоген, С1-5алкіл та С15алкокси; R1a - це водень або С1-5алкіл; А1 - це кисень або одинарний зв'язок; 13 1b R - це С1-5алкіл, С3-8циклоалкіл або С3 8циклоалкіл-С1-5алкіл; 2а 2b R та R є однакові або різні, та незалежно являють собою водень або С1-3алкіл; R3a тa R3b є однакові або різні, та незалежно являють собою водень або С1-3алкіл; або R3a тa 3b 2 R взяті разом формуючи -(CH2)s-A -(CH2)t-; 2 4a А - це метилен, кисень, сірка, NR або одинарний зв'язок; R4a - це водень, С1-5алкіл або бензил; s та t є однакові або різні, та незалежно являють собою ціле обране з 1, 2 або 3; 10 R - це водень, С1-5алкіл, С3-8циклоалкіл або С3-8циклоалкіл-С1-5алкіл; 11 R - це водень, С1-5алкіл, С3-8циклоалкіл, С35a 5b циклоалкіл-С1-5алкіл або -CHR -(CH2)u-C(=O)R 8 10 11 або R та R взяті разом формуючи -(CH2)v-A3(CH2)w-; 5a R - це водень, С1-5алкіл, арил або гетероарил, де зазначений С1-5алкіл вибірково заміщений одним з замісників, обраним з групи, що містить арил, гетероарил, гідрокси, гідроксикарбоніл, 4гідроксифеніл, С1-5алкокси, амін, гуанідин, меркапто, С1-5алкілтіо або амінокарбоніл або R10 та R5a взяті разом формуючи -(СН2)р-; р - це 3 або 4; u - це 0 або 1; R5b - це гідрокси, С1-5алкокси, бензилокси або 6a N(R )R6b; R6a та R6b є однакові або різні, та незалежно являють собою водень або С1-3алкіл; ν та w є однакові або різні, та незалежно являють собою ціле обране з 1, 2 або 3; А3 - це метилен, кисень, сірка або NR7a; R7a - це водень, С1-5алкіл або бензил; 12 13 R та R є однакові або різні, та незалежно є 21 -ОR або -N(R22)R23; R14 - це -OR21 або -N(R22)R23; k - це 1 або 2; R15 - це водень, С1-5алкіл, галоген, ціан або 24 CO2R ; R16 та R17 є однакові або різні, та незалежно являють собою водень, С1-5алкіл, С3-8циклоалкіл або С3-8циклоалкіл-С1-5алкіл; 18 19 R та R є однакові або різні, та незалежно являють собою водень, С1-5алкіл, С3-8циклоалкіл або С3-8циклоалкіл-С1-5алкіл; 20 R - це водень або С1-5алкіл; 21 R - це водень, С1-5алкіл, С3-8циклоалкіл або С3-8циклоалкіл-С1-5алкіл; 22 23 R тa R є однакові або різні, та незалежно являють собою водень, С1-5алкіл, С3-8циклоалкіл або С3-8циклоалкіл-С1-5алкіл; R24 - це водень або С1-5алкіл; Аr - це арил або гетероарил, які є незаміщені або заміщені одним або більше замісниками, які є однаковими або різними, обраними з групи, що містить галоген, С1-5алкіл, С3-8циклоалкіл, С25алкеніл, С2-5алкініл, С1-5алкокси, С1-5алкілтіо, С15алкілсульфініл, С1-5алкілсульфоніл, ціан, нітро, 25 26 27 28 гідрокси, -CO2R , -C(=O)R , -CON(R )R , -OC(29 30 31 O)R , -NR CO2R , 32 33 -S(O)rN(R )R , трифторметил, трифторметокси, діфторметокси, фторметокси, метилендіокси, етилендіокси та -N(R34)R35; 89192 14 25 R - це водень, С1-5алкіл, С3-8циклоалкіл або С3-8циклоалкіл-С1-5алкіл; R26 - це водень або С1-5алкіл; 27 28 R та R є однакові або різні, та незалежно являють собою водень, С1-5алкіл, С3-8циклоалкіл або С3-8циклоалкіл-С1-5алкіл; 29 R - це водень або С1-5алкіл; 30 R - це водень або С1-5алкіл; 31 R - це водень або С1-5алкіл; R32 та R33 є однакові або різні, та незалежно являють собою водень, С1-5алкіл, С3-8циклоалкіл або С3-8циклоалкіл-С1-5алкіл; r - це 1 або 2; 34 35 R та R є однакові або різні, та незалежно являють собою водень, С1-5алкіл, С3-8циклоалкіл або С3-8циклоалкіл-С1-5алкіл), їх індивідуальні ізомери, рацемічні або не-рацемічні суміші їх ізомерів або їх N-оксиди, або їх фармацевтично прийнятні солі та гідрати. Терміни, що використані в цьому описі, мають наступні значення. Термін "3- 8-членний насичений циклічна амін" означає ациридин, ацетидин, пірролідин, піперидин, азепан або азокан. Термін "С1-5алкілен" означає прямий або розгалужений ланцюг алкілен з 1-5 атомів вуглецю, таких як метилен, етилен, пропілен, триметилен, тетраметилен, пентаметилен або подібні. Термін "3- 8-членний насичений циклічна амін, містково зв'язаний з С1-5алкілен або С1-4алкілен-ОС1-4алкілен між будь-якими двома різними атомами вуглецю циклічного аміну" містить, наприклад, 8-азабіцикло[3.2.1]окт-8-іл, 9-азабіцикло[3.3.1]не-9іл, 7-азабіцикло[2.2.1]гепт-7-іл, 3-окса-7азабіцикло[3.3.1]не-7-іл та 3-окса-9азабіцикло[3.3.1]не-9-іл. Термін "С1-20алкіл" означає прямий ланцюг або розгалужений ланцюг алкільної групи 1-20 атомів вуглецю, таких як метил, етил, пропил, ізопропил, бутил, ізобутил, т-бутил, втор-бутил, пентил, ізопентил, тридецил, 3,7,11,15-тетраметилгексадецил або подібні. Термін "С1-20алкіл вибірково містить одинчотири подвійні зв'язки та/або один-чотири потрійні зв'язки" містить наприклад, алліл, 3,7-диметилокта-2,6-діеніл, бут-3-иніл, додек-11-иніл або подібні. Термін "С1-10алкокси" означає прямий ланцюг або розгалужений ланцюг алкокси групи 1-10 атомів вуглецю, таких як метокси, етокси, пропокси, ізопропилокси, бутокси, ізобутилокси, пентилокси, ізопентилокси, децилокси, 3,7-диметил-октилокси або подібні. Термін "С1-5алкокси-С1-5алкіл" означає заміщена С1-5алкільна група, що має вищевказану С15алкокси групу в якості замісника, таких як метоксиметил, 2-метоксиетил, 2-етоксиетил або подібні. Термін "гідрокси-С1-5алкіл" означає заміщену С1-5алкіл групу, що має гідрокси групу, таку як гідроксиметил, 1-гідроксиетил, 2-гідроксиетил, 1гідроксипропил, 2-гідроксипропил, 3гідроксипропил, 4-гідроксибутил, 5-гідроксипентил або подібні. Термін "ціан-С1-5алкіл" означає заміщена С15алкільна група, що має ціаногрупу, таку як ціан 15 метил, 1-ціанетил, 2-ціанетил, 3-ціанпропил, 4ціанбутил, 5-ціанпентил або подібні. Термін "С3-8циклоалкіл" означає циклічна алкільна група з 3-8 атомів вуглецю, така як циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил або подібні. Термін "С3-8циклоалкіл-С1-5алкіл" означає заміщену С1-5алкільну групу, що має вищевказаний С3-8циклоалкіл у якості замісника, як циклопропилметил, циклопропил етил, циклопентил етил або подібні. Термін "С3-8циклоалкілокси" означає циклічну алкокси групу з 3-8 атомів вуглецю, як циклопропилокси, циклобутилокси, циклопентилокси або подібні. Термін "галоген" означає атоми фтору, хлору, брому або йоду. Термін "арил" означає моноциклічна або біциклічна група з 6-12 кільцевих атомів вуглецю, що має принаймні одне ароматичне кільце, як феніл, нафтил або подібні. Термін "С1-5алкоксикарбоніл" означає карбонільна група, що має вищевказану С1-5алкокси групу, як метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, tбутоксикарбоніл або подібні. Термін "гетероарил" означає моноциклічна або біциклічна група з 5-12 кільцевих атомів, що має принаймні одне атомарне кільце, що має у своєму кільці 1-4 атоми, які можуть бути однакові або різні та обрані з-поміж азоту, кисню та сірки, як піридил, піримідил, імідазоліл, хіноліл, індоліл, бензофураніл, хіноксалиніл, бензо[1,2,5]тіадіазоліл, бензо[1,2,5]оксадіазоліл або подібні. Термін "С2-5алкеніл" означає прямий ланцюг або розгалужений ланцюг алкенільної групи з 2-5 атомів вуглецю, як вініл, ізопропеніл, алліл або подібні. Термін "С2-5алкініл" означає прямий ланцюг або розгалужений ланцюг алкінільної групи з 2-5 атомів вуглецю, як етиніл, проп-1-иніл, проп-2-иніл або подібні. Термін "С1-5алкілтіо" означає прямий ланцюг або розгалужений ланцюг алкілтіогрупи з 1-5 атомів вуглецю, як метилтіо, етилтіо, пропилтіо, ізопропилтіо або подібні. Термін "С1-5алкілсульфініл" означає прямий ланцюг або розгалужений ланцюг алкілсульфінільної групи з 1-5 атомів вуглецю, як метансульфініл, етансульфініл або подібні. Термін "С1-5алкілсульфоніл" означає прямий ланцюг або розгалужений ланцюг алкілсульфонільної групи з 1-5 атомів вуглецю, як метансульфоніл, етансульфоніл або подібні. Термін "арил або гетероарил де арил або гетероарил є незаміщені або заміщені одним або кількома замісниками, які є однаковими або різними, обраними з групи, що містить галоген, С15алкіл, С3-8циклоалкіл, С2-5алкеніл, С2-5алкініл, С1С1-5алкілтіо, С1-5алкілсульфініл, С15алкокси, 25 5алкілсульфоніл, ціан, нітро, гідрокси, -CО2R , 26 27 28 29 30 C(=O)R , -CON(R )R , -OC(=O)R , -NR CO2R31, 32 33 -S(O)rN(R )R , трифторметил, трифторметокси, диформетокси, фторметокси, метилендиокси, етилендиокси та -N(R34)R35" містить наприклад, 89192 16 2,4-диметилфеніл, 2,6-диметилфеніл, 2,4дибромофеніл, 2-бром-4-ізопропилфеніл, 2,4дихлорфеніл, 2,6-дихлорфеніл, 2-хлор-4трифторметилфеніл, 4-метокси-2-метилфеніл, 2хлор-4-трифторметоксифеніл, 4-ізопропил-2метилтіофеніл, 2,4,6-триметилфеніл, 4-бром-2,6диметилфеніл, 4-бром-2,6-діетилфеніл, 4-хлор2,6-диметилфеніл, 2,4,6-трибромфеніл, 2,4,5трибромфеніл, 2,4,6-трихлорфеніл, 2,4,5трихлорфеніл, 4-бром-2,6-дихлорфеніл, 6-хлор2,4-дибромфеніл, 2,4-дибром-6-фторфеніл, 2,4дибром-6-метилфеніл, 2,4-дибром-6метоксифеніл, 2,4-дибром-6-метилтіофеніл, 2,6дибром-4-ізопропилфеніл, 2,6-дибром-4трифторметилфеніл, 2-бром-4трифторметилфеніл, 4-бром-2-хлорфеніл, 2-бром4-хлорфеніл, 4-бром-2-метилфеніл, 4-хлор-2метилфеніл, 2,4-диметоксифеніл, 2,6-диметил-4метоксифеніл, 4-хлор-2,6-дибромфеніл, 4-бром2,6-дифторфеніл, 2,6-дихлор-4трифторметилфеніл, 2,6-дихлор-4трифторметоксифеніл, 2,6-дибром-4трифторметоксифеніл, 2-хлор-4,6-диметилфеніл, 2-бром-4,6-диметоксифеніл, 2-бром-4-ізопропил-6метоксифеніл, 2,4-диметокси-6-метилфеніл, 6диметиламіно-4-метилпіридин-3-іл, 2-хлор-6трифторметилпіридин-3-іл, 2-хлор-6трифторметоксипіридин-3-іл, 2-хлор-6метоксипіридин-3-іл, 6-метокси-2трифторметилпіридин-3-іл, 2-хлор-6дифторметилпіридин-3-іл, 6-метокси-2метилпіридин-3-іл, 2,6-диметоксипіридин-3-іл, 4,6диметил-2-трифторметилпіримідин-5-іл, 2диметиламін-6-метилпіридин-3-іл, 6-диметиламін2-метилпіридин-3-іл, 2,3-дигідробензо[1,4]діоксин5-іл та бензо[1,3]діоксол-4-іл, 5,7диметилбензо[1,2,5]триадіазол-4-іл, 5,7диметилбензо[1,2,5]оксадіазол-4-іл, 2-ізопропокси6-трифторметилпіридин-3-іл, 2-метокси-6метилпіридин-3-іл, 2,6-диметилпіридин-3-іл, 2бром-6-метоксипіридин-3-іл, 2-хлор-6диметиламінопіридин-3-іл, 2,6-дихлорпіридин-3-іл, 2,4-диметил-6-диметиламінопіридин-3-іл, 2,4,6триметилпіридин-3-іл, 2,4,6-триметилпіримідин-5іл, 4,6-диметил-2-диметиламінопіримідин-5-іл, 5йодо-3-метилпіридин-2-іл, 3-метил-5метиламінопіридин-2-іл, 3-диметиламіно-5метилпіридин-2-іл, 5-метил-3-метиламінопіридин2-іл, 3-хлор-5-метилпіридин-2-іл, 3-аміно-5метилпіридин-2-іл, 5-метил-3-нітропіридин-2-іл, 5діетиламіно-3-метилпіридин-2-іл, 5-фтор-3метилпіридин-2-іл, 5-хлор-3-метилпіридин-2-іл, 5диметиламіно-3-метилпіридин-2-іл, 5-аміно-3метилпіридин-2-іл, 3-метил-5-нітропіридин-2-іл, 3бром-5-метилпіридин-2-іл, 4-хлор-2,5диметоксифеніл, 4,5-диметил-2-метоксифеніл, 5фтор-2,4-диметилфеніл, 2,4-диметокси-5метилфеніл, 2-хлор-4-метокси-5-метилфеніл, 2хлор-5-фтор-4-метилфеніл, 2-бром-4,5диметоксифеніл, 2-бром-5-фтор-4-метоксифеніл, 2-хлор-4,5-диметоксифеніл, 2,5-дихлор-4метоксифеніл, 2,4-дихлор-5-фторфеніл, 2-хлор-5фтор-4-метоксифеніл, 2,4,5-трихлорфеніл, 2-хлор5-фтор-4-метилфеніл, 5-фтор-4-метокси-2метилфеніл, 4,5-диметокси-2-метилфеніл, 5-хлор 17 4-метокси-2-метилфеніл, 2,4,5-триметилфеніл, 6метокси-4-метилпіридин-3-іл, 4-метокси-6метилпіридин-3-іл, 4,6-диметилпіридин-3-іл, 2хлор-4-ізопропилфеніл, 2-хлор-4-метилфеніл, 4аміно-2-хлорфеніл, 2-хлор-4диметилкарбамоїлфеніл, 2-хлор-4метилкарбамоїлфеніл, 4-карбамоїл-2-хлорфеніл, 2-хлор-4-метилсульфонілфеніл, 4-карбокси-2хлорфеніл, 2-хлор-4-йодфеніл, 2-бром-4метилтіофеніл, 2-бром-4-метилсульфінілфеніл, 2бром-4-диметиламінофеніл, 2-бром-4метилсульфонілфеніл, 2-бром-4циклопентилфеніл, 2-бром-4-трет-бутилфеніл, 2бром-4-пропилфеніл, 2-бром-4-метилфеніл, 2бром-4-трифторметоксифеніл, 2-бром-4метоксифеніл, 2-бром-4-етоксифеніл, 4-ізопропил2-метилсульфонілфеніл, 4-циклопентил-2метилтіофеніл, 4-бутил-2-метилтіофеніл, 4метокси-2-метилтіофеніл, 2-метилтіо-4пропилфеніл, 2-диметиламіно-4-ізопропилфеніл, 2-йод-4-ізопропилфеніл, 2-фтор-4-метилфеніл, 2,4-дифторфеніл, 2-хлор-4-метоксифеніл, 2-хлор4-гідроксифеніл, 4-ціан-2-метоксифеніл, 4-бром-2метоксифеніл, 2-метокси-4-метилфеніл, 4-хлор-2метоксифеніл, 2-гідрокси-4-метилфеніл, 4-фтор-2метоксифеніл, 2-гідрокси-4-метилфеніл, 4-ціан-2метоксифеніл, 2-хлор-4-метилтіофеніл, 2-метокси4-трифторметилфеніл, 4-ізопропил-2метоксифеніл, 2-хлор-4-ціанфеніл, 2-хлор-4етоксикарбонілфеніл, 2-хлор-4-метиламінофеніл, 4-ціан-2-трифторметилфеніл, 4-ціан-2метилфеніл, 2-метил-4-трифторметоксифеніл, 2ціан-4-трифторметилфеніл, 4-карбоксиаміно-2трифторметилфеніл, 4-метокси-2трифторметилфеніл, 4-фтор-2-метилфеніл, 4гідрокси-2-метилфеніл, 4-метокси-2метоксикарбонілфеніл, 2-етил-4-метоксифеніл, 2формил-4-метоксифеніл, 4-хлор-2трифторметилфеніл, 4-диметиламіно-2трифторметилфеніл, 4-дифторметокси-2метилфеніл, 2-ціан-4-метоксифеніл, 4-гідрокси-2трифторметилфеніл, 4-ізопропил-2трифторметилфеніл, 4-діетиламіно-2-метилфеніл, 4-фтор-2-трифторметилфеніл, 4-пропокси-2трифторметилфеніл, 4-диметиламін-2метилтіофеніл, 4-ізопропил-2-ізопропилтіофеніл, 2-етилтіо-4-ізопропилфеніл, 4-метиламіно-2метилтіофеніл, 2-метилтіо-4-пропіонілфеніл, 4ацетил-2-метилтіофеніл, 4-ціан-2-метилтіофеніл, 4-метокси-2-метилтіофеніл, 4-етил-2метилтіофеніл, 4-бром-2-метилтіофеніл, 4ізопропил-2-метилсульфінілфеніл, 2,4диметилтіофеніл, 4,6-диметил-2-ізопропилфеніл, 4,6-диметил-2-ізопропенілфеніл, 2-ацетил-4,6диметилфеніл, 2,6-диметил-4трифторметилфеніл, 2,6-диметил-4ізопропенілфеніл, 4-ацетил-2,6-диметилфеніл, 2,4,6-триетилфеніл, 4,6-диметил-2-метилтіофеніл, 4,6-диметил-2-йодофеніл, 2-фторметокси-4,6диметилфеніл, 4,6-диметил-2-ізопропоксифеніл, 4,6-диметил-2-етоксифеніл, 2,6-дихлор-4етоксифеніл, 2-бром-4,6-диметоксифеніл, 2-бром6-гідрокси-4-метоксифеніл, 2,6-дибром-4етоксифеніл, 4-бром-2-метокси-6-метилфеніл, 2,6дибром-4-метоксифеніл, 4,6-дибром-2 89192 18 трифторметоксифеніл, 2,4-дибром-6трифторметилфеніл, 4-бром-2-хлор-6-метилфеніл, 4-хлор-2,6-диметоксифеніл, 2,4-дихлор-6метоксифеніл, 4,6-дихлор-2-метилтіофеніл, 4,6дихлор-2-трифторметилфеніл, 2,6-диметокси-4етилфеніл, 4,6-диметил-2-метоксифеніл, 2,6диметокси-4-метилфеніл, 2-хлор-6-метокси-4метилфеніл, 4,6-диметил-2-етоксифеніл, 6гідрокси-2,4-диметилфеніл, 4-ціан-2-метокси-6метилфеніл, 6-фтор-2-метокси-4-метилфеніл, 4ацетил-2-метокси-6-метилфеніл, 2-хлор-4,6диметоксифеніл, 2,6-диметокси-4-етоксифеніл, 2,4,6-триметоксифеніл, 4,6-дибром-2трифторметоксифеніл, 2-бром-4-диметиламіно-6метоксифеніл, 4-бром-2-метокси-6-метилфеніл, 4,6-диметокси-2-пропоксифеніл, 4,6-дихлор-2пропоксифеніл, 2-бром-6-гідрокси-4-метоксифеніл, 2,4,6-трифторфеніл, 2-бром-6-фтор-4-метилфеніл, 4-дифторметокси-2,6-диметилфеніл, 2,6-диметил4-етоксифеніл, 2,6-диметил-4-ізопропоксифеніл, 2,6-диметил-4-метилтіофеніл, 2,6-диметил-4метилсульфонілофеніл, 2,6-диметил-4метилсульфінілофеніл, 2,3-дихлорфеніл, 4метокси-2,3-диметилфеніл, 2-хлор-3-фтор-4метоксифеніл, 2,3,4-трихлорфеніл, 4-метокси-2,5диметилфеніл, 4-ціан-2,6-диметилфеніл та 4фтор-2,6-диметилфеніл. "Фармацевтично прийнятні солі" у даному винаході означає, наприклад, солі неорганічної кислоти, як сірчана кислота, соляна кислота, бромистоводнева кислота, фосфорна кислота, азотна кислота або подібні; солі органічної кислоти, як оцтова кислота, щавлева кислота, молочна кислота, виннокам’яна кислота, фумарова кислота, малеїнова кислота, лимонна кислота, бензолсульфонова кислота, метансульфонова кислота, ртолуїлсульфонова кислота, бензойна кислота, камфорсульфонова кислота, етансульфонова кислота, глюкогептонова кислота, глюконова кислота, глютамінова кислота, гліколева кислота, яблучна кислота, малонова кислота, мигдалева кислота, галактарова кислота, нафтален-2сульфонова кислота або подібні; солі з одним або кількома іонами металу, як іон літію, іон натрію, іон калію, іон кальцію, іон магнію, іон цинку, іон алюмінію або подібні; солі амінів, як амміак, аргінін, лізин, піперазин, холін, діетиламін, 4фенілциклогексиламін, 2-аміноетанол, бензатин або подібні. Сполука за даним винаходом містить будь-які ізомери, як діастереомери, енантіомери, геометричні ізомери та таутомерні форми. У сполуці, представленій формулою [І], можуть існувати декілька стереоізомерів (діастереомерів або енантіомерів), якщо циклічна аміно група має один або більше хоральних атомів вуглецю та/або якщо між Аr та пірролопіримідиновим (або пірролопіридиновим) кільцем існує аксіальна хіральність. Сполука за даним винаходом містить всі індивідуальні ізомери та рацемічні та не-рацемічні суміші ізомерів. Переважні приклади сполуки за даним винаходом наступні. Тобто, переважними є сполуки представлені наступною формулою [І]: 19 89192 20 18 [I] (де циклічна аміно група представлена наступною формулою [II]: [II] в якій циклічна аміно група - це 3- 8-членний насичений циклічний амін або 3- 8-членний насичений циклічний амін, містково зв'язаний з С15алкіленом або С1-4алкілен-О-С1-4алкіленом між будь-якими різними двома атомами вуглецю циклічного аміну, який заміщений групою представленою -(CR1R2)m -(CHR3)n-X, R4 та R5 незалежно у тому-ж самому або різному атомів вуглецю циклічного аміну; X це -CO2R9, -CON(R10)R11, -P(=O)(R12)R13 або 14 -S(=O)kR ; Υ це N або CR15, R1 це водень, гідрокси, С1-5алкіл, С1-5алкоксиС1-5алкіл або гідрокси-С1-5алкіл; R2 це водень або С1-5алкіл; R3 це водень, ціан, С1-5алкіл, С1-5алкокси-С15алкіл або гідрокси-С1-5алкіл; m це ціле обране з 0, 1, 2, 3, 4 та 5; n це 0 або 1; за умови, що коли X це -CO2R9 або CON(R10)R11, та n це 0, то m це ціле, обране з 1, 2, 3, 4 та 5; R4 це водень, гідрокси, гідрокси-С1-5алкіл, ціан, ціан-С1-5алкіл або С1-5алкіл; 5 R це водень або С1-5алкіл; R6 це водень, С1-5алкіл, С3-8циклоалкіл, С38циклоалкіл-С1-5алкіл, гідрокси, С1-5алкокси, С316 17 8циклоалкілокси або -N(R )R ; 7 8 R та R є однакові або різні, та незалежно є водень, галоген, С1-5алкіл, С3-8циклоалкіл, С38циклоалкіл-С1-5алкіл, гідрокси, С1-5алкокси, С318 19 20 8циклоалкілокси, -N(R )R , -CO2R , ціан, нітро, С1-5алкілтіо, трифторметил або трифторметокси; або R7 та R8 є взяті разом формуючи -СН2-СН2СН2-СН2- або -СН=СН-СН=СН-; 9 R це водень, С1-10алкіл, С3-8циклоалкіл або С38циклоалкіл-С1-5алкіл; R10 та R11 є однакові або різні, та незалежно є водень, С1-5алкіл, С3-8циклоалкіл або С38циклоалкіл-С1-5алкіл; R12 та R13 є однакові або різні, та незалежно є 21 -OR або -N(R22)R23; 14 21 22 23 R це -OR або -N(R )R ; k це 1 або 2; R15 це водень, С1-5алкіл, галоген, ціан або 24 CO2R ; R16 та R17 є однакові або різні, та незалежно є водень, С1-5алкіл, С3-8циклоалкіл або С38циклоалкіл-С1-5алкіл; 19 R та R є однакові або різні, та незалежно є водень, С1-5алкіл, С3-8циклоалкіл або С38циклоалкіл-С1-5алкіл; 20 R це водень або С1-5алкіл; R21 це водень, С1-5алкіл, С3-8циклоалкіл або С38циклоалкіл-С1-5алкіл; 22 23 R та R є однакові або різні, та незалежно є водень, С1-5алкіл, С3-8циклоалкіл або С38циклоалкіл-С1-5алкіл; R24 це водень або С1-5алкіл; Аr це арил або гетероарил, які незаміщені або заміщені 1 або більше замісниками, які є однаковими або різними, обраними з групи, що містить галоген, С1-5алкіл, С3-8циклоалкіл, С2-5алкеніл, С2С1-5алкокси, С1-5алкілтіо, С15алкініл, 5алкілсульфініл, С1-5алкілсульфоніл, ціан, нітро, гідрокси, -CO2R25, -C(=O)R26, -CON(R27)R28, OC(=O)R29, -NR30CO2R31, 32 33 -S(O)rN(R )R , трифторметил, трифторметокси, діфторметокси, фторметокси, метилендіокси, етилендіокси та -N(R34)R35; 25 R це водень, С1-5алкіл, С3-8циклоалкіл або С38циклоалкіл-С1-5алкіл; R26 це водень або С1-5алкіл; R27 та R28 є однакові або різні, та незалежно є водень, С1-5алкіл, С3-8циклоалкіл або С38циклоалкіл-С1-5алкіл; R29 це водень або С1-5алкіл; R30 це водень або С1-5алкіл; R31 це водень або С1-5алкіл; R32 та R33 є однакові або різні, та незалежно є водень, С1-5алкіл, С3-8циклоалкіл або С38циклоалкіл-С1-5алкіл; r це 1 або 2; R34 та R35 є однакові або різні, та незалежно є водень, С1-5алкіл, С3-8циклоалкіл або С38циклоалкіл-С1-5алкіл), їх індивідуальні ізомери, рацемічні або не-рацемічні суміші їх ізомерів або їх N-оксидів, або їх фармацевтично прийнятні солі та гідрати. Більш переважними є сполуки представлені формулою [І], в якій Υ це N. Більш переважними є сполуки представлені формулою [І], в якій Υ це N; 1 2 4 m це ціле, обране з 1, 2, 3, 4 та 5; n це 0; R , R , R 5 та R є водень. Більш переважними є сполуки представлені формулою [І] в якій Υ це Ν; циклічна аміно група це 4- 7-членний насичений циклічний 1 2 4 амін; m це ціле обране з 1, 2 та 3; n це 0; R , R , R 5 6 7 8 та R є водень; R це С1-5алкіл; R та R є однакові або різні, та незалежно є водень або С1-5алкіл; Аr це феніл, що заміщений двома або трьома замісниками, які є однаковими або різними, обраними з групи, що містить галоген, С1-3алкіл, С1-3алкокси, С1-3алкілтіо, трифторметил, трифторметокси та N(R34)R35 (де R34 та R35 є однакові або різні, та незалежно є водень або С1-3алкіл). Більш переважними є сполуки, представлені формулою [І], в якій X це -СО2Н, -CONH2, -Р(=О)(ОН)2 або S(=O)2OH; Υ це Ν; циклічна аміно група це 6членний насичений циклічна амін; m це ціле обра1 2 4 5 6 не з 1, 2 та 3; n це 0; R , R , R та R є водень; R 7 8 це С1-3алкіл; R та R є однакові або різні, та незалежно є водень або С1-3алкіл; Аr це феніл, що заміщений двома або трьома замісниками, які є однаковими або різними, обране з групи, що містить 21 хлор, бром, С1-3алкіл, С1-3алкокси, С1-3алкілтіо, трифторметил, трифторметокси та диметиламіно. Більш переважними є сполуки представлені формулою [І] в якій X це -СО2Н; Υ це Ν; циклічна аміно група це 6-членний насичений циклічний амін; m це ціле обране з 1, 2 та 3; n це 0; R1, R2, R4 та R5 є 6 7 8 водень; R це метил; R та R є однакові або різні, та незалежно є водень або метил; Аr це феніл, що заміщений двома або трьома замісниками, які є однаковими або різними, обраними з групи, що містить хлор, бром, С1-3алкіл, С1-3алкокси, С13алкілтіо та трифторметил. Іншими переважними є сполуки, представлені 15 формулою [І] в якій Υ це CR . Більш переважними є сполуки представлені формулою [І] в якій Υ це 15 1 CR ; m це ціле обране з 1, 2, 3, 4 та 5; n це 0; R , 2 4 5 15 R , R та R є водень; R це водень або галоген. Більш переважними є сполуки представлені формулою [І] в якій Υ це СН; циклічна аміно група це 47-членний насичений циклічний амін; m це ціле обране з 1,2 та 3; n це 0; R1, R2, R4 та R5 є водень; 6 7 8 R це С1-5алкіл; R та R є однакові або різні, та незалежно є водень або С1-5алкіл; Аr це феніл, що заміщений двома або трьома замісниками, які є однаковими або різними, обраними з групи що містить галоген, С1-3алкіл, С1-3алкокси, С1-3алкілтіо, трифторметил, трифторметокси та -N(R34)R35 (де R34 та R35 є однакові або різні, та незалежно є водень або С1-3алкіл. Більш переважними є сполуки представлені формулою [І] в якій X це -СО2Н, CONH2, -Р(=О)(ОН)2 або -S(=O)2OH; Υ це СН; циклічна аміно група це 6-членний насичений циклічний амін; m це ціле обране з 1, 2 та 3; n це 0; R1, R2, R4 та R5 є водень; R6 це С1-3алкіл; R7 та R8 є однакові або різні, та незалежно є водень або С13алкіл; Аr це феніл, що заміщений двома або трьома замісниками, які є однаковими або різними, обраними з групи, що містить хлор, бром, С13алкіл, С1-3алкокси, С1-3алкілтіо, трифторметил, трифторметокси та диметиламіно. Більш переважними є сполуки представлені формулою [І], в якій X це -СО2Н; Υ це СН; циклічна аміно група це 6членний насичений циклічний амін; m це ціле об1 2 4 5 ране з 1, 2 та 3; n це 0; R , R , R та R є водень; 6 7 8 R це метил; R та R є однакові або різні, та незалежно є водень або метил; Аr це феніл, що заміщений двома або трьома замісниками, які є однаковими або різними, обраними з група що містить хлор, бром, С1-3алкіл, С1-3алкокси, С1-3алкілтіо та трифторметил. Переважна циклічна аміно група це 6-членний насичений амін. Переважний X це СО2Н, CONH2, P(O)(OH)2 або S(O)2OH. Більше переважний X це СО2Н. Переважний Υ це N або СН. 1 Переважний R це водень. Переважний R2 це водень. 3 Переважний R це водень. 4 Переважний R це водень. Переважний R5 це водень. 6 Переважний R це С1-3алкіл. Більш переваж6 ний R це метил. 7 Переважний R це С1-3алкіл. Більш переваж7 ний R це метил. 89192 22 8 Переважний R це водень або С1-3алкіл. Більш 8 переважний R це водень або метил. Переважний Аr це феніл, що заміщений двома або трьома замісниками, які є однаковими або різними, обраними з групи, що містить хлор, бром, С1-3алкіл, С1-3алкокси, С1-3алкілтіо, трифторметил, трифторметокси та диметиламіно. Більш переважний Аr це феніл, що заміщений двома або трьома замісниками, які є однаковими або різними, обраними з групи, що містить хлор, бром та С13алкіл. Особливо переважними сполуками за даним винаходом є: {1-[7-(4-бром-2,6-диметил-феніл)2,5,6-триметил-7Н-пірол[2,3-d]піримідин-4-іл]піперидин-4-іл}-оцтова кислота {1-[7-(4-бром-2,6-диметил-феніл)-2,5-диметил7Н-пірол[2,3-d]піримідин-4-іл]-піперидин-4-іл}оцтова кислота, {1-[1-(4-бром-2,6-диметил-феніл)-2,3,6триметил-1Н-пірол[2,3-b]піридин-4-іл]-піперидин-4іл}-оцтова кислота {1-[1-(4-бром-2,6-диметил-феніл)-3,6-диметил1Н-пірол[2,3-b]піридин-4-іл]-піперидин-4-іл}-оцтова кислота {1-[1-(4-хлор-2,6-диметил-феніл)-2,3,6триметил-1Н-пірол[2,3-b]піридин-4-іл]-піперидин-4іл}-оцтова кислота {1-[1-(4-хлор-2,6-диметил-феніл)-3,6-диметил1Η-пірол[2,3-b]піридин-4-іл]-піперидин-4-іл}-оцтова кислота 23 89192 24 {1-[1-(2-бром-4-ізопропил-феніл)-3,6-диметил1Н-пірол[2,3-b]піридин-4-іл]-піперидин-4-іл}-оцтова кислота {1-[1-(2,6-дибром-4-ізопропил-феніл)-2,3,6триметил-1H-пірол[2,3-b]піридин-4-іл]-піперидин-4іл}-оцтова кислота {1-[1-(4-ізопропил-2-метилсульфаніл-феніл)3,6-диметил-1Н-пірол[2,3-b]піридин-4-іл]піперидин-4-іл}-оцтова кислота {1-[1-(2,6-дибром-4-ізопропил-феніл)-3,6диметил-1Н-пірол[2,3-b]піридин-4-іл]-піперидин-4іл}-оцтова кислота {1-[1-(2,4-дибром-феніл)-3,6-диметил-1Hпірол[2,3-b]піридин-4-іл]-піперидин-4-іл}-оцтова кислота {1-[3,6-диметил-1-(2,4,6-трибром-феніл)-1Hпірол[2,3-b]піридин-4-іл]-піперидин-4-іл}-оцтова кислота 3-{1-[7-(4-бром-2,6-диметил-феніл)-2,5,6триметил-7Н-пірол[2,3-d]піримідин-4-іл]-піперидин4-іл}-пропіонова кислота {1-[1-(4-бром-2,6-дихлор-феніл)-3,6-диметил1Н-пірол[2,3-b]піридин-4-іл]-піперидин-4-іл}-оцтова кислота 3-{1-[7-(4-бром-2,6-диметил-феніл)-2,5диметил-7Н-пірол[2,3-d]піримідин-4-іл]-піперидин4-іл}-пропіонова кислота {1-[3,6-диметил-1-(2,4,6-трихлор-феніл)-1Нпірол[2,3-b]піридин-4-іл]-піперидин-4-іл}-оцтова кислота {1-[1-(2,6-дибром-4-хлор-феніл)-3,6-диметил1Н-пірол[2,3-b]піридин-4-іл]-піперидин-4-іл}-оцтова кислота 3-{1-[1-(4-бром-2,6-диметил-феніл)-2,3,6триметил-1Н-пірол[2,3-b]піридин-4-іл]-піперидин-4іл}-пропіонова кислота 3-{1-[1-(4-бром-2,6-диметил-феніл)-3,6диметил-1Н-пірол[2,3-b]піридин-4-іл]-піперидин-4іл}-пропіонова кислота 25 89192 26 3-{1-[1-(2,6-дибром-4-хлор-феніл)-3,6диметил-1Η-пірол[2,3-b]піридин-4-іл]-піперидин-4іл}-пропіонова кислота 3-{1-[1-(4-хлор-2,6-диметил-феніл)-2,3,6триметил-1Н-пірол[2,3-b]піридин-4-іл]-піперидин-4іл}-пропіонова кислота 3-{1-[1-(4-метокси-2,6-диметил-феніл)-3,6диметил-1Н-пірол[2,3-b]піридин-4-іл]-піперидин-4іл}-пропіонова кислота 3-{1-[1-(4-хлор-2,6-диметил-феніл)-3,6диметил-1Н-пірол[2,3-b]піридин-4-іл]-піперидин-4іл}-пропіонова кислота 3-{1-[1-(2-бром-4-ізопропил-феніл)-3,6диметил-1H-пірол[2,3-b]піридин-4-іл]-піперидин-4іл}-пропіонова кислота 3-{1-[1-(2,6-дибром-4-ізопропил-феніл)-2,3,6триметил-1Н-пірол[2,3-b]піридин-4-іл]-піперидин-4іл}-пропіонова кислота 3-{1-[1-(4-ізопропил-2-метилсульфаніл-феніл)3,6-диметил-1Н-пірол[2,3-b]піридин-4-іл]піперидин-4-іл}-пропіонова кислота 3-{1-[1-(2,6-дибром-4-ізопропил-феніл)-3,6диметил-1Н-пірол[2,3-b]піридин-4-іл]-піперидин-4іл}-пропіонова кислота 3-{1-[1-(2,4-дибром-феніл)-3,6-диметил-1Нпірол[2,3-b]піридин-4-іл]-піперидин-4-іл}пропіонова кислота 3-{1-[1-(4-бром-2,6-дихлор-феніл)-3,6диметил-1H-пірол[2,3-b]піридин-4-іл]-піперидин-4іл}-пропіонова кислота 4-{1-[1-(4-бром-2,6-диметил-феніл)-2,3,6триметил-1Н-пірол[2,3-b]піридин-4-іл]-піперидин-4іл}-масляна кислота 3-{1-[3,6-диметил-1-(2,4,6-трихлор-феніл)-1Нпірол[2,3-b]піридин-4-іл]-піперидин-4-іл}пропіонова кислота 4-{1-[1-(4-бром-2,6-диметил-феніл)-3,6диметил-1Η-пірол[2,3-b]піридин-4-іл]-піперидин-4іл}-масляна кислота 27 89192 28 2-{1-[1-(4-бром-2,6-диметил-феніл)-3,6диметил-1Н-пірол[2,3-b]піридин-4-іл]-піперидин-4іл}-етансульфонова кислота {8-[1-(4-бром-2,6-диметил-феніл)-3,6-диметил1Н-пірол[2,3-b]піридин-4-іл]-8-аза-біцикло[3.2.1] окт-3-іл}-оцтова кислота 2-{1-[1-(4-бром-2,6-диметил-феніл)-3,6диметил-1H-пірол[2,3-b]піридин-4-іл]-піперидин-4іл}-етансульфонова кислота амід {1-[1-(4-бром-2,6-диметил-феніл)-3,6-диметил1Н-пірол[2,3-b]піридин-4-іл]-піперидин-3-іл}-оцтова кислота {1-[7-(4-ізопропил-2-метилсульфаніл-феніл)2,5-диметил-7Н-пірол[2,3-d]піримідин-4-іл]піперидин-4-іл}-оцтова кислота 2-{1-[1-(4-бром-2,6-диметил-феніл)-3,6диметил-1Н-пірол[2,3-b]піридин-4-іл]-піперидин-4іл}-ацетамід 4-{1-[7-(4-бром-2,6-диметил-феніл)-2,5,6триметил-7Н-пірол[2,3-d]піримідин-4-іл]-піперидин4-іл}-масляна кислота 3-{1-[1-(4-бром-2,6-диметил-феніл)-3,6диметил-1Н-пірол[2,3-b]піридин-4-іл]-піперидин-4іл}-пропіонамід 2-{1-[7-(4-бром-2,6-диметил-феніл)-2,5,6триметил-7Н-пірол[2,3-d]піримідин-4-іл]-3,3диметил-піперидин-4-іл}-ацетамід {1-[1-(4-бром-2,6-диметил-феніл)-3,6-диметил1Н-пірол[2,3-b]піридин-4-іл]-піперидин-4-ілметил}фосфінова кислота 2-{1-[1-(4-бром-2,6-диметил-феніл)-3,6диметил-1Н-пірол[2,3-b]піридин-4-іл]-піперидин-4іл}-ацетоксиметиловий складний ефір 2,2диметил-пропіонової кислоти {1-[1-(4-бром-2,6-диметил-феніл)-3,6-диметил1Н-пірол[2,3-b]піридин-4-іл]-піперидин-4-іл}метансульфонова кислота та етиловий складний ефір (S)-2-(2-{1-[1-(4бром-2,6-диметил-феніл)-3,6-диметил-1Нпірол[2,3-b]піридин-4-іл]-піперидин-4-іл}ацетиламіно)-3-феніл-пропіонової кислоти. 29 89192 30 1 Сполука, представлена формулою [І] може бути виготовлена, наприклад, засобом, показаним у наступних схемах реакцій 1-4 [у наступній схемі 2 3 4 5 6 7 8 реакції, R , R , R , R , R , R , R , R , m, n, Υ та Аr є 1 2 3 як визначено вище; L , L та L є однакові або різні, та незалежно хлор, бром, йод, метансульфонілокси, бензолсульфонілокси, р-толуолсульфонілокси або трифторметансульфонілокси група; Xа це -CN, -СО2(С1-5алкіл), -CON(R10)R11 або 22 23 b 9 10 11 a -S(O)2N(R )R ; X це OR або N(R )R ; R це С1-5алкіл; d це ціле обране з 1, 2, 3, 4, 5 та 6; є та f є однакові або різні, незалежно, цілі обрані з 1,2 та 3]. Схема реакції 1 Етап 1: Сполука (3), сполука за даним винаходом, може бути одержана реакцією Сполуки (1) зі Сполукою (2) в інертному розчиннику або без будь-яких розчинників в присутності або при відсутності основи. Тут, основа містить, наприклад, аміни, як триетиламін, Ν,Ν-диізопропилетиламін, піридин та подібні; неорганічні основи як натрій карбонат, калій карбонат, натрій бікарбонат, калій бікарбонат, натрій гідрооксид, калій гідрооксид, барій гідрооксид, натрій гідрид та подібні; метали алкоголяти як натрій метилат, натрій етилат, калій третбутилат та подібні; метали аміди як натрій амід, літію диізопропиламід та подібні; та реагенти Грігнарда як метилмагній бромід та подібні. Інертний розчинник містить, наприклад, спирти як метанол, етанол, ізопропиловий спирт, етилен гліколь та подібні; прості ефіри як діетил ефір, тетрагідрофуран, 1,4-діоксан, 1,2-диметоксиетан та подібні; вуглеводні як бензол, толуол, ксилен та подібні; складні ефіри як етил ацетат, етил мурашиної кислоти та подібні; аміди як Ν,Ν-диметилформамід, N-метилпірролідин, Ν,Ν-диметилацетамід та подібні; ацетонітрили; диметил сульфоксид; піридин; хлороформ; дихлорметан; вода, та суміші розчинників, обрані з цих інертних розчинників. Етап 2: а Коли X це ціаногрупа, ціаногрупа може бути перетворена у карбокси групу, С1Схема реакції 2 5алкоксикарбонільну групу або карбамоїльну групу при використанні кислоти або основи у інертному розчиннику або без будь-якого розчинника. Тут, кислота містить, наприклад, органічні кислоти як мурашина кислота, оцтова кислота, трифтороцтова кислота, бензолсульфонова кислота, метансульфонова кислота, р-толуїлсульфонова кислота, бензойна кислота, трифторметансульфонова кислота та подібні; неорганічні кислоти як сірчана кислота, соляна кислота, бромистоводнева кислота, фосфорна кислота, поліфосфорна кислота, азотна кислота або подібні. Основа містить, наприклад, неорганічні основи як натрій карбонат, калій карбонат, бікарбонат натрію, бікарбонат калію, натрій гідрооксид, калій гідрооксид, гідрооксид літію, барій гідрооксид та подібні; метали алкоголяти як натрій метилат, натрій етилат, калій третбутилат та подібні. Інертний розчинник містить, наприклад, спирти як метанол, етанол, ізопропиловий спирт, етилен гліколь, трет-бутанол та подібні; прості ефіри як діетил ефір, тетрагідрофуран, 1,4-діоксан, 1,2-диметоксиетан та подібні; вуглеводні як бензол, толуол, ксилен та подібні; складні ефіри як етил ацетат, етил мурашиної кислоти та подібні; аміди як Ν,Ν-диметилформамід, Nметилпірролідин, Ν,Ν-диметилацетамід та подібні; ацетонітрили; диметил сульфоксид; піридин; хлороформ; дихлорметан; вода; та суміші розчинників обрані з цих інертних розчинників. 31 Етап 3: Гідрокси група сполуки (5), яка може бути виготовлена подібним методом, як описано у Етапі 1, може бути перетворена на L2 з використанням галоегнуючого агенту або сульфонуючого агенту у присутності або при відсутності основи у інертному розчиннику або без будь-якого розчинника. Тут, галоегнуючий реагент містить, наприклад, фосфорил хлорид, фосфорил бромід, фосфорний пентахлорид, фосфорний трихлорид, фосфорний пентабромід, фосфорний трибромід, тіоніл хлорид, тіоніл бромід, оксаліл хлорид, оксаліл бромід, РРh3-ССl4, РРh3-СВr4 та подібні. Сульфонуючий реагент містить, наприклад, р-толуолсульфоніл хлорид, метансульфоніл хлорид, ртолуїлсульфоновий ангідрид, метансульфоновий ангідрид, трифторметансульфоновий ангідрид, Nфенілбіс(трифторметансульфонімід) та подібні. Основа містить, наприклад, аміни як триетиламін, Ν,Ν-диізопропилетиламін, піридин, Ν,Νдиметиланілін, Ν,Ν-діетиланілін та подібні; неорганічні основи як натрій карбонат, калій карбонат, натрій бікарбонат, калій бікарбонат, натрій гідрооксид, калій гідрооксид, барій гідрооксид, натрій гідрид та подібні; метали алкоголяти як натрій метилат, натрій етилат, калій трет-бутилат та подібні; метали аміди як натрій амід, літію диізопропиламід та подібні; та реагенти Грігнарда як метил магній бромід та подібні. Інертний розчинник містить, наприклад, спирти як метанол, етанол, ізопропиловий спирт, етилен гліколь та подібні; прості ефіри як діетил ефір, тетрагідрофуран, 1,4-діоксан, 1,2диметоксиетан та подібні; вуглеводні як бензол, толуол, ксилен та подібні; складні ефіри як етил ацетат, етил мурашиної кислоти та подібні; аміди як,Ν-диметилформамід, N-метилпірролідин, Ν,Νдиметилацетамід та подібні; ацетонітрили; диметил сульфоксид; піридин; хлороформ; дихлорме 89192 32 тан; вода; та суміші розчинників, обрані з цих інертних розчинників. 2 2 Коли L це не атом йодиду, L може бути перетворений на атом йоду перед виконуванням наступного етапу з використанням натрій йодиду або калій йодиду у інертному розчиннику. Етап 4: 2 L у Сполуці (6) може бути перетворений на ціан групу реакцією сполуки (6) з ціанідом у присутності або при відсутності каталізатора фазового переходу або краун-ефіру в інертному розчиннику. Тут, цианід містить, наприклад, калій цианід, натрій цианід та подібні. Каталізатор фазового переходу містить, наприклад, тетрабутиламоній хлорид, тетрабутиламоній бромід, тетрабутиламоній йодид, тетрабутиламоній бісульфат, тетраетиламоній хлорид, тетраетиламоній бромід, тетраетиламоній йодид, бензилтрибутиламоній хлорид, бензилтрибутиламоній бромід, бензилтрибутиламоній йодид, бензилтриетиламоній хлорид, бензилтриетиламоній бромід, бензилтриетиламоній йодид та подібні. Кроун-ефір містить, наприклад, 15Кроун-5,18-Кроун-6 та подібні. Інертний розчинник містить, наприклад, спирти як метанол, етанол, ізопропиловий спирт, етилен гліколь та подібні; прості ефіри як діетил ефір, тетрагідрофуран, 1,4діоксан, 1,2-диметоксиетан та подібні; вуглеводні як бензол, толуол, ксилен та подібні; складні ефіри як етил ацетат, етил мурашиної кислоти та подібні; аміди як Ν,Ν-диметилформамід, Nметилпірролідин, Ν,Ν-диметилацетамід та подібні; ацетонітрили; диметил сульфоксид; піридин; хлороформ; дихлорметан; вода; та суміші розчинників обрані з цих інертних розчинників. Етап 5: Ціаногрупа у Сполуці (7) може бути перетворена на карбокси групу або карбамоїльну групу тим самим методом, що описаний у етапі 2. 33 89192 34 Схема реакції 3 Етап 6: Сполука (6) може бути перетворена на Сполуку (9) реакцією Сполуки (6) з триалкіл фосфітом. Тут, триалкіл фосфіт містить, наприклад, триметил фосфіт, триетил фосфіт, триізопропил фосфіт та подібні. Етап 7: Група ефіру фосфорної кислоти у Сполуці (9) може бути гідролізована з використанням кислоти або основи у інертному розчиннику. Тут, кислота містить, наприклад, органічні кислот як мурашина кислота, оцтова кислота, трифтороцтова кислота, бензолсульфонова кислота, метансульфонова кислота, р-толуїлсульфонова кислота, бензойна кислота, трифторметансульфонова кислота та подібні; неорганічні кислот як сірчана кислота, соляна кислота, бромистоводнева кислота, фосфорна кислота, поліфосфорна кислота, азотна кислота або подібні. Основа містить, наприклад, натрій карбонат, калій карбонат, натрій бікарбонат, калій бікарбонат, натрій гідрооксид, калій гідрооксид, барій гідрооксид, натрій гідрид, калій гідрид та подібні; метали алкоголяти як натрій метилат, натрій етилат, калій трет-бутилат та подібні. Інертний розчинник містить, наприклад, спирти як метанол, етанол, ізопропиловий спирт, етилен гліколь та подібні; прості ефіри як діетил ефір, тетрагідрофуран, 1,4-діоксан, 1,2-диметоксиетан та подібні; вуглеводні як бензол, толуол, ксилен та подібні; складні ефіри як етил ацетат, етил мурашиної кислоти та подібні; аміди як Ν,Ν-диметилформамід, N-метилпірролідин, Ν,Ν-диметилацетамід та подіСхема реакції 4 бні; ацетонітрили; диметил сульфоксид; піридин; вода; та суміші розчинників обрані з цих інертних розчинників. Етап 8: Сполука (11) може бути одержана реакцією Сполуки (6) з сульфітом у присутності або при відсутності каталізатора фазового переходу або Кроун-ефіру у інертному розчиннику. Тут, сульфіт містить, наприклад, натрій сульфіт, калій сульфіт та подібні. Каталізатор фазового переходу містить, наприклад, тетрабутиламоній хлорид, тетрабутиламоній бромід, тетрабутиламоній йодид, тетрабутиламоній бісульфат, тетраетиламоній хлорид, тетраетиламоній бромід, тетраетиламоній йодид, бензилтрибутиламоній хлорид, бензилтрибутиламоній бромід, бензилтрибутиламоній йодид, бензилтриетиламоній хлорид, бензилтриетиламоній бромід, бензилтриетиламоній йодид та подібні. Кроун-ефір містить, наприклад, 15-Кроун-5,18Кроун-6 та подібні. Інертний розчинник містить, наприклад, спирти як метанол, етанол, ізопропиловий спирт, етилен гліколь та подібні; прості ефіри як діетил ефір, тетрагідрофуран, 1,4-діоксан, 1,2-диметоксиетан та подібні; вуглеводні як бензол, толуол, ксилен та подібні; складні ефіри як етил ацетат, етил мурашиної кислоти та подібні; аміди як Ν,Ν-диметилформамід, Nметилпірролідин, Ν,Ν-диметилацетамід та подібні; ацетонітрили; диметил сульфоксид; піридин; вода; та суміші розчинників обрані з цих інертних розчинників. 35 Етап 9: b Коли X це не гідрокси, Сполука (13), сполука за даним винаходом може бути синтезована зі Сполуки (12) звичайними методами амідації карбоксильної групи, етерифікації карбоксильної групи або алкіляції карбокси групи у присутності або при відсутності основи у інертному розчиннику. Звичайні методи амідації карбоксильної групи або етерифікації карбоксильної групи це: наприклад, реакція змішування ангідриду кислоти, отриманої реакцією Сполуки (12) зі складний ефіром галомурашиної кислоти (e.g., етилефір хлорвугільної кислоти або ізобутилефір хлорвугільної кислоти) або хлорид кислоти (наприклад., бензоїл хлорид або півалоїл хлорид); реакція у присутності конденсую чого агента як Ν,Ν'-дициклогексилкарбадіімід (DCC), 1-(3-диметиламінопропил)-3етилкарбадіімід гідрохлорид (EDCl), карбонілдіімідазол (СДИ), дифенілфосфоролазід (DPPA), діетил ціанфосфат або подібні, та вибірково добавка як 1-гідроксибензотриазол (HOBt), Nгідроксисуцинімід, 4-диметиламінопіридин або подібні; або реакція засобом галоїда кислоти отриманого реакцією Сполуки (12) з галоегнуючим реагентом як тіонілхлорид, оксалілхлорид, або подібні; звичайні методи алкіляції карбоксильної групи це реакція з алкілуючим реагентом як алкілгалід або алкілсульфонат у присутності або при відсутності добавки для прискорення реакції як Nal та KІ. Коли R9 містить алкоксикарбонільну групу, алкоксикарбонільна група може бути перетворена 89192 36 на карбокси групу з використанням методу, що описаний в Protective Group in Organic Synthesis (Т. W. Greene, P. G. M. Wuts; 3rd ed., 1999, John Wiley & sons, Inc.). Основа містить аміни як триетиламін, Ν,Ν-диізопропилетиламін, піридин, 1,8диазабіцикло[5.4.0]ундец-7-ен та подібні; неорганічні основи як карбонат натрію, карбонат калію, бикарбонат натрію, бікарбонат калію, гідрооксид натрію гідрооксид калію, гідрооксид літію, гідрооксид барію, гідрид натрію та подібні; алкоголяти металу такі як метилат натрію, етилат натрію, трет-бутилат калію та подібні. Кислота містить, наприклад, органічні кислоти, такі як мурашина кислота, оцтова кислота, трифтороцтова кислота, бензолсульфонова кислота, метансульфонова кислота, р-толуїлсульфонова кислота, бензойна кислота, трифторметансульфонова кислота та подібні; неорганічні кислоти, такі як сірчана кислота, соляна кислота, бромистоводнева кислота, фосфорна кислота, поліфосфорна кислота, азотна кислота або подібні. Інертний розчинник містить, наприклад, спирти як метанол, етанол, ізопропиловий спирт, етиленгліколь та подібні; прості ефіри як діетилловий ефір, тетрагідрофуран, 1,4діоксан, 1,2-диметоксиетан та подібні; вуглеводні як бензол, толуол та подібні; аміди як Ν,Νдиметилформамід, N-метилпірролідин, Ν,Νдиметилацетамід та подібні; ацетонітрил; диметил сульфоксид; піридин; хлороформ; дихлорметан; вода; та суміші розчинників обрані з цих інертних розчинників. Схема реакції 5 Етап 10: Сполука (15), сполука за даним винаходом, може бути одержана реакцією Сполуки (6) зі Сполукою (14) у присутності або при відсутності основи у інертному розчиннику. Основа містить аміни як триетиламін, Ν,Ν-диізопропилетиламін, піридин, 1,8-диазабіцикло[5.4.0]ундец-7-ен та подібні; неорганічні основи, такі як карбонат натрію, карбонат калію, бікарбонат натрію, бікарбонат калію, гідрид натрію та подібні; алкоголяти металу, такі як метилат натрію, етилат натрію, трет-бутилат калію та подібні. Інертний розчинник містить, наприклад, спирти, такі як метанол, етанол, ізопропилловий спирт, етиленликоль та подібні; прості ефіри як діетиловий ефір, тетрагідрофуран, 1,4-діоксан, 1,2-диметоксиетан та подібні; вуглеводні,такі як бензол, толуол та подібні; аміди як Ν,Νдиметилформамід, N-метилпірролідин, Ν,Νдиметилацетамід та подібні; ацетонітрили; диметил сульфоксид; піридин; хлороформ; дихлорметан; вода; та суміші розчинників обрані з цих інертних розчинників. 37 89192 38 Схема реакції 6 Сполука (18) може бути одержана реакцією Сполуки (16) зі Сполукою (17) у присутності або при відсутності основи у інертному розчиннику або без будь-якого розчинника. Основа містить аміни, такі як триетиламін, Ν,Ν-диізопропилетиламін, або піридин та подібні; неорганічні основи як карбонат натрію, карбонат калію, бікарбонат натрію, бікарбонат калію, гідрооксид натрію, гідрооксид калію, гідрооксид барію, гідрид натрію та подібні; алкоголяти металу, такі як метилат натрію, етилат натрію, трет-бутилат калію та подібні. Інертний розчинник містить, наприклад, спирти як метанол, етанол, ізопропиловий спирт, етиленгліколь та подібні; прості ефіри, такі як діетиловий ефір, тетрагідрофуран, 1,4-діоксан, 1,2-диметоксиетан та подібні; вуглеводні, такі як бензол, толуол та подібні; аміди, такі як Ν,Ν-диметилформамід, Nметилпірролідин, Ν,Ν-диметилацетамід та подібні; ацетонітрили; диметил сульфоксид; піридин; хлороформ; дихлорметан; вода; та суміші розчинників обрані з цих інертних розчинників. Сполука за даним винаходом може бути перетворена на сіль у інертному розчиннику з неорганічною кислотою, як сірчана кислота, соляна кислота, бромистоводнева кислота, фосфорна кислота, азотна кислота або подібні, з органічними кислотами, як оцтова кислота, щавлева кислота, молочна кислота, виннокам'яна кислота, фумарова кислота, малеїнова кислота, лимонна кислота, бензолсульфонова кислота, метансульфонова кислота, р-толуїлсульфонова кислота, бензойна кислота, камфорсульфонова кислота, етансульфонова кислота, глюкогептонова кислота, глюконова кислота, глютамінова кислота, гліколева кислота, яблучна кислота, малонова кислота, мигдалева кислота, галактарова кислота, нафтален-2-сульфонова кислота або подібні, з неорганічними основами, як гідрооксид літію, гідрооксид натрію, гідрооксид калію, кальцій гідрооксид кальцію, гідрооксид магнію, гідрооксид цинку, гідроок сид алюмінію, або подібні або з органічними основами, як аміак, аргінін, лізин, піперазин, холін, діетиламін, 4-фенілциклогексиламін, 2-аміноетанол, бензатин або подібні. Інертний розчинник містить, наприклад, спирти, як метанол, етанол, ізопропиловий спирт, етиленгліколь та подібні; прості ефіри, такі як діетиловий ефір, диізопропиловий ефір, тетрагідрофуран, 1,4-діоксан, 1,2-диметоксиетан та подібні; вуглеводні такі, як бензол, толуол та подібні; складні ефіри, такі як етилацетат, етиловий ефір мурашиної кислоти та подібні; кетони, такі як ацетон, метилкетон та подібні; аміди, такі як Ν,Ν-диметилформамід, N-метилпірролідин, Ν,Νдиметилацетамід та подібні; ацетонітрили; дихлорметан; хлороформ; диметил сульфоксид; піридин; вода; та суміші розчинників обрані з цих інертних розчинників. Сполука за даним винаходом є корисною як терапевтичний або профілактичний засіб при хворобах, пов'язаних з CRF. Для цього сполука за даним винаходом може бути виготовлена у формі таблеток, пілюль, капсул, гранул, порошків, розчинів, емульсій, суспензій, ін’єкцій та тому подібне за звичайною технікою виготовлення з додаванням звичайних наповнювачів, зв'язуючих речовин, дезінтеграторів, засобів, регулюючих рівень рН, розчинників, і таке інше. Сполука за даним винаходом може застосовуватися для дорослих пацієнтів в дозі від 0.1 до 500мг на день за один прийом або кілька прийомів перорально або парентерально. Доза може бути підвищена або знижена в залежності від виду а хвороби та віку, маси тіла та симптомів пацієнта. Даний винахід пояснюється з посиланням на наступні приклади та тестовий приклад, але не обмежується ними. Приклад 1 Синтез {1-[1-(4-метокси-2,6-диметил-феніл)3,6-диметил-1H-пірол[2,3-b]піридин-4-іл]піперидин-4-іл}-оцтової кислоти (сполука 1-013) (1) У атмосфері N2 до сполуки 1-(4-метокси2,6-диметил-феніл)-3,6-диметил-1Н-пірол[2,3b]піридин-4-олу (1.5г), додають триетиламін (1.0г) у СНСІ3 (9мл), трифторметансульфоновий ангід рид (1.0мл) з охолодженням на крижаній бані та суміш розмішують протягом 30 хвилин. Реакцію гасять водою та суміш екстрагують СНСІ 3. Органічну фазу промивають з насиченим водним розчи 39 89192 40 ном NаНСО3, висушують з безводним MgSO4 та фільтрують. Фільтрат концентрують при зниженому тиску щоб отримати неочищений 1-(4-метокси2,6-диметилфеніл)-3,6-диметил-1Н-пірол[2,3 b]піридин-4-іл складний ефір трифторметансульфонової кислоти (2.19г). Цей матеріал використовують у наступному Етапі без подальшого очищення. (2) Суміш неочищеного 1-(4-метокси-2,6диметилфеніл)-3,6-диметил-1Н-пірол[2,3b]піридин-4-іл складного ефіру трифторметансульфонової кислоти (1.1г), Ν,Νдиізопропилетиламін (0.65г) та піперидин-4-ілацетонітрил (1.6г) нагрівають при 150°С в герметичній тубі на протязі 7 годин. Після охолодження до кімнатної температури етилацетат та воду змішують та розділяють. Водну фазу екстрагують з етилацетатом, та органічну фазу висушують з MgSO4 та фільтрують. Фільтрат концентрують при зниженому тиску та осад очищують колонковою хроматографією (силікагель: Wako gel C200, елюент: гексан:етилацетат: =3/1) отримуючи {1-[1-(4метокси-2,6-диметил-феніл)-3,6-диметил-1Нпірол[2,3-b]піридин-4-іл]-піперидин-4-іл}-ацетонітрил (0.58г) у вигляді жовтуватих кристалів. (3) Суміш {1-[1-(4-метокси-2,6-диметил-феніл)3,6-диметил-1Н-пірол[2,3-b]піридин-4-іл]піперидин-4-іл}-ацетонітрилу (0.40г) таконц. НСl (4мл) нагрівають при зворотному холодильнику протягом 5 годин. Після охолодження до кімнатної температури, конц. НСI видаляють при зниженому тиску. Насичений водний розчин NaHCO3 та СНСІ3 додають до осаду та розділяють. Водну фазу екстрагують з СНСl3. Органічну фазу промивають з 5% водним розчином KHSO4, висушують з MgSO4 та фільтрують. Фільтрат концентрують при зниженому тиску та осад очищують колонковою хроматографією (силікагель: Wako gel C200, елюент: СНСl3:метанол =40/1) та отриману суху речовину промивають з метанолом отримуючи цільову сполуку (0.21г). Приклад 2 Синтез 3-{1-[7-(4-бром-2,6-диметил-феніл)2,5,6-триметил-7Н-пірол[2,3-d]піримідин-4-іл]піперидин-4-іл}-пропіонаміду (сполука 1-040) (1) Суспензію 7-(4-бром-2,6-диметил-феніл)-4хлор-2,5,6-триметил-7Н-пірол[2,3-d]піримідину (2.0г), 3-(піперидин-4-іл)пропіонітрилу (1.4г) та N,N-диізопропилетиламіну (1.4г) в ЕtOН (4мл) нагрівають при 100°С в герметичній тубі протягом 11 годин. Після охолодження до кімнатної температури, розчинник видаляють при зниженому тиску. Осад очищують колонковою хроматографією (силікагель: Wako gel C200, елюент: гексан:етилацетат: СНСl3 =8/2/1) отримуючи 3-{1-[7(4-бром-2,6-диметил-феніл)-2,5,6-триметил-7Нпірол[2,3-d]піримідин-4-іл]-піперидин-4-іл}-пропіонітрил (2.0г) у вигляді білих кристалів. (2) До 3-{1-[7-(4-бром-2,6-диметил-феніл)2,5,6-триметил-7Н-пірол[2,3-(1]піримідин-4-іл] 41 89192 42 піперидин-4-іл}-пропіонітрилу (0.40г) додають H2SO4 (4мл) та суміш розмішують при кімнатній температурі протягом 5 годин. Реакційну суміш заливають на лід, та потім перетворюють на лужну додаванням 4Μ водного розчину NaOH. Суміш екстрагують з етилацетатом та органічну фазу висушують над Na2SO4. Десикант видаляють фільтрацією та фільтрат концентрують при зниженому тиску. Осад очищують колонковою хроматографі єю (силікагель: Wako gel C200, елюент: СНСІ3:метанол =60/1) отримуючи олію. Олійний продукт кристалізують з діетилефіру отримуючи цільову сполуку (0.33г) у вигляді білих кристалів. Приклад 3 Синтез гідрохлориду (2-{1-[1-(4-бром-2,6диметил-феніл)-3,6-диметил-1Н-пірол[2,3b]піридин-4-іл]-піперидин-4-іл}-етил)- фосфонової кислоти (сполука 1-046) (1) До розчину 2-{1-[1-(4-бром-2,6-диметилфеніл)-3,6-диметил-1H-пірол[2,3-b]піридин-4-іл]піперидин-4-іл}-етанолу (0.93г), який готують методом, подібним до того, що показаний у прикладі 1, у СНСІ3 (10мл), додають метансульфоніл хлорид (0.47г) та піридин (0.64г) та суміш розмішують при кімнатній температурі протягом З годин. В реакційну сумішдодають воду та суміш екстрагують з СНСІ3. Органічну фазу промивають з водою та соляним розчином, висушують над Na2SО4 та фільтрують. Фільтрат концентрують при зниженому тиску отримуючи коричневу олію. Олійний продукт кристалізують з диізопропилового ефіру отримуючи 2-{1-[1-(4-бром-2,6-диметил-феніл)-3,6диметил-1Н-пірол[2,3-b]піридин-4-іл]-піперидин-4іл}-етиловий ефір метансульфонової кислоти (1.0г). (2) Суміш2-{1-[1-(4-бром-2,6-диметил-феніл)3,6-диметил-1Н-пірол[2,3-b]піридин-4-іл]піперидин-4-іл}- етилового ефіру метансульфонової кислоти (0.70г) та Nal (0.59г) в ацетоні (14мл) нагрівають при зворотному холодильнику протягом 3 годин. Після охолодження до кімнатної температури, додають воду та суміш екстрагують з етил ацетатом. Органічну фазу промивають з во дою, висушують з Na2SО4 та фільтрують. Фільтрат концентрують при зниженому тиску. Осад очищують колонковою хроматографією (силікагель: Wako gel C200, елюент: гексан:етил ацетат =10/1) отримуючи 1-(4-бром-2,6-диметил-феніл)-4-[4-(2йод-етил)-піперидин-1-іл]-3,6-диметил-1Нпірол[2,3-b]піридин (0.65г) у вигляді білих кристалів. (3) У атмосфері N2 суміш 1-(4-бром-2,6диметил-феніл)-4-[4-(2-йод-етил)-піперидин-1-іл]3,6-диметил-1H-пірол[2,3-b]піридину (0.25г) та триетилфосфіту (10мл) нагрівають при 160°С протягом 4.5 годин. Після закінчення її надлишок триетилфосфату видаляють при зниженому тиску. Осад очищують колонковою хроматографією (силікагель: Wako gel C200, елюент: гек сан:етилацетат: =1/1) отримуючи безбарвну олію. Олійний продукт кристалізують з диізопропилового ефіру (10мл) отримуючи діетиловий ефір (2-{1-[1(4-бром-2,6-диметил-феніл)-3,6-диметил-1Нпірол[2,3-b]піридин-4-іл]-піперидин-4-іл}-етил)фосфонової кислоти (0.16г) у вигляді білих кристалів. 43 89192 44 (4) Суміш діетилового ефіру 2-{1-[1-(4-бром2,6-диметил-феніл)-3,6-диметил-1H-пірол[2,3b]піридин-4-іл]-піперидин-4-іл}-етил)-фосфонової кислоти (67мг) та 6Μ НСI (4мл) нагрівають при зворотньому холодильнику протягом 10 годин. Потім додають 12Μ НСI (2мл) та реакційну суміш нагрівають при зворотномухолодильнику протя гом 10 годин. Реакційну суміш концентрують при зниженому тиску отримуючи цільову сполуку у вигляді аморфної (13мг). Приклад 4 Синтез 2-{1-[1-(4-бром-2,6-диметил-феніл)-3,6диметил-1Н-пірол[2,3-b]піридин-4-іл]-піперидин-4іл}-етансульфонової кислоти (сполука 1-048) Суміш 1-(4-бром-2,6-диметил-феніл)-4-[4-(2йод-етил)-піперидин-1-іл]-3,6-диметил-1Ηпірол[2,3-b]піридину (0.25г), NaiSCh (0.28г), тетрабутиламоній йодиду (16мг), етанолу (5мл), тетрагідрофурану (5мл) та води (3мл) нагрівають при зворотньому холодильнику протягом 10 годин. Реакційну суміш концентрують при зниженому тиску. Осад очищують колонковою хроматографі єю (силікагель: Wako gel С200, елюент: етилацетатметанол =5/1) отримуючи цільову сполуку (56мг) у вигляді жовтої аморфної. Приклад 5 Синтез гідрохлориду етилового ефіру {1-[1-(4бром-2,6-диметилфеніл)-3,6-диметил-1Н-пірол[2,3b]піридин-4-іл]піперидин-4-іл}оцтової кислоти (сполука 1-050) До розчину {1-[1-(4-бром-2,6-диметил-феніл)3,6-диметил-1Н-пірол[2,3-b]піридин-4-іл]піперидин-4-іл}-оцтової кислоти (100мг) у СНСl3 (4мл) на крижаній охолоджуючій бані додають етанол (20мг), 1-(3-диметиламінопропил)-3етилкарбадіімід гідрохлорид (61мг), та диметиламінопіридин (26мг), та суміш розмішують при кімнатній температурі протягом 1 години. Реакційну суміш заливають у етилацетат та воду, та розділяють. Органічну фазу промивають з соляним розчином, висушують з Na2SO4, та фільтрують. Фільтрат концентрують при зниженому тиску та осад очищують колонковою хроматографією (силікагель: Wako gel C200, елюент: гексан етилацетат =4/1) отримуючи етиловий ефір (1-[1-(4-бром-2,6диметилфеніл)-3,6-диметил-1Н-пірол[2,3b]піридин-4-іл]піперидин-4-іл}оцтової кислоти (99мг). Етиловий ефір {1-[1-(4-Бром-2,6диметилфеніл)-3,6-диметил-1Н-пірол[2,3b]піридин-4-іл]піперидин-4-іл}оцтової кислоти розчиняють у етанолі (2мл) та 4Μ НСI у розчині етилацетату (60 L) додають до розчину з охолодження на крижаній бані. Після розмішування при кімнатній температурі, реакційну суміш концентрують при зниженому тиску, та осад кристалізують з диізопропилового ефіру (1мл). Кристали збирають фільтрацією отримуючи цільову сполуку. (95мг). Приклад 6 Синтез 1-циклогексилоксикарбонілокси- складного етилового ефіру {1-[1-(4-бром-2,6-диметилфеніл)-3,6-диметил-1Н-пірол[2,3-b]піридин-4-іл]піперидин-4-іл}-оцтової кислоти (сполука 1-071) Суспензію гідрохлориду {1-[1-(4-бром-2,6диметил-феніл)-3,6-диметил-1Н-пірол[2,3b]піридин-4-іл]-піперидин-4-іл}-оцтової кислоти (300мг), 1-хлоретилциклогексилкарбонату (293мг), калійкарбонату (196мг) та Nal (213мг) у DMF (3мл) нагрівають при 60°С протягом 3 годин. Після охолодження до кімнатної температури, додають воду та суміш екстрагують з етилацетат. Органічну фазу промивають з соляним розчином та концентрують при зниженому тиску. Осад очищують колонковою хроматографією (силікагель: Wako gel C200, елюент: гексан:етил ацетат =4/1) отримуючи цільову сполуку (225мг) у вигляді безбарвної олії. Приклад 7 45 89192 46 Синтез (S)-2-(2-{1-[1-(4-бром-2,6-диметилфеніл)-3,6-диметил-1Н-пірол[2,3-b]піридин-4-іл] піперидин-4-іл}-ацетиламіно)-3-феніл-пропіонової кислоти (сполука 1-074) (1) До розчину гідрохлориду{1-[1-(4-бром-2,6диметил-феніл)-3,6-диметил-1Н-пірол[2,3b]піридин-4-іл]-піперидин-4-іл}-оцтової кислоти (300мг), гідро хлориду L-фенілаланін етилового ефіру (204мг), 1-гідроксибензотриазолу (108мг) та триетиламіну (90мг) у DMF (3мл) на крижаній охолоджувальній бані додають 1-(3диметиламінопропил)-3-етилкарбадіімід гідрохлорид (170мг), та суміш розмішують при кімнатній температурі протягом 4 годин. До реакційної суміші додають воду та суміш екстрагують з етил аце татом. Органічну фазу промивають з насиченим водним розчином NaHCO3 та соляним розчином, та концентрують при зниженому тиску. Осад очищують колонковою хроматографією (силікагель: Wako gel C200, елюент: гексан:етилацетат: =1/1) отримуючи етиловий ефір (S)-2-(2-{1-[1-(4-бром2,6-диметил-феніл)-3,6-диметил-1Н-пірол[2,3b]піридин-4-іл]-піперидин-4-іл}-ацетиламіно)-3феніл-пропіонової кислоти (222мг) у вигляді безбарвної олії. (2) Суміш етилового ефіру (S)-2-(2-{1-[1-(4бром-2,6-диметил-феніл)-3,6-диметил-1Hпірол[2,3-b]піридин-4-іл]-піперидин-4-іл}ацетиламіно)-3-феніл-пропіонової кислоти (140мг), 4Μ NaOH (1мл) та EtOH (2мл) розмішують при кімнатній температурі протягом 24 годин. 1Μ KHSO4 (10мл) додають до реакційної суміші та суміш екстрагують з етил ацетатом. Органічну фазу промивають з соляним розчином, та концентрують при зниженому тиску. Осад очищують коло нковою хроматографією (силікагель: Wako gel C200, елюент: СНСl3:МеОН =9/1) отримуючи хроматографією (силікагель: Wako gel C200, елюент: СНСl3:МеОН =9/1) отримуючи цільову сполуку (35мг) у вигляді аморфної. Приклад 8 Синтез 4-{1-[7-(4-бром-2,6-диметил-феніл)2,5,6-триметил-7Н-пірол[2,3-d]піримідин-4-іл]піперидин-4-іл}-2-складного етилового ефіру ціанмасляної кислоти (сполука 1-063) У атмосфері N2 до розчину складного етилового ефіру ціанооцтової кислоти (93мг) у THF (3мл) додають натрій гідрид (33мг) та суміш розмішують протягом 30 хвилин. Додають 2-{1-[7-(4бром-2,6-диметил-феніл)-2,5,6-триметил-7Нпірол[2,3-d]піримідин-4-іл]-піперидин-4-іл}складний етиловий ефір метансульфонової кислоти (300мг), та суміш нагрівають при зворотному холодильнику протягом 3 годин. Додають складний етиловий ефір ціаноцтової кислоти(93мг), та реакційну суміш нагрівають при зворотному холодильнику протягом 1 години. Потім додають Nal (7мг), та суміш нагрівають при зворотному холо дильнику протягом 2 годин. Після охолодження до кімнатної температури, до реакційної суміші додають 5% водний розчин KHSO4 та суміш екстрагують з етилацетатом. Органічну фазу висушують з MgSO4 та фільтрують та фільтрат концентрують при зниженому тиску. Осад очищують колонковою хроматографією (силікагель: Wako gel C200, елюент: гексан:етилацетат: =4/1) отримуючи цільову сполуку (57мг) у вигляді безбарвної олії. Приклад 9 Синтез {1-[1-(4-бром-2,6-диметил-феніл)-3,6диметил-1H-пірол[2,3-b]піридин-4-іл]-піперидин-4іл}-оцтової кислоти 47 89192 48 (1) Суміш 1-(4-бром-2,6-диметил-феніл)-3,6диметил-1H-пірол[2,3-b]піридин-4-іламіну (10.0г), 3-ціанметил-5-метансульфонілокси-пентилового складного ефіру метансульфонової кислоти (11.3г) та Ν,Ν-диізопропилетиламіну (8.25г) у Nметилпірролідині (10мл) нагрівають при 135°С протягом 4 годин. До реакційної суміші додають 3ціанметил-5-метансульфонілокси-пентиловий складний ефір метансульфонової кислоти (2.60г) та суміш нагрівають при 135°С протягом 4.5 годин. Після охолодження до кімнатної температури, реакційну суміш заливають до сполуки етилацетату, гексану та води (10/1/3), та розділяють. Водну фа зу екстрагують з а сумішшю етилацетату та гексану (10/1). Комбіновану органічну фазу промивають з соляним розчином, висушують з MgSO4, та фільтрують, та концентрують при зниженому тиску. Осад очищують колонковою хроматографією (силікагель: Wako gel С200, елюент: гексан:етилацетат:СНСІ3 =4/1/0.5) отримуючи суху речовину. Суху речовину кристалізують з диізопропилефіром отримуючи {1-[1-(4-бром-2,6диметил-феніл)-3,6-диметил-1Н-пірол[2,3b]піридин-4-іл]-піперидин-4-іл}-ацетонітрил (8.61г) у вигляді сухої речовини. (2) Суміш {1-[1-(4-бром-2,6-диметил-феніл)3,6-диметил-1Н-пірол[2,3-b]піридин-4-іл]піперидин-4-іл}-ацетонітрилу (10.0г) та конц. НСI (100мл) нагрівають при зворотному холодильнику протягом 10 годин. Після випарювання конц. НСI при зниженому тиску. До осаду додають водний розчин NaHCO3 та СНСl3 та розділяють. Органічну фазу промивають з Н2О, 1М водного розчину KHSO4 та соляним розчином, висушують з Na2SO4, та фільтрують, та концентрують при зниженому тиску. Осад очищують колонковою хроматографією (силікагель: Wako gel C200, елюент: гексан:етилацетат =1/1) отримуючи тверду речовину. Тверду речовину рекристалізують з EtOH та промивають з Н2О одержуючи цільову сполуку (6.0г) у вигляді кристалів. Посилальний приклад 1 Синтез 3-ціанметил-5-метансульфонілоксипентилового складного ефіру метансульфонової кислоти олії. Н ЯМР (200Мгц, CDCI3) м.ч. 3.39 (d, J=0.88Гц, 2Η), 3.62 (s, 2Η), 3.72 (s, 3Η), 3.74 (s, 3Η), 5.51 (s, 1Η). (1) До розчину 3-оксо-складного дим етилового ефіру 3-оксо глутарової кислоти (523г) у толуолі (750мл), додають ціаноцтову кислоту (511г), NH4OAc (46.3г) та оцтову кислоту (90.1г) та нагрівають зі зворотнім холодильником з обезводнюванням на апараті Dean-Stark протягом 8 годин. Після охолодження до кімнатної температури, реакційну суміш промивають з водою, насиченим водним розчином NаНСО3 та соляним розчином. Органічну фазу висушують з MgSO4, фільтрують, та концентрують при зниженому тиску отримуючи неочищений складний диметиловий ефір 3ціанметилен-глутарової кислоти (403г) у вигляді 1 (2) До розчину неочищенного складного диметилового ефіру 3-ціанметилен-глутарової кислоти (403г) у метанолі (500мл), додають 5% Pd-C та суміш розмішують при кімнатній температурі протягом 4 днів. Pd-C видаляють фільтрацією та фільтрат концентрують при зниженому тиску отримуючи неочищений складний дим етиловий ефір 3-ціанметил-глутаровоїкислоти (212г). Осад очищують дистиляцією отримуючи складний диметиловий ефір 3-ціанметил-глутарової кислоти (bр 130-150°С, 133 Ра) у вигляді жовтої олії. 1H ЯМР (200Мгц, CDCI3) м.ч. 2.46-2.61 (m, 5Η) 2.62-2.78 (m, 4Η) 3.71 (s, 6Η). (3) У атмосфері азоту додають складний дим етиловий ефір 3-ціанметил-глутарової кислоти (212г) до суспензії ІLiАІН4 (50.0г) у THF (1.8л) при 20°С. Після розмішування протягом 30хвил., до реакційної суміші повільно додають Н2О (200мл). Нерозчинний матеріал видаляють фільтрацією та фільтрат концентрують при зниженому тиску отримуючи 5-гідрокси-3-(2-гідрокси-етил)1 пентаненітрил (131г).Н ЯМР (200Мгц, CDCI3) м.ч. 1.38-1.91 (m, 4Η) 1.98-2.36 (m, 1Η) 2.50 (d, J=5.71Гц, 2Η) 3.51-3.90 (m, 4Η). 49 (4) У атмосфері азоту розчин 5-гідрокси-3-(2гідрокси-етил)-пентаненітрилу (100г) та Et3N (170г) у THF (500мл) охолоджують до -15°С та повільно додають MsCl (168г) та реакційну суміш розмішують при кімнатній температурі протягом 1.5 годин. 89192 50 Після додавання Н2О (1.2л) до реакційної суміші, суміш розмішують при кімнатній температурі протягом 30хвил. Осад збирають фільтрацією та висушують отримуючи цільову сполуку (145г) у вигляді блідо-коричневих кристалів. 1H ЯМР (200Мгц, CDCI3) м.ч. 1.65-2.09 (m, 5Η) 2.68 (d, J=5.75Гц, 2Η) 3.20 (s, 6Η) 4.29 (t, J=6.45Гц, 4Η). 51 89192 52 53 89192 54 55 89192 56 57 89192 58 59 89192 60 * 1: Спол. №.= сполука номер, Пр. №.= приклад номер, розчинник для кристалізації: EtOAc= етил ацетат, МеОН= метанол, ЕtOН= етанол, ІРЕ= диізопропилефір, Еt2О= діетилефір THF= тетрагідрофуран Аналітичні дані некристалічних сполук наведені нижче. 1-045: MS (ES, Ner): 504 (Μ-1)-, 506 (Μ+1)-; ЯМР (300Мгц, DMSO-D6) 1.33-1 69 (4Η, m), 1.75-2.13 (3Η, m), 1.88 (6Η, s), 2.42 (3Η, d, J=1.1Гц), 2.47 (3Η, s), 2.80-3.25 (2Η, m), 3.63-3.97 (2Η, m), 6.77 (1Η, br s), 7.19 (1Η, br s), 7.50-7.62 (2H, m). 1-046: MS (ES, Ner): 518 (M-1)-, 520 (M+1)-; ЯМР (300Мгц, DMSO-d6) 1.18-1.98 (9Η, m), 1.88 (6Η, s), 2.42 (3Η, d, J=0.9Гц), 2.80-3.27 (2Η, m), 3.653.94 (2Η, m), 6.60-6.85 (1Η, m), 7.08-7.22 (1Η, m), 7.19 (1Η, br s), 7.50-7.62 (2Η, m). 1-047: MS (ES, Ner): 504 (M-1) , 506 (M+1) ; ЯМР (300Мгц, DMSO-d6) 1.30-2.53 (2H, m), 1.74-2.15 (3H, m), 1.84 (6H, s), 2.32 (3H, s), 2.43 (3H, d, J=1.1Гц), 2.47 (2Η, d, J=6.4Гц), 2.62-2.78 (2Η, m), 3.36-3.52 (2Η, m), 6.47 (1Η, s), 6.94-6.98 (1Η, m), 7.44 (2Η, s). 1-048: MS (ES, Ner): 518 (M-1) , 520 (M+1) ; ЯМР (300Мгц, DMSO-d6) 1.20-1.87 (7Η, m), 1.84 (6Η, s), 2.40-2.60 (2Η, m), 2.43 (3Η, d, J=0.9Гц), 2.49 (3Η, s), 2.60-2.75 (2Η, m), 3.41-3.55 (2Η, m), 6.46 (1Η, s), 6.94-6.97 (1Η, m), 7.44 (2Η, s). 1-063: MS (ES, Pos): 566 (M+1)+, 568 (M+3)+; ЯМР (300Мгц, CDCI3) 1.28-1.70 (6H, m), 1.35(3H, t, J=7.1Гц), 1.72-2.12 (3Η, m), 1.84 (6Η, s), 1.94 (3Η, s), 2.37 (3Η, s), 2.49 (3Η, s), 2.82-3.00 (2Η, m), 3.463.55 (1Η, m), 3.90-4.09 (2Η, m), 4.30 (2Η, q, J=7.1Гц), 7.33 (2Η, s). 1-067 MS (ES, Pos): 566 (M+1)+, 568 (M+3)+; ЯМР (300Мгц, CDCI3) 0.90-1.35 (4H, m), 1.45-1.80 (10H, m), 1.82-2.05 (2H, m), 1.92 (6H, s), 2.36 (2H, d, J=7.00Гц), 2.44 (3Η, s), 2.49 (3Η, s), 2.70-2.85 (2Η, m), 3.52-3 61 (2Η, m), 3.92 (2Η, d, J=6.37Гц), 6.43 (1Η, s), 6.59-6.64 (1Η, m), 7.29 (2Η, s). 1-068 MS (ES, Pos): 594 (M+1)+, 596 (M+3)+; ЯМР (300Мгц, CDCI3) 1.50-1.65 (4Η, m), 1.80-2.00 (1Η, m), 1.92 (6Η, s), 2.41 (2Η, d, J=7.00Гц), 2.44 (3Η, s), 2.45-2.49 (3Η, m), 2.70-2.83 (2Η, m), 3.50-3.62 (2Η, m), 5.11 (2Η, s), 6.42 (1Η, s), 6.59-6.64 (1Η, m), 7.25-7.40 (6Η, m). 1-069 MS (ES, Pos): 555 (M+1)+, 557 (M+3)+; ЯМР (300Мгц, CDCI3) 1.48-1.70 (4Η, m), 1.78-1.95 (3Η,