Композиція оланзапіну або донепезилу, що розпадається при пероральному прийомі

1. Фармацевтична композиція, що розпадається при пероральному прийомі, що містить (а) оланзапін або донепезил або їхню сіль або сольват як активну речовину, (б) маніт, і (в) силікат кальцію. 2. Композиція за п. 1, що містить як активну речовину гідрохлорид донепезилу. 3. Композиція за п. 1 або 2, що містить від 1 до 20, переважно від 3 до 15 і ще переважніше від 5 до 10 мас .% оланзапіну або його солі або сольвату. 4. Композиція за будь-яким із пп. 1 або 3, що містить від 1 до 20, переважно від 2 до 15 і ще переважніше від 3 до 10 мас. % донепезилу або його солі або сольвату. C2 2 (19) 1 3 89394 4 Таким чином, були розроблені різні способи, ліків і часто не застосовуються для інших активних що дозволяють одержувати композиції, які швидко речовин. розпадаються в ротовій порожнині. До таких споДеякі пігулки, що розпадаються при пероральсобів отримання відносяться: сушка розпорошуному прийомі, містять різні активні речовини, які ванням, ліофілізація, утворення нитки, пряме превже описувалися в різних роботах. сування, суха грануляція і волога грануляція. Пігулки, що розпадаються при пероральному Проте всі ці способи мають свої обмеження. прийомі і містять оланзапін, вже відомі і продаютьСпосіб сушки розпорошуванням включає розся під торговою назвою ZyprexaÒVeloTabÔ. Їх гопорошування лікарського препарату і наповнюватують способом сушки, сублімації, ліофілізацією, чів (формоутворювальних речовин) в камеру, в як описано, наприклад, в Європейському патенті якій підтримується висока температура. В резуль435648 А1. таті даний спосіб не підходить для виготовлення В документі WO 03/103629 описані пігулки, що лікарських засобів з термічно нестійких речовин. розпадаються при пероральному прийомі і містять Крім того, спосіб сушки розпорошуванням має дупевні кількості активної речовини, яка має певний же низький вихід і є дорогим. розподіл частинок за розмірами; маніт, нанесений Ліофілізація в більшості випадків є малоефекспособом розпорошування і висушування; мікротивною. Більш того, приготування препаратів у кристалічну целюлозу з певним середнім розміром такий спосіб вимагає великих витрат часу. Одерчастинок і з певним розподілом частинок за розміжаний даним способом препарат у формі пігулок рами; і кроскармелозу натрію. Пігулки виготовляZydisÒ настільки крихкий, що приготування речоють способом прямого пресування, що вимагає вини матриці повинно проводитися тільки в спецідодавання наповнювачів, зокрема розбавлювачів, альних контейнерах. Пігулки, приготовлені даним таких як нанесений способом розпилюючої сушки способом, вимагають спеціальної упаковки і дбайманіт з високою здатністю до пресування. ливого відношення при роздачі і введенні пацієнВ ЕР 1323417 А1 описані пігулки, що швидко там, оскільки вони схильні до руйнування. розпадаються в порожнині рота і містять лікарську Спосіб утворення нитки включає пресування речовину, розбавлювач і сахарид, який має теммікрочасток ліків і бавовняної цукеркоподібної вопературу плавлення нижче за температуру плавлокнистої цукроїдної матриці, яка може складатилення ліків і розбавлювача. Пігулки готуються при ся, наприклад, із сахарози, декстрози, лактози або плавленні з подальшим затвердінням сахариду, фруктози Такий спосіб відомий під назвою «Техвнаслідок чого утворюються містки між лікарською нологія швидкого дозування» Flash Dose речовиною і розбавлювачем. Проте стадія нагріTechnology (Fuisz) і вимагає використання особливання, необхідна для розплавлення сахариду, вивого устаткування для виготовлення спеціальної магає витрат енергії і може привести до погіршенматриці, яка є чутливою до вологи, і в основному ня якості компонентів препарату і, зокрема, до приводить до отримання пігулок високої крихкості. погіршення якості активної речовини. Подібне поСпосіб вологої грануляції приводить до утвогіршення якості украй небажано, особливо у разі рення ядра високої твердості, внаслідок чого стає застосування пігулок людиною. важким отримання пігулок, що швидко розчиняВ документі WO 03/086361 описана лікарська ються і швидко розкладаються. Більш того, пігулкомпозиція для перорального прийому, що швидко ки, приготовлені у такий спосіб, утворюють в роторозпадається і що містить оланзапін або онданзевій порожнині грубі дисперсії, приводячи до трон, одержана способом вологої грануляції або поганої реалізації режиму і схеми лікування. Викопрямого пресування. Композиція також звичайно ристання розчинників на додатковій стадії сушки, містить наповнювач, наприклад мікрокристалічну потрібної в даному способі, може привести до зміцелюлозу. Проте застосування такого наповнювани поліморфної структури або псевдополіморфної ча приводить, крім розпаду композиції, ще і до форми лікарської речовини або до погіршення утворення грубих частинок препарату, і тому дойого якості. ставляє неприємні відчуття пацієнту. У способі прямого пресування використовуВ ЕР 1120109 А2 описана високопориста, ліються наповнювачі, що дозволяють пряме пресукарська форма, що швидко розпадається і що вання, і цей спосіб є найбільш часто використовушвидко розчиняється, виготовлена з полімерів, ваним способом для приготування пігулок, що одержаних способом парової екструзії. Зокрема, швидко розпадаються. Проте, наповнювачі, що до таких полімерів відноситься високоамілозний використовуються в даному способі, є не тільки крохмаль або його похідні. Проте істотним недолідостатньо дорогими, але також дуже грубими і ком при виробництві цих особливих полімерів є гранульованими за своєю природою, що привонеобхідність застосування спеціального устаткудить до утворення грубої дисперсії в ротовій повання і спеціальних способів. рожнині і, отже, до порушення режиму і схеми ліВ ЕР 1260215 А1 описані пігулки, які швидко кування. Застосовуючи даний спосіб, також дуже розпадаються і які готуються шляхом змішування важко одержувати пігулки з активними речовинадіючих речовин з сахаридом і полівініловим спирми, що швидко розпадаються і що мають низьку том. Діючу речовину змішують з сахаридом, потім об'ємну щільність, та характеризуються слабкими одержану суміш розмішують з водою з розчиненим властивостями реологій, такими як оланзапін і в ній або в органічному розчиннику полівініловим донепезил. спиртом, після чого піддають компресійному форВ кінці кінців, багато з приведених вище спомуванню. Даний спосіб, проте, часто вимагає засобів є прийнятними для приготування конкретних стосування спиртів як розчинників, що може при 5 89394 6 водити до зміни поліморфних форм лікарської шаного сольвата із сумішшю ацетонітречовини або до утворення домішок. рил/метиленхлорид/вода, і у формі змішаних соЗважаючи на відсутність пігулок на поперельватів із сумішшю ацетонітрил/вода і у формі дньому рівні техніки, об'єктом даного винаходу є сольвата з 2-пропанолом, у формі сольвата з мерозробка композиції, яка розпадається в ротовій тиленхлоридом ІА, метиленхлоридом IB, як описапорожнині і яка містить оланзапін або донепезил, но в документі WO 01/47933. що швидко розпадається і не створює неприємноНайбільш переважною формою є поліморф І. го відчуття грубої дисперсії в роті, що володіє ниТакож використовуються сольвати, описані в зькою крихкістю і дозволяє зберігати їх в звичайній ЕР 733634, і позначені в ньому як моно-метанол упаковці і за звичайних умов зберігання Більш тосольвати, моно-етанол сольвати, моно-1-пропанол го, об'єктом винаходу є спосіб отримання компосольвати. Також використовуються гідрати оланзиції, що дозволяє одержувати ліки найпростіше і запіну, описані, наприклад, в ЕР 831098 В1, і поекономічно ефективно, без необхідності привезначені в ньому як моногідрат І і дигідрат І. дення активної речовини в контакт з розчинникаПереважно, щоб композиція за даним винахоми, такими як вода, або піддавати його дії високих дом містила від 1 до 20, переважніше від 3 до 15, і температур. ще переважніше від 5 до 10мас.% оланзапіну або Ці проблеми вирішилися при створенні компойого солі або сольвата. зиції, що розпадається при пероральному прийомі, Також переважно, щоб одинична дозована лізгідно будь-якого із пп. 1-10. Винахід також віднокарська форма композиції згідно даного винаходу, ситься до способу згідно будь-якого із пп.. 11-12 і така як пігулки або капсули, містила від 1 до 25 до лікарської форми у вигляді пігулок згідно п. 13. міліграм оланзапіну або його солі або сольвата, в Фармацевтична композиція, що розпадається перерахунку на оланзапін. при пероральному прийомі, згідно винаходу місДонепезіл може бути представлений у формі тить: його солі або сольвата. Він також може бути пред(а) оланзапін або донепезил або їхню сіль або ставлений у формі певного поліморфу. сольват як активну речовину Прикладами використовуваних солей можуть (б) маніт, і бути додаткові солі кислот, згадані вище для олан(в) силікат кальцію. запіну. Термін «розпадається при пероральному приПереважним варіантом даного винаходу є вайомі» означає, що композиція розпадається або ріант, коли композиція містить донепезил у формі розподіляється протягом 90 секунд, як було змірягідрохлориду. но за допомогою тесту in vitro на розщеплювання, Донепезіл може використовуватися в різних описаним в Ph. Eur. Розділ 2.9.1., тес А, стор. поліморфних або псевдополіморфних формах, 4683, додаток 4.8 07/2004. таких як поліморфні форми І - V або в аморфній Композиція за даним винаходом розпадається формі, як описано в документі WO 97/46527. менше ніж за 60 секунд, і переважніше менше ніж Переважно використання поліморфної форми за 30 секунд. І. Переважно композиція випускається у формі Більш того, переважно, щоб композиція містипігулок. Такі пігулки переважно мають масу менше ла від 1 до 20, переважніше від 2 до 15, і ще пере250 міліграм. важніше від 3 до 10мас % донепезилу або його Активною речовиною (а) композиції за даним солі або сольвата. винаходом є оланзапін або донепезил або їхня Також переважно, щоб одинична лікарська сіль або сольват. форма композиції згідно даного винаходу, така як Оланзапін може міститися у формі солі або пігулки або капсули, містила від 1 до 25 міліграм сольвата. Він також може бути представлений у донепезилу або його солі або сольвата, в переравигляді певного поліморфу. хунку на донепезил. Прикладами відповідних солей є додаткові соТермін «середній розмір частинок», викорислі неорганічних кислот, вибраних із групи: соляна, товуваний в даній заявці, відноситься до середбромистоводнева, сірчана, азотна, і фосфорна нього діаметру частинок, і визначеного шляхом кислоти; або із групи органічних кислот: оцтова, розсіювання лазерного випромінювання з викориспропанова, гідроксиоцтова, молочна, піровиногратанням пристрою Malvem-Mastersizer MS 2000. дна, щавлева, малонова, янтарна, малеїнова, фуЧастинки, розмір яких вимірюють, спочатку перемарова, яблучна, винна, лимонна, метансульфоводять в стан суспензії в рослинному маслі (тобто нова, етансульфонова, бензосульфонова, пв соняшниковій олії) і потім вимірюють їхній розмір толуолсульфокислота, цикламова, саліцилова, пза допомогою пристрою Malvem-Mastersizer MS аміносаліцилова і памова кислоти. Приклади від2000. Звичайно 100-800 міліграм речовини розпоповідних солей також описані в ЕР 454436 В1. діляють в 5-8мл рослинного масла. Оланзапін також може бути представлений в Згідно інформації виробника, Malvernбезводних формах, як розкрито в ЕР 733653 В1, Mastersizer дозволяє виконувати вимірювання які позначені в ньому як Форма І і Форма II; у патерозподілу частинок за розмірами в діапазоні від нті США 6,348,458 позначені як Форма III, Форма 20нм до 2000мкм, з точністю більш ніж 0,5%. РозIV, Форма V; у патенті США 2002/0086993 А1, поміри частинок визначають шляхом вимірювання значені як Форма X. кутового розсіювання лазерного випромінювання Використовуваний оланзапін може бути також при проходженні через гомогенну суспензію часпредставлений у вигляді поліморфної форми А тинок. Розподіл частинок за розмірами визначають або у формі сольватів оланзапіну, наприклад, зміза даними розсіювання лазерного випромінювання 7 89394 8 з використанням теорії розсіювання світла, розро11, LH-20, LH-21, LH-22, 30 LH-31 і LH-32 компанії бленої Густавом Мі. Shin-Etsu Chemical Co. Ltd. Активна речовина (а) звичайно має середній Далі переважно, щоб композиція містила від 1 розмір частинок в діапазоні від 5 до 300мкм, передо 50, переважніше від 5 до 30 і ще переважніше важно від 10 до 150мкм. від 8 до 25мас.% розпушувача. Композиція за даним винаходом також містить Зв'язуючі речовини, вживані в композиції за маніт (б). На відміну від композицій за попереднім винаходом, переважно вибирають з групи, що рівнем техніки, в даному випадку немає необхідвключає желатин, прежелатинізований крохмаль, ності використовувати легко пресований маніт, крохмаль DC, камедь, трагакантову камедь, гуаротакий, як маніт, підданий розпорошуючій сушці. ву камедь, гідроксипропілцелюлозу, низькозаміКомпозиція містить звичайно від 30 до 90, пещену гідроксипропілцелюлозу, гідроксипропілмереважно від 40 до 80, переважніше від 50 до 70, і тилцелюлозу, метилцелюлозу, глюкозу, сахарозу, ще переважніше від 50 до 65мас.% маніту. сорбіт, полівінілпіролідон і подібні речовини. ПеРозмір частинок маніту звичайно знаходиться реважною зв'язуючою речовиною є низькозаміщев межах від 10 до 500мкм Переважно, щоб середна гідроксипропілцелюлоза. ній розмір частинок знаходився в діапазоні від 100 Переважні приклади низькозаміщенної гідродо 200мкм. ксипропілцелюлози приведені вище. Компонентом (в) композиції є силікат кальцію. Відповідні наповнювачі переважно вибирають, Силікат кальцію може знаходитися в кристалічній щонайменше, з одного похідного крохмалю, такого або аморфній формі або у вигляді суміші кристаліяк зерновий крохмаль, картопляний або рисовий чної і аморфної форм. Розмір частинок силікату крохмаль; з полісахаридів, таких як декстрин, кальцію переважно знаходиться в межах від 1 до мальтодекстрини, декстрати, мікрокристалічна 500мкм. Переважно, щоб середній розмір частинок целюлоза, порошкоподібна целюлоза, суміш мікзнаходиться в діапазоні від 1 до 100мкм. рокристалічної целюлози з гуаровою камеддю, Композиція містить звичайно від 5 до 40, пезагальні суміші мікрокристалічної целюлози, ι бареважно від 10 до 30, переважніше від 12 до 25 і гатоатомні спирти, такі як ксиліт ι сорбіт. ще переважніше від 12 до 20мас.% силікату кальВідповідними підсолоджувачами є цукор, націю. приклад сахароза, лактоза ι глюкоза; цикламат і Несподівано було виявлено, що застосування його солі, сахарин і його солі, і аспатрам. Перевасилікату кальцію приводить до отримання пігулок з жним підсолоджувачем є аспартам. більш вираженими властивостями розпадатися в Ароматизатори можуть бути натуральними порівнянні з пігулками, що містять розпушувачі, які або синтетичними, такими як ароматизатор «полузвичайно застосовують при отриманні композицій, ниця», ароматизатор «дика вишня», ароматизатор що швидко розпадаються, такі як маїсовий крох«зелене яблуко», ароматизатор «м'ята», ароматималь, крохмаль гліколят натрію, кросповідон і крозатор «перцева м'ята». скармелоза. Більш того, цей ефект з'являється, Відповідними змащуючими речовинами є стеколи використовується кількість силікату кальцію, арат магнію, стеаринова кислота, стеариновий що становить менше 30мас.%. фумарат натрію, лаурилсульфат натрію, поліетиТакож несподівано було встановлено, що осоленгліколь, і гліцерил бехенат. Переважною змаблива комбінація маніту (б) і силікату кальцію (в) з щуючою речовиною є стеарат магнію. активними речовинами оланзапіном і донепезилом Крім того, переважно, щоб композиція згідно утворюють композицію з відмінними смаковими даного винаходу містила гранули, до складу яких якостями, що швидко розпадається. Не відбувавходить маніт (б). ється утворення такої грубої текстури, і яка утвоУ особливо переважному втіленні активна рерюється при застосуванні розпушувачів. човина (а) і силікат кальцію (в) містяться не в саБільш того, композиція звичайно містить, щомих гранулах, що містять маніт (б). У такому варінайменше, один із приведених нижче наповнюваанті винаходу композиція містить активну чів, окрім маніту і силікату кальцію, вибраний із речовину ι силікат кальцію в так званому екстраггрупи розпушувачів, зв'язуючих речовин, наповнюранулярному розташуванні. Таке розташування не вачів, смакових добавок, підсолоджувачів, речотільки дозволяє втілити описані вище переваги вин, що сприяють ковзанню, фарбників і змащуюдля стабільності активної речовини, але також чих речовин. несподівано приводить до прояву силікатом кальРозпушувач переважно вибирають із групи, що цію вищого розподільного ефекту, ніж при гранускладається з кросповідону, кроскармелози налярному розташуванні. трію, крохмалю гліколят натрію, низькозаміщеної Композиція згідно винаходу переважно одергідроксипропілцелюлози або желатинізованого жують способом, в якому відсутня стадія гранулякрохмалю. Переважно, щоб як розпушувач застоції активної речовини. совували кросповідон або низькозаміщену гідроОсобливо переважним є спосіб, що включає ксипропілцелюлозу, і переважніше - комбінацію стадії: двох цих речовин. Нізькозаміщена гідроксипропіл(і) приготування гранул, що містять маніт (б) і целюлоза переважно містить від 7,0 до 12,9 і осо(іі) змішування гранул з активною речовиною бливо від 10,0 до 12,9мас.% гідроксипропільних (а) і силікатом кальцію (в), і груп. (ііі) необов'язкового формування одержаної Зразки вживаних низькозаміщених гідроксипсуміші для додання їй бажаної форми. ропілцелюлоз доступні під торговими назвами LHНа стадії (і) одержують гранули, при цьому можна використовувати методики змішування і 9 89394 10 гранулювання, вживані у фармакології, такі як граПриклади нуляція з великим зусиллям зрушення або грануПриклад 1 - пігулки, що розпадаються при пеляція в псевдозрідженому шарі. Переважно, щоб роральному прийомі і що містять оланзапін стадія гранулювання проводилася шляхом вологої грануляції з використанням води як грануляційної 1 Оланзапін 6,7% рідини. Більш того, інші формоутворюючі речовини 2 Маніт 55,3% звичайно додають в маніт і одержують гранули. 3 Мікрокристалічна целюлоза 8,0% На стадії (іі) гранули змішують з активною реНизькозаміщена гідроксипро4 6,0% човиною (а) і силікатом кальцію (в) і цю стадію пілцелюлоза можна виконувати, використовуючи звичайне 5 Аспартам 0,7% устаткування. 6 Кросповідон 8,0% На стадії (ііі) із суміші переважно пресують пі7 Силікат кальцію 13,3% гулки. Перед пресуванням до суміші переважно 8 Стеарат магнію 2% додають змащуючу речовину. Можна застосовува9 Дистильована вода q.s. ти різні види штемпелів для пресування пігулок, такі як штемпелі плоскої, біконвекціальної, конусовидної, круглої, овальної або капсулоподібної форми. Крихкість одержаних у такий спосіб пігулок складає менше 1%. Цей спосіб дозволяє одержувати пігулки, у складі яких, зокрема, силікат кальцію не міститься в самих гранулах. Як наголошувалося вище, це приводить до появи несподівано високого розподілюючого ефекту силікату кальцію і тому припускають, що структура одержаних у такий спосіб пігулок відрізняється від пігулок, виготовлених з гранул, які також містять і силікат кальцію. Тому, даний винахід відноситься також і до пігулок, які одержують в результаті такого переважного способу. Переважним аспектом винаходу є те, що композицію можна одержати, не піддаючи дії вологи термолабільні і чутливі до присутності вологи речовини оланзапін і донепезил на стадії вологої грануляції і підвищеної температури на стадії проведення процедури сушки, яка звичайно включає вологу грануляцію. Більш того, оскільки активна речовина не піддається вологій грануляції, його поліморфна форма залишається незмінною, що є важливою особливістю композиції, одержаної згідно даного винаходу. Крім того, було виявлено, що органолептичні властивості композиції за даним винаходом перевершують властивості композицій, одержаних шляхом прямого пресування з використанням особливих формоутворюючих речовин для прямого пресування. Подібні формоутворюючі речовини дуже грубі і гранульовані за природою і можуть утворювати тільки грубі дисперсії в ротовій порожнині після розщеплювання. Подібного явища не спостерігається при використанні пігулок за даним винаходом, оскільки при їх виготовленні не вимагається здійснення стадії прямого пресування. Більш того, композиція згідно даного винаходу володіє достатньою міцністю ι низькою крихкістю, що переважно складає менше 1%, що дозволяє використовувати для упаковки зразків пігулок звичайні контейнери, такі як судини, пластикові упаковки, контурні упаковки або пакети-саше, а зберігати в насипну в коробках (біксах). Винахід далі пояснюється детальніше з посиланням на нижченаведені приклади «q.s» означає «скільки необхідно» - достатня кількість. Інгредієнти з 2-го по 6-ий змішують в мішалці з великим зусиллям зрушення і гранулюють з дистильованою водою. Одержаний таким чином гранулят сушать при температурі, що не перевищує 50°С, просівають і після цього змішують з оланзапіном і силікатом кальцію. На завершення одержану суміш об'єднують із стеаратом магнію, після чого з одержаної суміші штампують пігулки при