Фармацевтична композиція з гіпотензивною дією

1. Фармацевтична композиція з гіпотензивною дією, що містить індапамід у сполученні з інгібітором ангіотензинперетворюючого ферменту та до C2 2 (19) 1 3 90637 4 тагландіну Е2, який має судиннорозширюючу і гіятній твердій дозованій формі для перорального потензивну дію. Препарат проявляє помірний діузастосування. ретичний та салуретичний ефект. Винаходом передбачено, що формоутворюючі Проте поряд з позитивними властивостями інречовини заявленої композиції вибрані з переліку: дапамід має досить широкий перелік побічних целюлоза мікрокристалічна, лактози моногідрат, ефектів: вертиго, парестезії, головний біль, втомкрохмаль картопляний, кальцію стеарат або інші люваність, слабкість, болі у м'язах, нудота, сухість фармацевтично прийнятні речовини. у роті, алергічні дерматологічні реакції тощо. ВнаЯкісний і кількісний склад компонентів заявлеслідок вузько орієнтованого механізму дії індапаної фармацевтичної композиції визначений експемід не може застосовуватися як засіб монотерапії риментальним шляхом. АГ. Згідно з винаходом в якості інгібітора АПФ до Відомий також комбінований гіпотензивний складу композиції введено лізиноприл [3], який препарат ноліпрел [2], вибраний за прототип та блокує утворення ангіотензину II, має судинозвупрепарат порівняння заявленого засобу. Ноліпрел жуючу дію, знижує артеріальний систолічний та містить комбінацію індапаміду та периндоприлу, діастолічний тиск, опір ниркових судин і поліпшує який є інгібітором антигіпотензинперетворюючого кровообіг у нирках. Лізиноприл показаний при АГ, ферменту (АПФ). Периндоприл має виражену гіпохронічній серцевій недостатності, гострому інфартензивну дію, викликає периферічну вазодилатакті міокарду, початковій стадії нефропатії у хворих цію, знижує частот) серцевих скорочень (ЧСС), з цукровим діабетом II типу. Доза лізиноприлу, як відновлює еластичність артеріальної стінки тощо. окремого засобу, так і у складі комбінованих засоТерапевтична дія ноліпрелу обумовлена властибів звичайно коливається від 5,0 до 20,0мг на один востями кожного компонента (індапаміну та периприйом. ндоприлу). Ноліпрел має виражену антигіпертенПроте, незважаючи на позитивні терапевтичні зивну дію, знижує систолічний та діастолічний властивості, лізиноприл має широкий перелік доартеріальний тиск (AT). зозалежних побічних ефектів з боку серцевоДо побічних ефектів ноліпрелу найчастіше вісудинної, кровоутворюючої, лімфатичної, сечостадносяться запір, сухість у роті, нудота, анорексія, тевої, дихальної систем та шлунково-кишкового біль у епігастральній області, порушення смакових тракту. Препарат може викликати шкірні, алергічні відчуттів, сухий кашель, рідше - головний біль, та імунопатологічні реакції. парестезія, астенія, порушення настрою і сну, поВибір лізиноприлу в якості компонента заяврушення лабораторних показників, виникнення леної фармацевтичної композиції обумовлений алергічних реакцій тощо. Препарат протипоказайого здатністю у новій сукупності компонентів підний при тяжких порушеннях функції нирок та печісилювати їх гіпотензивну дію, проявляти вираженки. Обмеженість терапевтичної дії ноліпрелу не ний антигіпертензивний ефект у мінімальній дозі, дозволяє рекомендувати його як монозасіб при сприяти неочевидному зниженню токсичності та лікуванні АГ. побічної дії заявленого засобу в цілому. Завдання винаходу полягає у створенні нової У відповідності з винаходом до складу заявлегіпотензивної фармацевтичної композиції, в якій ної композиції введено також бісопролол [4] - антизавдяки введенню в якості інгібітора АПФ лізинопгіпертензивний, антиангінальний та антиаритмічрилу та додатковому вмісті бісопрололу при заданий засіб. Бісопролол є селективним ному співвідношенні всіх компонентів, досягається адреноблокатором. Він блокує дію катехоламінов оптимальна низькодозова комбінація активних на 1-адренорецептори серця. Практично не вплиречовин з різною спрямованістю дії, що здійснює ває на 2-адренорецептори бронхів і периферійних комплексний вплив на основні ланки патогенезу судин. Знижує ЧСС та серцевий викид. Практично гіпертонічної хвороби і дозволяє рекомендувати не впливає на ліпідний склад сироватки крові та заявлений засіб як ефективний монозасіб при тевуглеводний обмін. рапії АГ, який відрізняється низькою токсичністю, У свою чергу бісопролол має ряд побічних відсутністю виражених алергічних реакцій та є ефектів: підвищена втомлюваність, припливи крові нешкідливим при тривалому застосуванні. до обличчя, головний біль, порушення сну, депреПоставлене завдання вирішується таким чисія, галюцинації, барикардія, м'язова слабкість, ном, що фармацевтична композиція з гіпотензивсудоми, шкірне свербіння тощо. ною дією, що містить індапамід у сполученні з інгіПроте авторами дослідним шляхом доведено, бітором ангіотензинперетворюючого ферменту та що при поєднанні у заявленій композиції трьох допоміжні формоутворюючі речовини, у відповідкомпонентів (бісопролол, лізиноприл, індапамід) з ності з винаходом містить лізиноприл в якості інгіпритаманною кожному з них побічною дією спобітора ангіотензинперетворюючого ферменту і стерігається неочевидна взаємна нейтралізація додатково -бісопролол при наступному вмісті комтакої дії, зниження токсичності та мінімізація алерпонентів на одну дозовану форму (мг): гічних проявів. бісопролол 4,5-5,5 Згідно з винаходом бісопролол та лізиноприл лізиноприл 4,5-5,5 використовують у дозі [4,5-5,5]мг на одну дозовану індапамід 2,25-2,75 форму. Переважно 5,0мг. Зменшення вмісту цих допоміжні формоутворюючі речокомпонентів від 4,5мг на прийом призводить до вини решта. зниження фармакологічної дії, а збільшення дози Згідно з винаходом заявлена фармацевтична понад 5,5мг може призвести до посилення сумаркомпозиція може бути виконана у будь-якій прийнної побічної дії та є нераціональним з економічних міркувань. 5 90637 6 Заявлений засіб містить індапамід у кількості Для одержання заявленого засобу у формі [2,25-2,75]мг на дозовану форму. Переважно таблеток відважили діючі речовини: по 5г бісопро2,5мг. Така добова доза є необхідною і достатлолу у формі бісопрололу фумарату і лізиноприлу ньою для досягнення вираженого і пролонгованого у формі лізиноприлу дигідрату та 2,5г індапаміду. гіпотензивного та слабкого діуретичного ефектів Додали допоміжні речовини: 14,0мг целюлози мікзасобу. рокристалічної, 84,1г лактози моногідрату (67,3г Окремі компоненти заявленої композиції відоМ80, 16,8г - М200), 28г крохмалю картопляного та мі і дозволені до використання у фармації та ме1,4г кальцію стеарату. Збільшення маси компонендицині. Проте заявлене сполучення вибраних комтів на технологічні втрати не наведено. З ретельно понентів з відповідним кількісним вмістом в одній перемішаної таблеткової маси методом прямого лікарській формі є новим, не відомим з джерел пресування на таблетковому пресі одержали 1000 інформації. таблеток масою 140мг наступного складу (мг): Заявлена фармацевтична композиція трьох бісопролол 5,0 антигіпертензивних засобів є раціональною і долізониприл 5,0 зволяє підвищити ефективність лікування за рахуіндапамід 2,5 нок використання різних механізмів дії, дозволяє целюлоза мікрокристалічна 14,0 досягти потенціювання дії компонентів, збільшенлактози моногідрат 84,1 ня тривалості дії засобу та зниження частоти побікрохмаль картопляний 28,0 чних ефектів і токсичності як за рахунок неочевидкальцію стеарату 1,4 ної взаємодії, так і в результаті використання Одержані таблетки за своїми фізико-хімічними кожного з компонентів у низьких дозах. та ергономічними властивостями відповідають Доклінічні дослідження заявленого засобу довимогам ДФУ. вели, що він є малотоксичним препаратом, в умоПриклад 2 вах гострого і хронічного досліду не викликає паГостру токсичність заявленої фармацевтичної томорфологічних змін у внутрішніх органах композиції при одноразовому внутрішньошлункодослідних тварин, не має місцевої подразнюючої вому введенні вивчали на двох видах статевозріта алергізуючої дії, проявляє виражену антигіперлих тварин - білих мишах масою 23-37г та білих тензивну, протиаритмічну та помірну діуретичну щурах масою 200-340г. активність і може безпечно застосовуватися проУ дослідах використовували порошкоподібний тягом тривалого часу. склад всіх компонентів таблетки заявленого засоЗаявлений засіб може бути виконаний у будьбу у вигляді 20-40% завису на 3% свіжоприготоваякій твердій дозованій формі для перорального ному крохмальному слизу. застосування з фіксованим вмістом ефективних Одержаний слиз через зонд вводили до шлундобових доз діючих компонентів. Це забезпечує ку мишей у зростаючих дозах від максимально зручність вживання лікувального засобу, запобігає переносимої до абсолютно смертельної. За показпередозуванню, дозволяє здійснювати монотераником загибелі мишей визначали максимально пію АГ. переносиму, середньосмертельну (ДЛ50) та абсоВибір допоміжних формоутворюючих речовин лютно смертельну (ДЛ100) дозу. здійснюють, виходячи з умов їх фармацевтичної Вивчення гострої токсичності заявленої компопридатності, безпечності, відсутності взаємодії між зиції на щурах при внутрішньошлунковому ввесобою та з діючими речовинами, здатності сприяти денні проводили за експресним методом І.В. Сапідвищенню біодоступності засобу, забезпечення ноцького [5], який дозволяє провести дослідження очікуваних фізико-хімічних та органолептичних на обмеженій кількості тварин. При цьому кожна зі властивостей лікарської форми, її стабільності та зростаючих доз засобу вводиться одному щуру терміну зберігання. одноразово внутрішньошлунково. За ДЛ50 приймаЗаявлений засіб у твердій лікарській формі ється найменша доза, що викликає загибель твадля перорального застосування (таблетки, капсурин. ли тощо) може бути одержаний за стандартними Великі дози, які перевищували максимальний технологіями у відповідності з вимогами ДФУ. об'єм рідини для внутрішньошлункового введення Винахід ілюструється прикладами. мишам (0,5мл) та щурам (5мл), вводили дрібно з Приклад 1 інтервалом 1год. Дані досліду наведенні у таблиці 1. Таблиця 1 Дослідження гострої токсичності заявленого засобу Умови досліду Миші Щури Токсикометричні параметри Максимально-переносима доза, г/кг ДЛ50, г/кг 7 11,3 20 6,0 У відповідності з ДЛ50 заявлений засіб відноситься до V класу токсичності (ДЛ50 в інтервалі 5,0-15,0г/кг), тобто до практично нетоксичних речовин, згідно класифікації Сидорова К.К. [6]. Дос ДЛ100, г/кг 20 Термін загибелі тварин 1-72 години лід свідчить про наявність у тварин видової чутливості до заявленого засобу (миші > щури), що є підставою для безпечної екстраполяції одержа 7 90637 8 них даних на більш високоорганізованих тварин і роткому, так і при тривалому застосуванні, в той на людину. час, як кожен з активних компонентів, що входить Проведені додаткові дослідження довели, що до складу заявленого засобу, має широкий заявлена композиція при одноразовому введені у спектр побічних ефектів. токсичних дозах не має пошкоджуючого впливу Приклад 3 на внутрішні органи дослідних тварин, про що Специфічну антигіпертензивну дію заявленосвідчить відсутність виражених змін з боку їх ваго засобу у терапевтичній дозі 8мг/кг у вигляді гових коефіцієнтів. 0,1% завису у 3% крохмальному слизу вивчали Проведено також вивчення хронічної токсична 98 білих щурах лінії WAG масою 200-350г. В ності заявленого засобу у дослідах на 20 щурах якості препарату порівняння було обрано гіпотенпротягом 6 місяців. Визначено, що тривале щозивний засіб ноліпрел-аргінін форте у дозі денне введення заявленого засобу у дозі 8мг/кг 0,375мг/кг. не викликає загибелі щурів, не порушує їх зовніМодельну гіпертензію викликали внутрішньошній вигляд, трофіку, потяг до їжі та питва, стан черевним введенням мезатону. Дослідних тварин внутрішніх органів, С-вітамінний баланс, функцібуло поділено на групи: контроль та дві групи ональну активність печінки і нирок, клітинний тварин, які до введення мезатону одержали відсклад крові і має загальнозаспокійливу дію, на повідно заявлений засіб та препарат порівняння. порушуючи емоційно-поведінкові реакції тварин. Артеріальний тиск (AT) вимірювали шляхом реБезпечність заявленої композиції у хронічноєстрації вихідного пульсу на хвостовій артерії му досліді об'єктивно доведена на основі аналізу щурів у момент перетискання судин та у момент як функціональних показників, так і морфологічвідновлення кровотоку, що відповідає рівню сисних даних. толічного артеріального тиску. Результати досліТаким чином, експериментально доведено ду наведені у таблиці 2. низьку токсичність заявленого засобу, як при коТаблиця 2 Вивчення антигіпертензивної дії заявленого засобу у порівнянні з контролем та референс-препаратом Група Контроль Ноліпрел Заявлений засіб Вихідний фон 112,50±2,73 110,83±4,92 109,17±7,36 Артеріальний тиск, мм.рт.ст. Після введення мезатону 154,17±3,76* 129,16±8,01*** 135,00±8,94*** Примітки: * - Р