Заміщені похідні індазола і азаіндазола як модулятори гамма-секретази

Реферат: Даний винахід стосується нових заміщених похідних індазолу і азаіндазолу формули (І) R N N A Het1 1 A A 3 H N 2 1 R A4 X 1 X 2 X 2 3 , (I) 1 2 3 4 1 2 3 1 де R , R , R , R , А , А , А , А , X , X , X і Het мають значення, визначені в пунктах формули винаходу. 1 2 3 4 UA 105377 C2 (12) UA 105377 C2 Сполуки даного винаходу корисні як модулятори гамма-секретази. Винахід додатково стосується способів отримання таких нових сполук, фармацевтичних композицій, що включають вказані сполуки як активний інгредієнт, а також застосування вказаних сполук як лікарських засобів. UA 105377 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 ОБЛАСТЬ ВИНАХОДУ Даний винахід відноситься до нових заміщених похідних індазола і аза-індазола, корисних як модулятори гамма-секретази. Винахід додатково відноситься до способів отримання таких нових сполук, до фармацевтичних композицій, що включають вказані сполуки як активний інгредієнт, а також до застосування вказаних сполук як лікарських засобів. ПОПЕРЕДНІЙ РІВЕНЬ ВИНАХОДУ Хвороба Альцгеймера (AD) є прогресуючим нейродегенеративним розладом, що відзначається втратою пам'яті, пізнання і стабільності поведінки. AD спричиняє страждання 610 % населення у віці 65 і вище і аж до 50 % у віці 85 і вище. Воно є основною причиною деменції або старечого недоумства і третьою провідною причиною смерті після серцевосудинних захворювань і раку. На даний час немає ефективного лікування AD. Загальна собівартість, пов'язана з AD, у США перевищує щорічно 100 мільярдів доларів США. AD не має простої етіології, проте, вона асоціюється з певними чинниками ризику, що включають (1) вік, (2) спадковість і (3) травму голови; інші чинники включають токсини довкілля і низькі рівні виховання або освіти. Конкретні нейропатологічні враження лімбічної системи і кори головного мозку включають внутрішньоклітинні нейрофібриллярні сплетіння, що складаються з гіперфосфорильованого тау білка і позаклітинного відкладення фібриллярних скупчень амілоїдних бета-пептидів (амілоїдних бляшок). Головним компонентом амілоїдних бляшок є амілоїдні бета (А-бета, Абета або Аβ) пептиди різної довжини. Вважається, що А варіант або їх різновид, яким є Аβ1-42-пептидом (Абета-42), є головним агентом, що є причиною амілоїдного утворення. Ще одним різновидом є Аβ1-40-пептид (Абета-40). Бета-амілоїд є протеолітичним продуктом білка-попередника, бета-амілоїдним білком-попередником (бета-АРР або АРР). Родинні, ранні початкові аутосомні домінантні форми AD зв'язуються з міссенс-мутаціями в β-амілоїдному білку-попереднику (β-АРР або АРР) і в пресенілінових білках 1 і 2. У деяких пацієнтів пізні форми початку AD корелюють із специфічним аллелем аполіпопротеїнового Е (АpoЕ) гена, і, ще недавно, знаходженням мутації в альфа-2-макроглобуліні, яка може бути пов'язана з, принаймні, 30 % населення з AD. Не дивлячись на гетерогенність, усі форми AD показують схожі патологічні прояви. Генетичний аналіз довів найкращі ключі до логічного терапевтичного підходу до AD. Усі мутації, виявлені на даний момент, впливають на якісне або кількісне продукування амілоїдогенних пептидів, відомих як Абета-пептиди) (Аβ), особливо Аβ42, і дають переконливе підтвердження "амілоїдного каскадного гіпотезиса" AD (Tanzi and Bertram, 2005, Cell 120, 545). Вірогідний зв'язок між генеруванням Аβ пептиду і AD патологією підкреслює необхідність кращого розуміння механізмів Аβ продукування і переконливо підтверджує терапевтичний підхід при модулюванні рівнів Аβ. Вивільнення Аβ пептидів модулюється, принаймні, двома протеолітичними активностями, що розглядаються як розщеплювання β- і γ-секретази на N-кінці (met-Asp зв'язок) і С-кінці (залишки 37-42) Аβ пептиду, відповідно. У секреторному шляху є свідчення того, що β-секретаза розщеплюється першою, ведучи до секреції s-APPβ (sβ) і збереженню 11 kDa, пов'язаного з мембраною карбокси кінцевого фрагмента (CTF). Вважають, що останній дає підйом А пептидам після розщеплювання γ-секретазою. Кількість довшої ізоформи, Аβ42, селективно збільшується у пацієнтів, які несуть деякі мутації конкретного білка (пресеніліна), і дані мутації корелюють з раннім настанням спадкової хвороби Альцгеймера. Тому багато дослідників вважають, що Аβ42 є винуватцем патогенезу хвороби Альцгеймера. На даний час стало ясно, що активність γ-секретази не може приписуватись одному білку, а фактично асоціюється із зібранням різних білків. Активність гамма γ-секретази властива комплексу багатьох білків, що містить, принаймні, чотири компоненти: гетеродимер пресеніліна (PS), нікастрин, aph-1 і pen-2. PS гетеродимер складається з аміно- і карбоксикінцевих PS фрагментів, що генеруються ендопротеолізом попереднього білка. На кордоні даного гетеродимера знаходяться два аспартати каталітичного сайту. Останнім часом вважають, що нікастрин слугує рецептором субстрата гамма-секретази. Функції інших членів гамма-секретази не відомі, але вони всі необхідні для активності (Steiner, 2004, Curr. Alzheimer Research 1(3); 175-181). Таким чином, хоча молекулярний механізм другої стадії розщеплювання залишається до теперішнього часу невловимим, комплекс γ-секретази став однією з найважливіших цілей у пошуку сполук для лікування хвороби Альцгеймера. Пропонувались різні стратегії направленої дії на гамма-секретазну мішень при хворобі Альцгеймера, в діапазоні від направленої дії безпосередньо на каталітичний сайт, розробки субстрат-специфічних інгібіторів і модуляторів активності гамма-секретази (Marjaux et al., 2004 Drug Discovery Today; Therapeutic Strategies, Volume 1, 1-6). Відповідно, було описано багато сполук, що мають на меті секретази (Larner, 2004, Secretases as therapeutic targets in Alzheimer's 1 UA 105377 C2 5 10 15 20 25 disease; patents 2000-2004. Expert Opin. Ther. Patents 14, 1403-1420). Дійсно дане рішення було підтверджене біохімічними дослідженнями, в яких було показано вплив деяких нестероїдних протизапальних лікарських засобів (NSAID) на γ-секретазу (US 2002/0128319; Eriksen (2003) J. Clin. Invest. 112, 440). Потенційними обмеженнями для використання NSAID для профілактики або лікування AD є їх інгібування активності ферментів циклооксигенази (COX), що може привести до небажаних побічних ефектів і їх низькому проникненню в ЦНС (Peretto et al., 2005, J. Med. Chem. 48, 5705-5720). Недавно потерпів невдачу NSAID R-флурбіпрофен, енантіомер з недостатньою СОХ-інгібуючою активністю і пов'язаною шлунковою токсичністю в крупнофазному III випробуванні, оскільки дані ліки не покращували здатність думати або здатність пацієнтів проявляти щодня значно більшу активність у порівнянні з тими пацієнтами, яких тримали на плацебо. WO-2009/032277 відноситься до гетероциклічних сполук, корисних як модулятори гаммасекретази. US 2008/0280948 A1 відноситься до амінофенільних похідних, які є модуляторами бетаамілоїда. WO-2009/005729 відноситься до гетероциклічних сполук, і до їх застосування як модуляторів гамма-секретази. Існує значна потреба в нових сполуках, які модулюють активність γ-секретази, відкриваючи тим самим нові шляхи лікування хвороби Альцгеймера. Завданням даного винаходу є подолання або усунення, щонайменше, одного з недоліків попереднього рівня техніки, або надання корисної альтернативи. Відповідно, завданням даного винаходу є створення таких нових сполук. Короткий зміст винаходу Було знайдено, що сполуки даного винаходу корисні як модулятори гамма-секретази. Сполуки згідно винаходу і їх фармацевтично прийнятні композиції можуть бути корисними при лікуванні або профілактиці хвороби Альцгеймера. Даний винахід відноситься до нових сполук формули (I): 30 35 40 45 50 і їх стереоізомерним формам, де 1 R є С1-6алкілом, необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з галогену, С 1-4алкілокси, циклоС3-7алкіла, тетрагідропіраніла, тетрагідрофураніла і феніла; циклоС 3-7алкілом; тетрагідропіранілом; тетрагідрофуранілом; 1,3-бензодіоксолілом; або фенілом; де кожен феніл незалежно необов'язково заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з галогену, ціано, С 1-4алкіла, необов'язково заміщеного одним або більше галогенами, і С1-4алкілокси, необов'язково заміщеного одним або більше галогенами; 2 R є воднем; ціано; або С1-4алкілом, необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з С 1-4алкілокси, 3 4 галогену і NR R ; 1 X є CH або N; 2 5 X є CR або N; 5 R є воднем; галогеном; ціано; С1-4алкілокси; або С1-4алкілом, необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з 3 4 галогену, С1-4алкілокси і NR R ; 3 6 X є CR або N; 6 R є воднем; галогеном; ціано; С1-4алкілокси; або С1-4алкілом, необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з 3 4 галогену, С1-4алкілокси і NR R ; 3 де кожен R є незалежно воднем; С1-4алкілом; або С1-4ацилом; 4 де кожен R є незалежно воднем; С1-4алкілом; або С1-4ацилом; 1 2 3 за умови, що не більше ніж два з Х , Х і Х є N; 2 UA 105377 C2 1 7 7 A є CR або N; де R є воднем; галогеном або С1-4алкілокси; 2 3 4 1 2 3 4 A , A і A кожен незалежно є CH або N; за умови, що не більше, ніж два з A , A , A і A є N; 1 Het є 5-членним ароматичним гетероциклом, що має формулу (a-1), (a-2), (a-3) або (a-4) 5 8 10 15 20 25 30 35 40 45 50 R є воднем або С1-4алкілом; 9 R є воднем або С1-4алкілом; 10 R є воднем або С1-4алкіл; 11 R є воднем або С1-4алкілом; 12 Rє С1-4алкілом; 1 G є O або S; 2 G є CH або N; і їх фармацевтично прийнятним адитивним солям і сольватам. Даний винахід також стосується способів отримання сполук формули (I) і фармацевтичних композицій, що їх містять. Несподівано було знайдено, що дані сполуки модулюють активність γ-секретази in vitro і in vivo і, отже, можуть бути корисними при лікуванні або профілактиці хвороби Альцгеймера (AD), травматичного пошкодження головного мозку (TBI), помірного когнітивного порушення (MCI), старості, деменції, деменції з тільцями Леві, церебральної амілоїдної ангіопатії, мультиінфарктної деменції, синдрому Дауна, деменції, що асоціюється з хворобою Паркінсона, і деменції, що асоціюється з бета-амілоїдом, бажано AD і інших розладів з бета-амілоїдною патологією (наприклад, глаукоми). Зважаючи на згадану вище фармакологію сполук формули (I) витікає, що вони можуть бути прийнятними для використання як лікарських засобів. Конкретніше, дані сполуки можуть бути прийнятними для лікування або профілактики хвороби Альцгеймера, церебральної амілоїдної ангіопатії, мультиінфарктной деменції, деменції боксерів або синдрому Дауна. Винахід відноситься також до сполук згідно загальної формули (I), їх стереоізомерним формам і їх фармацевтично прийнятним адитивним солям кислот або основ і сольватам, для застосування при модулюванні активності -секретази. Даний винахід буде тепер описаний додатково. У наступних абзацах будуть визначені детальніше різні аспекти винаходу. Кожен аспект, визначений таким чином, може бути скомбінований з будь-яким іншим аспектом або аспектами, якщо не вказано ясно інше. Зокрема, будь-яка ознака, вказана як така, що є бажаною або сприятливою, може бути об'єднана з будьякою іншою ознакою або ознаками, вказаними, як бажані або сприятливі. Детальний опис При описі сполук винаходу використовувані терміни слід розглядати відповідно до наступних визначень, якщо не вказане інше. Термін "заміщений", що використовується у даному винаході, якщо не вказане інше або ясно з контексту, вказує на те, що один або більше атомів водню, зокрема, від 1 до 4 атомів водню, бажано від 1 до 3 атомів водню, бажаніше 1 атом водню, в атома або радикала, що вказується в терміні, що використовує слово "заміщений", замінені радикалом з вказаної групи, за умови, що нормальна валентність не перевищена, і що заміщення призводить у результаті до хімічно стабільної сполуки, тобто сполуки, яка є досить міцною, аби витримати виділення з реакційної суміші до корисної міри чистоти і перетворення на терапевтичний агент. Термін "галоген" як група або частина групи є загальною для фтору, хлору, брому, йоду, якщо не вказане інше. Термін "С1-6алкіл" як група або частина групи відноситься до вуглеводневого радикала формули CnH2n+1, в якій n є числом у межах від 1 до 6. С1-6алкільні групи включають від 1 до 6 атомів вуглецю, бажано від 1 до 4 атомів вуглецю, бажаніше від 1 до 3 атомів вуглецю, ще бажаніше 1-2 атоми вуглецю. Алкільні групи можуть бути лінійними або розгалуженими і можуть бути заміщені, як вказано в описі. Коли після атома вуглецю використовується вказівка 3 UA 105377 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 дрібними цифрами, дана вказівка належить до кількості атомів вуглецю, яку може містити названа група. Так, наприклад, С1-6алкіл включає всі лінійні або розгалужені алкільні групи з 1-6 атомами вуглецю, і вказує, таким чином, такі групи, як, наприклад, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, 2-метилетил, бутил і його ізомери (наприклад, н-бутил, ізобутил і трет-бутил), пентил і його ізомери, гексил і його ізомери і аналогічні. Термін "С1-4алкіл" як група або частина групи відноситься до вуглеводневого радикала формули CnH2n+1, в якій n є числом у межах від 1 до 4. С1-4алкільні групи включають від 1 до 4 атомів вуглецю, бажано від 1 до 3 атомів вуглецю, бажаніше від 1 до 2 атомів вуглецю. Алкільні групи можуть бути лінійними або розгалуженими і можуть бути заміщені, як вказано в описі. Коли після атома вуглецю використовується вказівка дрібними цифрами, дана вказівка належить до кількості атомів вуглецю, яку може містити названа група. Так, наприклад, С 1-4алкіл включає всі лінійні або розгалужені алкільні групи з 1-4 атомами вуглецю, і включає, таким чином, такі групи, як, наприклад, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, 2-метил-етил, бутил і його ізомери (наприклад, н-бутил, ізобутил і трет-бутил) і аналогічні. Термін "С1-4ацил" один або в поєднанні відноситься до радикала, що містить від 1 до 4 атомів вуглецю, в якому карбоніл пов'язаний з воднем або з вуглеводнем з прямим або розгалуженим ланцюгом, що має від 1 до 3 атомів вуглецю. Необмежуючі приклади прийнятного С1-4ацила включають форміл, ацетил, пропіоніл, бутирил і ізо-бутирил. Термін "С1-4алкілокси" як група або частина групи відноситься до радикала, що має формулу c c -OR , в якій R є С1-4алкілом. Необмежуючі приклади прийнятного С 1-4алкілокси включають метилокси (або метокси), етилокси (або етокси), пропілокси, ізопропілокси, бутилокси, ізобутилокси, втор-бутилокси і трет-бутилокси. Термін "циклоС3-7алкіл", один або в поєднанні, відноситься до циклічного насиченого вуглеводневого радикала, що має від 3 до 7 атомів вуглецю. Необмежуючі приклади прийнятного циклоС3-7алкіла включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил і циклогептил. Хімічні найменування сполук даного винаходу вироблялись згідно правилам номенклатури, погодженим службою Chemical Abstracts Sеrvice. У разі таутомерних форм, повинно бути ясно, що в обсяг даного винаходу включена також не зображена таутомерна форма. Коли будь-яка змінна має місце в будь-якій складовій більше одного разу, кожне визначення є незалежним. Вочевидь зрозуміло, що деякі із сполук формули (I) і їх фармацевтично прийнятні адитивні солі і стереоізомерні форми можуть містити один або більше центрів хіральності і існують у вигляді стереоізомерних форм. Термін "стереоізомерні форми", що використовується в описі, визначає всі можливі ізомерні форми, які можуть мати сполуки формули (I). Якщо не згадано або не вказано інше, хімічне позначення сполук показує суміш усіх можливих стереохімічно ізомерних форм. Конкретніше, стереогенні центри можуть мати R- або S-конфігурацію; замісники у двовалентних циклічних (частково) насичених радикалів можуть мати або цис- або транс-конфігурацію. Сполуки, що встановлюють подвійні зв'язки, можуть мати у вказаному подвійному зв'язку E або Zстереохімію. Обсягом даного винаходу охоплюються стереоізомерні форми сполук формули (I). Коли вказана конкретна стереоізомерна форма, це означає, що вказана форма є по суті вільною, тобто асоційована з менше ніж 50 %, бажано, менше 20 %, бажаніше, менше ніж 10 %, і навіть ще бажаніше, менше ніж 5 %, ще бажаніше, менше 2 %, і найбажаніше, менше ніж з 1 % іншого ізомеру(ів). Для терапевтичного застосування солями сполук формули (I) є солі, в яких протиіон є фармацевтично прийнятним. Проте, солі кислот і основ, які не є фармацевтично прийнятними, також можуть знайти застосування, наприклад, в отриманні або очищенні фармацевтично прийнятної сполуки. Всі солі, чи є вони фармацевтично прийнятними чи ні, включені в обсяг даного винаходу. Мається на увазі, що фармацевтично прийнятні адитивні солі кислот і основ, згадані в описі вище або нижче, включають терапевтично активні нетоксичні форми адитивних солей кислот і основ, які здатні утворювати сполуки формули (I). Фармацевтично прийнятні адитивні солі кислот можуть бути без зусиль отримані шляхом обробки сполуки у формі основи такою відповідною кислотою. Відповідні кислоти включають, наприклад, хлористоводневу або бромистоводневу кислоту, сірчану, азотну, фосфорну і аналогічні кислоти; або органічні кислоти, такі як, наприклад, оцтову, пропанову, гідроксиоцтову, молочну, піровиноградну, щавлеву (тобто етандіову), малонову, бурштинову (тобто бутандіову кислоту), малеїнову, фумарову, яблучну, винну, лимонну, метансульфонову, етансульфонову, бензолсульфонову, п 4 UA 105377 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 толуолсульфонову, цикламову, саліцилову, п-аміносаліцилову, памову і аналогічні кислоти. Навпаки, вказані сполуки у формі солі можуть перетворюватись шляхом обробки відповідною основою у вільну форму основи. Сполуки формули (I), що містять кислий протон, можуть також перетворюватись на нетоксичні форми адитивних солей металів або амінів шляхом обробки відповідними органічними і неорганічними основами. Відповідні форми основ включають, наприклад, амонієві солі, солі лужних і лужноземельних металів, наприклад, солі літію, натрію, калію, магнію, кальцію і аналогічні, солі з органічними основами, наприклад, первинними, вторинними і третинними аліфатичними і ароматичними амінами, такими як метиламін, етиламін, пропіламін, ізопропіламін, чотири бутиламінових ізомерів, диметиламін, діетиламін, діетаноламін, дипропіламін, диізопропіламін, ди-н-бутиламін, пірролідин, піперидин, морфолін, триметиламін, триетиламін, трипропіламін, хінуклідин, піридин, хінолін і ізохінолін; солі бензатина, N-метил-Dглюкаміна, гідрабаміна, і солі з амінокислотами, такими як, наприклад, аргінін, лізин і аналогічні. Навпаки, сольову форму можна перетворити обробкою кислотою у вільну кислотну форму. Термін "сольват" включає гідрати і форми з приєднанням розчинника, які здатні утворювати сполуки формули (I), також як і їх солі. Прикладами таких форм є, наприклад, гідрати, алкоголяти і аналогічні. Сполуки формули (I), що отримуються в процесах, описаних нижче, можуть бути синтезовані у формі рацемічних сумішей енантіомерів, які можуть бути відокремлені один від одного, слідуючи відомим у галузі техніки процедурам розділення. Спосіб розділення енантіомерних форм сполук формули (I) включає рідинну хроматографію з використанням хіральної стаціонарної фази. Вказані чисті стереохімічно ізомерні форми можуть бути також отримані з відповідних чистих стереохімічно ізомерних форм відповідних первинних матеріалів, за умови, що реакція проходить стереоспецифічно. Бажано, якщо бажаним є конкретний стереоізомер, щоб вказану сполуку синтезували б за допомогою стереоспецифічних способів отримання. У даних способах успішно застосовують енантіомерно чисті первинні матеріали. В обсяг даної заявки невід'ємно включені всі ізотопні комбінації їх хімічних елементів. У рамках даної заявки, хімічний елемент, зокрема, коли він згадується у зв'язку із сполукою, що відповідає формулі (I), включає всі ізотопи і ізотопні суміші даного елементу. Наприклад, коли 1 2 3 згадується водень, зрозуміло, що він відноситься до H, H, H і їх сумішам. Сполука згідно винаходу, отже, невід'ємно включає сполуку з одним або більше ізотопами одного або більше елементів і його суміші, що включають радіоактивну сполуку, яка називається також радіоміченою сполукою, в якій один або більше нерадіоактивних атомів замінені одним з його радіоактивних ізотопів. Терміном "радіомічена сполука" позначається будь-яка сполука формули (I) або її фармацевтично прийнятна сіль, яка містить, принаймні, один радіоактивний атом. Наприклад, сполука може бути міченим позитроном або гамма випромінюючими радіоактивними ізотопами. Відносно прийомів радіолігандного зв'язування для 3 125 заміни вибирають H-атом або I-атом. Для візуалізації найбільш зазвичай використовуваними 11 18 15 13 позитрон- випромінюючими (PET) радіоактивними ізотопами є C, F, O і N, всі з яких є продукованими у прискорювачі і мають періоди напіврозпаду 20, 100, 2 і 10 хвилин (хв.), відповідно. Оскільки періоди напіврозпаду даних радіоактивних ізотопів є такими короткими, їх доцільно використовувати лише в установах, які мають прискорювач на ділянці їх виробництва, 18 99m обмежуючи, таким чином, їх використання. Найширше використовуваними з них є F, Tc, 201 123 Tl і I. Поводження з даними радіоактивними ізотопами, їх виробництво, виділення і включення в молекулу відомі фахівцям у даній галузі. Зокрема, радіоактивний атом вибирають з групи водню, вуглецю, азоту, сірки, кисню і 3 11 18 122 123 125 131 75 галогену. Радіоактивний ізотоп, зокрема, вибирають з групи H, C, F, I, I, I, I, Br, 76 77 82 Br, Br і Br. Використовувані в описі і пунктах формули винаходу, що додається, форми в однині "a", "an" і "the" включають також посилання на них в множині, якщо контекст не вказує ясно інше. Наприклад, "сполука з невизначеним артиклем", означає 1 сполуку або більше ніж 1 сполука. Терміни, описані вище, і інші терміни, використовувані в описі, сповна зрозумілі спеціалістам у даній галузі. Представлені бажані ознаки сполук даного винаходу. Даний винахід відноситься, зокрема, до нових сполук формули (I): 5 UA 105377 C2 5 10 15 20 25 і їх стереоізомерним формам, де 1 R є С1-6алкілом, необов'язково заміщеним одним або більш замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з галогену, С 1-4алкілокси, циклоС3-7алкілу, тетрагідропіранілу, тетрагідрофуранілу і фенілу; циклоС3-7алкілом; тетрагідропіранілом; тетрагідрофуранілом; 1,3-бензодіоксолілом; або фенілом; де кожен феніл незалежно необов'язково заміщений одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з галогену, ціано, С1-4алкіла, необов'язково заміщеного одним або більше галогенами, і С1-4алкілокси, необов'язково заміщеного одним або більше галогенами; 2 R є воднем; ціано; або С1-4алкілом, необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з С1-4алкілокси, 3 4 галогену і NR R ; 1 X є CH або N; 2 5 X є CR або N; 5 R є воднем; галогеном; ціано; С1-4алкілокси; або С1-4алкілом, необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з 3 4 галогену, С1-4алкілокси і NR R ; 3 6 X є CR або N; 6 R є воднем; галогеном; ціано; С1-4алкілокси; або С1-4алкілом, необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з 3 4 галогену, С1-4алкілокси і NR R ; 3 де кожен R є незалежно воднем; С1-4алкілом; або С1-4ацилом; 4 де кожен R є незалежно воднем; С1-4алкілом; або С1-4ацилом; 1 2 3 за умови, що не більше ніж два з Х , Х і Х є N; 1 7 7 A є CR або N; де R є воднем; галогеном або С1-4алкілокси; 2 3 4 1 2 3 4 A , A і A кожний незалежно є CH або N; за умови, що не більше ніж два з A , A , A і A є N; 1 Het є 5-членним ароматичним гетероциклом, що має формулу (a-1), (a-2), (a-3) або (a-4) 30 8 35 40 R є воднем або С1-4алкілом; 9 R є воднем або С1-4алкілом; 10 R є воднем або С1-4алкілом; 11 R є воднем або С1-4алкілом; 12 R є С1-4алкілом; 1 G є O або S; 2 G є CH або N; і їх фармацевтично прийнятні адитивні солі і сольвати. Втілення даного винаходу відноситься до тих сполук формули (I) 6 UA 105377 C2 5 10 15 20 25 30 і їх стереоізомерним формам, де 1 R є С1-6алкілом, необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з галогену, С1-4алкілокси, циклоС3-7алкілу, тетрагідропіранілу, тетрагідрофуранілу і фенілу; циклоС3-7алкілом; тетрагідропіранілом; тетрагідрофуранілом; 1,3-бензодіоксолілом; або фенілом; де кожен феніл незалежно необов'язково заміщений одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з галогену, ціано, С 1-4алкілу, необов'язково заміщеного одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з галогену; і С 14алкілокси, необов'язково заміщеного одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з галогену; 2 R є воднем; ціано; С1-4алкілом, необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, 3 4 кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з С1-4алкілокси, галогену і NR R ; 1 X є CH або N; 2 5 X є CR або N; 5 R є воднем; галогеном; ціано; С1-4алкілокси; або С1-4алкілом, необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з 3 4 галогену, С1-4алкілокси і NR R ; 3 6 X є CR або N; 6 R є воднем; галогеном; ціано; С1-4алкілокси; або С1-4алкілом, необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з 3 4 галогену, С1-4алкілокси і NR R ; 3 де кожен R є незалежно воднем; С1-4алкілом; або С1-4ацилом; 4 де кожен R є незалежно воднем; С1-4алкілом; або С1-4ацилом; 1 2 3 за умови, що не більше ніж два з Х , Х і Х є N; 1 7 7 A є CR або N; де R є воднем; галогеном або С1-4алкілокси; 2 3 4 1 2 3 4 A , A і A кожний незалежно є CH або N; за умови, що не більше ніж два з A , A , A і A є N; 1 Het є 5-членним ароматичним гетероциклом, що має формулу (a-1), (a-2), (a-3) або (a-4) 8 35 40 45 R є воднем або С1-4алкілом; 9 R є воднем або С1-4алкілом; 10 R є воднем або С1-4алкіл; 11 R є воднем або С1-4алкілом; 12 R є С1-4алкілом; 1 G є O або S; 2 G є CH або N; і їх фармацевтично прийнятним адитивним солям і сольватам. Ще одне втілення даного винаходу відноситься до тих сполук формули (I) або будь-якої підгрупи сполук, згаданої в будь-яких інших втіленнях, до яких застосовуються одне або більше, бажано всі, з наступних обмежень: 1 (а) R є С1-6алкілом, необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з галогену, С1-4алкілокси, циклоС3-7алкілу і фенілу; циклоС3-7алкілом; тетрагідропіранілом; 1,3-бензодіоксолілом; або фенілом; 7 UA 105377 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 де кожен феніл незалежно необов'язково заміщений одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з галогену, С1-4алкілу і С1-4алкілокси; 2 (b) R є воднем; ціано; або С1-4алкілом, необов'язково заміщеним одним або більше NН 2 замісниками; 2 5 2 5 (c) X є CR або N; зокрема, X є CR ; 5 (d) R є воднем; галогеном; ціано; або С1-4алкілом, необов'язково заміщеним одним або більше NН2 замісниками; 3 (e) X є CН або N; 2 3 4 2 3 4 (f) A є CH або N, і A і A є СН; зокрема А , А і А є СН; 1 (g) Het є 5-членним ароматичним гетероциклом, що має формулу (a-1), (a-2), (a-3) або (a-4); 1 зокрема, Het є 5-членним ароматичним гетероциклом, що має формулу (a-1), (a-2) або (a-3); 10 (h) R є С1-4алкілом; 11 (i) R є воднем; 8 (j) R є воднем; 12 (k) R є С1-4алкілом. Ще одне втілення даного винаходу відноситься до тих сполук формули (I) або будь-якої підгрупи сполук, згаданої в будь-яких інших втіленнях, до яких застосовуються одне або більше, бажано всі, з наступних обмежень: 1 (а) R є С1-4алкілом, необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, кожен з яких вибраний незалежно з групи, що складається з фтору, метокси, циклопропілу і фенілу; циклобутилом; тетрагідропіранілом; 1,3-бензодіоксолілом; або фенілом; де кожен феніл незалежно заміщений одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з метокси, етокси, С 1-4алкілу і фтору; 2 (b) R є воднем; ціано; метилом, необов'язково заміщеним одним NН2 замісником; 2 5 2 5 (c) X є CR абоN; зокрема, X є CR ; 5 (d) R є воднем; фтором; ціано; метилом, необов'язково заміщеним одним NН 2 замісником; 3 (e) X є CН або N; 7 (f) R є воднем, фтором або метокси; 2 3 4 2 3 4 (g) A є CH або N, і A і A є СН; зокрема, A A і A є СН; (h) Het1 є 5-членним ароматичним гетероциклом, що має формулу (a-1), (a-2), (a-3) або (a4); зокрема, (a-1), (a-2) або (a-3); 10 (i) R є метилом; 11 (j) R є воднем; 8 (k) R є воднем; 12 (l) R є метилом. Ще одне втілення даного винаходу відноситься до тих сполук формули (I) або будь-якої підгрупи сполук, згаданої в будь-яких інших втіленнях, до яких застосовуються одне або більше, бажано всі, з наступних обмежень: 1 1 (а) R є фенілом, заміщеним одним С1-4алкілокси замісником; або R є С1-6алкілом, заміщеним одним або більше галогенами; 2 (b) R є воднем; 1 2 3 (c) X , X і X є CН; 1 7 7 (d) А є CR ; де R є С1-4алкілокси; 2 3 4 (е) A , A і A є СН; 1 (f) Het має формулу (a-1) або (a-2); 1 (g) G є О; 2 (h) G є СН; 8 (i) R є С1-4алкілом; 10 (j) R є С1-4алкілом; 9 (k) R є воднем. Ще одне втілення даного винаходу відноситься до тих сполук формули (I) або будь-якої підгрупи сполук, згаданої в будь-яких інших втіленнях, до яких застосовуються одне або більше, бажано всі, з наступних обмежень: 1 (а) R є фенілом, заміщеним одним С1-4алкілокси замісником; 2 (b) R є воднем; 1 2 3 (c) X , X і X є CН; 1 7 7 (d) А є CR , де R є С1-4алкілокси; 2 3 4 (е) A , A і A є СН; 1 (f) Het має формулу (a-2); 2 (g) G є CH; 8 UA 105377 C2 10 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (h) R є С1-4алкілом; 9 (i) R є воднем. Ще одне втілення даного винаходу відноситься до тих сполук формули (I) або будь-якої підгрупи сполук, згаданої в будь-яких інших втіленнях, до яких застосовуються одне або більше, бажано всі, з наступних обмежень: 1 1 (а) R є С1-6алкілом, заміщеним одним або більше галогенами; зокрема, R є С1-6алкілом, заміщеним трьома галогенами; 2 (b) R є воднем; 1 2 3 (c) X , X і X є CН; 1 7 7 (d) А є CR , де R є С1-4алкілокси; 2 3 4 (е) A , A і A є СН; 1 (f) Het має формулу (a-1); 1 (g) G є О; 8 (h) R є С1-4алкілом; 9 (i) R є воднем. У додатковому втіленні винахід відноситься до сполук, які відповідають будь-якому з інших 1 втілень, де R є фенілом, заміщеним одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з С1-4алкіла, необов'язково заміщеного одним або більш галогенами, і С1-4алкілокси, необов'язково заміщеного одним або більше галогенами. У подальшому втіленні винахід відноситься до сполук, що відповідають будь-якому з інших 1 втілень, де R є фенілом, заміщеним одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з С1-4алкіла і С1-4алкілокси. У подальшому втіленні винахід відноситься до сполук, що відповідають будь-якому з інших 1 втілень, де R є С1-6алкілом, необов'язково заміщеним одним або більше галогенами. У подальшому втіленні винахід відноситься до сполук, що відповідають будь-якому з інших 1 втілень, де R є С1-6алкілом, необов'язково заміщеним одним або більше атомами фтору. У подальшому втіленні винахід відноситься до сполук, що відповідають будь-якому з інших 1 втілень, де R є 2,2,2-трифторетилом. У подальшому втіленні винахід відноситься до сполук, що відповідають будь-якому з інших 1 втілень, де Х є СН. У подальшому втіленні винахід відноситься до сполук, що відповідають будь-якому з інших 1 втілень, де Х є N. У подальшому втіленні винахід відноситься до сполук, що відповідають будь-якому з інших 2 втілень, де Х є СН. У подальшому втіленні винахід відноситься до сполук, що відповідають будь-якому з інших 2 втілень, де Х є N. У подальшому втіленні винахід відноситься до сполук, що відповідають будь-якому з інших 3 втілень, де Х є N. 3 В іншому втіленні, винахід відноситься до сполук згідно будь-якому з інших втілень, де Х є 6 CR . 6 В іншому втіленні, винахід відноситься до сполук згідно будь-якому з інших втілень, де R є воднем. 1 В іншому втіленні, винахід відноситься до сполук згідно будь-якому з інших втілень, де А є 7 CR . 1 В іншому втіленні, винахід відноситься до сполук згідно будь-якому з інших втілень, де А є N. В іншому втіленні, винахід відноситься до сполук згідно будь-якому з інших втілень, де 2 3 4 кожен А A і А незалежно є CН. 1 В іншому втіленні, винахід відноситься до сполук згідно будь-якому з інших втілень, де Het має формулу (а-3). 1 В іншому втіленні, винахід відноситься до сполук згідно будь-якому з інших втілень, де Het має формулу (а-4). 1 В іншому втіленні, винахід відноситься до сполук згідно будь-якому з інших втілень, де G є S. 2 У іншому втіленні, винахід відноситься до сполук згідно будь-якому з інших втілень, де G є N. Інше втілення даного винаходу відноситься до тих сполук формули (I) або будь-якої їх підгрупи, як згадано в будь-якому з інших втілень, де 1,3-бензодіоксоліл є обмеженим 1,3бензодіоксол-5-ілом. У втіленні сполука Формули (I) є вибраною з групи, що містить: 9 UA 105377 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 N-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)феніл]-2-(3-метоксифеніл)-2Н-індазол-7-амін, 2-[(4-фторфеніл)метил]-N-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)феніл]-2Н-індазол-7-амін, N-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)феніл]-2-(3-метоксифеніл)-3-метил-2Н-індазол-7амін, N-[3-метокси-4-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)феніл]-2-(3-метоксифеніл)-2Н-індазол-7-амін, 2-бутил-N-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)феніл]-2Н-індазол-7-амін, 2-бутил-N-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)феніл]-2Н-індазол-7-амін.2НCl, 2-бутил-N-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)феніл]-3-метил-2Н-індазол-7-амін, 2-бутил-N-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)феніл]-3-метил-2Н-індазол-7-амін.2HCl, 2-(4-фторфеніл)-N-[3-метокси-4-(2-метил-5-оксазоліл)феніл]-3-метил-2Н-індазол-7-амін, 2-(3-метоксифеніл)-3-метил-N-[6-(4-метил-5-оксазоліл)-3-піридиніл]-2Н-індазол-7-амін, 2-(4-фторфеніл)-3-метил-N-[6-(4-метил-5-оксазоліл)-3-піридиніл]-2Н-індазол-7-амін, N-[3-фтор-4-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)феніл]-3-метил-2-(4,4,4-трифторбутил)-2Ніндазол-7-амін, N-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)феніл]-2-метил-2Н-індазол-7-амін, 2-(4-фторфеніл)-3-метил-N-[4-(2-метил-5-оксазоліл)феніл]-2Н-індазол-7-амін, 2-(4-фторфеніл)-3-метил-N-[4-(2-метил-5-оксазоліл)феніл]-2Н-індазол-7-амін.1,5НСl, 2-(3-метоксифеніл)-3-метил-N-[4-(2-метил-5-оксазоліл)феніл]-2Н-індазол-7-амін, 2-(2,4-дифторфеніл)-N-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)феніл]-3-метил-2Н-індазол-7амін, 2-(2,4-дифторфеніл)-3-метил-N-[4-(2-метил-5-оксазоліл)феніл]-2Н-індазол-7-амін, 2-[4-етокси-2-метил-5-(1-метилетил)феніл]-3-метил-N-[4-(2-метил-5-оксазоліл)феніл]-2Ніндазол-7-амін, 2-(2,4-дифторфеніл)-N-[3-фтор-4-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)феніл]-3-метил-2Н-індазол7-амін, 2-[4-етокси-2-метил-5-(1-метилетил)феніл]-N-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)феніл]3-метил-2Н-індазол-7-амін, 2-[4-етокси-2-метил-5-(1-метилетил)феніл]-N-[3-метокси-4-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1іл)феніл]-3-метил-2Н-індазол-7-амін, 2-(2,4-дифторфеніл)-N-[3-метокси-4-(2-метил-5-тіазоліл)феніл]-3-метил-2Н-індазол-7-амін, N-[3-метокси-4-(4-метил-5-оксазоліл)феніл]-2-(3-метоксифеніл)-3-метил-2Н-індазол-7-амін, N-[3-метокси-4-(4-метил-5-оксазоліл)феніл]-2-(3-метоксифеніл)-3-метил-2Н-індазол-7амін.1,9НСl, N-[3-метокси-4-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)феніл]-2-(3-метоксифеніл)-3-метил-2Ніндазол-7-амін, N-[3-метокси-4-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)феніл]-2-(3-метоксифеніл)-3-метил-2Ніндазол-7-амін.1,9НСl, N-[3-метокси-4-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)феніл]-2-метил-2Н-індазол-7-амін, 2-метил-N-[4-(2-метил-5-оксазоліл)феніл]-2Н-індазол-7-амін, N-[3-метокси-4-(2-метил-5-оксазоліл)феніл]-2-(3-метоксифеніл)-3-метил-2Н-піразол[3,4с]піридин-7-амін, 2-(циклопропілметил)-N-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)феніл]-2Н-індазол-7-амін, 2-(циклопропілметил)-N-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)феніл]-2Н-індазол-7амін.2НСl, N-[3-метокси-4-(2-метил-5-оксазоліл)феніл]-2-(2,2,2-трифторетил)-2Н-індазол-7-амін, N-[4-[2-(1-метилетил)-5-оксазоліл]феніл]-2-(2,2,2-трифторетил)-2Н-індазол-7-амін, N-[3-метокси-4-(2-метил-5-тіазоліл)феніл]-2-метил-2Н-індазол-7-амін, 2-бутил-7-[[3-метокси-4-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)феніл]амін]-2Н-індазол-5-карбонітрил, 2-бутил-7-[[3-метокси-4-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)феніл]амін]-2Н-індазол-5карбонітрил.2НСl, 2-циклобутил-N-[4-(2-метил-5-оксазоліл)феніл]-2Н-індазол-7-амін, 2-циклобутил-N-[4-(2-метил-5-оксазоліл)феніл]-2Н-індазол-7-амін.1,2НСl, 2-(4-фторфеніл)-7-[[4-(2-метил-5-оксазоліл)феніл]амін]-2Н-індазол-3-карбонітрил, 2-(2-метоксиетил)-N-[4-(2-метил-5-оксазоліл)феніл]-2Н-індазол-7-амін, 2-(2-метоксиетил)-N-[4-(2-метил-5-оксазоліл)феніл]-2Н-імідазол-7-амін.1,5НСl.1,25Н2О, 2-(2-метоксиетил)-N-[3-метокси-4-(4-метил-5-оксазоліл)феніл]-2Н-індазол-7-амін, 2-(2-метоксиетил)-N-[3-метокси-4-(4-метил-5-оксазоліл)феніл]-2Н-індазол-7амін.1,5НСl.0,18Н2О, 2-(циклопропілметил)-N-[4-(2-метил-5-оксазоліл)феніл]-2Н-індазол-7-амін, 2-(циклопропілметил)-N-[4-(2-метил-5-оксазоліл)феніл]-2Н-індазол-7-амін.2НСl, 10 UA 105377 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2-(1,3-бензодіоксол-5-іл)-N-[4-(2-метил-5-оксазоліл)феніл]-2Н-індазол-7-амін, 2-(циклопропілметил)-N-[3-метокси-4-(4-метил-5-оксазоліл)феніл]-2Н-індазол-7-амін, 2-(циклопропілметил)-N-[3-метокси-4-(4-метил-5-оксазоліл)феніл]-2Н-індазол-7-амін.2НСl, 2-(3-метоксифеніл)-3-метил-N-[4-(2-метил-5-оксазоліл)феніл]-2Н-піразол[3,4-з]піридин-7амін, N-[3-фтор-4-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)феніл]-2-(3-метоксифеніл)-3-метил-2Н-індазол-7-амін, 2-(циклопропілметил)-N-[3-метокси-4-(2-метил-5-оксазоліл)феніл]-2Н-індазол-7-амін, 2-(циклопропілметил)-N-[3-метокси-4-(2-метил-5-оксазоліл)феніл]-2Н-індазол-7-амін.НСl, 2-(4-фторфеніл)-7-[[4-(2-метил-5-оксазоліл)феніл]амін]-2Н-індазол-3-метанамін, 2-бутил-7-[[3-метокси-4-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)феніл]амін]-2Н-індазол-5-метанамін, 2-бутил-7-[[3-метокси-4-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)феніл]амін]-2Н-індазол-5-метанамін.4НСl, 2-(циклопропілметил)-N-[6-(2-метил-5-оксазоліл)-3-піридиніл]-2Н-індазол-7-амін, 2-(циклопропілметил)-N-[6-(2-метил-5-оксазоліл)-3-піридиніл]-2Н-індазол-7-амін.2НСl, N-[4-(2-метил-5-оксазоліл)феніл]-2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-2Н-індазол-7-амін, N-[6-(2-метил-5-оксазоліл)-3-піридиніл]-2-(2,2,2-трифторетил)-2Н-індазол-7-амін, N-[3-метокси-4-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)феніл]-2-(2,2,2-трифторетил)-2Н-індазол-7амін, N-[3-метокси-4-(2-метил-5-оксазоліл)феніл]-5-метил-2-(2,2,2-трифторетил)-2Н-піразол[3,4з]піридин-7-амін, N-[3-метокси-4-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)феніл]-5-метил-2-(2,2,2-трифторетил)-2Нпіразол[3,4-з]піридин-7-амін, 2-(5-метокси-2-метилфеніл)-3-метил-N-[6-(2-метил-5-оксазоліл)-3-піридиніл]-2Н-індазол-7амін, 5-фтор-2-(4-фторфеніл)-3-метил-N-[6-(2-метил-5-оксазоліл)-3-піридиніл]-2Н-індазол-7-амін, N-[3-метокси-4-(2-метил-5-оксазоліл)феніл]-5-метил-2-(2,2,2-трифторетил)-2Н-піразол[4,3b]піридин-7-амін, N-[3-фтор-4-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)феніл]-2-(2,2,2-трифторетил)-2Н-індазол-7-амін, 2-(3-метоксифеніл)-3-метил-N-[4-(1-метил-1Н-піразол-5-іл)феніл]-2Н-індазол-7-амін, 2-(3-метоксифеніл)-3-метил-N-[4-(1-метил-1Н-піразол-5-іл)феніл]-2Н-індазол-7амін.2НСl.0,5Н2О, N-[6-метокси-5-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)-2-піридиніл]-2-(2,2,2-трифторетил)-2Н-індазол-7амін, N-[3-фтор-4-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)феніл]-2-(2,2,2-трифторетил)-2Н-піразол[4,3с]піридин-7-амін, N-[3-метокси-4-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)феніл]-5-(1-метилетил)-2-(2,2,2трифторетил)-2Н-піразол[4,3-b]піридин-7-амін, N-[6-метокси-5-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)-2-піридиніл]-5-(1-метилетил)-2-(2,2,2трифторетил)-2Н-піразол[4,3-b]піридин-7-амін, що включає будь-яку їх стереохімічно ізомерну форму, і їх фармацевтично прийнятні адитивні солі і сольвати. У втіленні сполука Формули (I) є вибраною з групи, що містить N-[3-метокси-4-(2-метил-5оксазоліл)феніл]-2-(2,2,2-трифторетил)-2Н-індазол-7-амін і N-[3-метокси-4-(4-метил-1Німідазол-1-іл)феніл]-2-(3-метоксифеніл)-3-метил-2Н-індазол-7-амін, що включає будь-яку їх стереохімічно ізомерну форму, і їх фармацевтично прийнятні адитивні солі і сольвати. Усі можливі комбінації вищезгаданих втілень, що цікавлять, розглядаються як включені в обсяг даного винаходу. Даний винахід також охоплює способи отримання сполук Формули (I) і її підгруп. У описаних реакціях може бути необхідним захищати реакційно-функціональні групи, наприклад, гідрокси, аміно або карбоксигруппи, де вони є бажаними в кінцевому продукті, щоб уникнути їх небажаної участі в реакціях. Загальноприйняті захисні групи можуть бути використані відповідно до стандартної практики, наприклад, дивись T.W. Green and P.G.M. Wuts у "Protective Groups in Organic Chemistry", John Willey and Sons, 1999. Сполуки формули (I) і її підгруп можуть бути отримані шляхом послідовності стадій, як описано далі. В основному їх отримують з первинних матеріалів, які або є комерційно доступними, або їх отримують шляхом стандартних способів, відомих фахівцям у даній галузі. Сполуки даного винаходу можуть бути також отримані з використанням стандартних процесів синтезу, що зазвичай застосовуються фахівцями в галузі органічної хімії. Основне отримання деяких типових прикладів показане нижче. Всі змінні мають такі значення, як згадувалось вищим, якщо не вказане інше. L визначена як група, яка відходить, 11 UA 105377 C2 5 така як, наприклад, Cl, Br, I, тозилат, мезилат або трифлат, особливо Cl, Br або I, якщо не вказане інше. Експериментальна процедура 1 В основному, сполуки Формули (I) можуть бути отримані, як представлено нижчим на схемі 1, де всі змінні мають значення, визначені вище: Схема 1 10 15 20 25 30 Сполуки формули (I) можуть бути отримані шляхом реакції приєднання між проміжними сполуками формули (II) і (III), як показано на схемі 1, де всі змінні мають значення, визначені раніше. Дана реакція може здійснюватися у присутності прийнятної основи, такої як, наприклад, Cs2CO3 або трет-бутоксида натрію. Реакцію можна здійснювати в реакційно-інертному розчиннику, такому як, наприклад, толуол, N, N-диметилформамід (ДМФ), трет-бутанол або діоксан. Реакцію зазвичай здійснюють у присутності каталітичної системи, що містить прийнятний каталізатор, такий як ацетат палладію (II) (Pd(OAc) 2) або трис(дибензиліденацетон) дипалладій (Pd2(dba)3), і ліганд, такий як (9,9-диметил-9Н-ксантен-4,5-діїл)біс[дифенілфосфін] (Xantphos) [1,1'-бінафталін]-2,2'-діїлбіс[дифенілфосфін] (BINAP) або дициклогексил[2",4",6'трис(1-метилетил)[1,1'-біфеніл]-2-іл]фосфін (X-Phos). Бажано дану реакцію здійснюють в інертній атмосфері, такій як атмосфера N 2 або Ar. Швидкість реакції і вихід можуть бути збільшені за рахунок нагрівання за допомогою мікрохвильового опромінення. Експериментальна процедура 2 2 Проміжна сполука формули (III), в якій група R обмежена С1-4алкілом, таким чином, що називається проміжною сполукою формули (IV), може бути отримана за допомогою реакції алкілування проміжної сполуки формули (V) згідно загальноприйнятим способам реакції, в основному відомим у даній галузі. Реакцію алкілування здійснюють у присутності прийнятної основи, такої як, наприклад, диізопропіламід літію або біс(триметилсиліл) амід літію, і алкілуючого реагенту, такого як, наприклад С1-4алкіл-Y, де Y є реакційною групою, такою як, наприклад, Cl, Br або I. Всі інші змінні є такими, як визначено вище. Реакція може бути здійснена в апротонному розчиннику, такому як, наприклад, ДМФ (диметилформамід) або тетрагідрофуран (ТГФ). Схема 2 35 40 Експериментальна процедура 3 2 Проміжна сполука формули (III), де R обмежений -СН2NH2, таким чином, що називається проміжною сполукою формули (VI), може бути отримана шляхом відновлення проміжної сполуки формули (VII) згідно загальноприйнятим способам реакції, в основному відомим у даній галузі. Дану реакцію здійснюють у присутності прийнятного поновлюючого агента, такого як, наприклад, нікель Ренея. Реакція може бути здійснена в протонному розчиннику, такому як, наприклад, метанол (МеОН), у присутності аміаку. Схема 3 12 UA 105377 C2 5 10 Група NH2 у проміжній сполуці формули (VI) потім може бути алкільована або ацильована для отримання подальших проміжних сполук формули (III). Експериментальна процедура 4 Проміжна сполука формули (V) може бути отримана шляхом відновлення проміжної сполуки формули (VIII), згідно загальноприйнятим способам реакції, в основному відомим у даній галузі. Дана реакція може бути здійснена у присутності прийнятного поновлюючого агента, такого як, наприклад, SnCl2·2H2O. Реакція може бути здійснена в протонному розчиннику, такому як, наприклад, етанол (EtОН), при підвищеній температурі, зазвичай між 40° і 50 °C. Схема 4 15 20 25 1 2 3 В особливому випадку проміжної сполуки формули (V), де Х визначений як N, і Х і Х визначені як СН, таким чином, що називається проміжною сполукою формули (V-а), може бути здійснена реакція гідролізу або етанолізу для заміни групи "L" групою -ОН або етокси. Отримана таким чином проміжна сполука може бути перетворена назад у проміжну сполуку формули (Vа), згідно загальноприйнятим способам реакції, в основному відомим у даній галузі. Експериментальна процедура 5 Проміжна сполука формули (VIII) може бути отримана згідно схемі 5, шляхом відновного амінування проміжної сполуки формули (IX). Дану реакцію здійснюють у присутності прийнятного відновлюючого агента, такого як, наприклад, триацетоксиборгідрид натрію 1 (NaBH(OAc)3), і первинного аміну, такого як, наприклад, R -NH2. Реакція може бути здійснена в апротонному розчиннику, такому як, наприклад, 1,2-дихлоретан. Схема 5 30 Експериментальна процедура 6 Проміжна сполука формули (IX) може бути отримана шляхом окислення проміжної сполуки формули (X), як відображено на схемі 6. Дану реакцію здійснюють у присутності прийнятного окислюючого агента, такого як, наприклад, періодат натрію (NaIO 4). Реакція може бути здійснена в суміші розчинників, таких як, наприклад, вода/ДМФ або вода/ТГФ. 35 13 UA 105377 C2 Схема 6 5 10 Експериментальна процедура 7 Проміжна сполука формули (X) може бути отримана шляхом конденсації диметилформаміду диметилацеталя (ДМФ-ДМА) з проміжною сполукою формули (XI), як відображено на схемі 7. Проміжна сполука формули (XI) може бути комерційно доступною або може бути отримана згідно загальноприйнятим способам реакції, в основному відомим у даній галузі. Перемішування та/або підвищення температури (наприклад, між 70°-100 °C) можуть підвищити швидкість протікання реакції. Схема 7 15 20 Експериментальна процедура 8 Альтернативно, проміжна сполука формули (IX) може бути також отримана, згідно схемі 8, шляхом окислення проміжної сполуки формули (XII), яка може бути комерційно доступною або може бути отримана, згідно загальноприйнятим способам реакції, в основному відомим у даній галузі. Дану реакцію здійснюють у присутності прийнятного окислюючого агента, такого як, наприклад, діоксид магнію (MnO2) або хлорхромата піридинію (РСС). Реакція може бути здійснена в розчиннику, такому як, наприклад, дихлорметан (DCM) або хлороформ (CHCl 3), зазвичай при висушуванні у присутності молекулярних сит. Схема 8 25 30 35 40 Експериментальна процедура 9 Альтернативно, проміжна сполука формули (V) може бути отримана шляхом алкілування проміжної сполуки формули (XIII) згідно загальноприйнятим способам реакції, в основному відомим у даній галузі. Дане алкілування зазвичай може бути здійснене за відсутності або присутності прийнятної основи, такої як, наприклад, карбонат цезію або третинний амін, такий як, наприклад, N, N-дициклогексил-N-метиламін, і алкілуючого реагенту, такого як, наприклад 1 1 R -Y (де Y визначений як Cl, Br або I), R -O-SO2-R (де R може бути вибраний з множини груп, добре відомих спеціалістам у даній галузі; звичайними, але не обмежуючими прикладами для R є С1-6алкіл, перфторС1-6алкіл або необов'язково заміщений феніл; конкретнішими прикладами 1 1 для R є метил або п-метилфеніл), або R -O-SO2-О-R . Ці алкілуючі агенти можуть бути комерційно доступними або можуть бути отримані згідно загальноприйнятим способам реакції, в основному відомим у даній галузі. Реакція може бути здійснена в реакційно-інертному розчиннику, такому як, наприклад, толуол або ДМФ (диметилформамід). Перемішування, підвищені температури (наприклад, між 70°-110 °C) можуть підвищити швидкість протікання реакції. 14 UA 105377 C2 Схема 9 5 10 Експериментальна процедура 10 Альтернативно, проміжна сполука формули (XIII) може бути також отримана шляхом депротонування проміжної сполуки формули (XIV), згідно загальноприйнятим способам реакції, в основному відомим у даній галузі. Дану реакцію зазвичай здійснюють у присутності прийнятної основи, такої як, наприклад, трет-бутоксид калію (KOtBu), у розчиннику, такому як, наприклад, диметилсульфоксид (ДМСО). Схема 10 15 20 Експериментальна процедура 11 Проміжна сполука формули (XIV) може бути також отримана шляхом діазотизації проміжної сполуки формули (XV), згідно загальноприйнятим способам реакції, в основному відомим у даній галузі. Дану реакцію зазвичай здійснюють у водному розчині кислоти, такому як, наприклад, розчин хлористоводневої кислоти, у присутності нітриту натрію (NaNO 2). Реакцію зазвичай проводять при низьких температурах (