(гетеро)арилбіциклічні гетероарильні похідні, їх одержання та використання як інгібіторів протеаз

1. Сполука Формули І A-B, її форми проліків або її фармацевтично прийнятні солі, де А - насичена, ненасичена або частково ненасичена біциклічна гетероциклічна кільцева структура, заміщена на R6, R7, R8 , R9, і R20 ; В 2 3 70976 4 N(R10)2, CO(CH2) 1-4-OR10, (CH2)1-4-COOR 10 , (CH2)0-4N(R10)2, SO 2R10 , COR10, CON(R10) 2, (СН2)0-4-арилСООR10, (CH2)0-4-apил-N(R10)2 або (CH2)1-4-hetарил, R28 це (CH2)1-2-Ph-О-(CH2)0-2-het-R30, C(О)het, CH 2-Ph-CH2-het-(R30)1-3, (СН2)2-циклогексилR31, CH2-Ph-O-Ph-(R 30) 1-2, CH2-(CH2OH)-het-R 30, СН2-Рh-O-циклоалкіл-R31, CH2-het-C(O)-CH 2-hetабо R30 або CH2-Ph-O-(CH2)-O-het-R30, R30 - SO2N(R10)2, H, NHOH, амідин або С(=NН)СН3, R31 - це R30, аміноамідин, NН-С(=NН)СН3 або R10, R32 це H, С(O)СН2-NН2 або С(O)-СН(СН(СН3)2) -NH2, R33 і R34 незалежно кожного разу представляють R10, ; 2 3 (СН2)0-4-Аr, за бажанням заміщений арил, (СH2)0-4 як альтернатива, R і R узяті разом утворюють за бажанням заміщений гетероарил, (СН2)1-4-СN, (CH2)1-4-N(R10)2, (СН2)1-4-ОН, (CH2)1-4-SO 2-N (R10)2, як альтернатива, R33 і R34 разом з атомом азоту, до котрого вони приєднані, утворюють 4-14-атомну кільцеву структуру, вибрану з тетрагідро-1Нкарболіну, 6,7-діалкоксіокси-2-заміщений 1,2,3,4тетрагідроізохіноліну, , або або , R6 і R9 незалежно кожного разу - Н, галоген, ціано, С1-4 алкіл, С1-4 галогенований алкіл, NO2, O - арил або OR11, R7 і R8 незалежно кожного разу представляють ОН, СF3, Н, NO2 , С1-4 алкіл, ОС1-4 алкіл, або O-арил, галоген, ціано або основну групу, вибрану з гуанідину, C(=NH)N(R 10)2, C (=NH) -NHNH2, C(=O)NH2, 2-імідазоліну, N-амідинморфоліну, N-амідинпіперидину, 4-гідроксі-Nамідинпіперидину, N-амідинпіролідину, тетрагідропіримідину і тіазолідин-3-ілметиліденаміну, за умови, що лише один з R7 і R8 представляє основну гр упу, R10 незалежно кожного разу - Н, (СН2)0-2арил, С1-4 галоалкіл, або С1-14 з прямим ланцюгом, розгалуженим або циклоалкілом, і, як альтернатива, якщо один атом заміщений на дві R10 -групи, атом разом з R10 -гр упами може утворювати 5-10членну кільцеву структуру; R11 і R12 незалежно кожного разу представляють Н або С 1-4 алкіл, R20 це R24, С1-4-алкіл, (CH2)1-3- бі феніл, (СН2)1-4-РhN(SO2-С1-2-алкіл)2, (CH2)1-4-NH-C(O)-R24, (CH2)1-4NH-SO2-R24, галоген, COOR10, (СН2)1-4-Ph-N(SO2C1-2алкіл), (CH2)1-4-NR10-C(O)-R24, (CH2)1-4-NR10SO2-R24 , (СН2)1-4-het, (СH2)1- 4-CON(R10)2 , (CH2)1-4,N(R10)-C(O)-NR10R24, (CH2)1-4-N (R10)-C (S)-NR10R24 або (СН2)1-3-СООН, R24 це R10, (СН2)1- 4 - за бажанням заміщений арил, (CH2)0-4OR10 , СО-(CH2)1-2 ; R35 - R10, SO2-R10, COR 10 або CONHR10, Е - зв'язок, S(O)0-2, О або NR10, W1, W 2, W3 і W4 незалежно представляють С або N, і Q, Q 1, Q 2, Q3 , L1, L2 , L3 і L4 незалежно кожного разу представляють N-природний або неприродний амінокислотний бічний ланцюг, CHR10, О, NH, S(O)0-2, N-C(O)-NHR10, SO 2-N(R10), N-C(O)-NH(CH2)1-4-R26, NR10 , N-гетероарил, N-C (=NH)-NHR 10 або N-C(=NH)C1-4 алкіл, R26 - OH, NH2 або SH, за умови, що (і) якщо R1 = ОН; R7 = амідин; R2, R6, R8, R9, і R20 кожний представляють H, і R3, R4, R5 незалежно вибрані з H, СН3 і галогену, тоді ли ше один з R3, R4, і R5 це H, (іі) якщо R1 = ОН, R7 = амідин, R2, R3, R4, R5 і R20 кожний представляють H, і R6, R8, R9 незалежно вибрані з H, СН3 і галогену, тоді лише один з R6, R8 і R9 це Н, (ііі) щонайменше два з W1, W2, W3 і W4 представляють С і щонайменше один з W1, W2, W3 і W4 представляє N, і (iv) якщо R1 = ОН, R7 = амідин, і R2, R3, R4, R5, R6 , R8 і R9 представляють Н, R20 не можуть бути СН 3. 2. Сполука формули І А-В, її форми проліків або її фармацевтично прийнятні солі, де А 5 70976 6 PhR13R14, NO 2, O-(CH2)0-4-C(O)-NHтетрагідрокарболін, NR10R28, O-(СН2)0-3 - за бажанням заміщений het, СН2СООСН3, СН=СН-СООСН3, 5-амідинбензімідазол, , або або ; як альтернатива, R2 і R3, узяті разом, утворюють В ; , або або ; R1 - ОН, галоген, СООН, СОО-С 1- 4 алкіл, O-(CH2)010 10 1-Ph, N(R ) 2, CH 2 OR , С 1-6 галогенований алкіл, 10 O-(CH2)1-4-CO-N(R )2 , SC1-4 алкіл, NHSO2C1-4алкіл, SO2-OH, O-SO2-OH, O-SO 2-Q-C1- 4 алкіл, ОР(O) (ОН)2 або ОРО 3С1-4 алкіл, R2, R3, R4 і R5 незалежно кожного разу представляють Н, SH, OR10, галоген, COOR10, CONR11R12 за бажанням заміщений арил, за бажанням заміщений гетероцикліл, С4-14 циклоалкіл-С1-4 алкіл, С1-4 алкіларил, за бажанням заміщений С1-14 з прямим ланцюгом, розгалуженим або циклоалкілом, О- (CH2)2-6-NR10-(CH2)0-3-R24, NR10R24, (CH2)1-4-NR33R34, (CH2)1-4-COOR 33, O(СН2)1-3 -CO-het, О-(СН2)1-2-NH-CO-арил, O-(CH2)110 10 33 О-(СН2) 0-2-С(О)-NR33R34, O2-NR -CO-NR R , 10 (CH2)1-4-COOR , O-(CH2)1-3-het-R32 , O - за бажанням заміщений циклоалкіл, O-(CH2)1-4-NR10-СООтрет-бутил, O-(СН2)1- 4-NR10R33 , O-(CH2)1-4-NR10-C (О) -С0-3-алкіл - за бажанням заміщений арил, O заміщений циклоалкіл, O-(СН2)0-6 - за бажанням заміщений арил, (CH2)1-4-NH-C(O)O-(CH 2)1-4 , R6 і R9 незалежно кожного разу - Н, галоген, ціано, С1-4 алкіл, С1-4 галогенований алкіл, NO2, O-арил або OR11, R7 і R8 незалежно кожного разу представляють ОН, CF3, Н, NO2, С1-4, алкіл, ОС1-4 алкіл, або O - арил, галоген, ціано або основну гр упу, вибрану з гуанідину, C(=NH)N(R 10)2, C (=NH)-NHNH2, C(=O)NH 2, 2-імідазоліну, N-амідинморфоліну, N-амідинпіперидину, 4-гідроксі-Nамідинпіперидину, N-амідинопіролідину, тетрагідропіримідину й тіазолідин-3-ілметиліденаміну, за умови, що лише один з R7 і R8 представляє основну гр упу, R10 незалежно кожного разу - Н, (СН2)0-2арил, С1-4 галоалкіл, або С1-14 з прямим ланцюгом, розгалуженим або циклоалкілом, і, як альтернатива, якщо один атом заміщений на дві R10 -групи, атом разом з R10 групами може утворюють 5-10членну кільцеву структуру; R11 і R12 незалежно кожного разу представляють Н або С 1-4 алкіл, R20 R24, C1-4-алкіл, (СН2)1-3-біфеніл, (СН2)1-4-Рh-N(SO2С1-2-алкіл)2, (CH2)1-4-NH-C(O)-R24, (CH2)1-4-NH-SO2 7 70976 8 R24, галоген, COOR10 , (CH2)1- 4-Ph-N(SO2C1-2 алкіл), (CH2)1-4-NR10-C(O)-R24 , (CH2)1-4-NR10-SO2-R 24, (CH2)1-4-het, (CH 2)1-4-CON (R10)2 , (CH2)1-4-N(R10)C(O)-NR10R24, (CH2)1-4-N(R10)-C(S)-NR10R24 або (СH2)1-3-COOH, R 24 - R10, (СН2)1-4 - за бажанням заміщений арил, (CH2)0-4OR10 , СО-(СН2)1-2-N(R10)2, CO(CH2)1-4-OR10 , (CH2)1-4-COOR 10 , (CH2)0-4-N(R10)2, SO2R10 , COR10 , CON(R10)2 , (СН2)0-4-арил-СООR10, (CH2)0-4-apил-N(R10)2 або (CH2)1-4-het- арил, R28 або (CH2)1-2-Ph-O-(CH2)0-2-het-R30, C(O)-het, CH 2-PhCH2-het(R30)1-3, (СН2)1-4-циклогексил-R31, CH2-Ph-OPh- (R30)1-2, CH2-(CH2OH)-het-R 30, CH2-Ph-Oциклоалкіл-R31, CH2-het-C(O) -CH 2-het-R30 або CH2Ph-O-(CH2)-O-het-R30, R30 - SO2N(R10)2, H, NHOH, амідин або С(=NН)СН3; R31 - R30 , аміно-амідин, NH-C (=NН)СН3 або R10, R32 - H, С(O)-СН2-NН2 або С(O)-СН(СН(СН3)2)-NH2, R33 і R34 незалежно кожного разу представляють R10, (СН2)0-4-Аr, за ба; жанням заміщений арил, (СН2)0-4 за бажанням заR1 - ОН, O-Рh, СООН або Р(O) (ОН)2 , міщений гетероарил, (СH2)1-4-СN, (СН2)1-4-N(R10)2, 7 R - Н, Br, CONH2, CN, С (=NH) -NH-NH2, NH-C (СН2)3-4-ОН, (CH2)1-4-SO 2-N(R10) 2, як альтернатива, (=NH) -NH 2 або C(=NH)-NH 2, R20 це Н, С1-2 алкіл, R33 і R34 разом з атомом азоту, до котрого вони (СН2)1-4 - за бажанням заміщений арил, (CH2)1-4приєднані, утворюють 4-14-атомну кільцеву струкhet; (CH 2)1-4-N(R10)2, (CH2)1-4-CON(R10) 2, (CH2)1-4туру, вибрану з тетрагідро-1Н-карболіну, 6,7NR10-C(O)-R24, (CH2) 1-4-NR10-SO 2-R24 або (СН2)1-3діалкоксіокси-2-заміщеного 1,2,3,4СООН, Х і Y незалежно кожного разу вибрані з NH, тетрагідроізохіноліну, N, С або СН так, що щонайменше один з Х і Y завжди - N або NH, і Z це С або N, за умови, що (і) якщо Z - це N, R7 - Н або C(=NH)NH2. 4. Сполука за п. 3, яка відрізняється тим, що А це або ; та В ; R35 - R10, SO2-R10, COR 10 або CONHR10, Е - зв'язок, S(O)0-2, О або NR10, W1, W 2, W3 і W4 незалежно представляють С або N, і Q, Q 1, Q 2, Q3 , L1, L2 , L3 і L4 незалежно кожного разу представляють N-природний або неприродний амінокислотний бічний ланцюг, CHR10, О, NH, S(O)0-2, N-C(O)-NHR 10, SO 2-N(R10) 2, N-C(O)-NH(CH2)1-4-R26, NR10 , N-гетероарил, N-C (=NH) -NHR10 або N-C(=NH)C1-4 алкіл, R26 - ОН, NН2 або SН, за умови, що (і) якщо R1 = ОН, R7 = амідин, R2, R6, R8, R9, і R20 кожний представляють Н, і R3, R4, R5 незалежно вибрані з Н, СН3 і галогену, тоді ли ше один з R3, R4, і R5 це Н, (іі) якщо R1 = ОН; R7 = амідин, R2, R3, R4, R5 і R20 кожний представляють Н, і R6, R8, R9 незалежно вибрані з Н, СН3 і галогену, тоді лише один з R6, R8 і R9 - це Н, (ііі) щонайменше два з W1, W 2, W3 і W 4 представляють С і щонайменше один з W1, W2, W 3 і W4 представляє N, і (iv) якщо R1 = ОН, R 7 = амідин, і R2, R3, R4, R5 , R6, R8 і R9 представляють Н, а R20 не може бути СН 3. 3. Сполука за п. 2, яка відрізняється тим, що А це ,та Х і Y представляють N, і R7 це -СОNН 2 або C(=NH)-NH 2. 5. Сполука за п. 4, яка відрізняється тим, що R1 це ОН, -СООН і O-Р(O)(ОН)2, R2 і R3 незалежно представляють галоген, Н, С1-4 алкіл, Рh, толуїл, ОН, О-(СН2)1-3-C(O)-NH-(CH 2)1-2-CN, O-(СН2) 1-3-Рhр-ОСН3, O-СН2-С(O)-NН-(СН2)1-2-СН-(СН3)2, O-CH 2C(O)-NH-(CH 2)-Ph, O-CH2-C (O)-NН-(СН2)-Рh-рСН3, О-С1-3 алкіл, O-(СН2)0-2-Рh-R10, O-CH 2-C(O) NH- (СН2)2-Н, Рh-С1-3 алкіл, Ph-N(R10)2, O-(CH2)1-3het, O-(СН2)1-3-Рh-гало, O-(CH2)1-3-NHSO2Ph-R10, O(CH2)1-3-NHCO-(CH2)0-2-Ph, O-CH 2-C(O)-NH-СН2СОО-С(СН3)3, O-(CH2)2-NHC(O)-CH2-NH2,-OPh, O(CH2)1-3-NH-het, O-(CH 2)2-NH-С(O)-піридил, O(СН2)2-NН-С(O)-NН-бензил, O-(СН2)2-циклогексил, O-(CH2)2-NH-С(O)-(СН2)2-СОNН2, O-(СН2)2-NН 9 70976 10 С(O)-СН2-ОСН3, тіофен, піридил або O-(СН2)2нафтил, CONH2, O-(CH2)1-2-C(O)N(R10)-(CH2) 1-3-Phпіридил, як альтернатива, R2 і R3, узяті разом, R13R14, O-CH 2-C(O)-N(R10)-CH2-пiпepaнiл, O-CH2утворюють C(О)-NН-СH2-індоїл, (СН2)0-4-арил, , , , , або або ; R4 - галоген, Н, NO 2, С1-2-алкіл, СН=СН-СООСН 3, NHSO2C1-2 алкіл, NHCO-het, (CH2)1-3-COOR 10, (CH2)1-3-CONH-(СН2)1-3-піридил або (СН2)1-3-СОNН(СН2)1-3-дихлорфеніл, R5 - Н, R6 - це Н, R7 С(=NН)-NН2 або NH(=NH)NH2, R8- Н, галоген, OR10, СF 3 або C(=NH)-NH2, R9 - Н або галоген, і R20 - Н. 6. Сполука за п. 2, яка відрізняється тим, що А ; R4 - Н, -СН3, галоген, -ОСН3, -(CH2)1-2COOR10 , СООН, -NO2, -ОН, арил, , , В , , Х і Y представляють N. 7. Сполука за п. 6, яка відрізняється тим, що R1 ОН або СООН, R2 - Н, галоген, ОН, феніл, O(СН2)1-3-Рh, імідазоліл, 5-амідинобензімідазоліл, О(СН)1-2-С(О)-NН-С1-6 алкіл, або O-СН2-С(O)-NНСН2-Рh, R3 - Н, O-CH2-COOH, O-CH 2-С(O)O-С2Н5, O-СН2-С(O)-NН-(СН2)1-4-арил, O-(СН2)1-4-NН-С(O) , , , 11 70976 ; R5 - H, R6 - Н, R7 - Н, галоген, -C(O)-NH2, -C(=NH)8 9 13 NH2, R - Н, Сl, F, ОН або ОСН3, R - Н, R і R14 незалежно кожного разу - Н, галоген, -ОС1-2 алкіл, -ОН, -СF3 або -С1-4 алкіл, і R15 - Н, 12 , , , або , , , , , , , , та R20 - Н або -CH 2-Ph. 8. Сполука за п. 2, яка відрізняється тим, що вибрана з групи: 3-[3-бром-5-(6-карбамімідоїл-1Н-бензоімідазол-2іл)-4-гідроксифеніл]-N-фенетилпропіонамід, 3-[4-(6-карбамімідоїл-1Н-бензоімідазол-2-іл)-3гідроксифеніл]-N-(2,3-дихлорбензил)-пропіонамід, 2-[4-(6-карбамімідоїл-1Н-бензоімідазол-2-іл)-3гідроксифенокси]-N-(2,3-дихлорбензил)-ацетамід, 3-[3-бром-5-(6-карбамімідоїл-1Н-бензоімідазол-2іл)-4-гідроксифеніл]-N-[2-(2,4-дихлор-феніл)-етил]пропіонамід, 3-[3-бром-5-(6-карбамімідоїл-1Н-бензоімідазол-2іл) -4-гідроксифеніл]-N-(2-піридин-2-іл-етил)пропіонамід, 3-[3-бром-5-(6-карбамімідоїл-1Н-бензоімідазол-2іл)-4-гідроксифеніл]-N-(3-фенілпропіл)пропіонамід, 2-[4-(6-карбамімідоїл-1Н-бензоімідазол-2-іл)-3гідроксифенокси]-N-нафталін-1-ілметил-ацетамід, 2-(3'-аміно-5-хлор-2-гідроксибіфеніл-3-іл)-3Нбензоімідазол-5-карбоксамідин, 3-[3-бром-5-(6-карбамімідоїл-1Н-бензоімідазол-2іл)-4-гідроксифеніл]пропіонова кислота, 2- (3,5дигідроперокси-2-гідроксифеніл)-3Нбензоімідазол-5-карбоксамідин, 2-[4-(5-карбамімідоїл-1Н-бензоімідазол-2-іл)-3гідроксифенокси]-N-(3-хлор-бензил)ацетамід, Nбензил-3-[3-бром-5-(6-карбамімідоїл-1Нбензоімідазол-2-іл)-4-гідроксифеніл]пропіонамід, 2-(3,5-дибром-2,4-дигідроксифеніл)-3Нбензоімідазол-5-карбоксамідин, 2-(2-гідроксибіфеніл-3-іл)-3Н-бензоімідазол-5-карбоксамідин, 2-(5-хлор-2-гідроксибіфеніл-3-іл)-3Нбензоімідазол-5-карбоксамідин, 2- (2-гідрокси-3фенетилоксифеніл)-3Н-бензоімі-дазол-5карбоксамідин, 13 70976 14 N-(3-бромбензил)-2-[4-(5-карбамімідоїл-1НВбензоімідазол-2-іл)-3-гідроксифенокси]-ацетамід, 2-{3-[1-(3-амінопропіоніл)піролідин-2-ілметокси]-2гідроксифеніл}-3Н-бензоімідазол-5-карбоксамідин, 2-(5-хлор-2-гідрокси-3-піридин-3-ілфеніл)-1Нбензоімідазол-5-карбоксамідин, 2-[3-(5-карбамімідоіл-1Н-бензоімідазол-2-іл)-2гідроксифеніл]-3,4,6,7-тетрагідроімідазо[4,5с]піридин-5-карбоксамідин, ; 2-[3-(1-аміноацетилпіролідин-2-ілметокси)-2Х - С, і Y - NH. гідроксифеніл]-3Н-бензоімідазол-5-карбоксамідин, 13. Сполука за п. 12, яка відрізняється тим, що 2-(2-гідрокси-3-феноксифеніл)-3Н-бензоімідазол-5R1 - -ОН, -СООН або Р(O)(ОН)2, R2 - Н, галоген, карбоксамідин, R10, -арил, гетероарил, -С1-2-алкіл, СООН, -ОС1-22-[2-гідрокси-3-(1-метил-1Н-бензоімідазол-2алкіл, -O-(СН2)0-2-арил або -С6-10 арил-С 1-4 алкіл, R3 іл)феніл]-1Н-бензоімідазол-5-карбоксамідин, - Н або -O-(СН2)1-3-СООН, як альтернатива, R2 і R3, 2-[3-(1-аміноацетилпіперидин-3-ілметокси)-2узяті разом, представляють гідроксифеніл]-1Н-бензоімідазол-5-карбоксамідин, 2-{3-[1-(2-аміно-3-метилбутирил)піролідин-2ілметокси]-2-гідроксифеніл}-1Н-бензоімідазол-5карбоксамідин, 2-[2-гідрокси-3-(1-гідроксіацетилпіролідин-2ілметокси)феніл]-1Н-бензоімідазол-5; карбоксамідин, R4 - Н, -С1-4 алкіл, -(СН2)1-4-СООН, -(СН2)1-4-СООС 12(2-гідрокси-5-йод-3-метоксифеніл)-1 Н2-алкіл, галоген, -(СН 2)1-2-CONH 2, -CONH 2, -NO2, бензоімідазол-5-карбоксамідин, О-С1-2 алкіл або -ОН, R5 - Н, -С1-3 алкіл, - (СН2)1-4-С 2-{3-[1-(2-аміно-3-метилбутирил)піролідин-2(О) -NH- (СН2) 1-3-гетероарил, -(СН2)1-4-С(O)-NНілметокси]-2-гідроксифеніл}-3Н-бензоімідазол-5СН3 або -СООН, R6 - Н, галоген або -С1-3 алкіл, R7 карбоксамідин, -С(O)-NН2, -С (=NH)-NH-NH2 або амідин, R8 - Н або 2-(2-гідрокси-5-{4-[1-(1-іміноетил)піперидин-4галоген, і R20 - Н, - (CH2)1-4-Ph-N (SO 2-C1-2 алкіл), ілокси]бензиламіно}феніл)-3Н-бензоімідазол-5(CH2)1-4-NR10-C(O)-R24 , -(CH2)1-4-NR10-SO2-R24, карбоксамідин, сполука з метаном, (CH2)1-4-het, -(CH 2)1-4-CON(R10) 2, -(CH2)1-4-N(R10)2-(2-гідрокси-5-{4-[1-(1-іміноетил)піперидин-3C(O)-NR10R24, -(CH2)1-2-Ph-NH 2, -(CH2)1-2-Ph-NO 2, ілметокси]бензиламін}феніл)-3Н-бензоімідазол-5(CH2)1-4-N(R10)-C(S) -NR10R24, -C1-2-алкіл, -(СН2)1-4 карбоксамідин, за бажанням заміщений арил, -(CH 2)1-4-het; 2-(3-бром-2-гідрокси-5-метилфеніл)-3Н(CH2)1-3-N(R10)2; -(CH2) 1-4-CON(R10) 2 або -(СН2)1-3бензоімідазол-5-карбоксамідин, СООН. 3-[2,6-дибром-4-(6-карбамімідоїл-1Н14. Сполука за п. 13, яка відрізняється тим, що бензоімідазол-2-іл)-3-гідроксифенокси]пропіонова вибрана з таких, як кислота, етиловий естер 3-[2,6-дибром-4-(63-бензил-2-(3-хлор-2-гідроксифеніл)-1Н-індол-5карбамімідоїл-1Н-бензоімідазол-2-іл)-3-гідроксикарбоксамідин, фенокси]пропіонової кислоти і 3-[3-(3-бензил-5-карбамімідоїл-1Н-індол-2-іл)-52-[3-бром-2-гідрокси-5-(3-метоксибут-3бром-4-гідроксифеніл]пропіонова кислота, еніл)феніл]-3Н-бензоімідазол-5-карбоксамідин, [3-(3-бензил-5-карбамімідоїл-1Н-індол-2-іл)-5або стереоізомер чи її фармацевтично прийнятна бром-4-гідроксифеніл]оцтова кислота, сіль. 6-хлор-2-(3,5-дихлор-2-гідроксифеніл)-1Н-індол-59. Фармацевтична композиція, що містить фармакарбоксамідин, цевтично прийнятний носій й терапевтично ефек[3-бром-5-(5-карбамімідоїл-1Н-індол-2-іл)-4тивну кількість сполуки за п. 1 або її фармацевтигідроксибензамід, чно прийнятної солі. 2-(3,5-дихлор-2-гідроксифеніл)-1Н-індол-510. Фармацевтична композиція, що містить фаркарбоксамідин, мацевтично прийнятний носій й терапевтично 3-(4-амінобензил)-2-(3-бром-2-гідрокси-5ефективну кількість сполуки за п. 2 або її фармаметилфеніл)-1Н-індол-5-карбоксамідин, цевтично прийнятної солі. 2-(2-гідроксибіфеніл-3-іл)-1Н-індол-511. Спосіб лікування або запобігання тромбоембокарбоксамідин, лії, що складається з уведення пацієнтові за по2-(3-бром-2-гідрокси-5-нітрофеніл)-1Н-індол-5треби терапевтично ефективної кількості сполуки карбоксамідин, за п. 2 або її фармацевтично прийнятної солі. 2-(5-гідрокси-2,3-дигідробензо[1,4]діоксин-6-іл)-1Н12. Сполука за п. 2, яка відрізняється тим, що А індол-5-карбоксамідин, 3-бензил-2-(2-гідроксифеніл)-1Н-індол-5карбоксамідин, З-бензил-2-(3,5-дифтор-2-гідроксифеніл)-1Н-індол5-карбоксамідин, 3-бензил-2-(3,5-дибром-2-гідроксифеніл)-1Н-індол5-карбоксамідин, ; 15 70976 16 3-бром-5-(5-карбамімідоїл-1Н-індол-2-іл)-42-[5-(5-карбамімідоїл-6-хлор-1Н-індол-2-іл)-6гідроксифеніл]оцтова кислота, гідроксибіфеніл-3-іл]-N-(2-піперидин-13-бензил-2-(5-хлор-2-гідроксифеніл)-1Н-індол-5ілетил)ацетамід, карбоксамідин, 6-хлор-2-{2-гідрокси-5-[2-(22-[3-бром-5-(5-карбамімідоїл-1Н-індол-2-іл)-4метоксиметилпіролідин-1-іл)-2-оксоетил]біфеніл-3гідроксифеніл]ацетамід, іл}-1Н-індол-5-карбоксамідин, 2-(3,5-дифтор-2-гідроксифеніл)-1Н-індол-56-хлор-2-{2-гідрокси-5-[2-оксо-3-(тетрагідрофуранкарбоксамідин, 2-іл)пропіл]біфеніл-3-іл}-1Н-індол-5-карбоксамідин, 2-(3,5-дибром-2-гідроксифеніл)-1Н-індол-52-[5-(5-карбамімідоїл-6-хлор-1Н-індол-2-іл)-6карбоксамідин, гідроксибіфеніл-3-іл]-N-(тетрагідрофуран-22-(2-гідрокси-5-метилбіфеніл-3-іл)-1Н-індол-5ілметил)ацетамід, карбоксамідин, 2-[5-(5-карбамімідоїл-6-хлор-1Н-індол-2-іл)-62-(2-гідрокси-5,4'-диметилбіфеніл-3-іл)-1Н-індол-5гідроксибіфеніл-3-іл]-N-(3-метоксипропіл)ацетамід, карбоксамідин, {2-[5-(5-карбамімідоїл-6-хлор-1Н-індол-2-іл)-62-(3-бром-2-гідрокси-5-метилфеніл)-1Н-індол-5гідроксибіфеніл-3-ілоксі]етил}амідморфолін-4карбоксамідин, карбонової кислоти, 3-бензил-2-(3-бром-2-гідрокси-5-метилфеніл)-1Нестер фосфорної кислоти моно-{2-[3-(3-бензил-5індол-5-карбоксамідин, карбамімідоїл-1Н-індол-2-іл)-5-бром-43-бензил-2-(3-хлор-2-гідрокси-5-метилфеніл)-1Нгідроксифеніл]етил}, індол-5-карбоксамідин, 2-[3-(3-бензил-5-карбамімідоїл-1Н-індол-2-іл)-53-бензил-2-(2-гідрокси-3,5-диметилфеніл)-1Нбром-4-гідроксифеніл]-N-{4-[1-(1індол-5-карбоксамідин, іміноетил)піперидин-4-ілокси]феніл}ацетамід, 2-(3,5-дибром-2-гідроксифеніл)-3-метил-1Н-індол4-[3-(3-бензил-5-карбамімідоїл-1Н-індол-2-іл)-55-карбоксамідин, бром-4-гідроксифеніл]масляна кислота, 2-(2-гідрокси-5-метил-3-тіофен-2-ілфеніл)-1Н2-[3-(3-бензил-5-карбамімідоїл-1Н-індол-2-іл)-5індол-5-карбоксамідин, бром-4-гідроксифеніл]ацетамід, 2-[2-(3-бром-2-гідрокси-5-метилфеніл)-52-[3-(3-бензил-5-карбамімідоїл-1Н-індол-2-іл)-5карбамімідоїл-1Н-індол-3-іл]ацетамід, бром-4-гідроксифеніл]-N,N-диметилацетамід, метиловий естер [3-(3-бензил-5-карбамімідоїл-1Н[3-(3-бензил-5-карбамімідоїл-1Н-індол-2-іл)-5індол-2-іл)-5-бром-4-гідроксифеніл]оцтової кислобром-4-гідроксифеніл]оцтова кислота, ти, 3-[3-(3-бензил-5-карбамімідоїл-1Н-індол-2-іл)-5метиловий естер 3-[3-(3-бензил-5-карбамімідоїлбром-4-гідроксифеніл]пентанова кислота бі-[(21Н-індол-2-іл)-5-бром-4-гідроксифеніл]пропіоновоі морфолін-4-ілетил)-амід], кислоти, 3-[3-(3-бензил-5-карбаімімідоїл-1Н-індол-2-іл)-53-(3-амінобензил)-2-(3-бром-2-гідрокси-5бром-4-гідроксифеніл]пропіонамід і метилфеніл)-1Н-індол-5-карбоксамідин, 2-(3-бром-2-гідрокси-5-метилфеніл)-3-(42-(3-бром-2-гідрокси-5-метилфеніл)-3-(3нітробензил)-1Н-індол-5-карбоксамідин, нітробензил)-1Н-індол-5-карбоксамідин, або стереоізомер чи її фармацевтично прийнятна 3-(3-амінобензил)-2-(2-гідрокси-5-метилфеніл)-1Нсіль. індол-5-карбоксамідин, 15. Фармацевтична композиція, що містить фар3-бензил-2-(3-хлор-2-гідрокси-5-метилфеніл)-1Нмацевтично прийнятний носій й терапевтично індол-5-карбоксамідин, ефективну кількість сполуки за п. 12 або її фарма6-хлор-2-{5-[2-(1,1-діоксо-1-тіоморфолін-4-іл)-2цевтично прийнятної солі. оксоетил]-2-гідроксибіфеніл-3-іл}-1Н-індол-516. Спосіб лікування або запобігання тромбоембокарбоксамідин, лії, що складається з уведення пацієнтові за потреби терапевтично ефективної кількості сполуки за п. 12 або її фармацевтично прийнятої солі. Цей винахід стосується нових інгібіторів протеаз. Однією з провідних галузей досліджень раку є галузь вивчення протеолітичних ферментів та їх ролі в поширенні раку. Одним таким класом протеаз, що відіграє значну роль у розвитку раку, є клас серинових протеаз, зокрема активатор плазміногену типу урокінази (АПу). Інгібітори АПу мають беззаперечне терапевтичне значення при лікуванні раку. Інгібітори цих серинових протеаз також вважаються інгібіторами близько споріднених ферментів згортання крові. Одним з таких ферментів згортання крові є Фактор Ха. Фактор Ха (далі "Fxa") - фермент, що перетворює протромбін на тромбін, виявився альтернативною (щодо тромбіну) мішенню для створення ліків для лікування тромбоемболії. Було створено багато сполук як потенційних інгібіторів FXa. Kunitada та Nagahara в Current Pharmaceutical Design, 1996, Vol.2, No.5, представили амідинобензилові сполуки як інгібітори FXa і тромбіну. У патенті США №5576343 описані ароматичні амідинові похідні, а також їх солі, як зворотні інгібітори FXa. Ці сполуки містять амідинозаміщений індоліл, бензофураніл, бензотієніл, бензімідазоліл, бензоксазоліл, бензотіазоліл, нафтил, тетрагідронафтил і інданілові групи, приєднані до заміщеного фені 17 70976 лового кільця алкіленовою групою, що містить 1-4 атоми вуглецю. Незважаючи на зазначені вище зусилля, залишається питання бажаного лікування раку й тромбоемболічних розладів. Таким чином, потреба в нових сполуках, що є е фективними в інгібуванні серинових протеаз, таких як урокіназа, і ферментів згортання крові, таких як FXa. Отже, у цьому винаході запропоновано нові інгібітори, як описано нижче. Цей винахід стосується сполук формули І: А-В їх форм проліків, або їх фармацевтично прийнятні солі, де A - це насичена, ненасичена або частково ненасичена біциклічна гетероциклічна кільцева структура, заміщена на R6, R7, R8 , R9 , і R20 ; В - це 18 як альтернатива R2 i R3 узяті разом утворюють або або R1 - це ОН, галоген, СООН, СОО-С 1-4 алкіл, O(CH2)0-1Ph, N(R 10)2, CH2OR10, С1-6 галогенований алкіл, О-(СН2)1-4-CO-N(R10)2, SС 1-4 алкіл, NHSO2С14 алкіл, SO2-OH, O-SO2-OH, О-SО2-О-С 1-4 алкіл, ОР(О)(ОН)2 або ОРО3С1-4 алкіл; R2, R3, R4, і R5 незалежно кожного разу представляють Н, SH, OR10, галоген, COOR 10, CONR11R12, за бажанням заміщений арил, за бажанням заміщений гетероцикліл, С4-14 циклоалкілС1-4 алкіл, С1-4 алкіларил, за бажанням заміщений С1-14 з прямим ланцюгом, розгалуженим або циклоалкілом, O-(CH2)2-6-NR10-(CH2)0-3-R24, NR10R 24, (CH2)1-4-NR33R34 , (CH2)1-4-COOR 33, О-(CH2)1-3-COhet, O-(CH 2)1-2-NH-СО-арил, O-(CH2)1-2-NR10-CONR10R33, O-(CH2) 0-2-C(O)-NR33R34 , O-(CH2)1-410 COOR , O-(CH2)1-3-het-R32 , О - за бажанням заміщений циклоалкіл, O-(CH2)1-4-NR10-COO-трет10 33 бутил, O-(CH2) 1-4-NR R , O-(СH2)1-4-NR10-C(O)-С0- за бажанням заміщений арил, О3-алкіл заміщений циклоалкіл, О-(СН2)0-6-за бажанням заміщений арил, (CH2)1-4-NH-C(O)O-CH 2)1-4PhR13R14, NO 2, О-(СН2)0-4-С(О)-NHтетрагідрокарболін, NR10R28, О-(СН2)1-3 - за бажанням заміщений het, СН2СООСН3, СН=СН-СООСН3, 5-амідин бензімідазол, або R6 і R9 незалежно кожного разу - це Н, галоген, ціано, С1-4 алкіл, С1-4 галогенований алкіл, NО2, Оарил або OR11; R7 і R8 незалежно кожного разу представляють ОН, CF3, Η, ΝΟ 2, С1- 4 алкіл, ОС1-4 алкіл, або Оарил, галоген, ціано або основна група, вибрана з гуанідин, C(=NH)N(R10)2, С (=NH) -NH-NH2, C(=O)NH 2, 2-імідазолін, N-амідинморфолін, Nамідинпіперидин, 4-гідрокси-N-амідинпіперидин, Nамідинпіролідин, тетрагідропіримідин і тіазолідин3-іл-метиліденамін; за умови, що лише один з R7 і R8 представляє основну груп у; R10 незалежно кожного разу - це Н, (СН2)0-2арил, С1-4 галоалкіл, або С1-14 з прямим ланцюгом, розгалуженим або циклоалкілом, і, як альтернатива, якщо один атом заміщений на дві R10 групи, атом разом з R10 групами можуть утворювати 5-10 членну кільцеву структуру; R11 і R12 незалежно кожного разу представляють Η або С1-4 алкіл; R20 - це R24, С1- 4-алкіл, (СН2)1-3-біфеніл, (СН2)1(CH2)1-4-NH-C(O)-R24, 4-Ph-N(SО2-C 1-2-алкіл)2, (CH2)1-4-NH-SO2-R24, галоген, COOR10, (CH2) 1-4-PhN(SO2-C1-2алкіл), (CH2)1-4-NR10-C(O)-R24 , (CH2)1-4NR10-SO2-R24, (CH2)1-4-het, (CH 2)1-4-CON(R10)2, (CH2)1-4-N(R10)-C(O)-NR10R24 , (CH2)1-4-N(R10)-C(S)NR10R24 або (СН2)1-3-COOH; R24 - це R10, (СН2)1-4 - за бажанням заміщений арил, (CH2)0-4OR10, СО-(CH2) 1-2-N(R10)2 , CO(CH2)1-4OR10, (CH2) 1-4-COOR 10, (CH2)0-4-N(R10)2 , SO2R 10, COR10, CON(R10) 2, (CH2)0- 4-арил-COOR10, (CH2)0-4арил-N(R10)2 або (CH 2)1-4-het-арил; R28 - це (CH2)1-2-Ph-O-(CH2)0-2-het-R30, C(O)-het, CH2-Ph-CH 2-het-(R30)1-3; (СН2)1-4-циклогексил-R31, CH2-Ph-O-Ph-(R 30)1-2, CH2-(CH2OH)-het-R 30 , CH2-Ph 19 70976 20 O-циклоалкіл-R31, CH2-het-C(O)-CH 2-het-R30 або її форми проліків, або її фармацевтично приCH2-Ph-O-(CH2)-O-het-R30; йнятні солі, де R30 - це SO2N(R10)2, H, NHOH, амідин або А - це насичена, ненасичена, або частково неC(=NH)CH 3; R31 - це R30, амінамідин, NHнасичена біциклічна гетероциклічна кільцева струC(=NH)CH 3 або R10; R32 - це Η, C(O)-CH2-NH2 або ктура, заміщена на R6, R7, R8 , R9 , і R20 ; 33 34 С(О)-СН(СН(СН3)2)-NH2; R і R незалежно кожВ - це ного разу представляють R10, (CH2)0-4-Аr, за бажанням заміщений арил, (СН2)0-4 за бажанням заміщений гетероарил, (CH2)1-4-CN, (CH2)1-4-N(R10)2, (CH2)1-4-OH, (CH 2)1-4-SO2-N (R10)2 ; як альтернатива, R33 і R34 разом з атомом азоту, до котрого вони приєднані, утворюють 4-14 атомну кільцеву стр уктуру, вибрану з тетрагідро1Н-карболіну; 6,7-діалкоксиокси-2-заміщеного або 1,2,3,4-тетрагідро-ізохіноліну, або R35 - це R10, SO2-R10, COR 10, або CONHR10; Ε - це зв'язок, S(O)0-2, О або NR10; W1, W2 , W 3 і W 4 незалежно представляють С або Ν; і Q, Q 1, Q2, Q3 , L1, L 2, L3 і L4 незалежно кожного разу представляють N-природний або неприродний амінкислотний бічний ланцюг, CHR10, О, NH, S(O)0-2, N-C(O)-NHR 10, SO 2-N(R10)2 , N-C(O)-NH-(CH 2)1-4-R26, NR10, N-гетероарил, NC(=NH)-NHR10, або N-C(=NH)С1-4 алкіл; R26 - цеОН, NH2 , aбo SH; за умови, що (і) якщо R1 = ОН; R7 = амідин; R2, R6, R8, R9, і R20 кожний представляють Н; і R3, R4, R5 незалежно вибрані з Н, СН3 і галогену, тоді лише один з R3, R4, і R5 - це Н; (іі) якщо R 1 = ОН; R7 = амідин; R2, R3, R4 , R5, і R20 кожний представляють Н; і R6, R8, R9 незалежно вибрані з Н, СН3 і галогену, тоді лише один з R6, R8, і R9 це Η; (iii) щонайменше двоє з W1, W2, W 3 i W4 представляють С і щонайменше один з W1, W2, W3 і W 4 представляють Ν; і (iv) якщо R1 = ОН; R7 = амідин; і R2, R3, R4, R5, R6, R8, і R9 представляють Н, R20 не може бути СН 3. Також у цьому винаході запропоновано фармацевтичну композицію, що складається з фармацевтично прийнятного носія й терапевтично ефективної кількості сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі. У цьому винаході також запропоновано спосіб лікування або запобігання тромбоемболії, що складається з уведення пацієнтові за потреби терапевтично ефективної кількості сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі. У цьому винаході запропонована сполука формули І: А-В R1 - це ОН, галоген, СООН, СОО-С 1-4 , алкіл, Q(CH2)0-1-Ph, N(R 10)2, CH2OR10, С1-6 галогенований алкіл, O-(CH2)1-4-CO-N(R10)2, SС 1-4 алкіл, NHSO2С14алкіл, SO2-OH, O-SO2-OH, O-SO2-O-С 1-4 алкіл, ОР(О)(ОН)2 або ОРО3С1-4 алкіл; R2, R3, R 4 і R5 незалежно кожного разу представляють Н, SH, OR10, галоген, COOR 10, CONR11R12, за бажанням заміщений арил, за бажанням заміщений гетероцикліл, С1-14 циклоалкілС1-4 алкіл, С1-4 алкіларил, за бажанням заміщений С1-14 з прямим ланцюгом, розгалуженим або циклоалкіл, О- (CH2)2-6-NR10-(CH2)0-3-R24, NR10R 24, (CH2)1-4-NR33R34 , (CH2)1-4-COOR 33, O-(CH2)1-3-COhet, О-(CH 2)1-2-NH-СО-арил, O-(CH2)1-2-NR10-CONR10R33, О-(СН2) 0-2-С(О)-NR33R34 , O-(CH2)1-410 COOR , O-(CH2)1-3-het-R32, О-за бажанням заміщений циклоалкіл, O-(CH2)1-4-NR10-СОО-трет10 33 бутил, О-(СН2)1-4-NR R , 0-(CH2)1-4-NR10-C(О)-С0- за бажанням заміщений арил, О3-алкіл заміщений циклоалкіл, О-(СН2)0-6 - за бажанням заміщений арил, (CH2)1-4-NH-C(O)O-(CH 2)1-4PhR13R14, NO 2, O-(CH2)0-4-C(O)-NHтетрагідрокарболін, NR10R28, О-(СН2)1-3 - за бажанням заміщений het, СН2СООСН3, СН=СН-СООСН3, 5-амідинбензімідазол, або як альтернатива R2 i R3 узяті разом утворюють 21 70976 22 С(О)-СН(СН(СН3)2)-NH2; R33 і R34 незалежно кожного разу представляють R10, (CH2)0-4-Аr, за бажанням заміщений арил, (СН2)0-4 за бажанням заміщений гетероарил, (CH2)1-4-CN, (CH2)1-4-N(R10)2, (CH2)1-4-OH, (CH 2)1-4-SO2-N (R10)2 ; як альтернатива, R33 і R34 разом з атомом азоту, до котрого вони приєднані, утворюють 4-14 атомну кільцеву стр уктуру, вибрану з тетрагідро1Н-карболіну; 6,7-діалкоксиокси-2-заміщеного 1,2,3,4-тетрагідро-ізохіноліну, або або R6 і R9 незалежно кожного разу - це Н, галоген, ціано, С1-4 алкіл, С1-4 галогенований алкіл, NО2, Оарил або OR11; R7 і R8 незалежно кожного разу представляють ОН, CF3, Η, ΝΟ 2, С1- 4 алкіл, ОС1-4 алкіл, або Оарил, галоген, ціано або основна група, вибрана з гуанідин, C(=NH)N(R 10)2, С(=NH)-NH-NH2, C(=O)NH2, 2-імідазолін, N-амідинморфолін, Nамідинпіперидин, 4-гідрокси-N-амідинпіперидин, Nамідинпіролідин, тетрагідропіримідин і тіазолідин3-іл-метиліденамін; за умови, що лише один з R7 і R8 представляє основну груп у; R10 незалежно кожного разу - це Н, (СН2)0-2арил, С1-4 галоалкіл, або С1-14 з прямим ланцюгом, розгалуженим або циклоалкілом, і, як альтернатива, якщо один атом заміщений на дві R10 групи, атом разом з R10 групами можуть утворювати 5-10 членну кільцеву структуру; R11 і R12 незалежно кожного разу представляють Η або С1-4 алкіл; R20 - це R24, С1- 4-алкіл, (СН2)1-3-біфеніл, (СН2)1(CH2)1-4-NH-C(O)-R24, 4-Ph-N(SО2-C 1-2-алкіл)2, 24 (CH2)1-4-NH-SO2-R , галоген, COOR10, (CH2) 1-4-PhN(SO2-C1-2алкіл), (CH2)1-4-NR10-C(O)-R24 , (CH2)1-4NR10-SO2-R24, (CH2)1-4-het, (CH 2)1-4-CON(R10)2, 10 10 24 (CH2)1-4-N(R )-C(O)-NR R , (CH2)1-4-N(R10)-C(S)NR10R24 або (СН2)1-3-COOH; R24 - це R10, (СН2)1-4 - за бажанням заміщений арил, (CH2)0-4OR10, СО-(CH2) 1-2-N(R10)2 , CO(CH2)1-4OR10, (CH2) 1-4-COOR 10, (CH2)0-4-N(R10)2 , SO2R 10, COR10, CON(R10) 2, (CH2)0- 4-арил-COOR10, (CH2)0-4арил-N(R10)2 або (CH 2)1-4-het-арил; R28 - це (CH2)1-2-Ph-O-(CH2)0-2-het-R30, C(O)-het, CH2-Ph-CH 2-het-(R30)1-3; (СН2)1-4-циклогексил-R31, CH2-Ph-O-Ph-(R 30)1-2, CH2-(CH2OH)-het-R 30 , CH2-PhO-циклоалкіл-R31, CH2-het-C(O)-CH 2-het-R30 або CH2-Ph-O-(CH2)-O-het-R30; R30 - це SO2N(R10)2, H, NHOH, амідин або C(=NH)CH 3; R31 - це R30, амінамідин, NHC(=NH)CH 3 або R10; R32 - це Η, C(O)-CH2-NH2 або R35 - це R10, SO2-R10, COR 10, або CONHR10; Ε - це зв'язок, S(O)0-2, О або NR10; W1, W2 , W 3 і W 4 незалежно представляють С або Ν; і Q, Q 1, Q2, Q3 , L1, L 2, L3 і L4 незалежно кожного разу представляють N-природний або неприродний амінкислотний бічний ланцюг, CHR10, О, NH, S(O)0-2, N-C(O)-NHR 10, SO 2-N(R10) 2, N-C(O)-NH(CH2)1-4-R26, NR10, N-ге тероарил, N-C(=NH)-NHR10, або N-C(=NH)С1-4 алкіл; R26 - цеОН, NH2 , aбo SH; за умови, що (і) якщо R1 = ОН; R7 = амідин; R2, 6 R , R8, R9, і R20 кожний представляють Н; і R3, R4, R5 незалежно вибрані з Н, СН3 і галогену, тоді лише один з R3, R4, і R5 - це Н; (іі) якщо R 1 = ОН; R7 = амідин; R2, R3, R4 , R5, і R20 кожний представляють Н; і R6, R8, R9 незалежно вибрані з Н, СН3 і галогену, тоді лише один з R6, R8, і R9 це Η; (iii) щонайменше двоє з W1, W2, W 3 i W4 представляють С і щонайменше один з W1, W2, W3 і W 4 представляють Ν; і (iv) якщо R1 = ОН; R7 = амідин; і R2, R3, R4, R5, R6, R8, і R9 представляють Н, R20 не може бути СН 3. У кращому втіленні цього винаходу запропоновано сполуку формули І: А-В ......Формула І її форми проліків, або її фармацевтично прийнятні солі, де А - це або 23 70976 24 як альтернатива R2 і R3, узяті разом, утворю ють В - це або або ; R1 - це ОН, галоген, СООН, СОО-С 1-4 алкіл, Q(CH2)0-1-Ph, N(R 10)2, CH2OR10, С1-6 галогенований алкіл, О-(CH2)1-4-CO-N(R10)2, SС 1-4 алкіл, NHSO2С14алкіл, SO2-OH, O-SO2-OH, O-SO2-O-С 1-4 алкіл, ОР(О)(ОН)2, або ОРО 3С1-4 алкіл; R2, R3, R 4 і R5 незалежно кожного разу представляють Н, SH, OR10, галоген, COOR 10, CONR11R12 за бажанням заміщений арил, за бажанням заміщений гетероцикліл, С4-14 циклоалкілС1-4 алкіл, С1-4 алкіларил, за бажанням заміщений С1-14 з прямим ланцюгом, розгалуженим або циклоалкілом, O-(CH2)2-6-NR10-(CH2)0-3-R24, NR10R 24, (CH2)1-4-NR33R34 , (CH2)1-4-COOR 33, O-(CH2)1-3-COhet, О-(СН2)1-2-МН-СО-арил, O-(CH2)1-2-NR10-CONR10R33, О-(CH2) 0-2-C(O)-NR33R34 , О-(CH2)1-410 COOR , O-(CH2)1-3-het-R32 , О - за бажанням заміщений циклоалкіл, О-(СН2)1-4-NR10-СOO-трет10 33 бутил, О-(CH2) 1-4-NR R , О-(СН2)1-4-NR10-С(О)-С0- за бажанням заміщений арил, О3-алкіл заміщений циклоалкіл, 0-(СН2)0-6 - за бажанням заміщений арил, (CH2)1-4-NH-C(O)O-(CH 2)1-4PhR13R14, NO 2, О-(СН2)0-4-С(O)-NH10 28 тетрагідрокарболін, NR R , О-(СН2)1-3 - за бажанням заміщений het, CH 2COOCH3, СН=СН-СООСН3, 5-амідинбензімідазол, або R6 і R9 незалежно кожного разу - це Η, галоген, ціано, С1-4 алкіл, С1-4 галогенований алкіл, NО2, Оарил або OR11; R7 і R8 незалежно кожного разу представляють ОН, CF3, H, NO 2, С1- 4 алкіл, ОС1-4 алкіл, або Оарил, галоген, ціано або основну групу, вибрану з гуанідину, C(=NH)N(R 10)2, C(=NH)-NH-NH 2, C(=O)NH 2, 2-імідазоліну, N-амідинморфоліну, Nамідинпіперидину, 4-гідрокси-N-амідинпіперидину, N-амідин піролідину, тетрагідропіримідину і тіазолідин-3-іл-метиліденаміну; за умови, що лише один з R7 і R8 представляє основну гр упу; R10 незалежно кожного разу - це Н, (СН2)0-2арил, С1-4 галоалкіл або С 1-14 з прямим ланцюгом, розгалуженим або циклоалкілом, і, як альтернатива, якщо один атом заміщений на дві R10 групи, атом разом з R10 групами може утворювати 5-10 членну кільцеву структуру; R11 і R12 незалежно кожного разу представляють Η або С1-4 алкіл; R20 - це R24, С1- 4-алкіл, (СН2)1-3-біфеніл, (СН2)1(CH2)1-4-NH-C(O)-R24, 4-Рh-N(SО2-С 1-2-алкіл)2, (CH2)1-4-NH-SO2-R24, галоген, COOR10, (CH2) 1-4-PhN(SO2-С1-2алкіл), (CH2)1-4-NR10-C(О)-R24 , (CH2)1-4NR10-SO2-R24, (CH2)1-4-het, (CH 2)1-4-CON(R10)2, 10 10 24 (CH2)1-4-N(R )-C(O)-NR R , (CH2)1-4-N(R10)-C(S)NR10R24 або (СН2)1-3СООН; R24 - це R10 (СН2)1-4 - за бажанням заміщений арил, (CH2)0-4ОR10, CO-(CH2)1-2-N(R10)2, CO(CH2)110 10 10 10 4-OR , (CH 2)1-4-COOR , (CH 2)0-4-N(R )2, SO2R , 10 10 10 COR , CON(R ) 2, (CH2)0- 4-apил-COOR , (CH2)0-4арил-N(R10)2 або (СН2)1-4-het-арил; R28 - це (CH2)1-2-Ph-O-(CH2)0-2-het-R30, C(O)-het, CH2-Ph-CH 2-het-(R30)1-3; (СН2)1-4-циклогексил-R31, СН2-Ph-O-Ph-(R 30)1-2, CH2-(CH2OH)-het-R, CH2-PhO-циклоалкіл-R31, CH2-het-C(O)-CH 2-het-R30 або CH2-Ph-O-(CH2)-O-het-R30; R30 - це SO2N(R10)2, H, NHOH, амідин або C(=NH)CH 3; R31 - це R30 , амін-амідин, NHC(=NH)CH 3 або R10; R32 - це Η, C(O)-CH2-NH2, або С(О)-СН(СН(СН3)2)-NH2; R33 і R34 незалежно кожного разу представляють R10, (СН2)0-4-Аr, за ба 25 70976 жанням заміщений арил, (СН2)0-4 за бажанням заміщений гетероарил, (СН2)1-4-CN, (CH2)1-4-N(R10)2, (СН2)1-4-ОН, (CH 2)1-4-SO2-N(R10) 2; як альтернатива, R33 і R34 разом із атомом азоту, до котрого вони приєднані, утворюють 4-14 атомну кільцеву стр уктуру, вибрану з тетрагідро1Н-карболіну; 6,7-діалкоксиокси-2-заміщеного 1,2,3,4-тетрагідро-ізохіноліну, 26 В - це або або R35 - це R10, SO2-R10, COR 10, або CONHR10; Ε - це зв'язок, S(O)0-2, О або NR10; W1, W2 , W 3 і W 4 незалежно представляють С або Ν; і Q, Q 1, Q2, Q3 , L1, L 2, L3 і L4 незалежно кожного разу представляють N-природний або неприродний амінкислотний бічний ланцюг, CHR10, О, NH, S(O)0-2, N-C(O)-NHR 10, SO 2-N(R10) 2, N-C(О)-NH(CH2)1-4-R26, NR10, N-гетероарил, N-C(=NH)-NHR 10 або N-C(=NH)С1-4, алкіл; R26 - це ОН, NH 2, aбo SH; за умови, що (і) якщо R1 = ОН; R7 = амідин; R2, 6 R , R8, R9 і R20 кожний представляють Н; і R3, R4, R5 незалежно вибрані з Н, СН3 і галогену, тоді лише один з R3, R4 і R5 - це Н; (іі) якщо R1 = ОН; R7 = амідин; R2, R3, R4, R5 і R20 кожний представляють Н; і R6, R8, R9 незалежно вибрані з Н, СН3, і галогену, тоді лише один з R6, R8, і R9 -- це Н; (ііі) принаймні двоє з W1, W2, W 3 і W4 представляють С і щонайменше один з W1, W2, W3 і W4 представляє Ν; і (iv) якщо R1 = ОН; R7 = амідин; і R2, R3, R4, R5, R6, R8 і R9, представляють Н, R20 не може бути СН3. У ще одному кращому втіленні запропоновано сполуку формули І, де: А-В її форма проліків, або її фармацевтично прийнятні солі, де А - це або R1 - це ОН, галоген, СООН, СОО- С1-4 , алкіл, О-(CH2)0-1-Ph, N(R 10) 2, CH2OR10, С1-6 галогенований алкіл, O-(CH2)1-4-CO-N(R10)2, SС1-4 алкіл, NHSO2С1-4 алкіл, SO2-OH, O-SO2-OH, O-SO 2-O-С1-4 алкіл, ОР(О)(ОН)2 або ОРО3С 1-4 алкіл; R2, R3, R 4 і R5 незалежно кожного разу представляють Н, SH, OR10, галоген, COOR 10, CONR11R12, за бажанням заміщений арил, за бажанням заміщений гетероцикліл, С4-14 циклоалкілС1-4 алкіл, С1-4 алкіларил, за бажанням заміщений С1-14 з прямим ланцюгом, розгалуженим або циклоалкілом, О-(CH2)2-6-NR10-(CH2)0-3-R24, NR10R 24, (CH2)1-4-NR33R34 , (CH2)1-4-COOR 33, O-(CH2)1-3-COhet, O-(CH 2)1-2-NH-СО-арил, O-(CH2)1-2-NR10-СONR10R33, О(CН2) 0-2-C(O)-NR33R34 , O-(CH2)1-4COOR10, O-(CH2)1-3-het-R32 , О - за бажанням заміщений циклоалкіл, O-(CH2)1-4-NR10-COO-трет10 33 бутил, O-(CH2) 1-4-NR R , О-(СН2)1-4-NR10-С(О)-С0- за бажанням заміщений арил, О3-алкіл заміщений циклоалкіл, О-(СН2)0-6 - за бажанням заміщений арил, (CH2)1-4-NH-C(O)O-(CH 2)1-4PhR13R14, NO 2, O-(CH2)0-4-C(O)-NHтетрагідрокарболін, NR10R28, О-(СН2)1-3 - за бажанням заміщений het, CH 2COOCH3, СНСН = СООСН3, 5-амідин бензімідазол, або 27 70976 28 як альтернатива R2 і R3 узяті разом утворюють ного разу представляють R10, (CH2)0-4-Ar, за бажанням заміщений арил, (СН2)0-4 за бажанням заміщений гетероарил, (СН2)1-4-CN, (CH2)1-4-N(R10)2, (CH2)1-4-OH, (CH2)1-4-SO 2-N(R10) 2; як альтернатива, R33 і R34 разом з атомом азоту, до котрого вони приєднані, утворюють 4-14 атомну кільцеву структуру, вибрану з тетрагідро-1Н-карболіну; 6,7діалкоксіокси-2-заміщеного 1,2,3,4-тетрагідроізохіноліну, або або R6 і R9 незалежно кожного разу - це Н, галоген, ціано, С1-4 алкіл, С1-4 галогенований алкіл, NО2, Оарил або OR11; R7 і R8 незалежно кожного разу представляють ОН, CF3, Η, ΝΟ 2, С1- 4 алкіл, ОС1-4 алкіл або О-арил, галоген, ціано або основну групу, вибрану з гуанідину, С(=NH)N(R 10)2, C(=NH)-NH-NH2, C(=O)NH2, 2імідазоліну, N-амідинморфоліну, Nамідинпіперидину, 4-гідрокси-N-амідинпіперидину, N-амідинпіролідину, тетрагідропіримідину й тіазолідин-3-іл-метиліденаміну; за умови, що лише один з R7 і R8 представляє основну гр упу; R10 незалежно кожного разу - це Н, (СН2)0-2арил, С1-4 галоалкіл, або С1-14 з прямим ланцюгом, розгалуженим або циклоалкілом, і, як альтернатива, якщо один атом заміщений на дві R10 групи, атом разом з R10 групами може утворювати 5-10 членну кільцеву структуру; R11 і R12 незалежно кожного разу представляють Η або С1-4, алкіл; R20 - це R24, С1- 4-алкіл, (СН2)1-3-біфеніл, (СН2)1(CH2)1-4-NH-C(O)-R24, 4-Рh-М(SО 2-С 1-2-алкіл)2, 24 (CH2)1-4-NH-SO2-R , галоген, COOR10, (CH2) 1-4-PhN(SO2-C1-2алкіл), (CH2)1-4-NR10-C(O)-R24 , (CH2)1-4NR10-SO2-R24, (CH2)1-4-het, (СН2)1-4-CON(R10)2, 10 10 24 (CH2)1-4-N(R )-C(O)-NR R , (CH2)1-4-N(R10)-C(S)NR10R24 або (CH 2)1-3-COOH; R24 - це R10, (СН2)і-4 - за бажанням заміщений арил, (CH2)0-4OR10, CO-(CH2) 1-2-N(R10)2 , CO(CH2)1-4OR10, (CH2) 1-4-COOR 10, (CH2)0-4-N(R10)2 , SO2R 10, COR10, CON(R10) 2, (CH2)0- 4-арил-COOR10, (CH2)0-4арил-N(R10)2 або (СН2)1-4-hеt-арил; R28 - це (CH2)1-2-Ph-O-(CH2)0-2-het-R30, C(O)-het, CH2-Ph-CH 2-het-(R30)1-3; (СН2)1-3-циклогексил-R31, CH2-Ph-O-Ph-(R 30)1-2) CH2-(CH2OH)-het-R 30, CH2Ph-O-циклоалкіл-R31, CH2-het-C(O)-CH 2-het-R30 або CH2-Ph-O-(CH2)-O-het-R30; R30 - це SO2N(R10)2, H, NHOH, амідин або C(=NH)CH 3; R31 - це R30 , амін-амідин, NHC(=NH)CH 3 або R10; R32 - це Η, C(O)-CH2-NH2, або С(О)-СН(СН(CH3)2)-NH2; R33 і R34 незалежно кож ; R35 - це R10, SO2-R10, COR 10, або CONHR10; Ε - це зв'язок, S(O)0-2, О або NR10; W1, W2 , W 3 і W 4 незалежно представляють С або N; і Q, Q 1, Q2, Q3 , L1, L 2, L3 і L4 незалежно кожного разу представляють N-природний або неприродний амінкислотний бічний ланцюг, CHR10, О, NH, S(O)0-2, N-C(O)-NHR 10, SO 2-N(R10) 2, N-C(O)-NH(CH2)1-4-R26, NR10, N-гетероарил, N-C(=NH)-NHR 10 або N-C(=NH)С1-4 алкіл; R26 - це ОН, NH2, aбo SH; за умови, що, (і) якщо R1 = ОН; R7 = амідин; R2, R6, R8, R9 і R20 кожний представляють Н; і R3, R4, R5 незалежно вибрані з Н, СН3, і галогену, тоді лише один з R3, R4 і R5 - це Н; (іі) якщо R1 = ОН; R7 = амідин; R2, R3, R4 , R5 і R20 кожний представляють Н; і R6, R8, R9 незалежно вибрані з Н, СН3, і галогену, тоді лише один з R 6, R8, і R9 - це Н; (ііі) принаймні двоє з W1, W 2, W3 і W4 представляють С і щонайменше один з W1, W2, W3 і W4 представляє Ν; і (iv) якщо R1 = ОН; R7 = амідин; і R2, R3 , R4, R5, R6, R8 і R9 , представляють Н, R20 не може бути СН 3. У ще одному кращому втіленні запропоновано сполуку Формули І де, А - це або R1 - це ОН, O-Ph, COOH, або Р(О)(ОН)2; 29 70976 R7 - це н, Br, CONH2, CN, С(=NH)-NH-NH2, NHC(=NH)-NH 2 або C(=NH)-NH2; R20 - це Η, С1-2 алкіл, (СН2)1-2 - за бажанням заміщений арил, (CH2)1-4-het; (CH 2)1-4-N(R10)2, (CH2)1-4-CON(R10)2, (CH2) 1-4-NR10-С(O)-R24, (CH2)1-4NR10-SO2-R24 або (СН2)1-3-СООН; X і Υ незалежно кожного разу вибрані з ΝΗ, Ν, С або СН, так, що щонайменше один з X і Υ завжди це N або ΝΗ ; і Ζ - це С або Ν; за умови, що, (і) якщо Ζ - це N, R7 - це Η або C(=NH)NH 2. У ще одному кращому втіленні А - це В - це X і Υ представляють Ν; і R7 - це - СОNН2, або C(=NH)-NH2. В іншому кращому втіленні запропоновано сполуку формули І, де R1 - це ОН, -СООН і ОР(О)(ОН)2; R2 і R3 незалежно представляють галоген, Н, С1-4 алкіл, Ph, толуїл, ОН, О-(СН2)1-3-С(О)-NH(CH2)1-2-CN, O-(CH2)1-3-Ph-p-OCH 3, O-CH 2-C(O)-NH(CH2)1-2-CH-(СН3)2, O-CH 2-C(O)-NH-(CH 2)-Ph, OCH2-C(O)-NH-(CH 2)-Ph-pCH 3, О-С1-3 алкіл, О-(CH2)010 2-Ph-R , O-CH 2-C(O)-NH-(CH 2)2-H, Ph-С 1-3 алкіл, Ph-N(R 10)2, O-(CH2)1-3-het, О-(СН2)1- 3-Рh-гало, O(CH2)1-3-NHSO2Ph-R10, O-(CH2) 1-3-NHCO-(CH2)0-2Ph, O-CH 2-C(O)-NH-CH 2-COO-C(CH3)3, O-(CH2)2NHC(O)-CH2-NH2, -OPh, O-(CH2)1-3-NH-het, O(СН2)2-МН-С(О)-піридил, O-(CH2)2-NH-C(O)-NHбензил, О-(СН2)2-циклогексил, O-(CH2)2-NH-C(O)(CH2)2-CONH2, O-(CH2)2-NH-C(O)-CH 2-OCH3, тіофен, піридил або O-(CH 2)2-піридил; як альтернатива R2 і R3 узяті разом утворюють 30 У ще одному кращому втіленні А - це В - це X і Υ представляють N. В особливо кращому втіленні запропоновано сполуку формули І, де: R1 - це ОН, або СООН; R2 - це Н, галоген, ОН, феніл, О-(СН2)1-3-Рh, імідазоліл, 5-амідинбензімідазоліл, О-(СН2)1-2С(О)-NH-С1-6 алкіл, або O-CH 2-C(O)-NH-CH 2-Ph; R3 - це Н, О-СН 2-СООН, О-СН 2-С(О)О-С2Н5, ОСН2-С(О)-NН-(СН2)1-4-арил, О-(CH2)1-4-NH-C(O)нафтил, CONH2, О-(СН2)1-2-С(O)N(R10)-(CH2) 1-3-PhR13R14, O-CH 2-C(O)-N(R10)-CH2-піпераніл, О-СН2С(О)-NH-СН2-індоліл, (СН2)0-4-арил, , , , або ; R4 - це Н, -СН3, галоген, -ОСН3, -(CH2)110 2COOR , -COOH, -NO2 , -OH, арил, R4 - це галоген, Н, NO2, С1-2-алкіл, СН=СН СООСН3, NHSO2С1-2 алкіл, NHCO-het, (CH 2)1-3COOR10, (CH2)1-3-CONH-(СН2)1-3-піридил або (СН2)1-3-CONH-(СН2)1-3-дихлорфеніл; R5 - це Η; R6 - це Η; R7 - це C(=NH)-NH 2 або NH(=NH)NH2; R8 - це Н, галоген, OR 10, CF3, або C(=NH)-NH2; R9 - це Η або галоген; і R20 - це H. , 31 70976 32 , , , , , , , , ; R5 - це Η; R6 - це Η; R7 це Η, галоген, -C(O)NH2, -C(=NH)-NH 2; R8 - це Η, СІ, F, OH або ОСН 3; R9 - це Н; R13 і R14 незалежно кожного разу - це Н, галоген, -ОС1-2 алкіл, -ОН, -CF 3, або -С1-4, алкіл; і R15 - це Н, , або R20 - це Η або-CH 2-Ph. В іншому аспекті цього винаходу запропоновано сполуку формули І, де А - це , В - це , , , Χ - це С; і Υ - це NH. У кращому втіленні цього аспекту цього винаходу запропоновано сполуку, де R1 - це -ОН, -СООН, або Р(О)(ОН)2 ; 33 70976 34 R2 - це Н, галоген, R10 , -арил, гетероарил, -С12-(2-Гідрокси-3-фенетилокси-феніл)-3Нбензоімідазол-5-карбоксамідин; 2-алкіл, СООН, -ОС 1-2-алкіл, -О-(СН 2)0-2-арил або С6-10 арил-С 1-4алкіл; N-(3-Бром-бензил)-2-[4-(5-карбамімідоїл-1НR3 - це Η або -О-(СН2)1-3-СООН; бензоімідазол-2-іл)-3-гідроксифенокси]-ацетамід; як альтернатива, R2 і R3, узяті разом, предста2-{3-[1-(3-Амін-пропіоніл)-піролідин-2вляють ілметокси]-2-гідрокси-феніл}-3Н-бензоімідазол-5карбоксамідин; 2-(5-Хлор-2-гідрокси-3-піридин-3-іл-феніл)-1Нбензоімідазол-5-карбоксамідин; 2-[3-(5-Карбамімідоїл-1Н-бензоімідазол-2-іл)-2гідрокси-феніл]-3,4,6,7-тетрагідро-імідазо[4,5с]піридин-5-карбоксамідин; 2-[3-(1-Амінацетил-піролідин-2-ілметокси)-2R4 - це Н, -С1-4 алкіл, -(СН2)1-4-СООН, -(СН2)1-4гідрокси-феніл]-3Н-бензоімідазол-5-карбокСООС1-2-алкіл) галоген, -(CH2)1-2-CONH2, -CONH 2, самідин; і NO2, -O-С 1-2 алкіл або -ОН; 5 2-(2-Гідрокси-3-фенокси-феніл)-3НR - це Н, -С1-3 алкіл, - (СН2)1-4-С(О)-NH-(СН2)1бензоімідазол-5-карбоксамідин; 3-гетероарил, -(ОН 2)1-4-C(O)-NH-CH 3 або -СООН; 2-[2-Гідрокси-3-(1-метил-1Н-бензоімідазол-2R6 - це Н, галоген або -С1-3 алкіл; іл)-феніл]-1Н-бензоімідазол-5-карбоксамідин; 7 R - це -C(O)-NH2, -С (=NH)-NH-NH2 або амі2-[3-(1-Амінацетил-піперидин-3-ілметокси)-2дин; 8 гідрокси-феніл]-1Н-бензоімідазол-5-карбоксамідин; R - це Η або галоген; і 2-{3-[1-(2-Амін-3-метил-бутирил)-піролідин-2R20 - це Н, -(CH2)1-4-Ph-N(SO 2-С1-2 алкіл), ілметокси]-2-гідрокси-феніл}-1Н-бензоімідазол-5(CH2)1-4-NR10-C(О)-R24 , -(CH2)1-4-NR10-SO2-R24, карбоксамідин; (CH2)1-4-het, -(CH 2)1-4-CON(R10) 2, -(CH2)1-4-N(R10)2-[2-Гідрокси-3-(1-гідроксиацетил-піролідин-2C(O)-NR10R24, -(CH2)1-2-Ph-NH 2, -(CH2)1-2-Ph-NО 2, 10 10 24 ілметокси)-феніл]-1Н-бензоімідазол-5(CH2)1-4-N(R )-C(S)-NR R , -С1-2-алкіл, -(СН2)1-4 карбоксамідин; за бажанням заміщений арил, -(CH2)1-4-het; -(CH 2)110 10 2-(2-Гідрокси-5-йод-3-метокси-феніл)-1Н3-N(R )2; -(CH 2)1-4-CON(R ) 2 або -(СН 2)1-3-СООН. бензоімідазол-5-карбоксамідин; Кращими сполуками цього винаходу є сполуки, 2-{3-[1-(2-Амін-3-метил-бутирил)-піролідин-2вибрані з наступних: ілметокси]-2-гідрокси-феніл}-3Н-бензоімідазол-53-[3-Бром-5-(6-карбамімідоїл-1Н-бензокарбоксамідин; імідазол-2-іл)-4-гідрокси-феніл]-N-фенетил2-(2-Гідрокси-5-{4-[1-(1-іміно-етил)-піперидинпропіонамід; 4-ілокси]-бензиламін}-феніл)-3Н-бензоімідазол-53-[4-(6-Карбамімідоїл-1Н-бензоімідазол-2-іл)-3карбоксамідин; сполука з метаном; гідрокси-феніл]-N-(2,3-дихлорбензил)-пропіонамід; 2-(2-Гідрокси-5-{4-[1-(1-іміно-етил)-піперидин2-[4-(6-Карбамімідоїл-1Н-бензоімідазол-2-іл)-33-ілметокси]-бензиламін}-феніл)-3Нгідрокси-фенокси]-N-(2,3-дихлорбензил)-ацетамід; бензоімідазол-5-карбоксамідин; 3-[3-Бром-5-(6-карбамімідоїл-1Н2-(3-Бром-2-гідрокси-5-метил-феніл)-3Нбензоімідазол-2-іл)-4-гідрокси-феніл]-N-[2-(2,4бензоімідазол-5-карбоксамідин; дихлорфеніл)-етил]-пропіонамід; 3-[2,6-Дибром-4-(6-карбамімідоїл-1Н3-[3-Бром-5-(6-карбамімідоїл-1Нбензоімідазол-2-іл)-3-гідрокси-фенокси]бензоімідазол-2-іл)-4-гідрокси-феніл]-N-(2-піридинпропіонова кислота; 2-іл-етил)-пропіонамід; Етиловий естер 3-[2,6-дибром-4-(63-[3-Бром-5-(6-карбамімідоїл-1Нкарбамімідоїл-1Н-бензоімідазол-2-іл)-3-гідроксибензоімідазол-2-іл)-4-гідрокси-феніл]-N-(3фенокси]-пропіонова кислота; і фенілпропіл)-пропіонамід; 2-[3-Бром-2-гідрокси-5-(3-метокси-бут-3-єніл)2-[4-(6-Карбамімідоїл-1Н-бензоімідазол-2-іл)-3феніл]-3Н-бензоімідазол-5-карбоксамідин; гідрокси-фенокси]-N-нафталін-1-ілметил-ацетамід; 3-Бензил-2-(3-хлор-2-гідрокси-феніл)-1Н2-(3'-Амін-5-хлор-2-гідрокси-біфеніл-3-іл)-3Ніндол-5-карбоксамідин; бензоімідазол-5-карбоксамідин; 3-[3-(3-Бензил-5-карбамімідоїл-1Н-індол-2-іл)3-[3-Бром-5-(6-карбамімідоїл-1Н5-бром-4-гідрокси-феніл]-пропіонова кислота; бензоімідазол-2-іл)-4-гідрокси-феніл]-пропіонова [3-(3-Бензил-5-карбамімідоїл-1Н-індол-2-іл)-5кислота; бром-4-гідрокси-феніл]-оцтова кислота; 2-(3,5-бі-гідроперокси-2-гідрокси-феніл)-3Н6-Хлор-2-(3,5-дихлор-2-гідрокси-феніл)-1Нбензоімідазол-5-карбоксамідин; індол-5-карбоксамідин; 2-[4-(5-Карбамімідоїл-1Н-бензоімідазол-2-іл)-33-Бром-5-(5-карбамімідоїл-1Н-індол-2-іл)-4гідрокси-фенокси]-N-(3-хлор-бензил)-ацетамід; гідрокси-бензамід; N-Бензил-3-[3-бром-5-(6-карбамімідоїл-1Н2-(3,5-Дихлор-2-гідрокси-феніл)-1Н-індол-5бензоімідазол-2-іл)-4-гідрокси-феніл]-пропіонамід; карбоксамідин; 2-(3,5-Дибром-2,4-дигідрокси-феніл)-3Н3-(4-Амін-бензил)-2-(3-бром-2-гідрокси-5бензоімідазол-5-карбоксамідин; метил-феніл)-1Н-індол-5-карбоксамідин; 2-(2-Гідрокси-біфеніл-3-іл)-3Н-бензоімідазол-52-(2-Гідрокси-біфеніл-3-іл)-1Н-індол-5карбоксамідин; карбоксамідин; 2-(5-Хлор-2-гідрокси-біфеніл-3-іл)-3Н2-(3-Бром-2-гідрокси-5-нітро-феніл)-1Н-індолбензоімідазол-5-карбоксамідин; 5-карбоксамідин; 35 70976 36 2-(5-Гідрокси-2,3-дигідро-бензо[1,4]діоксин-62-[5-(5-Карбамімідоїл-6-хлор-1Н-індол-2-іл)-6іл)-1Н-індол-5-карбоксамідин; гідрокси-біфеніл-3-іл]-N-(3-метокси-пропіл)3-Бензил-2-(2-гідрокси-феніл)-1Н-індол-5ацетамід; карбоксамідин; {2-[5-(5-карбамімідоїл-6-хлор-1Н-індол-2-іл)-63-Бензил-2-(3,5-дифтор-2-гідрокси-феніл)-1Нгідрокси-біфеніл-3-ілокси]-етил}-амідморфолін-4індол-5-карбоксамідин; карбонової кислоти; 3-Бензил-2-(3,5-дибром-2-гідрокси-феніл)-1НЕстер фосфорної кислоти моно-{2-[3-(3індол-5-карбоксамідин; бензил-5-карбамімідоїл-1Н-індол-2-іл)-5-бром-43-Бром-5-(5-карбамімідоїл-1Н-індол-2-іл)-4гідрокси-феніл]-етилу}; гідрокси-феніл]-оцтова кислота; 2-[3-(3-Бензил-5-карбамімідоїл-1Н-індол-2-іл)3-Бензил-2-(5-хлор-2-гідрокси-феніл)-1Н5-бром-4-гідрокси-феніл]-N-{4-[1-(1-іміно-етил)індол-5-карбоксамідин; піперидин-4-ілокси]-феніл}-ацетамід; 2-[3-Бром-5-(5-карбамімідоїл-1Н-індол-2-іл)-44-[3-(3-Бензил-5-карбамімідоїл-1Н-індол-2-іл)гідрокси-феніл]-ацетамід; 5-бром-4-гідрокси-феніл]-масляна кислота; 2-(3,5-Дифтор-2-гідрокси-феніл)-1Н-індол-52-[3-(3-Бензил-5-карбамімідоїл-1Н-індол-2-іл)карбоксамідин; 5-бром-4-гідрокси-феніл]-ацетамід; 2-(3,5-Дибром-2-гідрокси-феніл)-1Н-індол-52-[3-(3-Бензил-5-карбамімідоїл-1Н-індол-2-іл)карбоксамідин; 5-бром-4-гідрокси-феніл]-N,N-диметил-ацетамід; 2-(2-Гідрокси-5-метил-біфеніл-3-іл)-1Н-індол-5[3-(3-Бензил-5-карбамімідоїл-1Н-індол-2-іл)-5карбоксамідин; бром-4-гідрокси-феніл]-оцтова кислота; 2-(2-Гідрокси-5,4'-диметил-біфеніл-3-іл)-1Н3-[3-(3-Бензил-5-карбамімідоїл-1Н-індол-2-іл)індол-5-карбоксамідин; 5-бром-4-гідрокси-феніл]-пентанова кислота бі-[(22-(3-Бром-2-гідрокси-5-метил-феніл)-1Н-індолморфолін-4-іл-етил)-амід]; 5-карбоксамідин; 3-[3-(3-Бензил-5-карбамімідоїл-1Н-індол-2-іл)3-Бензил-2-(3-бром-2-гідрокси-5-метил-феніл)5-бром-4-гідрокси-феніл]-пропіонамід; і 1Н-індол-5-карбоксамідин; 2-(3-Бром-2-гідрокси-5-метил-феніл)-3-(43-Бензил-2-(3-хлор-2-гідрокси-5-метил-феніл)нітро-бензил)-1 Н-індол-5-карбоксамідин; 1Н-індол-5-карбоксамідин; або стереоізомер чи її фармацевтично прийн3-Бензил-2-(2-гідрокси-3,5-диметил-феніл)-1Нятна сіль. індол-5-карбоксамідин; В іншому аспекті цього винаходу запропоно2-(3,5-Дибром-2-гідрокси-феніл)-3-метил-1Нвано фармацевтичну композицію, що складається індол-5-карбоксамідин; з фармацевтично прийнятного носія й терапевтич2-(2-Гідрокси-5-метил-3-тіофен-2-іл-феніл)-1Нно ефективної кількості сполуки формули І або її індол-5-карбоксамідин; фармацевтично прийнятної солі. 2-[2-(3-Бром-2-гідрокси-5-метил-феніл)-5У цьому винаході також запропоновано спосіб карбамімідоїл-1Н-індол-3-іл]-ацетамід; лікування або запобігання тромбоемболії, що Метиловий естер [3-(3-бензил-5складається з уведення пацієнтові за потреби текарбамімідоїл-1Н-індол-2-іл)-5-бром-4-гідроксирапевтично ефективної кількості сполуки формули феніл]-оцтової кислоти; І або її фармацевтично прийнятної солі. Метиловий естер 3-[3-(3-Бензил-5Синтез карбамімідоїл-1Н-індол-2-іл)-5-бром-4-гідроксиНові сполуки цього винаходу можуть бути одефеніл]-пропіонової кислоти; ржані багатьома шляхами, відомими фахівцю в 3-(3-Амін-бензил)-2-(3-бром-2-гідрокси-5галузі органічного синтезу. У цьому винаході опиметил-феніл)-1Н-індол-5-карбоксамідин; сано кілька з кращих синтетичних методів синтезу 2-(3-Бром-2-гідрокси-5-метил-феніл)-3-(3нових сполук цього винаходу. Усі температури, нітро-бензил)-1Н-індол-5-карбоксамідин; наведені в цьому винаході, представлено в граду3-(3-Амін-бензил)-2-(2-гідрокси-5-метилсах Цельсія, якщо тільки не зазначено іншим чифеніл)-1Н-індол-5-карбоксамідин; ном. 3-Бензил-2-(3-хлор-2-гідрокси-5-метил-феніл)Нові сполуки формули І можуть бути одержані, 1Н-індол-5-карбоксамідин; використовуючи реакції й синтетичні способи, опи6-Хлор-2-{5-[2-(1,1-діоксо-1-тіоморфолін-4-іл)сані нижче. Потрібно відмітити, що сполуки фор2-оксо-етил]-2-гідрокси-біфеніл-3-іл}-1Н-індол-5мули І включають сполуки формули Іа. Ці сполуки карбоксамідин; формули Іа представляють кілька з нових сполук 2-[5-(5-Карбамімідоїл-6-хлор-1Н-індол-2-іл)-6цього винаходу й можуть бути далі перетворені гідрокси-біфеніл-3-іл]-N-(2-піперидин-1-іл-етил)для створення інших нових сполук цього винаходу. ацетамід; Реакції виконують в розчиннику, придатному 6-Хлор-2-{2-гідрокси-5-[2-(2-метоксиметилдля використовуваних реактивів і матеріалів, а піролідин-1-іл)-2-оксо-етил]-біфеніл-3-іл}-1Н-індолтакож придатних для здійснюваних перетворень. 5-карбоксамідин; Фахівцями у галузі органічного синтезу буде зро6-Хлор-2-{2-гідрокси-5-[2-оксо-3-(тетрагідрозуміло, що функціональна група молекули має фуран-2-іл}-пропіл]-біфеніл-3-іл}-1Н-індол-5узгоджуватись із запропонованими перетвореннякарбоксамідин; ми. Інколи це потребуватиме змін кількох синтети2-[5-(5-Карбамімідоїл-6-хлор-1Н-індол-2-іл)-6чних етапів або вибору одного певного процесу гідрокси-біфеніл-3-іл]-N-(тетрагідро-фуран-2серед інших для того, щоби одержати бажану споілметил)-ацетамід; луку винаходу. 37 70976 38 Також буде прийнято, що іншим головним мотивом у плануванні будь-якого синтетичного шляху в цій галузі є свідомий вибір захисної групи, що використовують для захисту реактивної функціональної групи сполуки, описаної в цьому винаході. Визнаною працею, в якій описано багато альтернатив для фахівця в галузі, є Greene і Wuts (Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley і Sons, 1991). Протонні ЯМР (1Н ЯМР) одержували, викорисде R1, R2 , R3 , R4, R5, R6, R7, R8 і R20 є такими, товуючи дейтеровані розчинники, такі як диметиляк описано в описі винаходу. сульфоксид (DMSO-d6), дейтерований хлороформ Альдегіди, представлені структурами 3, 5, 8, (CDCl3) або інші придатні розчинники. На схемах І10 і 13, та карбонові кислоти, представлені струкXXXV показано синтез попередників, корисних у турами 44, 48, 53 і 55, є корисними проміжними синтезі сполук формули І або синтезі сполук форсполуками в синтезі нових сполук формули І і Фомули І, що містять бензімідазольне ядро, тобто де рмули Іа. Альдегіди й карбонові кислоти, корисні в "А" - це бензімідазол, і вони перераховані в Табсинтезі сполук формули І, є або комерційно достулицях 2а і 2b. Ці сполуки формули І можуть бути пними, або можуть бути одержані з допомогою представлені наступною структурною формулою: синтетичних схем, наведених нижче. На схемах І-IX показано синтез альдегідів, котрі можуть бути використані для синтезу сполук формули І. де Rla це Η або R1, і R2, R3 і R5 є такими, як описано в описі. Схема І - це ілюстративний приклад синтезу альдегіду 3, використовуючи реакцію Mitsunobu. Загальна процедура складається зі змішування придатним чином заміщеного бензальдегіду 1, з Вос-захищеним піперидинолом за присутності трифенілфосфіну в інертному розчиннику, такому як ТГФ, за температури від приблизно -25°С до температури навколишнього середовища, краще 0°С. До охолодженої суміші додавали діетилазидодикарбоксилат (ДЕАД) краплинами (від приблизно 0,5 до 1мл на хвилину). Реакційну суміш, що утворилася, перемішували за кімнатної температури протягом 2-24 годин, після чого реакційну суміш концентрували за зниженого тиску з утворенням залишку бажаного альдегіду, 3. Очи щення бажаного альдегіду може бути виконано, використовуючи способи, такі як хроматографія, рекристалізація або інші способи, відомі фахівцю в галузі. де Rla це водень або те ж саме, що й R1. На схемі II зображено синтез альдегіду 15. Процедура складалася з утворення реакційної суміші, змішуючи придатний бензальдегід 1, такий як 4-гідроксибензальдегід, етилбромацетат, 4, карбонат калію й йодид натрію, в інертному розчиннику, краще ацетоні. Реакційну суміш перемішували за температури навколишнього середо 39 70976 40 вища протягом 12-24 годин, після чого реакційну лишку. Цей залишок може бути очищений колонсуміш фільтрували через целіт, і концентрували за ковою хроматографією з утворенням бажаного зниженого тиску з утворенням маслянистого заальдегіду, 5. Схема III - це загальна процедура одержання альдегідів формули 8. Процедура складається зі змішування 4-гідроксибензальдегіду 6, заміщеного тіазолу 7, карбонату натрію, карбонату цезію та йодиду натрію в інертному розчиннику, такому як ацетон, для створення реакційної суміші, котру піддавали дефлегмації протягом 18 годин. Реак ційну суміш охолоджували до кімнатної температури, фільтрували через целіт і фільтрат випаровували з утворенням залишку. Залишок розчиняли в етилацетаті й промивали послідовно, 2% водним гідроксидом натрію, водою та сольовим розчином. Цей промитий органічний шар концентрували з утворенням бажаного альдегіду 8. На схемі IV зображено спосіб одержання альдегіду, 10. Цей спосіб складається з реакції Ν,Νдиметилформамідного (ДМФ) розчину гідроксибензальдегіду, 11, з гідридом натрію за приблизно 0°С, після чого додавання по краплинам (приблизно 1мл на хвилину) ДМФ розчину диціанонітробензолу 9. Суміш, що утворилася перемішували про тягом 12-24 годин, після чого проводили обережне переливання реакційної суміші в льодяну воду з утворенням продукту. Продукт збирали фільтрацією, висушували й очи щали рекристалізацією, наприклад, з етилацетату, з утворенням альдегіду 10. 41 70976 На Схемі V зображено спосіб одержання альдегіду 13. Наприклад, альдегід формули 11 де R3, R4 і R5 це водень, тобто, 2,3дигідроксибензальдегід (0,6г, 4,3ммоль), додавали до диметилсульфонаміду (ДМСО) (10мл), що містив гідрид натрію (0,25г, 10,4ммоль). За одну годину додавали розчин бензилброміду (0,52мл, 4,3ммоль) в ДМСО (5мл). Перемішування суміші тривало протягом 24год, після чого суміш переливали у воду й екстрагували хлороформом (2х). Водний розчин тоді закисляли 6N соляною кислотою для доведення рН від 2 до приблизно 4 й екстрагували хлороформом (3х). Останні органічні шари промивали 1N соляною кислотою й фільтрували над силікагелем для одержання 3бензилокси-2-гідроксибензальдегіду. 1 Н ЯМР (300МГц , CDCl3) d: 11,13 (s, 1H), 9,92 (s, 1H), 7,50-6,85 (m, 8H), 5,20 (s, 2H). На схемі VII показано синтез бензилзахищених альдегідів 17. Наприклад, гідрид натрію (0,52г, 21,7ммоль) додавали до ДМСО (20мл), піс 42 На схемі VI зображено метод одержання альдегіду 15. Наприклад, суміш альдегіду формули 14, де R3 і R5 це водень, тобто 5-хлор, 2гідроксибензальдегід (0,10г, 0,64ммоль) і Nйодсукцинімід (0,16г, 0,71ммоль) в оцтовій кислоті (2мл) нагрівали до 95°С протягом 2год. Додавали іншу частин у N-йодсукциніміду (0,020г, 0,09ммоль) і нагрівання продовжували протягом 1год. Суміш розводили етилацетатом, промивали послідовно 5% водним Nа2S2О3, насиченим NaCI і висушували (Na2SO4). Розчинник видаляли за зниженого тиску й 5-хлор-3-йод-бензальдегід одержували як жовтий кристалічний осад (0,17г, 94%). ля чого додавали альдегід формули 11, де R3, R4 і R5 це водень, тобто 2,3-дигідроксибензальдегід, (2,8г, 20,2ммоль). Після перемішування розчину 43 70976 44 протягом 1год за температури навколишнього сеHalides with Olefins," Accounts Chem. Res. 12, 146 редовища додавали бензилбромід 12 (2,4мл, (1979)), що використовували для одержання аль20,2ммоль), утворюючи червоно-коричневу реакдегідів 19. Бром-бензальдегід 18 типово з'єднуваційну суміш, котру потім перемішували 12год за ли з метилакрилатом (1,5еквів.), трифенілфосфітемператури навколишнього середовища. Розчин ном (0,33еквів.), ацетатом паладію (0,15еквів.) і тоді розшаровувався між етилацетатом (200мл) і триетиламінм (2еквів.) в бензолі й суміш дефлег0,5N соляною кислотою (300мл). Органічний шар мували протягом 12-18год. Після охолодження відокремлювали й MgSO4, фільтрували й концентсуміш розводили 0,05N НСІ і екстрагували етиларували для одержання коричневої олії. Коричневу цетатом. Органічні екстракти промивали водою, олію очищали флеш-хроматографією (15% етилапотім сольовим розчином і висушували (MgSO4). цетат/гексан) для одержання 3,21г 2-бензилокси-3Фільтрування, що проводили після очищення над гідрокси-бензальдегіду 16. силікагелем, дозволяє одержати бажаний альдегід 2-бензилокси-3-гідроксибензальдегід 16 (0,30г, 19. 1,3ммоль), трифенілфосфін (0,41г, 1,6ммоль) і 2(2-гідроксіетил)піридин (0,18мл, 1,6ммоль) перемішували в ТГФ (15мл), після чого додавали ДЕАД (0,25мл, 1,6ммоль). Після перемішування протягом 12год, реакційна суміш розшаровувалась між етилацетатом (200мл) і насиченим водним гідрокарбонатом натрію (200мл). Органічний шар відокремлювали, висушували (MgSO 4), фільтрували й концентрували для одержання коричневої олії. Коричневу олію очищали флеш-хроматографією (50% етилацетат/гексани) для одержання 0,29г (66%) 2-гідрокси-3-(2-піридин-2На схемі IX показано одержання альдегідів 21. ілетокси)бензальдегіду 17 як світло-жовтого осаду. Наприклад, сполуку формули 20, де R3 , R4 і R5 це водень, тобто 3-(3-гідроксифеніл)пропіонову кислоту, (3,0г, 0,018моль, Aldrich Chemical Comp, Cat 1279), NaOH (6г, 0,15моль), воду (40мл) і хлороформ (40мл) змішували й нагрівали до 70°С протягом 12год в 100мл колбі з круглим дном. Розчин закисляли до рН 4, екстрагували EtOAc (2x30мл), висушували (MgSO 4), фільтр ували й концентрували за зниженого тиску для одержання 3-(4-форміл3-гідрокси феніл)пропіонової кислоти, котру використовували без подальшого очищення. На схемі VIII показано реакцію Heck (R. F. Heck, "Palladium Catalyzed Reactions Organic Сполуку 22 одержували, змішуючи терефтальдегід монодіетилацеталь (Acros Chemical Соmр. Cat #24069-1000, 5,0г, 0,02моль), малононітрил (1,32г, 0,02моль), ЕtOН (30мл) і NaOEt (2,72г, 0,04моль). Суміш перемішували за температури навколишнього середовища протягом 12год, додавали воду (50мл) і суміш екстрагували Еt2О (2х50мл). Органічний шар висушували (МgSО4), фільтрували й концентрували за зниженого тиску для одержання 22 в 88% вихід (4,5г, 0,017моль). 1 Н ЯМР (300МГц, ДМСО) d: 7,95 (d, 2Н), 7,75 (s, 1Η), 7,65 (d, 2Η), 7,26 (d, 1Η), 5,51 (s, 1H), 3,6 (t, 2H), 1,21 (t, 3Н). MC (СІ) розрах. для C15H16N2O2 : 256,12, виявл.: М+ 257,1. У 100мл колбі з круглим дном 22 (4,5г, 0,017моль) і ЕtOН (50мл) змішували й суміш о холоджували до 0°С. Додавали NaBH4 (1г), підвищуючи його концентрацію, і суміш перемішували за 0°С протягом 30хв. Додавали 1N НСІ (50мл), суміш екстрагували Еt2О (2 х50мл), висушували 45 70976 46 (MgSO4), фільтрували й концентрували за зниже4год, охолоджували до температури навколишньоного тиску для одержання 4,4г, 99% 23. го середовища й концентрували за зниженого тис1 ку, залишок розтирали в порошок Еt2О, утворюючи Н ЯМР (300МГц, ДМСО) d: 10,05 (s, 1Н), 7,96 осад. Осад виділяли й висушували у вакуумі про(d, 2Н), 7,58 (d, 2Η), 7,35 (s, 1H),3,45(d, 1H). тягом 12-18год для одержання 24 в 47% вихід У 100мл колбу з круглим дном за атмосфери (1,2г, 0,005моль). азоту поміщали 50мл ЕtOН. Повільно додавали 1 натрій (0,28г, 0,012моль) і суміш перемішували за Н ЯМР (300МГц, ДМСО) d: 9,98 (s, 1Η), 7,80 0°С протягом 30 хвилин. Додавали гідрохлорид (d, 2Η), 7,37 (d, 2Η), 7,24 (s, 1H),7,18(br s, 6Η). гуанідину (1,16г, 0,012моль), суміш перемішували На наступних схемах Х-ХІІІ показано синтез за температури навколишнього середовища прокарбонових кислот, котрі можуть бути використані тягом ще 30 хвилин і 23 (2,0г, 0,011) додавали оддля синтезу сполук формули І нією частиною. Суміш дефлегмували протягом На схемі X наведено ілюстративний приклад синтезу карбонової кислоти 44. Наприклад, суміш сполуки формули 40, де R3 і 4 R це водень і R5 це хлор, тобто, 5-хлор-2-гідрокси бензойна кислота, (5,0г, 29ммоль) і Nйодсукцинімід (7,17г, 32ммоль) в оцтовій кислоті (30мл) нагрівали до 95°С протягом 2год. Ще додавали N-йодсукцинімід (0,70г, 3,1ммоль) й нагрівання продовжували протягом 1год. Суміш охолоджували й виливали на лід. Осад виділяли фільтрацією й сирий матеріал очищали рекристалізацією з метанолу/води. Осад виділяли фільтрацією, промивали водою й висушували. 5-Хлор-2гідрокси-3-йод-бензойну кислоту 41 одержували як жовтувато-коричневий кристалічний осад (6,14г, 71% вихід). 1 Н ЯМР (ДМСО-d 6) d млн -1: 12,0 (brs), 8,1 (s, 2H), 7,8 (s, 1H). Розчин 5-хлор-2-гідрокси-3-йод-бензойної кислоти 41 в ДМФ (40мл) обробляли К2СО3 (5,70г, 41ммоль) і потім перемішували протягом 15хв. Суміш охолоджували до 0°С за атмосфери азоту й додавали йодметан (2,82мл, 45ммоль). Цю гетерогенну суміш перемішували протягом 18год за 20°С Додавали ще К2СО 3 (0,57г, 4,1ммоль) і йодметану (0,28mL, 4,5ммоль). Після 6 годин суміш розводили етером, промивали насиченим NaHCO3, NaCI і висушували (Na2SO4). Розчинник видаляли за зниженого тиску для одержання метилового естеру 5-хлор-3-йод-2-метоксибензойної кислоти 42 як світло-пурпуровий кристалічний осад (6,21г, 93% вихід). 1 Н ЯМР (DMCO-d6) d млн -1: 8,15 (s, 1Н), 7,75 (s, 1Н), 3,85 (s, 3Н), 3,75 (s, 3Н). До розчину метилового естеру 5-хлор-3-йод-2метоксибензойної кислоти (0,80г, 2,5ммоль) і тетракіс (трифенілфосфін)паладію(0) (0,085г, 0,074ммоль) в толуолі (12мл) додавали 3нітробензол-борну кислоту (0,45г, 2,7ммоль), розчинену в 1мл етанолу. Додавали водний 2N К2СО3 (2,7мл, 5,4ммоль) й суміш нагрівали для дефлегмації протягом 18год. Суміш розводили етером, промивали 3:1 насиченим NaHСО3/концентрованим гідроксидом амонію, 0,1Μ ЕДТУК, насиченим NaCI і висушували (Na2SO4). Розчинник видаляли за зниженого тиску й сирий матеріал очищали хроматографією з силікагелем, використовуючи градієнт елюювання 6075% СН2СI2/гексан. Метиловий естер 5-хлор-2метокси-3'-нітро-біфеніл-3-карбонової кислоти 43 одержували як бурштиновий восковий осад (0,59г, 75% вихід). 1 Н ЯМР (ДМСО-d6) d млн.-1: 8,4 (s, 1Н), 8,3 (d, 1Н), 8,1 (d, 1Н), 7,7 (m, 3Н), 3,8 (s, 3Н), 3,4 (s, 3Н). Метиловий естер 5-хлор-2-метокси-3'-нітробіфеніл-3-карбонової кислоти 43 (0,59г, 1,8ммоль) розчиняли в ТГФ (1,8мл) і обробляли розчином 2N метанолового КОН (1,8мл, 3,7ммоль). Після 16год розчинник видаляли за зниженого тиску, після чого проводили розведення 5мл 1Μ НСІ і 10мл льодяної води. Осад, що утворився, виділяли фільтраці 47 70976 48 1 єю, промивали водою й висушували з утворенням Н ЯМР (ДМСО-d6) d млн -1: 8,37 (s, 1H), 8,28 (d, 5-хлор-2-метокси-3'-нітро-біфеніл-3-карбонової 1H, J=8,0Гц), 8,02 (d, 1H, J=7,6Гц), 7,75 (m, 3Н), кислоти 44 як жовтувато-коричневого порошку 3,45 (s, 3Н). (0,53г, 95% вихід). На схемі XI показано спосіб з використанням реакції Mitsonobu для синтезу карбонової кислоти 48. Наприклад, сполуку формули 46, де R3, R4 і R5 це водень, тобто 8-гідрокси-2,2-диметилбензо[1,3]діоксин-4-он, одержували процедурою Danishefsky, S. J.; і Dushin, R. G. J. Am. Chem. Soc. 1992, 114, 655-659. 1 H ЯМР (300МГц , CDCl3) d: 7,82 (d, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,05 (t, 1H), 5,49 (s, 1Н), 1,78 (s, 6H). Розчин 8-гідрокси-2,2-диметилбензо-[1,3] діоксин-4-ону 46 (1,34г, 6,88ммоль) і трет-бутиловий естер 3-гідроксиметил-піролідин-1-карбонової кислоти (1,27г, 6,85ммоль) в ТГФ (35мл) в атмосфері N2 охолоджували до 0°С. До розчину додавали трифенілфосфін (1,80г, 6,86ммоль), після чого додавали діетилазодикарбоксилат (1,1мл, 6,9ммоль) протягом 5хв. Після 30 хвилин реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури й перемішували протягом 6год. Часткове випаровування дало концентрований сирий матеріал, котрий безпосередньо завантажували на флешхроматографічну колонку (нелінійний градієнт 020-35% EtOAc в гексанах) для одержання 1,62г (65%) трет-бутил 2-(2,2-диметил-4-оксо-4,4 бензо[1,3]діоксин-8-ілоксиметил)піролідин-1карбоксилату 47 як олії. 1 Н ЯМР (300МГц , DMSO-d6) d: 7,47 (m, 2H), 7,12 (t, 1H), 5,02 (br s, 1H), 3,7-3,2 (br m), 2,09 (br m, 2H), 1,70 (s, 6H), 1,40 (d, 9H). Tрет-бутил-2-(2,2-диметил-4-оксо-4,4бензо[1,3]діоксин-8-ілоксиметил) піролідин-1карбоксилат 47 (1,65г, 4,54ммоль) розчиняли в ДМСО (9,5мл) і тоді додавали 49% водного КОН (1,5мл) до розчину для створення основної реакційної суміші. Цю основну реакційну суміш нагрівали до 60°С протягом 40хв. Охолодження до кімнатної температури й додавання 0,5Μ водного KHSO4 (100мл) дало кислотну суспензію. Суспензію екстрагували етером (4x250мл) і змішані екстракти промивали сольовим розчином (2x50мл) і висушували (Na2SO4). Випаровування етеру дало 1,26г (93%) 3-(1-трет-бутоксикарбоніл піролідин-2ілметокси)-2-гідрокси бензойну кислоту 48 як коричневий осад. 1 Н ЯМР (300МГц , ДМСО-d 6) d: 7,41 (d, 1H), 7,25 (d, 2H), 6,81 (t, 1H), 4,95 (br s, 1H), 3,6-3,2 (br m), 2,05 (br m, 2H), 1,40 (s, 9H). 49 70976 На схемі XII показано спосіб синтезу карбонової кислоти 53. Наприклад, сполука формули 50, де R3, R4 i R 5 це водень, тобто 1-метокси-2-феноксибензол, одержували згідно з процедурою в Organic Syntheses Collective Volume 3, p.566-568. МС (хімічна іонізація) m/z розрах. для [М+1] 201,08, виявл. 201. 1 Н ЯМР (300МГц ДМСО-d6) d: 7,30 (t, 2Н), 7,21 (m, 2Н), 7,00 (m, 3Н), 6,78 (d, 2H), 3,72 (s, 3Н). 1-метокси-2-феноксибензол 50 (0,99г, 4,9ммоль) розчиняли в СН 2СI2, за атмосфери N2 і охолоджували до 0°С. 1,0Μ розчин триброміду бору в СН2СI2 (7,0мл, 7,0ммоль) додавали протягом 5хв. Реакційну суміш, що утворилася, перемішували за 0°С протягом 1год і потім випаровували разом з СН3ОН (4x30мл) для одержання 0,95г 2феноксифенілу 51. МС (хімічна іонізація) m/z розрах. для [М+1] 187,07, виявл. 187. 1 Н ЯМР (300МГц , CDCl3) d: 7,40 (t, 2H), 7,356,95 (m, 5H), 6,90 (m, 2H). 2-Фенокси феніл 51 (0,95г, 5,1ммоль) розчиняли в піридині за атмосфери N2. Діетилкарбамілхлорид (0,65мл, 5,1ммоль) додавали до розчину протягом 5 хвилин, після чого розчин нагрівали до дефлегмації протягом 5год. Піридин видаляли роторним випаровуванням і сирий продукт розчиняли в етері. Етерний розчин промивали 0,5Μ водним KHSO4, після чого сольовим розчином і висушували (Na2SO4) для одержання 0,60г сирого 2феноксифенілдіетилкарбонату 52. З допомогою флеш-хроматографії (10% ЕtOАс в гексанах) далі очищали продукт. МС (хімічна іонізація) m/z розрах. для [М+1] 286,14, виявл. 286. 1 Н ЯМР (300МГц, ДМСО-d6) d: 7,25 (m, 5H), 7,09 (m, 2H), 6,80 (m, 2H), 3,5-3,0 (m), 0,9 (r, 6Η). 2-феноксифенілдіетилкарбонат 52 (0,264г, 0,926ммоль) розчиняли в безводному ТГФ за атмосфери N2, використовуючи скляний посуд у сушильній шафі. Розчин охолоджували до -78°С у ванні сухим льодом/ацетоном. 1,7Μ розчин третбутиллітію в пентані (0,62мл, 1,0ммоль) додавали протягом 4хв. Після 40 хвилин за -78°С атмосферу змінювали на СО2, використовуючи балон, і тримали за -78°С протягом 4 годин. Реакційний посуд нагрівали до 0°С, після чого проводили гасіння 50 10% водним NH4CI. Продукт екстрагували етером (3x50мл), промивали сольовим розчином (2x20мл) і висушували (Na2SO4). Роторне випаровування етеру дало 0,293г 2-діетил карбамоїлокси-3феноксибензойну кислоту 53. МС (біойон) m/z розрах. для [М+1] 330,13, виявл. 329,3. 1 Н ЯМР (300МГц , ДМСО-d6) d: 7,59 (m, 1H), 7,20 (m, 4H), 6,98 (t, 1H), 6,81 (d, 2H), 3,08 (m, 4H), 0,8 (r, 6Η). На схемі XIII показано синтез дикислоти, що використовували для одержання сполук карбонової кислоти 55. Наприклад, до 500мл колби з круглим дном, заповненої 170мл води й сполукою формули 54, де R3, R4 і R5 - це водень, тобто 2-метокси-1,3диметилбензол, (5г, 36,7ммоль) додавали КМnО4 (12,2г, 77,2ммоль). Розчин нагрівали до помірної дефлегмації, використовуючи олійну баню, доки не щезав пурпуровий колір (2 години). Додавали іншу порцію КМnО4 (12,2г, 77,2ммоль) й нагрівання продовжували до щезання пурпурового кольору (2-2,5 години). Реакційну суміш повільно охолоджували й осаджені оксиди магнію фільтрували через целіт. Після промивання осадів теплою водою (2x50мл), фільтрат концентрували за зниженого тиску до приблизно 1/3 його вихідного об'єму. Цей концентрований фільтрат закисляли до рН 2,5 і дрібний білий осад фільтрували й висушували протягом ночі за зниженого тиску на вакуумному насосі з утворенням 2-метоксіізофталевої кислоти 55 як білий порошок (6,8г, 94% вихід). 1 Н ЯМР (300МГц , ДМСО-d6) d: 7,97 (d, 2Н), 6,9 (t, 1Н), 2,5 (s, 3Н). Наступні схеми (XX-XXI) загалом можуть бути використані для одержання сполук формули І, що містять бензімідазольне ядро. 51 70976 52 На схемі XX показані загальні процедури (Метод А) синтезу сполук формули Іа. Схема XX потребує дефлегмації суміші моногідрохлориду діамінобензамідину з альдегідом за присутності окиснюючого агента (наприклад, бензохінону, метабісульфіту натрію тощо) в етанолі протягом приблизно 12 годин. Суміш потім охолоджували до кімнатної температури й переливали в ацетонітрил. Це приводить до утворення бажаного продукту формули Іа, котрий далі промивали свіжим ацетонітрилом і висушували. Вищеописана схема XXI (Метод Б) може також бути використана для одержання сполук формули Іа. Придатну карбонову кислоту нагрівали до 180°С з гідрохлоридною сіллю діамінобензольної похідної в поліфосфорній кислоті (ПФК) за атмосфери азоту (доки карбонова кислота повністю не прореагує). Цю реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури й розводили водою (або розводили НСІ) з утворенням суспензії. Суспензію виділяли й промивали холодною водою та висушували з утворенням сполуки формули Іа у ви щезгаданій схемі. Якщо в схемі XX або XXI використано придатним чином захищені кислоти або альдегіди, кінцеві продукти, наведені в Таблиці 2, одержували стандартними способами депротектування, відомими фа хівцю в галузі органічного синтезу (Див. Greene, "Protecting groups in Organic Synthesis"). Таким 53 70976 54 чином, наприклад, видаляли ВОС групи, викорисУ Прикладі 200 використовують кислоту зі товуючи НСІ або TFA. У випадку альдегіду, котрий схеми XIII, яка реагує з 3,4-діамінопіридином за має бензилову захисну гр упу по R2, після Методу присутності поліфосфорної кислоти (Метод Б, А реакція цього альдегіду з 3,4Схема XXI). Сполуку, що утворилася, потім віднодіамінобензамідином, сирий темно-пурпуровий влюють і придатним чином заміщують як у Приосад виділяли й потім піддавали умовам гідрогекладі 200. нування в етанолі з Pd (10% на активованому вугіллі). Після 2год Pd фільтрували й фільтрат концентрували до приблизно 20мл і додавали до етеру, ретельно перемішуючи. Після фільтрування й висушування продукт виділяли, що представлено в Прикладі 172 в Таблиці 2. Зміну вищеописаної схеми XXI використовують для здійснення Прикладів 100 і 200, наведених нижче: Приклад 100, Таблиця 2. Процедура така ж сама, що й Схема XXI, за винятком того, що 4-гуанідин, 1,2-діамінобензол використовують замість 3,4-діамінобензамідину. У Таблиці 2 наведені приклади сполук формули І (а також Іа), одержані з допомогою вищеописаних синтетичних схем XX і XXI, методів А і Б відповідно. Сполуки формули І, де R7 - це амідин-група (C(=NH)NH 2), можуть також бути одержані обробкою сполук формули І, де R7 = CN, NH2OH, після чого Ζn в оцтовій кислоті. Таблиця 2 Нав едено кілька з бензімідазольних сполук, представлених Формулою І де R6, R8, R9 і R20 - це в одень; і R7 - це амідин (або гуанідин у випадку Прикладу 100) Приклад № 100 101 102 103 104 105 106 107 108 109 110 111 112 113 114 115 116 117 118 119 R1 R2 R3 R4 R5 ОН ОН ОН ОН ОН ОН ОН ОН ОН ОН ОН ОН ОН ОН ОН ОН ОН ОН ОН ОН Ph I СО2Н OCH2 Ph ОСН2СО2 Н ОН F OEt I СІ Ph Ph 3-іл-піридил о-толіл р-толіл Η OPh Піролідин-2-ілметокси 2-аміно етокси 1-Н-Імідазо[4,5-с]піридин-2-іл Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η СІ Η Η Η Η Η Η l СІ Η СІ СІ СІ СІ СІ Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η 55 70976 120 121 122 123 124 125 126 127 128 129 130 131 132 133 134 T35 136 137 138 139 140 141 ОН ОН ОН ОН ОН ОН ОН ОН ОН ОН ОН ОН ОН ОН он ОРО3Н ОРО3Н ОН ОН ОН ОН ОН 142 ОН Η 143 ОН Η 144 ОН Η 145 146 147 148 150 151 152 153 154 155 156 157 158 159 160 161 162 163 164 165 166 167 168 169 170 171 ОН ОН ОН ОН ОН ОН ОН ОН ОН ОН ОН ОН ОН ОР(О) (ОН) 2 ОН ОН ОН ОН ОН ОН ОН ОН ОН ОН ОН ОН 172 ОН 173 174 175 1762 1772 178 179 180 1811 182 183 184 ОН ОН ОН ОН ОН ОН ОН ОН ОН ОН ОН Вr Η ОН ОСН3 ΝΟ2 Η ОМе ОМе ОМе Η Η Η Η Η Me Піперидин-3-ілметокси Піперидин-3-ілетокси 2-(3,5-Дихлор-феніл)-етокси 4-Метокси-бензилокси 2-Циклогексил-етокси 2-(4-Метокси-феніл)-етокси 2-(3-Хлор-феніл)-етокси 2-(4-Хлор-феніл)-етокси 2-(4-Фтор-феніл)-етокси 3-Нітро-бензилокси Η 4-Фтор-бензилоксиі 2-(1,3-Діоксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл)етокси фенетилокси Вr CI CI CI 3-нітрофеніл 3-нітрофеніл СІ 3-ацетиламінофеніл 3-хлор-4-фторфеніл 2-тієніл Вr 56 4-1Н-Бензоімідазол-2-іл 1-Метил-1Н-бензоімідазол-2-іл Бензотіазо 1-2-іл 4-Гідрокси-1Н-бензоімідазол-2-іл 1Н-Імідазо[4,5-с]піридин-2-іл 5-Фтор-1Н-бензоімідазол-2-іл 5-Карбамімідоїіл-1Н-бензоімідазол-2-іл 5-метил-1Н-бензоімідазол-2-іл Η Η 2-Піридин-2-іл-етокси Η Η м-ніт рофеніл -СН2СН2 СН2 СН( СН) 3-СН2СН2 СН2 СН( СН) 3-СН2СН2 СН2 СН( СН) зВr І Піролідин-3-ілокси Піролідин-2-ілметокси Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Me Η Η OCH2C O2 Et Η Η Η Η Η Η Η Η Η СН=СНСО2 Ме Η Η нітро Η СІ Η Η Η Me Me Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η ОМе Η l ΝΟ2 Η Η ΝΟ2 Η OCF3 Η ОН H ОН Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Me Η ОН Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η ОН Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η СН2 СООН СН2 СООН CH2 COOCH3 CH2 COOH CH2 CH2COOСН3 СН2 СН2СООΗ СН2 СООН СН2 СН2СООΗ СН2 СН2СООΗ СН2 СН2СООΗ 2-трет Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η ОН 3-третБутоксикарбоніламінопропокси 4-окси-піперидин-1карбонов а кислота третбутилов ий естер 2Бензилоксикарбоніламіноетокси Η ОН Η Η СН2 СН2-СOOH Η Η ОМе Η ОН Η СН2 СООН ОН Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η 57 70976 58 185 ОН Вr Η 186 ОН феніл Η 187 ОН Вr Η 188 ОН Вr Η 1893 190 1912 1921 ОН ОН ОН ОН Η Η Η Η 193 ОН Η Η Η 194 ОН Вr СІ СІ СІ 5-[2-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл)1-іміно-етил]-4,5,6,7-тетрагідро-3Німідазо[4,5-с]піридин-2-іл 4-диметиламін-феніл-етокси бутоксикарбоніламін2-карбокси-етил 2-аміно-2-карбоксиетил 2-карбоксиетил 2-третБутоксикарбоніламін3-оксо-5-фенілпентил 2-Аміно-2фенетилкарбамоїлетил СН2 СН2СООΗ СН2 СН2СООΗ СН2 СН2СООΗ СН2 СООСН3 Η Η 195 ОН ОСН3 Η Η 196 197 198 199 200 201 202 203 204 205 206 207 208 209 210 211 212 213 ОН ОН ОН ОН ОН ОН ОН ОН ОН ОН ОН ОН ОН ОН ОН ОН ОН ОН 3-метокси-фені-1-іл феніл 1,4-Дигідро-бензо[d][1,2]діоксин-6-іл 4-метокси-фені-1-іл 2-метокси-фен-1-іл NO2 О-циклопентил O-CH2-Ch(СН3) 2 Вr Η Η Η Η Η Η Η Η Η метил метил метил метил метил Η Η Η Η Η (СН2) 3ΝΗ2 Η Η Η Η Η Η Η Η Η Ο-етил Вr 3-ацетиламін-фен-1-іл NH- CO-етил 2-оксо-піролідин-1-іл 3-(2-Амін-ацетиламін)-фен-1-іл 3-(3-аміно-пропіоніламін)-фен-1-іл СІ Η Η Η Η Η Η Η Η 214 ОН Вr 215 ОН Вr Η 216 ОН Вr Η 217 ОН Вr Η 218 ОН Вr Η Вr СН2 СООН СІ Η Η СІ СІ CH2 COOH 3-{2[(бензо[1,3]діоксо-5ілметил)-карбамоїл]етил}-фен-1-іл 3-[2-{2-Морфолін-4іл-етилкарбамоіл)етил]-фен-1-іл 3-{2-[(Піридин-3ілметил)-карбамоїл]етил}-фен-1-іл CH2 CO-NH-CH2 Ph CH2 CO-NHCH2 CH2Ph Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η 1 R7 - це С(=О)ΝΗ2 і R8 - це F R8 - це F 3 8 R - це СІ 2 Нижче наведені дані протонних ЯМР (1Н Я МР) і Mac-спектрометрії для сполук, наведених в Таблиці 2. Приклад 100 1 Н ЯМР (ДМСО-d6) d млн -1: 9,92 (s, 1H), 8,14 (d, 1H, J=7,7Гц), 7,72 (d, 1H, J=7,7Гц), 7,65-7,60 (m, 2Н), 7,56 (s, 1H), 7,48-7,32 (m, 7H), 7,22-7,08 (m, 2H). МС (ES) розрах. 343,1, виявл. 343,9 Приклад 101 1 Н ЯМР (ДМСО-d6) d млн -1: 9,41 (s, 2H), 9,09 (s, 2H), 8,38 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,88 (d, 1H, J=8,3Гц), 7,75 (d, 1H, J=8,5Гц). МС (ESI, M*+1): Розрах. 412,0; виявл. 412,8. Приклад: 102 1 Н ЯМР (ДМСО-d6) d: 9,35 (s, 2H), 8,95 (s, 2H), 8,40 (d, 1H), 8,2 (s, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,99 (t, 1H), 7,85 (d, 1H) 7,68 (d, 1H), 7,24 (d, 1H, J=7,4Гц), 6,98 (t, 1H, J=8,0Гц), 5,22 (s, 2H). MC(ESI, M+І): 296,3 (розрах.); 297,0 (спостер.). Приклад: 103 59 70976 60 Mac ESI (M+I): 344,13 (розрах.); 346,2 (споН ЯМР (ДМСО-d6) d: 9,42 (br.s, 2H), 9,09 (br.s, стер.) 2H), 8,22 (s, 1H), 7,88 (d, 1H, J=8,5Гц), 7,80-7,75 (m, 2НО), 7,49 (d, 2Н, J=7,1Гц), 7,42-7,33 (m, 3Н), 7,24 Приклад 117 1 (d, 1H, J=7,4Гц), 6,98 (t, 1H, J=8,0Гц), 5,22 (s, 2H). Н ЯМР (ДМСО-d6) d: 9,98 (s, 2H), 9,22 (s, 2H), МС: 358,14 (розрах.); 358,8 (спостер.). 8,27 (s, 1H), 7,92 (t, 2H, J= 6 ц), 7,82 (d, 1H, J= Приклад 105 12Гц), 7,29 (d, 1H, J=9Гц), 7,05 (t, 1H, J=9Гц), 4,38 1 (d, J=12Гц), 4,26 (t, J=12Гц), 4,1-3,4 (br.m), 3,4-3,1 Н ЯМР (ДМСО-d6) d млн -1: 9,35 (s, 2H), 9,00 (s, (br.m), 2,25-1,60 (br.m, 5H). 2H), 8,19 (s, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,59 (d, MC (ESI): Розрах.: 351,17; Спостер.: 1H), 6,95 (d, 1H), 6,85 (t, 1H). МС (CI, М++1): Роз351,19,60)) рах. 268,1; виявл.: 268,7. Приклад: 118 Приклад 107 1 1 Н ЯМР (ДМСО-d6) d: 9,49 (s, 2H), 9,18 (s, 2H), Н ЯМР (ДМСО-d6) d: 9,27 (br.s, 2H), 8,96 (br.s, 8,39 (s, 2H), 8,25 (s, 1H), 7,96-7,89 (m, 2H), 7,79 (d, 2H), 8,15 (s, 1H), 7,81 (d, 1H, J=8,7Гц), 7,68 (d, 1H, 1H, J=9Гц), 7,04 (t, 1H, J=15Гц), 4,25 (t, 2H), 4,0-3,0 J=10,5Гц), 7,64 (d, 1H, J=9,3Гц), 7,09 (d, 1H), 6,94 (br.m). (1H, t, J=7,8Гц), 4,06 (q, 2H, 6,9Гц), 1,33 (t, 3Н, МС: 311,14 (розрах.); 311,19 (спостер.). J=6,9Гц). МС: 296,13 (розрах.); 296,9 (спостер.). Приклад 119 2-[3-(1Н-бензоімідазол-2-іл)-2-гідрокси-феніл]Приклад 108 1 1Н-бензоімідазол-5-карбоксамідин: Н ЯМР (ДМСО-d6) d: 9,34 (br.s, 2H), 9,17 (br.s, 1 Н ЯМР (d6-ДМСО) d: 9,55 (s, 2Н), 9,2 (s, 2Н), 2H), 8,45 (s, 1H), 8,15 (m, 2H), 7,86 (d, 1H, J=8,4Гц), 8,7 (d, 1Н), 8,55 (d, 1Н), 8,3 (s, 1Н), 7,98 (d, 1H), 7,73 (d, 1H, J=8,7Гц). 7,95 (t, 1H), 7,85 (t, 1H), 7,8 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), МС: 503,89 (розрах.); 504,5 (спостер.). 7,55 (d, 1H), 7,4 (t, 1Н). Приклад 110 Мас ESI (М++1): Розрах.: 368,14 ; Спостер.: 2-(2-Гідрокси-біфеніл-3-іл)-3Н-бензоімідазол-5369,0. карбоксамідин 1 Приклад: 120 Н ЯМР (ДМСО-d6) d млн -1: 9,39 (s, 2H), 9,08 (s, 1 Н ЯМР (d6-ДМСО) d 9,5 (s, 2Н), 9,45 (s, 1Н), 2H), 8,28-8,13 (m, 2H), 7,85 (d, 1Н, J=8,1Гц), 7,74 (d, 9,1 (d, 2Н), 8,6 (d, 1Н), 8,57 (s, 1Н), 8,55 (d, 1H), 8,3 1Н, J=8,3Гц), 7,65-7,56 (m, 2Н), 7,52-7,31 (m, 4Н), (s, 1H), 8,2 (d, 1H), 7,9 (d, 1H), 7,8 (d, 1H), 7,4 (t, 7,13 (t, 1H, J=7,6Гц). 1H). МС (ESI, М++1): Розрах. 328,1; Виявл. 328,9. Приклад 111 МС: 369,13 (розрах.); 370,0 (спостер.). Приклад:121 2-(5-Хлор-2-гідрокси-біфеніл-3-іл)-3Н1 бензоімідазол-5-карбоксамідин Н ЯМР (d6-ДМСО) d: 8,35 (d, 1H); 8,15 (s, 1H); 1 -1 8,07 (d, 1H); 8,05 (d, 1H); 8,0 (t, 1Н); 7,97 (t, 1Н); Н ЯМР (ДМСО-d 6) d млн : 9,39 (br s, 2Н), 9,05 7,95 (d, 1Н); 7,9 (d, 1Н); 7,83 (d, 1Н); 7,28 (t, 2Н); 4,0 (br s, 2 Η), 8,33 (s, 1H), 8,23 (br s, 1 Η), 7,90-7,30 (s, 3Н). (m, 8Н). Мас ESI (М++1): Розрах.: 382,15; Спостер.: MC (ES(, М+1): Розрах. 362,1, виявл.: 362,9. 383,0. Приклад: 112 Приклад 122 МС (Біойон): Розрах. 363,09; Виявл. 364,0. 1 Приклад 113 Н ЯМР (d6-ДМСО) d: 9,45 (s, 2H), 9,22 (s, 2H), 1 -1 8,55 (d, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,19 (d, 1H), Н ЯМР (ДМСО-d6) d млн : 9,39 (s, 2H), 9,06 (s, 8,09 (d, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,6 (t, 1H), 2H), 8,36 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,87 (d, 1Н, 7,55 (t, 1H), 7,45 (t,1H). J=8,12Гц), 7,75 (d, 1Н, J=8,2Гц), 7,75-7,15 (m, 5Н), МС: 385,10 (розрах.); 385,9 (спостер.). 2,15 (s, 3Н). МС (ESI, М+1) Calc. 376,1, виявл. 377,0. Приклад: 123 1 Приклад 114 Н ЯМР (ДМСО-d6) d: 9,4 (s, 2H), 9,05 (s, 2H), 1 8,22 (s, 1H), 8,2 (d, 1H), 7,80 (d, 1Н), 7,78 (d, 1H), Н ЯМР (ДМСО-d6) d: 14,25 (br s, 1Н), 13,70 (br 7,38 (t, 1H), 7,20 (t, 1H), 7,05 (d, 1H), 6,75 (d, 1H). s, 1H), 9,39 (s, 2H), 9,05 (s, 2H), 8,30 (br s, 2H), МС (Біойон): Розрах.: 384,4; Спостер.: 384. 7,90-7,70 (m, 2H), 7,55-7,45 (m, 3H), 7,26 (d, 2H, Приклад 124 J=7,9Гц), 2,35 (s, 3H). 1 MC (ES) розрах. 376,1, виявл. 377,0. Н ЯМР (d3-ДМСО) d: 9,4 (s. 2H), 9,05 (s, 2H), Приклад 115 8,55 (d, 1H), 8,52 (d, 1H), 8,49 (d, 1H), 8,4 (d, 1H), 1 8,25 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,50 (t, 1H), H ЯМР (ДМСО-d6) d млн -1: 9,46 (s, 2H), 9,16 (s, 2H), 8,36 (d, 1H, J=2,4Гц), 8,24 (s, 1H), 7,92 (d, 1H, 7,3 (t, 1H). МС: 369,13 (розрах.); 370 (спостер.). J=8,5Гц), 7,78 (d, 1H, J=8,5Гц), 7,51 (dd, 1H, J=8,8, Приклад: 125 2,4Гц), 7,20 (d, 1H, 8,9Гц). МС: 386,13 (розрах.); 387,0 (спостер.). МС (CI) розрах. 286,7, виявл. 287,2. Приклад: 126 Приклад 116 1 2-(2-Гідрокси-3-фенокси-феніл)-3НН ЯМР (d6-ДМСО) d: 9,5 (s, 4H), 9,2 (s, 4H), бензоімідазол-5-карбоксамідин 8,57 (d, 2H), 8,3 (s, 2H), 7,95 (d, 2Н), 7,29 (d, 2H), 1 7,4 (t, 1H), 7,29 (d, 2H). Н ЯМР (ДМСО-d6) d: 9,40 (s, 2H), 9,05 (s, 2H), МС: 410,16 (розрах.); 411,0 (спостер.). 8,20 (s, 1H), 8,07 (d, 1H, J=10,5Гц), 7,86 (d, 1H, Приклад: 127 J=9Гц), 7,74 (d, 1H, J=9Гц), 7,33 (t, 2H, J=9Гц), 7,23 МС: 382,15 (розрах.); 383,0 (спостер.). (d, 1Н, J=9Гц), 7,1-7,03 (m, 2Н), 6,94 (d, 2H, Приклад 129 J=7,5Гц). 1