Похідні циклоалкіламінокислот та фармацевтична композиція, що їх містить

1. Сполука формули І R5 I (С2-С9)гетероцикліл-, (С6-С10)арил-, (С1С12)гетероарил-R7-SО2-, R7-C(O)-, R7O-C(O)- та (R7)2N-C(O)-; де кожен з вказаних радикалів (С1-С6)алкіл-, (С2С6)алкеніл-, (С2-С6)алкініл-, (С3-С7)циклоалкіл-, (С2-С9)гетероцикліл-, (С6-С10)арил-, (С1С12)гетероарил-, R7-SО2-, R7-C(O)-, R7O-C(O)- та (R7)2N-C(O)-R1 необов'язково може містити як замісники від одного до трьох фрагментів, незалежно вибраних з групи, що складається з наступного: UA (21) a200812272 (22) 26.04.2007 (24) 25.06.2010 (86) PCT/IB2007/001125, 26.04.2007 (31) 60/799,211 (32) 09.05.2006 (33) US (46) 25.06.2010, Бюл.№ 12, 2010 р. (72) БХАТТАЧАРІА САМІТ КУМАР, US, БРАУН МЕТТ'Ю ФРЕНК, US, ДОРФФ РЕТЕР ГАНС, US, ЛА ҐРЕКА СЮЗАН ДЕБОРА, US, МАҐУІР РОБЕРТ ДЖОН, US (73) ПФАЙЗЕР ПРОДАКТС ІНК., US (56) WO 2004052880 A C2 2 (19) 1 3 91129 4 водень, гідрокси, галоген, -CN, (С1-С6)алкіл-, (С1де кожен з вказаних радикалів (С3-С7)циклоалкілС6)алкокси-, пергалоген(С1-С6)алкіл-, (С3та (С3-С7)циклоалкіл-O-R5 необов'язково може С7)циклоалкіл-, (С2-С9)гетероцикліл-, (С6-С10)арилмістити як замісники від одного до п'яти фрагмента (С1-С12)гетероарил-; тів, незалежно вибраних з групи, що складається з кожен R2 являє собою радикал, незалежно вибранаступного: галоген, гідрокси, -CN, (С1-С6)алкіл-, ний з групи, що складається з наступного: водень, (С6-С10)арил-, (С1-С6)алкокси-, (С2-С9)гетероциклілгідрокси, галоген, -CN, (С1-С6)алкіл-, (С2та (С1-С12)гетероарил-; С6)алкеніл-, (С2-С6)алкініл-, (С3-С7)циклоалкіл-, де кожен з вказаних радикалів (С6-С10)арил-, (С2(С2-С9)гетероцикліл-, (С6-С10)арилта (С1С9)гетероцикліл-, (С1-С12)гетероарил-, (С6-С10)арилС12)гетероарил-; О-, (С2-С9)гетероцикліл-О- та (С1-С12)гетероарил-Oде кожен з вказаних радикалів (С1-С6)алкіл-, (С2R5 необов'язково може містити як замісники від одС6)алкеніл-, (С2-С6)алкініл-, (С3-С7)циклоалкіл-, ного до п'яти фрагментів, незалежно вибраних з (С2-С9)гетероцикліл-, (С6-С10)арилта (С1групи, що складається з наступного: галоген, гідС12)гетероарил-R2 необов'язково може містити як рокси, -CN, (С1-С6)алкіл- та (С1-С6)алкокси-; замісники від одного до трьох фрагментів, незаде кожен з вказаних R7-S-, R7-SO-, R7-SO2-, R7лежно вибраних з групи, що складається з наступC(O)-, R7-C(O)-O-, R7O-C(O)- та (R7)2N-C(O)-R5 ного: водень, гідрокси, галоген, -CN, (С1-С6)алкіл-, необов'язково може містити як замісники від однопергалоген(С1-С4)алкіл-, пергалоген(С1го до п'яти фрагментів, незалежно вибраних з груС4)алкокси-, (С3-С7)циклоалкіл-, (С2пи, що складається з наступного: галоген, гідрокси, С9)гетероцикліл-, (С6-С10)арилта (С1-CN, (С1-С6)алкіл-, (С3-С7)циклоалкіл та (С1С12)гетероарил-; С6)алкокси-; кожен R3 являє собою радикал, незалежно вибраде кожен з вищевказаних радикалів (С1-С6)алкіл-, ний з групи, що складається з наступного: водень, (С1-С6)алкокси-, (С6-С10)арил-, (С1-С6)алкокси-, (С2галоген, гідрокси, -CN, (С1-С6)алкіл-, (С2С9)гетероцикліл- та (С1-С12)гетероарил-фрагменти С6)алкеніл-, (С2-С6)алкініл-, (С3-С7)циклоалкіл-, для кожного з вищевказаних R5 необов'язково мо(С1-С6)алкокси-, пергалоген(С1-С6)алкіл- та пергаже містити як замісники від одного до п'яти атомів логен(С1-С6)алкокси-; галогену; кожен R4 являє собою радикал, незалежно вибранеобов'язково вказаний радикал R 5 та один радиний з групи, що складається з наступного: водень, кал R4 або два радикали R4 pазом з Е можуть галоген, гідрокси, -CN, -N(R6)2, (С1-С6)алкіл-, (С2утворювати (8-10-членне)-конденсоване біциклічС6)алкеніл-, (С3-С6)алкініл-, (С1-С6)алкокси-, пергане кільце, що необов'язково містить від 1 до 4 гелоген(С1-С6)алкіл-, (С1-С6)алкіл-S(O)k-, тероатомів, вибраних з групи, що складається з О, 10 10 10 10 10 6 R C(O)N(R )-, (R )2NC(O)-, R C(O)-, R OC(O)-, S або N(R ); 10 10 10 10 (R )2NC(O)N(R )-, (R )2NS(O)-, (R )2NS(O)2-, (С3де вказане (8-10-членне)-конденсоване біциС7)циклоалкіл-, (С6-С10)арил-, (С2-С9)гетероциклілклічне кільце додатково необов'язково заміщета (С1-С12)гетероарил-; не однією або двома оксогрупами (=O); де кожен з вказаних радикалів (С1-С6)алкіл-, (С2кожен R6 являє собою зв'язок або радикал, незаС6)алкеніл-, (С3-С6)алкініл-, (С1-С6)алкокси-, (С1лежно вибраний з групи, що складається з наступС6)-алкіл-S(О)k-, R10C(O)N(R10)-, (R10)2NC(O)-, ного: водень, (С1-С6)алкіл-, -CN та пергалоген(С1R10C(O)-, R10OC(O)-, (R10)2NC(O)N(R10)-, С6)алкіл-; (R10)2NS(O)-, (R10)2NS(O)2-, (С3-С7)циклоалкіл-, (С6кожен R7 являє собою радикал, незалежно вибраС10)арил-, (С2-С9)гетероциклілта (С1ний з групи, що складається з наступного: водень, С12)гетероарил-R4 необов'язково може містити як СN, (С1-С6)алкіл-, пергалоген(С1-С6)алкіл-, (С2замісники від одного до п'яти фрагментів, незалеС6)алкеніл-, (С2-С6)алкініл-, (С3-С7)циклоалкіл-, (С2жно вибраних з групи, що складається з наступноС9)гетероцикліл-, (С6-С10)арилта (С1го: галоген, гідрокси, -CN, (С1-С6)алкіл-, (С3С12)гетероарил-; С7)циклоалкіл, -(С1-С6)алкокси та -пергалоген(С1кожен R8 являє собою радикал, незалежно вибраС6)алкокси; ний з групи, що складається з наступного: воR5 являє собою радикал, вибраний з групи, що день, гідрокси, галоген, -CN, -NH(R9), (С1складається з наступного: водень, галоген, -CN, С6)алкіл-, пергалоген(С1-С6)алкілта (С1(С1-С10)алкіл-, (С1-С6)алкокси-, (С2-С10)алкеніл-, С6)алкокси-; (С2-С10)алкініл-, (С3-С7)циклоалкіл-, (С6-С10)арил-, де кожен з вказаних радикалів (С1-С6)алкіл- та (С1(С2-С9)гетероцикліл-, (С1-С12)гетероарил-, (С3С6)алкокси-R8 необов'язково містить як замісники С7)циклоалкіл-O-, (С6-С10)арил-О-, (С2від 1 до 5 фрагментів, вибраних з групи, що склаС9)гетероцикліл-О-, (С1-С12)гетероарил-О-, R7-S-, дається з пергалоген(С1-С6)алкіл-, -O(R9) та -N(R9)2; 7 7 7 7 7 R -SO-, R -SO2-, R -C(O)-, R -C(O)-O-, R O-C(O)кожен R9 являє собою радикал, незалежно вибрата (R7)2N-C(O)-; ний з групи, що складається з наступного: водень, де кожен з вказаних радикалів (С1-С10)алкіл-, (С1(С1-С6)алкіл-, (С2-С6)алкеніл-, (С2-С6)алкініл-, (С3С6)алкокси- та (С2-С10)алкініл-R5 необов'язково С7)циклоалкіл-, (С2-С9)гетероцикліл-, (С6-С10)арил-, 7 7 7 7 може містити як замісники від одного до п'яти фра(С1-С12)гетероарил-, R -S-, R -SO-, R -SO2-, R -C(O)-, 7 7 7 гментів, незалежно вибраних з групи, що складаR -C(O)-O-, R O-C(O)- та (R )2N-C(O)-; ється з наступного: галоген, гідрокси, -CN, (С1де кожен з вказаних радикалів (С1-С6)алкіл-, (С2С6)алкіл-, (С3-С7)циклоалкіл-, (С6-С10)арил-, (С1С6)алкеніл-, (С2-С6)алкініл-, (С3-С7)циклоалкіл-, (С2С6)алкокси-, (С2-С9)гетероциклілта (С1С9)гетероцикліл-, (С6-С10)арил-, (С1-С12)гетероарилС12)гетероарил-; R9 необов'язково містить як замісники від одного до трьох фрагментів, незалежно вибраних з групи, 5 91129 6 що складається з наступного: водень, гідрокси, k являє собою ціле число від 0 до 2; галоген, -CN, (С1-С6)алкіл-, (С1-С6)алкокси-, пергакожен з m та n незалежно являє собою ціле число логен(С1-С6)алкіл-, (С3-С7)циклоалкіл-, (С2від 0 до 3; С9)гетероцикліл-, (С6-С10)арилта (С1р являє собою ціле число від 1 до 2; С12)гетероарил-; q являє собою ціле число від 0 до 2; та 10 кожен R являє собою радикал, вибраний з групи, кожен з r, s, t та u незалежно являє собою ціле що складається з наступного: водень та (С1число від 0 до 4. С6)алкіл-; 2. Сполука формули І (R8)u O HO C ( )p (C(R2)2)n R1 N ( )q або її фармацевтично прийнятна сіль, де В вибраний з групи, що складається з фенілу та (5-6-членного)-гетероарильного кільця; D вибраний з групи, що складається з фенілу та (5-6-членного)-гетероарильного кільця; Е вибраний з групи, що складається з фенілу та (56-членного)-гетероарильного кільця; R1 являє собою радикал, вибраний з групи, що складається з наступного: водень, (С1-С6)алкіл-, (С2-С6)алкеніл-, (С2-С6)алкініл-, (С3-С7)циклоалкіл-, (С2-С9)гетероцикліл-, (С6-С10)арилта (С1С12)гетероарил-; де кожен з вказаних радикалів (С1-С6)алкіл-, (С2С6)алкеніл-, (С2-С6)алкініл-, (С3-С7)циклоалкіл-, (С2-С9)гетероцикліл-, (С6-С10)арилта (С1С12)гетероарил-R1 необов'язково може містити як замісники від одного до трьох фрагментів, незалежно вибраних з групи, що складається з наступного: водень, гідрокси, галоген, -CN, (С1-С6)алкіл-, (С1-С6)алкокси-, пергалоген(С1-С6)алкіл-, (С3С7)циклоалкіл-, (С2-С9)гетероцикліл-, (С6-С10)арилта (С1-С12)гетероарил-; кожен R2 являє собою радикал, незалежно вибраний з групи, що складається з наступного: водень, гідрокси, галоген, -CN, (С1-С6)алкіл-, (С2С6)алкеніл-, (С2-С6)алкініл-, (С3-С7)циклоалкіл-, (С2-С9)гетероцикліл-, (С6-С10)арилта (С1С12)гетероарил-; де кожен з вказаних радикалів (С1-С6)алкіл-, (С2С6)алкеніл-, (С2-С6)алкініл-, (С3-С7)циклоалкіл-, (С2-С9)гетероцикліл-, (С6-С10)арилта (С1С12)гетероарил-R2 необов'язково може містити як замісники від одного до трьох фрагментів, незалежно вибраних з групи, що складається з наступного: водень, гідрокси, галоген, -CN, (С1-С6)алкіл-, пергалоген(С1-С4)алкіл-, пергалоген(С1С4)алкокси-, (С3-С7)циклоалкіл-, (С2С9)гетероцикліл-, (С6-С10)арилта (С1С12)гетероарил-; кожен R3 являє собою радикал, незалежно вибраний з групи, що складається з наступного: водень, галоген, гідрокси, -CN, (С1-С6)алкіл-, (С2-С6)алкеніл-, (С2-С6)алкініл-, (С 3 -С 7 )циклоалкіл-, (С 1 С 6 )алкокси-, пергалоген(С1-С6)алкіл- та пергалоген(С1-С6)алкокси-; кожен R4 являє собою радикал, незалежно вибраний з групи, що складається з наступного: водень, галоген, гідрокси, -CN, -N(R6)2, (С1-С6)алкіл-, (С2С6)алкеніл-, (С3-С6)алкініл-, (С1-С6)алкокси-, пергалоген(С1-С6)алкіл-, (С1-С6)алкіл-S(О)k-, R10C(O)N(R10)-, (R10)2NC(O)-, R10C(O)-, R10OC(O)-, (R10)2NC(O)N(R10)-, (R10)2NS(O)-, (R10)2NS(O)2-, (C3-С7)циклоалкіл-, (С6 R2 (CH)m 4 (R3)r (R3)t (R4) S B D E R5 I С10)арил-, (С2-С9)гетероциклілта (С1С12)гетероарил-; де кожен з вказаних радикалів (С1-С6)алкіл-, (С2С6)алкеніл-, (С3-С6)алкініл-, (С1-С6)алкокси-, (С1-С6)алкіл-S(О)k-, R10C(O)N(R10)-, (R10)2NC(O)-, R10C(O)-, R10OC(O)-, (R10)2NC(O)N(R10)-, (R10)2NS(O)-, (R10)2NS(O)2-, (С3-С7)циклоалкіл-, (С6-С10)арил-, (С2-С9)гетероциклілта (С1-С12)гетероарил-R4 необов'язково може містити як замісники від одного до п'яти фрагментів, незалежно вибраних з групи, що складається з наступного: галоген, гідрокси, -CN, (С1С6)алкіл-, (С3-С7)циклоалкіл, -(С1-С6)алкокси та пергалоген(С1-С6)алкокси; R5 являє собою радикал, вибраний з групи, що складається з наступного, водень, галоген, -CN, (С1-С10)алкіл-, (С1-С6)алкокси-, (С2-С10)алкеніл-, (С2-С10)алкініл-, (С3-С7)циклоалкіл-, (С6-С10)арил-, (С2-С9)гетероцикліл-, (С1-С12)гетероарил-, (С3С7)циклоалкіл-О-, (С6-С10)арил-О-, (С2С9)гетероцикліл-O-, (С1-С12)гетероарил-О-, R7-S-, R7SO-, R7-SO2-, R7-C(O)-, R7-C(O)-O-, R7O-C(O)- та (R7)2N-C(O)-; де кожен з вказаних радикалів (С1-С10)алкіл-, (С1С6)алкокси- та (С2-С10)алкініл-R5 необов'язково може містити як замісники від одного до п'яти фрагментів, незалежно вибраних з групи, що складається з наступного: галоген, гідрокси, -CN, (С1С6)алкіл-, (С3-С7)циклоалкіл-, (С6-С10)арил-, (С1С6)алкокси-, (С2-С9)гетероциклілта (С1С12)гетероарил-; де кожен з вказаних радикалів (С3-С7)циклоалкілта (С3-С7)циклоалкіл-О-R5 необов'язково може містити як замісники від одного до п'яти фрагментів, незалежно вибраних з групи, що складається з наступного: галоген, гідрокси, -CN, (С1-С6)алкіл-, (С6-С10)арил-, (С1-С6)алкокси-, (С2-С9)гетероциклілта (С1-С12)гетероарил-, де кожен з вказаних радикалів (С 6-С10)арил-, (С2-С9)гетероцикліл-, (С1-С12)гетероарил-, (С6С10)арил-О-, (С2-С9)гетероцикліл-Ота (С1С12)гетероарил-O-R5 необов'язково може містити як замісники від одного до п'яти фрагментів, незалежно вибраних з групи, що складається з наступного: галоген, гідрокси, -CN, (С1-С6)алкіл- та (С1-С6)алкокси-; де кожен з вказаних R7-S-, R7-SO-, R7-SO2, R7-C(O)-, R7-C(O)-O-, R7O-C(O)- та (R7)2N-C(O)-R5 необов'язково може містити як замісники від одного до п'яти фрагментів, незалежно вибраних з групи, що складається з наступного: галоген, гідрокси, -CN, (С1С6)алкіл-, (С3-С7)циклоалкіл та (С1-С6)алкокси-; 7 91129 8 де кожен з вищевказаних (С1-С6)алкіл-, (С16. Сполука за будь-яким з пп. 1-5, де R5 являє соС6)алкокси-, (С6-С10)арил-, (С1-С6)алкокси-, (С2бою радикал, незалежно вибраний з групи, що С9)гетероцикліл- та (С1-С12)гетероарил-фрагменти складається з наступного: водень, галоген та -CN. для кожного з вищевказаних радикалів R5 необо7. Сполука за будь-яким з пп. 1-5, де R5 являє сов'язково може містити як замісники від одного до бою радикал, незалежно вибраний з групи, що п'яти атомів галогену; складається з (С1-С10)алкіл-, (С1-С6)алкокси-, (С2необов'язково вказані радикал R5 та один радикал С10)алкеніл- та (С2-С10)алкініл-, де кожен з вказаR4 або два радикали R4 разом з Е можуть утворюних радикалів (С1-С10)алкіл-, (С1-С6)алкокси-, (С2вати (8-10-членне)-конденсоване біциклічне кільце, С10)алкеніл- та (С2-С10)алкініл-R5 необов'язково що необов'язково містить від 1 до 4 гетероатомів, містить як замісники від одного до п'яти фрагменвибраних з групи, що складається з О, S, або N(R6); тів, незалежно вибраних з групи, що складається з де вказане (8-10-членне)-конденсоване біцинаступного: галоген, гідрокси, -CN, (С1-С6)алкіл-, клічне кільце додатково необов'язково заміще(С3-С7)циклоалкіл-, (С6-С10)арил-, (С1-С6)алкокси-, не однією або двома оксогрупами (=О); (С2-С9)гетероцикліл- та (С1-С12)гетероарил-. кожен R6 являє собою зв'язок або радикал, неза8. Сполука за будь-яким з пп. 1-5, де R5 вибраний лежно вибраний з групи, що складається з наступз групи, що складається з (С3-С7)циклоалкіл- та ного: водень, (С1-С6)алкіл-, -CN та пергалоген(С1(С3-С7)циклоалкіл-О-, де кожен з вказаних радикаС6)алкіл-; лів (С3-С7)циклоалкіл- та (С3-С7)циклоалкіл-О-R5 7 кожен R являє собою радикал, незалежно вибранеобов'язково містить як замісники від одного до ний з групи, що складається з наступного: водень, п'яти фрагментів, незалежно вибраних з групи, що CN, (С1-С6)алкіл-, пергалоген(С1-С6)алкіл-, (С2складається з наступного: галоген, гідрокси, -CN, С6)алкеніл-, (С2-С6)алкініл-, (С3-С7)циклоалкіл-, (С2(С1-С6)алкіл-, (С6-С10)арил-, (С1-С6)алкокси-, (С2С9)гетероцикліл-, (С6-С10)арил-та (С1-С12)гетероарил-; С9)гетероцикліл- та (С1-С12)гетероарил-. кожен R8 являє собою радикал, незалежно вибра9. Сполука за будь-яким з пп. 1-5, де R5 вибраний ний з групи, що складається з наступного: воз групи, що складається з (С6-С10)арил-, (С2день, гідрокси, галоген, -CN, -NH(R9), (С1С9)гетероцикліл-, (С1-С12)гетероарил-, (С6С6)алкіл-, пергалоген(С1-С6)алкілта (С1С10)арил-О-, (С2-С9)гетероцикліл-Ота (С1С6)алкокси-; С12)гетероарил-О-, де кожен з вказаних радикалів де кожен з вказаних радикалів (С1-С6)алкіл- та (C1(С6-С10)арил-, (С2-С9)гетероцикліл-, (С1C6)aлкокси-R8 необов'язково містить як замісники С12)гетероарил-, (С6-С10)арил-О-, (С2від 1 до 5 фрагментів, вибраних з групи, що склаС9)гетероцикліл-O- та (С1-С12)гетероарил-О-R5 дається з пергалоген(С1-С6)алкіл-, -О(R9) та -N(R9)2; необов'язково містить як замісники від одного до 9 кожен R являє собою радикал, незалежно вибрап'яти фрагментів, незалежно вибраних з групи, що ний з групи, що складається з наступного, водень, складається з наступного, галоген, гідрокси, -CN, (С1-С6)алкіл-, (С2-С6)алкеніл-, (С2-С6)алкініл-, (С3(С1-С6)алкіл- та (С1-С6)алкокси-. С7)циклоалкіл-, (С2-С9)гетероцикліл-, (С6-С10)арил-, 10. Сполука за будь-яким з пп. 1-9, де р дорівнює 1 (С1-С12)гетероарил-, R7-S-, R7-SO-, R7-SO2-, R7-C(O)-, та q дорівнює 1. R7-C(O)-O-, R7O-C(O)- та (R7)2N-C(O)-; 11. Сполука за будь-яким з пп. 1, 2, де вказана де кожен з вказаних радикалів (С1-С6)алкіл-, (С2сполука вибрана з групи, що складається з настуС6)алкеніл-, (С2-С6)алкініл-, (С3-С7)циклоалкіл-, (С2пного: С9)гетероцикліл-, (С6-С10)арил-, (С1-С12)гетероарил3-({5-[5-(4-ізобутилфеніл)-[1,2,4]оксадіазол-3-іл]R9 необов'язково містить як замісники від одного до піразин-2-ілметил}аміно)-цистрьох фрагментів, незалежно вибраних з групи, що циклобутанкарбонова кислота; складається з наступного: водень, гідрокси, галоген, 3-({5-[3-(4-ізобутилфеніл)-[1,2,4]оксадіазол-5-іл]-CN, (С1-С6)алкіл-, (С1-С6)алкокси-, пергалоген(С1піридин-2-ілметил}аміно)-цисС6)алкіл-, (С3-С7)циклоалкіл-, (С2-С9)гетероцикліл-, циклобутанкарбонова кислота, (С6-С10)арил- та (С1-С12)гетероарил-; 3-({5-[5-(4-ізобутилфеніл)-[1,2,4]оксадіазол-3-іл]кожен R10 являє собою радикал, вибраний з групи, піридин-2-ілметил}аміно)-цисщо складається з наступного: водень та (С1циклобутанкарбонова кислота; С6)алкіл-; 3-({5-[5-(4-ізобутилфеніл)-[1,3,4]оксадіазол-2-іл]k являє собою ціле число від 0 до 2; піридин-2-ілметил}аміно)-цискожен з m та n незалежно являє собою ціле число циклобутанкарбонова кислота; від 0 до 3; цис-3-({4-[3-(4-ізобутилфеніл)-1,2,4-оксадіазол-5р являє собою ціле число від 1 до 2; іл]бензил}аміно)циклобутанкарбонова кислота; q являє собою ціле число від 0 до 2; та 3-{4-[5-(4-ізобутилфеніл)-[1,2,4]оксадіазол-3кожен з r, s, t та u незалежно являє собою ціле іл]бензиламіно}-цис-циклобутанкарбонова кислочисло від 0 до 4. та; 3. Сполука за будь-яким з пп. 1, 2, де В являє социс-3-({4-[5-(4-ізобутилфеніл)-1,3,4-оксадіазол-2бою феніл та r являє собою ціле число від 0 до 4. іл]бензил}аміно)циклобутанкарбонова кислота; 4. Сполука за будь-яким з пп. 1-3, де D являє со3-{метил[4-(5-(4-ізобутилфеніл)-[1,2,4]оксадіазолбою 5-членне гетероарильне кільце, та t являє 3-іл)бензил]аміно}-цис-циклобутанкарбонова киссобою ціле число від 0 до 4. лота; 5. Сполука за будь-яким з пп. 1-4, де Е являє со3-{4-[5-(4-пропілфеніл)-[1,2,4]оксадіазол-3бою феніл, та s являє собою ціле число від 0 до 4. іл]бензиламіно}-цис-циклобутанкарбонова кислота; 9 91129 10 3-{4-[5-(3-етилфеніл)-[1,2,4]оксадіазол-33-{4-[5-(4-трифторметоксифеніл)-[1,2,4]оксадіазоліл]бензиламіно}-цис-циклобутанкарбонова кисло3-іл]бензиламіно}-цис-циклобутанкарбонова киста; лота; та 3-{4-[5-(2-етилфеніл)-[1,2,4]оксадіазол-33-(4-{5-[6-(2,2,2-трифторетокси)піридин-3-іл]іл]бензиламіно}-цис-циклобутанкарбонова кисло[1,2,4]оксадіазол-3-іл}бензиламіно)-циста; циклобутанкарбонова кислота. 13. Фармацевтична композиція, яка відрізняється 3-{3-[5-(4-пропілфеніл)-[1,2,4]оксадіазол-3іл]бензиламіно}-цис-циклобутанкарбонова кислотим, що містить сполуку за будь-яким з пп. 1-12 та та; фармацевтично прийнятний носій. 3-{3-[5-(4-етилфеніл)-[1,2,4]оксадіазол-314. Спосіб лікування раку у ссавця, який потребує такого лікування, який відрізняється тим, що іл]бензиламіно}-цис-циклобутанкарбонова кислота; включає введення вказаному ссавцю такої кількос3-{4-[5-(4-ізопропоксифеніл)-[1,2,4]оксадіазол-3ті сполуки за будь-яким з пп. 1-12 або її фармацеіл]бензиламіно}-цис-циклобутанкарбонова кисловтично прийнятної солі, яка є ефективною для та, гідрохлорид; лікування вказаного раку. 3-[({4-[5-(4-ізобутилфеніл)-[1,2,4]оксадіазол-3-іл]-315. Спосіб лікування захворювання або стану, виметилфеніл}метил)аміно]-цисбраного з групи, що складається з аутоімунних циклобутанкарбонова кислота; та захворювань, ревматоїдного артриту, ювенільного 3-{3-[5(4-ізобутилфеніл)-[1,2,4]оксадіазол-3артриту, діабету І типу, вовчака, системного черіл]бензиламіно}-цис-циклобутанкарбонова кисловоного вовчака, запального захворювання кишечта, гідрохлорид. нику, невриту зорового нерва, псоріазу, розсіяного 12. Сполука за пп. 1, 2, де вказана сполука вибрасклерозу, ревматичної поліміалгії, увеїту, васкуліна з групи, що складається з наступного: ту, гострих і хронічних запальних станів, остеоарт3-{4-[5-(4-ізобутилфеніл)-[1,2,4]оксадіазол-3риту, синдрому гострої дихальної недостатності іл]бензиламіно}-транс-циклобутанкарбонова кисдорослих, синдрому гострої дихальної недостатлота; ності немовлят, реперфузійного ішемічного пош3-[4-(5-п-толіл-[1,2,4]оксадіазол-3-іл)бензиламіно]кодження, гломерулонефриту, алергічних станів, цис-циклобутанкарбонова кислота; астми, атопічного дерматиту, хронічного обструк3-{4-[5-(4-етилфеніл)-[1,2,4]оксадіазол-3тивного захворювання легень, інфекції, що супроіл]бензиламіно}-цис-циклобутанкарбонова кисловоджується запаленням, запалення вірусного ґета; незу, грипу, гепатиту, синдрому Гійєна-Барре, 3-[4-(5-о-толіл-[1,2,4]оксадіазол-3-іл)бензиламіно]хронічного бронхіту, ксенотрансплантації, відторгцис-циклобутанкарбонова кислота; нення (хронічного і гострого) після трансплантації, 3-{3-[5-(3-етилфеніл)-[1,2,4]оксадіазол-3відторгнення (хронічного і гострого) пересадженоіл]бензиламіно}-цис-циклобутанкарбонова кислого органа, атеросклерозу, рестенозу, гранулематота; зного захворювання, саркоїдозу, прокази, склеро3-{3-[5-(4-ізобутилфеніл)-[1,2,4]оксадіазол-3дермії, виразкового коліту, хвороби Крона і хвороби Альцгеймера у ссавця, який відрізняєтьіл]бензиламіно}-цис-циклобутанкарбонова кислося тим, що включає введення вказаному ссавцю та; 3-[3-(5-п-толіл-[1,2,4]оксадіазол-3-іл)бензиламіно]такої кількості сполуки за будь-яким з пп. 1-12 або цис-циклобутанкарбонова кислота; її фармацевтично прийнятної солі, що є ефектив3-[2-(5-п-толіл-[1,2,4]оксадіазол-3-іл)бензиламіно]ною для лікування вказаного захворювання або цис-циклобутанкарбонова кислота; стану. 3-{2-[5-(4-пропілфеніл)-[1,2,4]оксадіазол-3іл]бензиламіно}-цис-циклобутанкарбонова кислота; Даний винахід стосується нових похідних карбосициклоалкіламіно. Похідні карбосициклоалкіламіно за даним винаходом являють собою модулятори рецепторів сфінгозин-1-фосфату (S1P) i мають цілий ряд показань до терапевтичного застосування, особливо в лікуванні гiперпроліферативних та аутоімунних захворювань у ссавців, особливо людини, а також фармацевтичних композицій, що містять такі сполуки. S1P рецептори 1-5 складають родину з семи трансмембранних, сполучених з протеїном G рецепторів. Вказані рецептори позначені як рецептори з S1P1 до S1P5, активуються шляхом зв'язування з сфінгозин-1-фосфатом, який продукується фосфорилуванням сфінгозину під дією сфінгозинкінази. Рецептори S1P являють собою рецептори на поверхні клітини, залучені до різноманітних клітинних процесів, в тому числі проліферація i диференціації клітин, виживання клітини та міграції клітини S1P знайдений в плазмі та різноманітних інших тканинах i здійснює аутокринний i паракринний вплив. Нещодавні дослідження вказують на те, що S1P зв'язується з рецептором S1P1 для сприяння пухлинного ангіогенезу шляхом підтримки міграції, проліферації i виживання ендотеліальних клітин (ЕК) оскільки вони утворюють нові судини в межах пухлин (пухлинний ангіогенез) (Lee et al., Cell. 99 301-312 (1999) Paik et al., J. Biol. Chem. 276 1183011837 (2001)). Оскільки S1P необхідний для оптимальної активності множинних проангіогенних факторів, модуляція активації S1P1 може впливати 11 91129 12 на ангіогенез, проліферацію, i перешкоджати неоТаким чином, ідентифікація сполук, які модуваскуляризації пухлини, підтримці судин i судинній люють активність рецептора S1P1 для регуляції та проникності. модуляції аномальної або невідповідної проліфеІнші захворювання або стани, які можна лікурації, диференціації або метаболізму клітин є бавати сполуками за даним винаходом, включають жаною відторгнення пересадженого органу i запальні заДаний винахід стосується сполуки формули І хворювання, що, як вважається, опосередковуються через модуляцію рецепторів S1P. або її фармацевтично прийнятних солей; де В вибраний з групи, що складається з фенілу та (5-6-членного)-гетероарильного кільця; D вибраний з групи, що складається з фенілу та (5-6-членного)-гетероарильного кільця; Ε вибраний з групи, що складається з фенілу та (5-6-членного)-гетероарильного кільця; R1 являє собою радикал, вибраний з групи, що складається з наступного: водень, (С1-С6)алкіл-, (С2-С6)алкеніл- (С2-С6)алкініл- (С3-С7)циклоалкіл-, (С2-С9)гетероцикліл(С6-С10)арил-, (С1С12)гетероарил- R7-SO2-, R7-C(O)-, R7O-C(O)- та (R7)2N-C(O)-; де кожен з вказаних радикалів (С1-С6)алкіл-, (С2-С6)алкеніл- (С2-С6)алкініл-, (С3-С7)циклоалкіл-, (С2-С9)гетероцикліл-, (С6-С10)арил-, (С1С12)гетероарил-, R7-SO2-, R7-C(O)-, R7O-C(O)- та (R7)2N-C(O)-R1 необов'язково може містити як замісники від одного до трьох фрагментів, незалежно вибраних з групи, що складається з наступного: водень гідрокси, галоген, -CN, (С1-С6)алкіл- (С1С6)алкоксипергалоген(С1-С6)алкіл-, (С3С7)циклоалкіл-, (С2-С9)гетероцикліл-, (С6-С10)арилта (С1-С12)гетероарил-; кожен R2 являє собою радикал, незалежно вибраний з групи, що складається з наступного: водень, гідрокси, галоген, -CN, (С1-С6)алкіл-, (С2С6)алкеніл-, (С2-С6)алкініл-, (С3-С7)циклоалкіл-, (С2-С9)гетероцикліл(С6-С10)арилта (С1С12)гетероарил-; де кожен з вказаних радикалів (С1-С6)алкіл-, (С2-С6)алкеніл-, (С2-С6)алкініл-, (С3-С7)циклоалкіл-, (С2-С9)гетероцикліл-, (С6-С10)арилта (С1С12)гетероарил-R2 необов'язково може містити як замісники від одного до трьох фрагментів, незалежно вибраних з групи, що складається з наступного: водень, гідрокси, галоген, -CN, (С1-С6)алкіл-, пергалоген(С1-С4)алкіл-, пергалоген(С1С4)алкокси-, (С3-С7)циклоалкіл-, (С2С9)гетероцикліл-, (С6-С10)арилта (С1С12)гетероарил-; 3 кожен R являє собою радикал, незалежно вибраний з групи, що складається з наступного: водень, галоген, гідрокси, -CN, (С1-С6)алкіл-, (С2С6)алкеніл-, (С2-С6)алкініл-, (С3-С7)циклоалкіл-, (С1-С6)алкокси-, пергалоген(С1-С6)алкіл- та пергалоген(С1-С6)алкокси-; кожен R4 являє собою радикал, незалежно вибраний з групи, що складається з наступного: водень, галоген, гідрокси, -CN, -N(R6)2, (С1-С6)алкіл-, (С2-С6)алкеніл-, (С3-С6)алкініл-, (С1-С6)алкокси-, пергалоген(С1-С6)алкіл-, (С1-С6)алкіл-S(О)k-, R10C(O)N(R10)-, (R10)2NC(O)-, R10C(O)-, R10OC(O)-, (R10)2NC(O)N(R10)-, (R10)2NS(O)-, (R10)2NS(O)2-, (С3С7)циклоалкіл-, (С6-С10)арил-, (С2-С9)гетероциклілта (С1-С12)гетероарил-; де кожен з вказаних радикалів (С1-С6)алкіл-, (С2-С6)алкеніл-, (С3-С6)алкініл-, (С1-С6)алкокси-, (С1-С6)-алкіл-S(О)k-, R10C(O)N(R10)-, (R10)2NC(O)-, R10C(O)-, R10OC(O)-, (R10)2NC(O)N(R10)-, (R10)2NS(O)-, (R10)2NS(O)2-, (С3-С7)циклоалкіл-, (С6С10)арил-, (С2-С9)гетероциклілта (С1С12)гетероарил-R4 необов'язково може містити як замісники від одного до п'яти фрагментів, незалежно вибраних з групи, що складається з наступного: галоген, гідрокси, -CN, (С1-С6)алкіл-, (С3С7)циклоалкіл, -( С1-С6)алкокси та -пергалоген(С1С6)алкокси; R5 являє собою радикал вибраний з групи, що складається з наступного: водень, галоген, -CN, (С1-С10)алкіл-, (С1-С6)алкокси-, (С2-С10)алкеніл-, (С2-С10)алкініл-, (С3-С7)циклоалкіл-, (С6-С10)арил-, (С2-С9)гетероцикліл-, (С1-С12)гетероарил-, (С3С7)циклоалкіл-O-, (С6-С10)арил-О-, (С2С9)гетероцикліл-О-, (С1-С12)гетероарил-О-, R7-S-, R7-SO-, R7-SO2, R7-C(O)-, R7-C(O)-O-, R7O-C(O)- та (R7)2N-C(O)-; де кожен з вказаних радикалів (С1-С10)алкіл-, (С1-С6)алкокси- та (С2-С10)алкініл-R5 необов'язково може містити як замісники від одного до п'яти фрагментів, незалежно вибраних з групи, що складається з наступного: галоген, гідрокси, -CN, (С1С6)алкіл-, (С3-С7)циклоалкіл-, (С6-С10)арил-, (С1С6)алкокси-, (С2-С9)гетероциклілта (С1С12)гетероарил-; де кожен з вказаних радикалів (С3С7)циклоалкіл- та (С3-C7)циклоалкіл-O-R5 необов'язково може містити як замісники від одного до п'яти фрагментів, незалежно вибраних з групи, що складається з наступного: галоген, гідрокси, -CN, (С1-С6)алкіл-, (С6-С10)арил-, (С1-С6)алкокси-, (С2С9)гетероцикліл- та (С1-С12)гетероарил-; де кожен з вказаних радикалів (С6-С10)арил-, (С2-С9)гетероцикліл-, (С1-С12)гетероарил-, (С6С10)арил-О-, (С2-С9)гетероцикліл-Ота (С1 13 91129 14 С12)гетероарил-O-R5 необов'язково може містити k являє собою ціле число від 0 до 2; як замісники від одного до п'яти фрагментів, незакожен з m та n незалежно являє собою ціле лежно вибраних з групи, що складається з наступчисло від 0 до 3; ного: галоген, гідрокси, -CN, (С1-С6)алкіл- та (С1p являє собою ціле число від 1 до 2; С6)алкокси-; q являє собою ціле число від 0 до 2; та 7 7 7 7 де кожен з вказаних R -S-, R -SO-, R -SO2-, R кожен з r, s, t та u незалежно являє собою ціле C(O)-, R7-C(O)-O-, R7O-C(O)- та (R7)2N-C(O)-R5 число від 0 до 4. необов'язково може містити як замісники від одноВ даному описі вираз "сполука формули І" та го до п'яти фрагментів, незалежно вибраних з гру"фармацевтично прийнятні солі" включає проліки, пи що складається з наступного: галоген, гідрокси, метаболіти, сольвати або гідрати вказаної сполу-CN, (С1-С6)алкіл-, (С3-С7)циклоалкіл та (С1ки. С6)алкокси-; В даному описі фраза "сполука формули І" i де кожен з вищевказаних (С1-С6)алкіл-, (С1"фармацевтично прийнятні солі" включає проліки, С6)алкокси- (С6-С10)арил-, (С1-С6)алкокси-, (С2метаболіти, сольвати або гідрати вказаних компоС9)гетероцикліл- та (С1-С12)гетероарил- фрагменнентів. тів для кожного з вищевказаних радикалів R5 неБільш конкретно, даний винахід включає фаробов'язково може містити як замісники від одного мацевтично прийнятні кислотно-адитивні солі сподо п'яти атомів галогену; лук формули І. Кислоти, які використовують для необов'язково вказані R5 радикал та один R4 одержання фармацевтично прийнятних кислотнорадикал або два R4 радикали разом з Ε можуть адитивних солей вищезазначених основних сполук утворювати (8-10-членне)-конденсоване біциклічза даним винаходом, є такими, що утворює нетокне кільце, що необов'язково містить від 1 до 4 гесичні кислотно-адитивні солі, тобто, солі, що містероатомів, вибраних з групи, що складається з О, тять фармакологічно прийнятний аніон, наприS, або N(R6); клад, солі гідрохлорид, гідробромід, гідройодид, де вказане (8-10-членне)-конденсоване біцикнітрат, сульфат, бісульфат, фосфат, кислий фослічне кільце додатково необов'язково містить як фат, ацетат, лактат, цитрат, кислий цитрат, тартзамісники від 1 до 2 оксогруп (=O); рат, бітартрат, сукцинат, малеат, фумарат, глюкокожен R6 являє собою зв'язок або радикал, ненат, сахарат, бензоат, метансульфонат, залежно вибраний з групи, що складається з наетансульфонат, бензолсульфонат, пступного: водень, (С1-С6)алкіл- -CN та пергалотолуолсульфонат i памоат [тобто, 1,1'-метиленген(С1-С6)алкіл-; біс-(2-гідрокси-3-нафтоат)]. кожен R7 являє собою радикал незалежно виВинахід також включає основно-адитивні солі браний з групи що складається з наступного: воформули І. Хімічні основи, які можуть бути викоридень, -CN, (С1-С6)алкіл- пергалоген(С1-С6)алкіл-, стані як реактиви для одержання фармацевтично (С2-С6)алкеніл-, (С2-С6)алкініл-, (С3-С7)циклоалкіл-, прийнятних основно-адитивних солей сполук фо(С2-С9)гетероцикліл-, (С6-С10)арилта (С1рмули І, які є кислотними за своєю природою, є С12)гетероарил-; такими, що утворюють нетоксичні основнокожен R8 являє собою радикал, незалежно виадитивні солі з такими сполуками. Такі нетоксичні браний з групи, що складається з наступного: воосновно-адитивні солі включають, не обмежуюдень, гідрокси галоген, -CN, -NH(R9), (С1-С6)алкіл-, чись ними, солі утворені такими фармакологічно пергалоген(С1-С6)алкіл- та (С1-С6)алкокси-; прийнятними катіонами, як катіони лужних металів де кожен з вказаних радикалів (С1-С6)алкіл- та (наприклад, калій i натрій) i катіони лужноземель(С1-С6)алкокси-R8 необов'язково містить як замісних металів (наприклад, кальцій і магній), амоній ники від 1 до 5 фрагментів, вибраних з групи, що або солі, утворені додаванням розчинного у воді складається з пергалоген(С1-С6)алкіл-, -O(R9) та аміну, такого як N-метилглюкамін-(меглумін) i нижN(R9)2; чий алканоламоній, та інші основно-адитивні солі кожен R9 являє собою радикал, незалежно вифармацевтично прийнятних органічних амінів. браний з групи, що складається з наступного: воНапівсолі кислот i основ також можуть бути день, (С1-С6)алкіл-, (С2-С6)алкеніл-, (С2-С6)алкініл-, утворені, наприклад, солі гемісульфат i гемікаль(С3-С7)циклоалкіл-, (С2-С9)гетероцикліл-, (С6цій. С10)арил-, (С1-С12)гетероарил-, R7-S-, R7-SO-, R7Огляд придатних солей див. у Handbook of SO2-, R7-C(O)-, R7-C(O)-O-, R7O-C(O)- та (R7)2NPharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use C(O)-; by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH 2002). де кожен з вказаних радикалів (С1-С6)алкіл-, Сполуки за винаходом можуть існувати в чис(С2-С6)алкеніл-, (С2-С6)алкініл-, (С3-С7)циклоалкіл-, ленних твердих станах, що варіюють від повністю (С2-С9)гетероцикліл-, (С6-С10)арил-, (С1аморфного до повністю кристалічного. Термін С12)гeтepoapил-R9 необов'язково містить як заміс"аморфний" означає стан, в якому матеріал не має ники від одного до трьох фрагментів, незалежно суворого порядку на молекулярному рівні і, в завибраних з групи, що складається з наступного: лежності від температури, може демонструвати водень, гідрокси, галоген, -CN, (С1-С6)алкіл-, (С1фізичні властивості твердої речовини або рідини. С6)алкокси-, пергалоген(С1-С6)алкіл-, (С3Звичайно такі матеріали не дають характерних С7)циклоалкіл-, (С2-С9)гетероцикліл-, (С6-С10)арилзразків рентгеноструктурного аналізу і, хоча дета (С1-С12)гетероарил-; монструють властивості твердої речовини, форкожен R10 являє собою радикал, вибраний з мально описуються як рідина. При нагріванні відгрупи, що складається з наступного: водень та (С1бувається перехід від властивостей твердої С6)алкіл-; речовини до властивостей рідини, який характери 15 91129 16 зується зміною стану звичайно другого порядку ший розчинний, описаний як "лютропний". Сполу("склування"). Термін "кристалічний" означає тверки, які мають потенціал утворення лютропних меду фазу, в якій матеріал має регулярну внутрішню зофаз, описані як "амфіфільні" i складаються з структуру на молекулярному рівні i дає характермолекул, які містять іонні (наприклад, -COO-Na+, ний зразок рентгеноструктурного аналізу з визнаCOO-K+ або -SO3 Na+) або неioнні (наприклад, -N + ченими піками. Такі матеріали при достатньому N (СН3)3) головні полярні групи. Більш конкретну нагріванні також демонструють властивості рідини, інформацію див. у Crystals and the Polarizing але перехід від твердої речовини до рідини харакMicroscope by Ν. Η. Hartshorne and A Stuart, 4th теризується зміною фази, звичайно першого поEdition (Edward Arnold, 1970). рядку ("температура плавлення"). Всі посилання на сполуки формули І, якщо не Сполуки за винаходом також можуть існувати визначено інше, включати посилання на солі, соу несольватованих i сольватованих формах. Терльвати, багатокомпонентні комплекси i рідкі крисмін "сольват" використовується в даному описі для тали вказаних сполук, а також на сольвати, багахарактеристики молекулярного комплексу, що містокомпонентні комплекси i рідкі кристали солей тить сполуку за винаходом та одну або більше вказаних сполук. молекул фармацевтично прийнятного розчинника, Як показано, так звані "проліки" сполук форнаприклад, етанолу. Термін "гідрат" використовумули І також знаходяться в межах контексту винають, якщо вказаний розчинник являє собою воду. ходу. Таким чином, деякі похідні сполук формули І, На цей час загальноприйнятою системою клаякі можуть володіти незначною фармакологічною сифікації органічних гідратів є така, яка визначає активністю, або у яких фармакологічна активність ізольований сайт, канал або метал-ioн координабезпосередньо може бути відсутня, при введенні ційні гідрати - див. Polymorphism in Pharmaceutical вводять всередину або при місцевому застосуванSolids by K.R. Morris (Ed. Η. G. Bnttam, Marcel ні можуть перетворюватися на сполуки формули І, Dekker, 1995). Гідрати ізольованого сайта являють що володіють цільовою активністю, наприклад, в собою такі, в яких молекули води ізольовані від результаті гідролітичного розщеплення. Такі похіпрямого контакту одна з одною втручанням органідні позначають як "проліки". Додаткову інформачних молекул. У гідратах каналу молекули води цію щодо використання проліків можна знайти в розташовані в ґратчастих каналах, де вони слідуPro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS ють за іншими молекулами води. У метал-ioн коSymposium Series (T. Higuchi and W. Stella) та ординаційних гідратах молекули води зв'язані з Bioreversible Carriers in Drug Design, Pergamon іоном металу. Press, 1987 (Ed. Ε. Β. Roche, American Якщо розчинник або вода міцно зв'язується, Pharmaceutical Association). комплекс буде демонструвати чітку стереохімію Проліки у відповідності до винаходу можуть, незалежно від вологості. Якщо, однак, розчинник наприклад, бути утворені шляхом заміни відповідабо вода слабко зв'язується, як в сольватах кананої функціональної групи в сполуках формули І лу i гігроскопічних сполуках, вміст води/розчинника деякими фрагментами, відомими фахівцям в даній буде залежати від вологості i умов сушіння. У тагалузі як "пpο-фрагменти", як описано, наприклад, ких випадках відсутність стехіометрії буде нормою. в Design of Prodrugs by H. Bundgaard (Elsevier, Також в межах контексту винаходу знаходять1985). ся багатокомпонентні комплекси (окрім солей i Деякі приклади проліків відповідно до винахосольватів), де лікарський засіб i як мінімум один ду включають інший компонент присутні в стехіометричних або (і) такі, де сполука формули І містить функціонестехюметричних кількостях. Комплекси такого нальну групу карбонової кислоти (-СООН), її естипу включають клатрати (комплекси включення тер, наприклад, сполука, де водень функціональ"лікарський засіб-хазяїн") i спів кристали. Останні ної групи карбонової кислоти сполуки формули І звичайно визначаються як кристалічні комплекси замінений на (С1-С8)алкіл, нейтральних молекулярних компонентів, які зв'я(ii) такі, де сполука формули І містить спиртову зані разом шляхом нековалентної взаємодій, але функціональну групу (-ОН), й ефір, наприклад, можуть також являти собою комплекси нейтральсполука, де водень спиртової функціональної груної молекули з сіллю. Співкристали можуть бути пи сполуки формули І замінений на (С1одержані кристалізацією плавлення, перекристаліС6)алканоїлоксиметил i зацією з розчинників, або сумісним фізичним под(iiі) такі, де сполука формули І містить первинрібненням компонентів - див. Chem Commun, 17, ну або вторинну функціональну аміногрупу (-ΝΗ2 1889-1896, О. Almarsson and M. J. Zaworotko або -NHR, де R не являє собою Η), її амід, напри(2004). Загальний огляд багатокомпонентних комклад, сполука, де один або обидва атоми водню плексів див. у J Pharm Sci, 64 (8), 1269-1288, функціональної аміногрупи сполуки формули І Haleblian (серпень 1975p.). замінені на (С1-С10)алканоїл. Сполуки за винаходом також можуть існувати Інші приклади заміни груп відповідно до вищев мезоморфному стані (мезофаза або рідкий крисвикладених прикладів i прикладів інших типів протал), якщо їх обробляють у відповідних умовах. ліків, можуть бути знайдені у вищезазначених поМезоморфний стан є проміжним між справжнім силаннях. кристалічним станом та справжнім рідким станом Крім того, деякі сполуки формули І можуть дія(плавка або розчин). Мезоморфізм що виникає як ти проліки інших сполук формули І. результат зміни температури, описаний як "термоТакож в межах контексту винаходу знаходитьтропний", а такий, що виникає в результаті додася метаболіти сполук формули І, тобто, сполуки, вання другого компоненту такого як вода або інутворені in vivo при введенні лікарського засобу. 17 91129 18 Деякі приклади метаболітів відповідно до винахотаутомерні форми сполук формули І, в тому числі ду включають сполуки, що демонструють більш ніж один вид (і) такі, де сполука формули І містить метилову ізомерії, а також суміші одного або більше вказагрупу, гідроксиметильне похідне вказаних компоних компонентівю Також до даного винаходу нентів (-СН3->-СН2ОН); включені кислотно-адитивні або основно-адитивні (її) такі, де сполука формули І містить алкоксисолі, де протиiон є оптично активним, наприклад, групу її гідроксипохідне (-OR->-ОН); d-лактат або l-лізин, або рацемічним, наприклад, (iii) такі, де сполука формули І містить третинdl-тартрат або dl-арпнін. ну аміногрупу її вторинне амінопохідне (-NR1R2->B даному описі термін "алкіл", а також алкільні NHR1 або -NHR2); фрагменти інших груп (наприклад, алкокси) мо(iν) такі, де сполука формули І містить вторинжуть позначати лінійний або розгалужений (наприну аміногрупу, її первинне похідне (-NHR1->-NН2); клад, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, iзо(ν) такі, де сполука формули І містить фрагбутил, втор-бутил, трет-бутил), а також циклічний мент фенілу, її фенольне похідне (-Ph->-PhOH); (наприклад, циклопропіл або циклобутил) радикал (νi) такі, де сполука формули І містить амідну з номінальною кількістю атомів вуглецю. Фраза групу, її похідне вказаних у вигляді карбонової "кожний з вказаних алкільних (радикалів)" в данокислоти (-CONH2->СООН); i му описі позначає будь-який з попередньо визна(νii) такі, де сполука формули І містить додатчених алкільних фрагментів в межах такої групи, ковий замісник О-глюкуронової кислоти, i де будьяк алкокси, алкеніл або алкіламіно. Переважні алякий атом азоту в сполуці формули І зв'язаний з кіли включають (С1-С4)алкіл, найбільш переважатомом кисню таким чином, щоб утворювати Nно, метил. оксид. В даному описі термін "циклоалкіл" позначає Сполуки формули І можуть існувати, як два моно- або біциклічне карбоциклічне кільце (наприабо більше стереоізомерів. Сполуки формули І клад, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, цикможуть включати, не обмежуючись ними, наступні логексил, циклогептил, циклооктил, циклононіл, стереоізомери, де р i q дорівнюють одному i тому циклопентеніл, циклогексеніл, біцикло[2 2 ж цілому числу: 1]гептаніл, біцикло[3.2.1]октаніл i біцикло[5.2.0]нонаніл i т. п.), що містить номінальну кількість атомів вуглецю. В даному описі термін "галоген" включає фтор хлор бром або йод, а також фторид, хлорид, бромід або йодид. В даному описі термін "алкеніл" позначає ненасичені радикали з нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом, що містять номінальну кількість атомів вуглецю, в тому числі, не обмежуючись ними, етеніл, 1-пропеніл, 2-пропеніл (аліл), ізоДодатково, сполуки формули І можуть включапропеніл, 2-метил-1-пропеніл, 1-бутеніл 2-бутеніл i ти, не обмежуючись ними, наступні стереоізомери, т. п. де p i q дорівнюють різним цілим числам: В даному описі термін "алкініл" використовується для позначення вуглеводневих радикалів з розгалуженим або нерозгалуженим ланцюгом що містять номінальну кількість атомів вуглецю та один потрійний зв'язок в тому числі, не обмежуючись ними, етиніл, пропініл, бутиніл i т. п. В даному описі термін "феніл" означає фенільний радикал. Також, термін "арил" позначає моно- або біциклічну ароматичну групу, що містить Крім того, фахівцю в даній галузі буде зрозуномінальну кількість атомів вуглецю. міло, що додаткові стереоізомерні форми сполук В даному описі термін "гетероарил" позначає формули І можуть бути утворені введенням замісароматичну або частково насичену моноциклічну ників до циклоалкільного кільця. або біциклічну систему кілець що містить номінаДодатково, якщо сполука формули І містить льну кількість атомів вуглецю (наприклад, (С1алкенільну або алкеніленову групу, можуть існуваС12)гетероарил-), або містить номінальну кількість ти цис/транс геометричні ізомери (або Z/E). членів (наприклад, (5-6-членне)-гетероарильне Якщо структурні ізомери легко перетворюютькільце або (8-10-членне)-конденсоване біциклічне ся одна на одну, може існувати таутомерна ізомекільце), i містять в кільці як мінімум один гетероарія ("таутомерія"). Вона може набувати форми том вибраний з О, S i Ν Переважні гетероарильні протонної таутомерії в сполуках формули І, що групи являють собою, наприклад піридил, піразимістять, наприклад, іміно-, кето- або оксимову груніл, піримідиніл, піридазиніл, тієніл, фурил, імідапу, або так званої таутомерії валентності в сполузоліл, піроліл, оксазоліл (наприклад, 1,3-оксазоліл, ках, які містять ароматичний фрагмент. Таким чи1,2-оксазоліл), тіазоліл (наприклад, 1,2-тіазоліл, ном, одна i та сама сполука може демонструвати 1,3-тіазоліл), піразоліл, тетразоліл, триазоліл (набільш ніж один вид ізомерії. приклад, 1,2,3-триазоліл, 1,2,4-триазоліл), оксадіаВ межах контексту даного винаходу знахозоліл (наприклад, 1,2,3-оксадіазоліл, 1-окса-2,4дяться всі стереоізомери, геометричні ізомери i діазоліл, 1-окса-2,5-діазоліл, 1-окса-3,5-діазоліл), 19 91129 20 тіадіазоліл (наприклад 1,3,4-тіадіазоліл), тетразол, обов'язково містить як замісники від одного до хіноліл, ізохіноліл, бензотієніл, бензофурил, індотрьох фрагментів, незалежно вибраних з групи, що ліл i т. п. складається з наступного: водень, гідрокси, галоТермін "гетероциклічний" в даному описі позген, (С1-С6)алкіл-, (С1-С6)алкокси-, пергалоген(С1начає циклічну групу що містить номінальну кільС6)алкіл-, (С3-С7)циклоалкіл-, (С2-С9)гетероцикліл-, кість атомів вуглецю (наприклад, (С2-С9)(С6-С10)арил- та (С1-С12)гетероарил-. гетероциклiл-) та 1-4 гетероатоми, вибрані з Ν, Ο Інші варіанти сполук формули І включають таабо S. Приклади таких кілець включають монокі, де R1 являє собою радикал, вибраний з групи, або біциклічні насичені або частково насичені сисщо складається з (С3-С7)циклоалкіл- (С2теми кілець, такі як тетрагідрофуран-2-іл, тетрагіС9)гетероцикліл-, (С6-С10)арилта (С1дрофуран-3-іл, імідазолідин-1-іл, імідазолідин-2-іл, С12)гетероарил-, де кожен з вказаних радикалів імідазолідин-4-іл, піролідин-1-іл, піролідин-2-іл, (С3-С7)циклоалкіл-, (С2-С9)гетероцикліл-, (С6піролідин-3-іл, піперидин-1-іл, піперидин-2-іл, піпеС10)арил- та (С1-С12)гетероарил-R1 необов'язково ридин-3-іл, піперазин-1-іл, піперазин-2-іл, піперамістить як замісники від одного до трьох фрагмензин-3-іл, 1,3-оксазолідин-3-іл ізотіазолідин, 1,3тів, незалежно вибраних з групи, що складається з тіазолідин-3-іл, 1,2-піразолідин-2-іл 1,3наступного: водень, гідрокси, галоген (С1-С6)алкіл-, піразолідин-1-іл, тіоморфолін, 1,2(С1-С6)алкокси-, пергалоген(С1-С6)алкіл-, (С3тетрагідротіазин-2-іл, 1 3-тетрагідротіазин-3-іл, С7)циклоалкіл-, (С2-С9)гетероцикліл-, (С6-С10)арилтетрагідротіадіазин, морфолін, 1,2та (С1-С12)гетероарил-. тетрагідродіазин-2-іл, 1,3-тетрагідродіазин-1-іл, Інші варіанти сполук формули І включають та1,4-оксазин-2-іл, 1,2,5-оксатіазин-4-іл i т. п. Приккі, де R1 являє собою радикал, вибраний з групи, лади біциклічних систем насичених або частково що складається з R7-SO2-, R7-C(O)-, R7O-C(O)- та насичених кілець включають індолініл, 3Н-індоліл, (R7)2N-C(O)-, де кожен з вказаних радикалів R72,3-дигідробензофуран, 1,2,3,4-тетрагідрохінолініл SO2-, R7-C(O)-, R7O-C(O)- та (R7)2N-C(O)-R1 необота 1,2,3,4-тетрагідроізохінолініл. в'язково містить як замісники від одного до трьох В даному описі термін "оксо" використовується фрагментів, незалежно вибраних з групи, що для позначення радикальну, що містить кисень з складається з наступного: водень, гідрокси галоподвійним зв'язком (=О), наприклад, якщо партнер ген, -СN, (С1-С6)алкіл-, (С1-С6)алкоксипо зв'язку атом вуглецю, радикал може розглядапергалоген(С1-С6)алкіл-, (С3-С7)циклоалкіл-, (С2тися як карбонільна група. С9)гетероцикліл-, (С6-С10)арилта (С1Варіант даного винаходу включає такі сполуки С12)гетероарил-. формули І, де В являє собою феніл та r являє соІнші варіанти сполук формули І включають та5 бою ціле число від 0 до 4. кі, де R являє собою радикал, незалежно вибраІнший варіант даного винаходу включає такі ний з групи, що складається з наступного: водень, сполуки формули І, де В являє собою 5-членне галоген та -CN. гетероарильне кільце, та r являє собою ціле число Інші варіанти сполук формули І включають такі від 0 до 4. де R5 являє собою радикал, незалежно вибраний з Інший варіант даного винаходу включає такі групи, що складається з (С1-С10)алкіл-, (С1сполуки формули І, де В являє собою 6-членне С6)алкокси-, (С2-С10)алкеніл- та (С2-С10)алкініл-, де гетероарильне кільце, та r являє собою ціле число кожен з вказаних радикалів (С1-С10)алкіл-, (С1від 0 до 4. С6)алкокси-, (С2-С10)алкеніл- та (С2-С10)алкініл-R5 Інший варіант даного винаходу включає таю необов'язково містить як замісники від одного до сполуки формули І, де D являє собою 5-членне п'яти фрагментів, незалежно вибраних з групи, що гетероарильне кільце, та t являє собою ціле число складається з наступного: галоген, гідрокси, -CN, від 0 до 4. (С1-С6)алкіл-, (С3-С7)циклоалкіл-, (С6-С10)арил-, Інший варіант даного винаходу включає такі (С1-С6)алкокси-, (С2-С9)гетероцикліл- та (С1сполуки формули І, де D являє собою 6-членне С12)гетероарил-. гетероарильне кільце, та t являє собою ціле число Інші варіанти сполук формули І включають тавід 0 до 4. кі, де R5 вибраний з групи, що складається з (С3Інший варіант даного винаходу включає такі С7)циклоалкіл- та (С3-С7)циклоалкіл-О-, де кожен з сполуки формули І, де Ε являє собою феніл, та s вказаних радикалів (С3-С7)циклоалкіл- та (С3являє собою ціле число від 0 до 4. С7)циклоалкіл-О-R5 необов'язково містить як заміІнший варіант даного винаходу включає такі сники від одного до п’яти фрагментів, незалежно сполуки формули І, де Ε являє собою 5-членне вибраних з групи, що складається з наступного: гетероарильне кільце, та s являє собою ціле число галоген, гідрокси, -CN, (С1-С6)алкіл-, (С6-С10)арил-, від 0 до 4. (С1-С6)алкокси-, (С2-С9)гетероцикліл- та (С1Інший варіант даного винаходу включає такі С12)гетероарил-. сполуки формули І, де Ε являє собою 6-членне Інші варіанти сполук формули І включають тагетероарильне кільце, та s являє собою ціле число кі, де R5 вибраний з групи, що складається з (С6від 0 до 4. С10)арил-, (С2-С9)гетероцикліл-, (С1Інший варіант даного винаходу включає такі С12)гетероарил-, (С6-С10)арил-О-, (С2сполуки формули І, де R1 являє собою радикал, С9)гетероцикліл-О- та (С1-С12)гетероарил-О-, де вибраний з групи, що складається з наступного: кожен з вказаних радикалів (С6-С10)арил-, (С2водень, -CN, (С1-С6)алкіл-, (С2-С6)алкеніл- та (С2С9)гетероцикліл-, (С1-С12)гетероцикліл-, (С6С6)алкініл-, де кожен з вказаних радикалів (С1С10)арил-О-, (С2-С9)гетероцикліл-Ота (С1С6)алкіл-, (С2-С6)алкеніл- та (С2-С6)алкініл-R1 неС12)гетероарил-О-R5 необов'язково містить як за 21 91129 22 місники від одного до п'яти фрагментів, незалежно С6)алкокси-, пергалоген(С1-С6)алкіл-, (С1-С6)алкілвибраних з групи, що складається з наступного: S(О)k-, R10C(O)N(R10)-, (R10)2NC(O)-, R10C(O)-, галоген, гідрокси, -CN, (С1-С6)алкіл- та (С1R10OC(O)-, (R10)2NC(O)N(R10)-, (R10)2NS(O)-, 10 С6)алкокси-. (R )2NS(O)2-, де кожен з вказаних радикалів Інші варіанти сполук формули І включають такі N(R6)2, (С1-С6)алкіл-, (С2-С6)алкеніл-, (С35 7 де R вибраний з групи, що складається з R -S-, С6)алкініл-, (С1-С6)алкокси-, пергалоген(С1R7-SO-, R7-SO2-, R7-C(O)-, R7-C(O)-O, R7O-C(O)- та С6)алкіл-, (С1-С6)алкіл-S(O)k-, R10C(O)N(R10)-, 7 7 7 1C 10 (R )2N-C(O)-, де кожен з вказаних R -S-, R -SO-, (R )2NC(O)-, R C(O)-, R10OC(O)-, 7 7 7 7 7 10 10 10 10 R -SO2-, R -C(O)-, R -C(O)-O-, R O-C(O)- та (R )2N(R )2NC(O)N(R )-, (R )2NS(O)-, (R )2NS(O)2-R4 5 C(O)-R необов'язково містить як замісники від необов'язково містить як замісники від одного до одного до п'яти фрагментів, незалежно вибраних з п'яти фрагментів, незалежно вибраних з групи, що групи, що складається з наступного: галоген, гідскладається з наступного: галоген, гідрокси, -CN, рокси, -CN, (С1-С6)алкіл-, (С3-С7)циклоалкіл, (С1(С1-С6)алкіл-, (С3-С7)циклоалкіл, (С1-С6)алкокси- та С6)алкокси- та пергалоген(С1-С6)алкокси-. пергалоген(С1-С6)алкокси-. Інші варіанти сполук формули І включають такі Інші варіанти сполук формули І включають таде кожен з вищевказаних (С1-С6)алкіл-, (С1кі, де кожен R4 являє собою радикал, незалежно С6)алкокси-, (С6-С10)арил-, (С1-С6)алкокси-, (С2вибраний з групи, що складається з (С3С9)гетероцикліл- та (С1-С12)гетероарил- фрагменти С7)циклоалкіл-, (С6-С10)арил-, (С2-С9)гетероциклілдля кожного з вищевказаних радикалів R5 необота (С1-С12)гетероарил-, де кожен з вказаних радив'язково може містити як замісники від одного до калів (С3-С7)циклоалкіл-, (С6-С10)арил-, (С2п'яти атомів галогену. С9)гетероцикліл- та (С1-С12)гетероарил-R4 необоІнші варіанти сполук формули І включають тав'язково містить як замісники від одного до п'яти кі, де вказані R5 та один R4 радикал або два R4 фрагментів, незалежно вибраних з групи, що радикали разом з Ε утворюють (8-10-членне)складається з наступного: галоген, гідрокси, -CN, конденсоване біциклічне кільце, що необов'язково (С1-С6)алкіл-, (С3-С7)циклоалкіл, (С1-С6)алкокси- та містить від 1 до 4 гетероатомів, вибраних з групи, пергалоген(С1-С6)алкокси-. що складається з О, S, або N(R6). Інші варіанти даного винаходу включають коІнші варіанти сполук формули І включають тажен з вищевказаних варіантів, де m дорівнює цікі, де вказане (8-10-членне)-конденсоване біциклілому числу від 0 до 2. чне кільце містить щонайменше один атом кисню. Інші варіанти даного винаходу включають коІнші варіанти сполук формули І включають тажен з вищевказаних варіантів, де m дорівнює 0. кі, де вказане (8-10-членне)-конденсоване біцикліІнші варіанти даного винаходу включають кочне кільце додатково необов'язково заміщене оджен з вищевказаних варіантів, де m дорівнює 1. нією або двома оксогрупами (=O). Інші варіанти даного винаходу включають коІнші варіанти сполук формули І включають тажен з вищевказаних варіантів, де m дорівнює 2. кі, де кожен R2 являє собою радикал, незалежно Інші варіанти даного винаходу включають ковибраний з групи, що складається з наступного: жен з вищевказаних варіантів, де n дорівнює 0. водень, гідрокси, галоген, -CN, (С1-С6)алкіл-, (С2Інші варіанти даного винаходу включають коС6)алкеніл- та (С2-С6)алкініл-, де кожен з вказаних жен з вищевказаних варіантів, де p дорівнює 1, та радикалів (С1-С6)алкіл-, (С2-С6)алкеніл- та (С2q дорівнює 1. С6)алкініл-R2 необов'язково містить як замісники Більш переважний варіант кожного з вищевкавід одного до трьох фрагментів, незалежно вибразаних варіантів за даним винаходом включає споних з групи, що складається з наступного: водень, луки формули І, представлені формулою Іа: гідрокси, (С1-С6)алкіл-, галоген, пергалоген(С1С4)алкіл-, пергалоген(С1-С4)алкокси-, (С3С7)циклоалкіл-, (С2-С9)гетероцикліл-, (С6-С10)арилта (С1-С12)гетероарил-. Інші варіанти сполук формули І включають такі, де кожен R2 являє собою радикал, незалежно вибраний з групи, що складається з (С3С7)циклоалкіл-, (С2-С9)гетероцикліл-, (С6-С10)арилІнші варіанти сполук формули Іа включають та (С1-С12)гетероарил-, де кожен з вказаних радитакі, де D являє собою 5-членне гетероарильне калів (С3-С7)циклоалкіл-, (С2-С9)гетероцикліл-, (С6кільце, та m дорівнює 1. С10)арил- та (С1-С12)гетероарил-R2 необов'язково Інші варіанти сполук формули Іа включають містить як замісники від одного до трьох фрагментакі, де D являє собою 6-членне гетероарильне тів, незалежно вибраних з групи що складається з кільце, та m дорівнює 1. наступного: водень, гідрокси, галоген, -CN, (С1Інші варіанти сполук формули Іа включають С6)алкіл-, пергалоген(С1-С4)алкіл-, пергалоген(С1такі де D містить щонайменше один атом азоту. С4)алкокси-, (С3-С7)циклоалкіл-, (С2Інші варіанти сполук формули Іа включають С9)гетероцикліл-, (С6-С10)арилта (С1такі, де D містить щонайменше один атом кисню. С12)гетeроарил-. Інші варіанти сполук формули Іа включають Інші варіанти сполук формули І включають татакі, де D містить щонайменше один атом сірки. 4 кі, де кожен R являє собою радикал, незалежно Інші варіанти сполук формули Іа включають вибраний з групи, що складається з наступного: такі, де D вибраний з групи, що складається з пі6 водень, галоген, гідрокси, -CN, -N(R )2, (С1ридилу, піразинілу, піримідинілу піридазинілу, іміС6)алкіл-, (С2-С6)алкеніл-, (С3-С6)алкініл-, (С1 23 91129 24 дазолілу, піролілу, оксазолілу, тіазолілу, піразолі(С3-С7)циклоалкіл, (С1-С6)алкокси- та пергалолу, тетразолілу, триазолілу та оксадіазолілу. ген(С1-С6)алкокси-. Інші варіанти сполук формули Іа включають Інші варіанти сполук формули Іа включають такі, де В являє собою феніл. такі, де R5 та один радикал R4 або два радикали Інші варіанти сполук формули Іа включають R4 разом з утворенням (8-10-членне)такі, де В являє собою 6-членне гетероарильне конденсоване біциклічне кільце, що необов'язково кільце. містить від 1 до 4 гетероатомів, вибраних з групи, Інші варіанти сполук формули Іа включають що складається з О, S або N(R6). такі, де В містить щонайменше один атом азоту. Інші варіанти сполук формули Іа включають Інші варіанти сполук формули Іа включають такі, де вказане (8-10-членне)-конденсоване біцитакі, де В вибраний з групи, що складається з феклічне кільце додатково необов'язково заміщене нілу, піридилу, піразинілу, піримідинілу, піридазиоднією або двома оксогрупами (=O). нілу, імідазолілу, піролілу, оксазолілу, тіазолілу, Інші варіанти сполук формули Іа включають піразолілу, тетразолілу, триазолілу та оксадіазолітакі де кожен R4 незалежно вибраний з групи, що лу. складається з наступного: водень, галоген, гідрокІнші варіанти сполук формули Іа включають си, -CN, -N(R6)2, (С1-С6)алкіл- (С2-С6)алкеніл-, (С3такі, де Ε являє собою феніл. С6)алкініл-, (С1-С6)алкокси- та пергалоген(С1Інші варіанти сполук формули Іа включають С6)алкіл-. такі де Ε являє собою 6-членне гетероарильне Інші варіанти сполук формули Іа включають кільце. такі, де R1 являє собою радикал, вибраний з груІнші варіанти сполук формули Іа включають пи, що складається з (С1-С6)алкіл-, (С2-С6)алкенілтакі, де Ε являє собою 5-членне гетероарильне та (С2-С6)алкініл-. кільце. Інші варіанти сполук формули Іа включають Інші варіанти сполук формули Іа включають такі, де R1 являє собою радикал, вибраний з грутакі де Ε вибраний з групи, що складається з фепи, що складається з (С3-С7)циклоалкіл-, (С2нілу, піридилу піразинілу піримідинілу піридазиніС9)гетероцикліл-, (С6-С10)арилта (С1лу, імщазолілу, піролілу, оксазолілу, тіазолілу, піС12)гетероарил-. разолілу тетразолілу, триазолілу та оксадіазолілу. Інші варіанти сполук формули Іа включають Інші варіанти сполук формули Іа включають такі, де R1 являє собою радикал, вибраний з грутакі, де R5 являє собою радикал, незалежно вибпи, що складається з R7-SO2-, R7-C(O)-, R7O-C(O)раний з групи, що складається з (С1-С10)алкіл- та та (R7)2N-C(O)-. (С1-С6)алкокси-, необов'язково заміщений від одІнші варіанти сполук формули Іа включають 1 2 ного до п'яти фрагментів, незалежно вибраних з такі, де кожен з R та R являє собою водень, та m групи, що складається з наступного: галоген, гіддорівнює 1. рокси, пергалоген(С1-С6)алкіл-, (С3-С7)циклоалкіл-, Інші варіанти сполук формули Іа включають (С6-С10)арил-, (С1-С6)алкокси-, (С2-С9)гетероциклілтакі, де R8 являє собою водень, та u дорівнює 1. та (С1-С12)гетероарил-. Інші варіанти сполук формули Іа включають Інші варіанти сполук формули Іа включають такі, де R1 являє собою вибраний з групи, що такі, де R5 являє собою радикал, незалежно вибскладається з наступного: водень та (С1-С6)алкіл-, раний з групи, що складається з (С1-С10)алкіл- та R2 являє собою водень, D являє собою оксадіа(С1-С6)алкокси-, де кожен з вказаних радикалів зол, R8 являє собою водень, та m дорівнює 1. (С1-С10)алкіл- та (С1-С6)алкокси-R5 необов'язково Інші варіанти сполук формули Іа включають містить як замісники від одного до п’яти фрагментакі де В являє собою феніл, D являє собою 5тів, незалежно вибраних з групи, що складається з членне гетероарильне кільце, Ε являє собою фенаступного: галоген, гідрокси, пергалоген(С1ніл, та m дорівнює 1. С6)алкіл-, (С3-С7)циклоалкіл-, (С6-С10)арил-, (С1Інші варіанти сполук формули Іа включають С6)алкокси-, (С2-С9)гетероциклілта (С1такі, де В являє собою 6-членне гетероарильне С12)гетероарил-. кільце, D являє собою 5-членне гетероарильне Інші варіанти сполук формули Іа включають кільце, Ε являє собою феніл, та m дорівнює 1. такі, де R5 вибраний з групи, що складається з (С6Інші варіанти сполук формули Іа включають С10)арил-, (С2-С9)гетероциклілта (С1такі, де В являє собою феніл, D являє собою 5С12)гетероарил-, де кожен з вказаних радикалів членне гетероарильне кільце, Ε являє собою 6(С6-С10)арил-, (С2-С9)гетероциклілта (С1членне гетероарильне кільце, та m дорівнює 1. С12)гетероарил-R5 необов'язково містить як замісКонкретні варіанти даного винаходу включаники від одного до п'яти фрагментів, незалежно ють вибраних з групи, що складається з наступного: 3-({5-[5-(4-ізобутил-феніл)-[1,2,4]оксадіазол-3галоген, гідрокси, (С1-С6)алкіл- та (С1-С6)алкокси-. іл]-піразин-2-ілметил}-аміно)-цисІнші варіанти сполук формули Іа включають циклобутанкарбонова кислота; такі де R5 вибраний з групи, що складається з R73-({5-[3-(4-ізобутил-феніл)-[1,2,4]оксадіазол-57 7 7 7 7 S-, R -SO-, R -SO2-, R -C(O)-, R -C(O)-O-, R O-, іл]-піридин-2-ілметил}-аміно)-цисC(O)- та (R7)2N-C(O)-, де кожен з вказаних радикациклобутанкарбонову кислоту; лів R7-S-, R7-SO-, R7-SO2-, R7-C(O)-, R7-C(O)-O-, 3-({5-[5-(4-ізобутил-феніл)-[1,2,4]оксадіазол-3R7O-C(O)- та (R7)2N-C(O)-, R5 необов'язково місіл]-піридин-2-ілметил}-аміно)-цистить як замісники від одного до п'яти фрагментів, циклобутанкарбонову кислоту; незалежно вибраних з групи, що складається з наступного: галоген, гідрокси, -CN, (С1-С6)алкіл-, 25 91129 26 3-({5-[5-(4-ізобутил-феніл)-[1,3,4]оксадіазол-23-{4-[5-(4-етил-феніл)-[1,2,4]оксадіазол-3-іл]іл]-піридин-2-ілметил}-аміно)-цасбензиламіно}-циклобутанкарбонова кислота; циклобутанкарбонову кислоту; 3-{4-[5-(4-пропіл-феніл)-[1,2,4]оксадіазол-3-іл]цис-3-({4-[3-(4-ізобутилфеніл)-1,2,4-оксадіазолбензиламіно}-циклобутанкарбонова кислота; 5-іл]бензил}аміно)циклобутанкарбонову кислоту; 3-[4-(5-о-толіл-[1,2,4]оксадіазол-3-іл)3-{4-[5-(4-ізобутил-феніл)-[1,2,4]оксадіазол-3бензиламіно]-циклобутанкарбонова кислота; іл]-бензиламіно}-цис-циклобутанкарбонову кисло3-{4-[5-(2-етил-феніл)-[1,2,4]оксадіазол-3-іл]ту; бензиламіно}-циклобутанкарбонова кислота; цис-3-({4-[5-(4-ізобутилфеніл)-1,3,4-оксадіазол3-{3-[5-(2-етил-феніл)-[1,2,4]оксадіазол-3-іл]2-іл]бензил}аміно)циклобутанкарбонову кислоту; бензиламіно}-циклобутанкарбонова кислота; 3-{метил[4-(5-(4-ізобутил-феніл)3-[3-(5-о-толіл-[1,2,4]оксадіазол-3-іл)[1,2,4]оксадіазол-3-іл)-бензил]аміно}-цисбензиламіно]-циклобутанкарбонова кислота; циклобутанкарбонову кислоту; 3-{3-[5-(3-єтил-феніл)-[1,2,4]оксадіазол-3-іл]3-{4-[5-(4-пропіл-феніл)-[1,2,4]оксадіазол-3-іл]бензиламіно}-циклобутанкарбонова кислота; бензиламіно}-цис-циклобутанкарбонову кислоту; 3-{3-[5-(4-ізобутил-феніл)-[1,2,4]оксадіазол-33-{4-[5-(3-етил-феніл)-[1,2 4]оксадіазол-3-іл]іл]-бензиламіно}-циклобутанкарбонова кислота; бензиламіно}-цис-циклобутанкарбонову кислоту; 3-{3-[5-(4-пропіл-феніл)-[1,2,4]оксадіазол-3-іл]3-{4-[5-(2-етил-феніл)-[1,2,4]оксадіазол-3-іл]бензиламіно}-циклобутанкарбонова кислота; бензиламіно}-цис-циклобутанкарбонову кислоту; 3-{3-[5-(4-етил-феніл)-[1,2,4]оксадіазол-3-іл]3-{3-[5-(4-пропіл-феніл)-[1,2,4]оксадіазол-3-іл]бензиламіно}-циклобутанкарбонова кислота; бензиламіно}-ис-циклобутанкарбонову кислоту; 3-[3-(5-п-толіл-[1,2,4]оксадіазол-3-іл)3-{3-[5-(4-етил-феніл)-[1,2,4]оксадіазол-3-іл]бензиламіно]-циклобутанкарбонова кислота; бензиламіно}-цис-циклобутанкарбонову кислоту; 3-[2-(5-п-толіл-[1,2,4]оксадіазол-3-іл)3-{4-[5-(4-ізопропокси-феніл)-[1,2,4]оксадіазолбензиламіно]-циклобутанкарбонову кислоту; 3-іл]-бензиламіно}-цис-циклобутанкарбонової кис3-{2-[5-(4-пропіл-феніл)-[1,2,4]оксадіазол-3-іл]лоти гідрохлорид; бензиламіно}-циклобутанкарбонова кислота; 3-[({4-[5-(4-ізобутил-феніл)-[1,2,4]оксадіазол-33-[2-(5-м-толіл-[1,2,4]оксадіазол-3-іл)іл]-3-метил-феніл}метил)-аміно]-цисбензиламіно]-циклобутанкарбонова кислота; циклобутанкарбонову кислоту; та 3-[2-(5-о-толіл-[1,2,4]оксадіазол-3-іл)3-{3-[5-(4-ізобутил-феніл)-[1,2,4]оксадіазол-3бензиламіно]-циклобутанкарбонова кислота; іл]-бензиламіно}-цис-циклобутанкарбонової кисло3-{4-[5-(6-трифторметил-піридин-3-іл)ти гідрохлорид. [1,2,4]оксадіазол-3-іл]-бензиламіно}Конкретні варіанти даного винаходу включациклобутанкарбонова кислота; ють 3-{4-[5-(4-трифторметокси-феніл)-[1 3-{4-[5(4-ізобутил-феніл)-[1,2,4]оксадіазол-32,4]оксадіазол-3-іл]-бензиламіно}іл]-бензиламіно}-транс-циклобутанкарбонову кисциклобутанкарбонова кислота; лоту; 3-{4-[5-(4-ізопропокси-феніл)-[1,2,4]оксадіазол3-[4-(5-п-толіл-[1,2,4]оксадіазол-3-іл)3-іл]-бензиламіно}-циклобутанкарбонова кислота бензиламіно]-цис-циклобутанкарбонову кислоту; та 3-{4-[5-(4-етил-феніл)-[1,2,4]оксадіазол-3-іл]цис-3-({4-[3-(4-ізобутилфєніл)-1,2,4-оксадіазолбензиламіно}-цис-циклобутанкарбонову кислоту; 5-іл]бензил}аміно)циклобутанкарбонова кислота. 3-[4-(5-о-толіл-[1,2,4]оксадіазол-3-іл)3-{4-[5(4-ізобутил-феніл)-[1,2,4]оксадіазол-3бензиламіно]-цис-циклобутанкарбонову кислоту; іл]-бензиламіно}-цис-циклобутанкарбонова кисло3-{3-[5-(3-етил-феніл)-[1,2,4]оксадіазол-3-іл]та; бензиламіно}-цис-циклобутанкарбонову кислоту; Конкретні варіанти даного винаходу включа3-{3-[5-(4-ізобутил-феніл)-[1,2,4]оксадіазол-3ють (феніл)-[1,2,4]оксадіазол-5-іл]-піридин-2іл]-бензиламіно}-цис-циклобутанкарбонову кислоілметил}-аміно)-циклобутанкарбонові кислоти нату; ступних індивідуальних сполук формули І: 3-[3-(5-п-толіл-[1,2,4]оксадіазол-3-іл)3-({5-[3-(4-ізобутил-феніл)-[1,2,4]оксадіазол-5бензиламіно]-цис-циклобутанкарбонову кислоту; іл]-піридин-2-ілметил}-аміно)-цис3-[2-(5-п-толіл-[1,2,4]оксадіазол-3-іл)циклобутанкарбонова кислота; бензиламіно]-цис-циклобутанкарбонову кислоту; 3-{5-[5-(4-ізобутил-феніл)-[1,2,4]оксадіазол-33-{2-[5-(4-пропіл-феніл)-[1,2,4]оксадіазол-3-іл]іл]-піридин-2-іламіно}-циклобутанкарбонова кислобензиламіно}-цис-циклобутанкарбонову кислоту; та; та 3-{4-[5-(4-трифторметокси-феніл)3-({5-[5-(4-ізобутил-феніл)-[1,2,4]оксадіазол-3[1,2,4]оксадіазол-3-іл]-бензиламіно}-цисіл]-піридин-2-ілметил}-аміно)циклобутанкарбонову кислоту; та циклобутанкарбонова кислота. 3-(4-{5-[6-(2,2,2-трифтор-етокси)-піридин-3-іл]Інші конкретні варіанти даного винаходу вклю[1,2,4]оксадіазол-3-іл}-бензиламіно)-цисчають піразинільні сполуки формули І, наприклад: циклобутанкарбонову кислоту. 3-({5-[5-(4-ізобутил-феніл)-[1,2,4]оксадіазол-3Конкретні варіанти даного винаходу включаіл]-піразин-2-ілметил}-аміно)-циклобутанкарбонову ють (феніл)-[1,2,4]оксадіазол-3-іл]-бензиламіно}кислоту. циклобутанкарбонові кислоти наступних індивідуІнші сполуки "В" за даним винаходом включаальних сполук формули І: ють, наприклад: 3-[4-(5-п-толіл-[1,2,4]оксадіазол-3-іл)бензиламіно]-циклобутанкарбонова кислота; 27 91129 28 3-({6-[5-(4-ізобутил-феніл)-[1,2,4]оксадіазол-3Конкретний варіант сполук R3 за даним винаіл]-5-метил-піридин-3-ілметил}-аміно)ходом включає сполуки: циклобутанкарбонову кислоту; 3-{4-[5-(4-ізопропокси-феніл)-[1,3,4]оксадіазол3-({5-[5-(4-ізобутил-феніл)-[1,2,4]оксадіазол-32-іл]-3-метил-бензиламіно}-циклобутанкарбонова іл]-4-метил-піридин-2-ілметил}-аміно)кислота; циклобутанкарбонову кислоту; 3-{4-[3-(4-ізопропокси-феніл)-[1,2,4]оксадіазол3-({5-[5-(4-ізобутил-феніл)-[1,2,4]оксадіазол-35-іл]-3-метил-бензиламіно}-циклобутанкарбонова іл]-6-метил-піридин-2-ілметил}-аміно)кислота; циклобутанкарбонову кислоту; 3-{3-хлор-4-[5-(4-ізопропокси-феніл)3-({5-[5-(4-ізобутил-феніл)-[1,2,4]оксадіазол-3[1,2,4]оксадіазол-3-іл]-бензиламіно}іл]-6-метил-піразин-2-ілметил}-аміно)циклобутанкарбонова кислота; циклобутанкарбонову кислоту; 3-{3-ціано-4-[5-(4-ізобутил-феніл)3-({5-[5-(4-ізобутил-феніл)-[1,3,4]оксадіазол-2[1,2,4]оксадіазол-3-іл]-бензиламіно}іл]-піридин-2-ілметил}-аміно)циклобутанкарбонова кислота; та циклобутанкарбонову кислоту; та 3-[({4-[5-(4-ізобутил-феніл)-[1,2,4]оксадіазол-33-({2-[5-(4-ізобутил-феніл)-[1,2,4]оксадіазол-3іл]-3-метил-феніл}метил)-аміно]іл]-піримідин-5-ілметил}-аміно)циклобутанкарбонова кислота. циклобутанкарбонову кислоту. Конкретний варіант сполуки R4 за даним винаІнші сполуки "Е" за даним винаходом включаходом включає сполуку: ють, наприклад: 3-{4-[5-(4-бутирил-3-метил-феніл)3-{4-[5-(5-ізобутил-тіофен-2-іл)[1,2,4]оксадіазол-3-іл]-бензиламіно}[1,2,4]оксадіазол-3-іл]-бензиламіно}циклобутанкарбонова кислота. циклобутанкарбонову кислоту; та Конкретний варіант сполук R5 за даним вина3-{4-[5-(5-хлор-6-ізопропокси-піридин-3-іл)ходом включає сполуки: [1,2,4]оксадіазол-3-іл]-3-метил-бензиламіно}3-[4-(5-біфеніл-4-іл-[1,2,4]оксадіазол-3-іл)циклобутанкарбонову кислоту. бензиламіно]-циклобутанкарбонова кислота; Інші сполуки "D" за даним винаходом включа3-{4-[5-(4-ізопропіл-феніл)-[1,2,4]оксадіазол-3ють, наприклад: іл]-бензиламіно}-циклобутанкарбонова кислота; 3-{4-[2-(4-пропіл-феніл)-піридин-4-іл]3-{4-[5-(4-трет-бутил-феніл)-[1,2,4]оксадіазолбензиламіно}-циклобутанкарбонову кислоту, та 3-іл]-бензиламіно}-циклобутанкарбонова кислота; 3-[(5-{2-[4-(1,1,2,2,2-пентафтор-етокси)-феніл]3-{4-[5-(4-трифторметил-феніл)тіазол-5-іл}-піридин-2-ілметил)-аміно][1,2,4]оксадіазол-3-іл]-бензиламіно}циклобутанкарбонову кислоту. циклобутанкарбонова кислота; Конкретний варіант сполук R1 за даним вина3-{4-[5-(4-етилсульфаніл-феніл)ходом включає сполуки: [1,2,4]оксадіазол-3-іл]-бензиламіно}3-{4-[5(4-ізобутил-феніл)-[1,2,4]оксадіазол-3циклобутанкарбонова кислота; іл]-бензил}-метил-аміно}-цис-циклобутанкарбонову 3-{4-[5-(4-бензоіл-феніл)-[1,2,4]оксадіазол-3кислоту; іл]-бензиламіно}-циклобутанкарбонова кислота; 3-(ацетил-{4-[5-(4-ізобутил-феніл)3-{4-[5-(3-хлор-4-метил-феніл)[1,2,4]оксадіазол-3-іл]-бензил}-аміно)[1,2,4]оксадіазол-3-іл]-бензиламіно}циклобутанкарбонову кислоту; циклобутанкарбонова кислота; 3-(етоксикарбоніл-{4-[5-(4-ізобутил-феніл)3-(4-{5-[4-(2,2,2-трифтор-ацєтил)-феніл][1,2,4]оксадіазол-3-іл]-бензил}-аміно)[1,2,4]оксадіазол-3-іл}-бензиламіно)циклобутанкарбонову кислоту; циклобутанкарбонова кислота; 3-(3-етил-1-{4-[5-(4-ізобутил-феніл)3-(4-{5-[4-(1-ціано-циклопентил)-феніл][1,2,4]оксадіазол-3-іл]-бензил}-уреїдо)[1,2,4]оксадіазол-3-іл}-бензиламіно)циклобутанкарбонову кислоту; циклобутанкарбонова кислота; 3-({4-[3-(4-бензил-5-трифторметил-тіофен-23-({5-[3-(4-піролідин-1-іл-феніл)іл)-[1,2,4]оксадіазол-5-іл]-бензил}[1,2,4]оксадіазол-5-іл]-піразин-2-ілметил}-аміно)фенілметансульфоніламіно)-циклобутанкарбонову циклобутанкарбонова кислота; кислоту; 3-(метил-{5-[6-(4-трифторметокси-феніл)3-({4-[5-(4-ізобутил-феніл)-[1,2,4]оксадіазол-3піразин-2-іл]-піридин-2-ілметил}-аміно)іл]-бензил}-метансульфоніл-аміно)циклобутанкарбонова кислота; та циклобутанкарбонову кислоту; 3-{4-[5-(4-циклогексилокси-феніл)3-(циклобутил-{4-[5-(4-ізопропокси-феніл)[1,3,4]оксадіазол-2-іл]-бензиламіно}[1,2,4]оксадіазол-3-іл]-бензил}-аміно)циклобутанкарбонова кислота. циклобутанкарбонову кислоту; та Конкретний варіант сполук за даним винахо3-(циклопропілметил-{4-[5-(6-етил-піридин-3дом де R5 та один радикал R4 або два радикали R4 іл)-[1,3,4]оксадіазол-2-іл]-бензил}-аміно)разом з Ε можуть утворювати (8-10-членне)циклобутанкарбонову кислоту. конденсоване біциклічне кільце, включає сполуки: Конкретний варіант сполук R2 за даним вина3-{4-[5-(5,6,7,8-тетрагідро-нафтален-2-іл)ходом включає сполуку: [1,2,4]оксадіазол-3-іл]-бензиламіно}(1-{4-[5-(4-ізобутил-феніл)-[1,2,4]оксадіазол-3циклобутанкарбонова кислота; іл]-феніл}-етиламіно)-циклобутанкарбонову кисло3-{4-[5-(3-оксо-індан-5-іл)-[1,2,4]оксадіазол-3ту. іл]-бензиламіно}-циклобутанкарбонова кислота; та 29 91129 30 3-({6-[3-(2,2-диметил-бензо[1,3]дюксол-5-іл)числі доброякісні i злоякісні пухлини, такі як геман[1,2,4]оксадіазол-5-іл]-піридин-3-ілметил}-аміно)гіоми, гемангіосаркоми, гемангіобластоми та лобуциклобутанкарбонова кислота. лярні капілярні гемангіоми) або комбінація одного Конкретний варіант сполуки R8 за даним винаабо більше з наведених видів раку. ходом включає сполуку: Інший, більш конкретний варіант даного вина3-{4-[5-(4-ізобутил-феніл)-[1,2,4]оксадіазол-3ходу спрямований на рак, вибраний з раку легені іл]-бензиламіно}-2,2-диметил(немілкоклітинного i мілкоклітинного), раку голови циклобутанкарбонова кислота. або шиї, раку яєчника, раку ободової кишки, раку Конкретний варіант сполук за даним винахопрямої кишки, раку анальної ділянки, раку шлунку, дом, де m дорівнює нулю (0), являє собою 3-{4-[5раку молочної залози, раку нирки або сечоводу, (4~ізобутил-феніл)-[1,2,4]оксадіазол-3-іл]нирковоклітинної карциноми, карциноми ниркової феніламіно}-циклобутанкарбонову кислоту. лоханки, новоутворень центральної нервової сисКонкретний варіант сполук за даним винахотеми (ЦНС), первинної лімфоми ЦНС, неходжкіндом, де m дорівнює 2, являє собою 3-(2-{4-[5-(4ської лімфоми, пухлин спинної осі або комбінації ізобутил-феніл)-[1,2,4]оксадіазол-3-іл]-феніл}одного або більше вищезазначених видів раку. етиламіно)-циклобутанкарбонову кислоту. В іншому, більш конкретному варіанті даного Кожен з вищезазначених об'єктів винаходу винаходу рак вибраний з раку легені (немілкоклівключає фармацевтично прийнятні солі, проліки, тинного i мілкоклітинного), раку молочної залози, гідрати або сольвати вказаної сполуки. раку яєчника, раку ободової кишки, раку прямої Даний винахід також стосується способу лікукишки, раку анальної ділянки або комбінації одновання аномального росту клітини у ссавця, перего або більше з вищевикладених видів раку. важно людини, який включає введення вказаному В іншому варіанті даного винаходу вказаний ссавцю кількості сполуки Формули І або її фармааномальний ріст клітини являє собою доброякісне цевтично прийнятної солі (в тому числі гідрати, проліферативне захворювання в тому числі, не сольвати i поліморфи вказаної сполуки Формули І обмежуючись ними, псоріаз, доброякісна гіпертабо їх фармацевтично прийнятні солі), що є ефекрофія передміхурової залози, рестеноз, синовіативною для лікування аномального росту клітини. льний проліферативний розлад, ретинопатія або У одному варіанті такого способу аномальний інші нейроваскулярні розлади ока, легенева гіперріст клітин являє собою рак, в тому числі, не обтензія, що є результатом використання кісткового межуючись ними, мезотелioма, рак гепатобіліарної мозку для відтворення нормальних клітин будьсистеми (печінки i жовчних шляхів), первинну або якої тканини. вторинну пухлину ЦНС, первинну або вторинну Даний винахід також стосується способу лікупухлину мозку (у тому числі пухлини гіпофізу, аствання аномального росту клітин у ссавця, який роцитому, менінгіому та медулобластоми), рак потребує такого лікування, який включає введення легені (немілкоклітинний i мілкоклітинний), рак вказаному ссавцю деякої кількості сполуки Формукістки, рак підшлункової залози, рак шкіри, рак ли І (у тому числі гідрати, сольвати i поліморфи голови або шиї, шкірну або внутрішньоочну мелавказаної сполуки формули І або її фармацевтично ному, рак яєчника, рак ободової кишки, рак прямої прийнятні солі), в комбінації з одним або більше кишки, рак печінки, рак анальної ділянки, рак шлупротиракових агентів, вибраних з групи, що скланку, злоякісне новоутворення шлунково-кишкового дається з традиційних протиракових агентів (натракту (шлунку, ободової та прямої кишки i 12приклад, агенти, що зв'язуються за ДНК, інгібітори палої кишки), рак молочної залози, рак матки, кармітозу, алкілувальні агенти, антиметаболіти, встациному фаллопієвих труб, карциному ендометрію, вкові антибіотики, інгібітори топоізомерази та інгікарциному шиї, карциному вагіни, карциному вубітори мікротубуліну), статинів, опромінення, інгібільви, хворобу Ходжкінса, рак стравоходу, рак тонторів ангіогенезу, інгібіторів перетворення сигналу кої кишки, рак ендокринної системи, рак щитоподіінгібіторів клітинного циклу, інгібіторів теломерази, бної залози, рак паращитоподібної залози, рак модифікаторів біологічної реакції (такі як антитіла, надниркової залози, саркома м'якої тканини, пухімунотерапія та пептиди), антигормонів, антилина строми шлунково-кишкового тракту (GIST), андрогенів, заглушаючих ген агентів, активуючих пухлини ендокринної частини підшлункової залози ген агентів та анти-судинних агентів i фармацев(наприклад, феохромоцитома, інсулінома, пухлина тично прийнятного носія, де кількості сполуки Фотканин, що секретують кишковий вазоактивний рмули І та комбінації протиракових агенти, якщо пептид, пухлина острівцевих клітин і глюкагонома), вони присутні є ефективними для лікування анокарциноідні пухлини, рак сечовипускального канамального росту клітин. лу, рак пеніса, рак передміхурової залози, рак яєчВинахід також стосується способу лікування ка, хронічна або гостра лейкемія хронічна мієлоїдгiперпроліферативного розладу у ссавця, який на лейкемія, лімфоцитарна лімфома, рак сечового потребує такого лікування, який включає введення міхура, рак нирки або сечоводу, нирковоклітинна mвказаному ссавцю деякої кількості сполуки Форкарцинома карциному ниркової лоханки, новомули І (у тому числі гідрати, сольвати i поліморфи утворення центральної нервової системи (ЦНС), вказаної сполуки формули І або її фармацевтично первинна лімфома ЦНС, неходжкінська лімфома, прийнятні солі), в комбінації з одним або більше пухлини спинної осі, гліома стовбуру мозку, адепротиракових агентів, вибраних з групи, що скланома гіпофізу, рак адренокортикальної області, дається з традиційних протиракових агентів (нарак жовчного міхура, множинна мієлома, холангіоприклад, агенти, що зв'язуються за ДНК інгібітори карцинома фібросаркома, нейробластома, ретимітозу, алкілувальні агенти, антиметаболіти, встанобластома, пухлини кровоносних судин (у тому вкові антибіотики, інгібітори топоізомерази та інгі 31 91129 32 бітори мікротубуліну), статинів опромінення, інгібіAngiozyme (синтетичний рибозим, який розщеплює торів ангіогенезу, інгібіторів перетворення сигналу, мРНК, що продукує VEGF1) i комбінації вказаних інгібіторів клітинного циклу, інгібіторів теломерази, компонентів. Інгібітори VEGF придатні в практиці модифікаторів біологічної реакції (такі як антитіла, даного винаходу, розкриті в Патентах США імунотерапія та пептиди), гормонів, антигормонів, 6,534,524 i 6,235 764, обидва з яких включені в анти-андрогенів, заглушаючих ген агентів, активуусій їх повноті для всіх цілей. ючих ген агентів та анти-судинних агентів i фарОсобливо переважні інгібітори VEGFR вклюмацевтично прийнятного носія, де кількості сполучають СР-547,632, AG-13736, AG-28262, валатаки Формули І та комбінації протиракових агенти, ніб, зорафеніб, Macugen i комбінації вказаних комякщо вони присутні, є ефективними для лікування понентів. вказаного гiперпроліферативного розладу. Додаткові інгібітори VEGFR описані, наприДаний винахід також стосується фармацевтиклад в Патенті США 6,492,383, виданому 10 грудня чної композиції, що містить певну сполуки Форму2002p., Патенті США 6,235,764, виданому 22 травли І, як визначено вище (в тому числі гідрати, соня 2001p., Патенті США 177,401 виданому 23 січня львати i поліморфи вказаної сполуки Формули І 2001p. або її фармацевтично прийнятні солі), і фармацевПатенті США 6,395,734 виданому 28 травня тично прийнятний носій. 2002p., Патенті США 6,534,524 (розкриває Винахід також стосується фармацевтичної AG13736) виданому 18 березня 2003p., Патенті композиції, що містить деяку кількість сполуки ФоСША 5,834,504, виданому 10 листопада 1998р., рмули І, як визначено вище (у тому числі гідрати Патенті США 6,316,429, виданому 13 листопада сольвати i поліморфи вказаної сполуки формули І 2001р., Патенті США 5,883,113, виданому 16 береабо її фармацевтично прийнятні солі), в комбінації зня 1999р., Патенті США 5,886,020, виданому 23 з одним або більше протиракових агентів, вибраберезня 1999р., Патенті США 5,792,783, виданому них з групи, що складається з традиційних проти11 серпня 1998р., Патенті США 6,653,308, видаракових агентів (наприклад, агенти, що зв'язуютьному 25 листопада 2003p., WO 99/10349 (опубліся за ДНК, інгібітори мітозу, алкілувальні агенти, кована 4 березня 1999р.), WO 97/32856 (опублікоантиметаболіти, вставкові антибіотики, інгібітори вана 12 вересня 1997р.) WO 97/22596 топоізомерази та інгібітори мікротубуліну), стати(опублікована 26 червня 1997p.), WO 98/54093 нів, опромінення, інгібіторів ангіогенезу, інгібіторів (опублікована 3 грудня 1998p.), WO 98/02438 (опуперетворення сигналу, інгібіторів клітинного циклу, блікована 22 січня 1998p.), WO 99/16755 (опубліінгібіторів теломерази, модифікаторів біологічної кована 8 квітня 1999p.) та WO 98/02437 (опублікореакції, гормонів, антигормонів, анти-андрогенів, вана 22 січня 1998p.), вміст яких включений в усій заглушаючих ген агентів, активуючих ген агентів та його повноті для всіх цілей. анти-судинних агентів i фармацевтично прийнятІнгібітори PDGFr включають, не обмежуючись ного носія, де кількості сполуки Формули І та комними, розкриті в Міжнародній патентній публікації бінації протиракових агенти, якщо вони присутні, є WO 01/40217, опублікованій 7 червня 2001p., i Мітерапевтично ефективними для лікування вказажнародній патентній публікації WO 2004/020431, ного аномального росту клітин. опублікованій 11 березня 2004p., вміст яких вклюВ одному варіанті даного винаходу протиракочений в усій його повноті для всіх цілей. вий агент, який використовують в сполученні із Переважні інгібітори PDGFr включають СРсполукою Формули І та фармацевтичними компо673,451 i СР-868,596 та їх фармацевтично прийнязиціями, описаними в даному описі, являє собою тні солі від Pfizer. засіб проти ангіогенезу. Інгібітори ТІЕ-2 включають похідні бензімідаБільш конкретний варіант даного винаходу золу i піридину від GlaxoSmithKline, в тому числі включає комбінації сполук Формули І з агентами GW-697465A, наприклад, описаний в Міжнародних проти ангіогенезу, вибраними з інгібіторів VEGF, патентних публікаціях WO 02/044156 (опубліковаінгібіторів VEGFR, інгібіторів ТІЕ-2, інгібіторів на 6 червня 2002p.), WO 03/066601 (опублікована 14 серпні 2003p.) WO 03/074515 (опублікована 12 PDGFR, інгібіторів ангіопоетину, інгібіторів ΡΚC , вересня 2003p.), WO 03/022852 (опублікована 20 інгібіторів ЦОГ-2 (циклооксигенази II), інтегринів березня 2003p.) та WO 01/37835 (опублікована 31 (альфа-v/бета-3), інгібіторів ММР-2 (матричної травня 2001р.). Інші інгібітори ТІЕ-2 включають металопротеїнази 2) та інгібіторів ММР-9 (матричбіологічні засоби від Regeneron, такі як описані в ної металопротеїнази 9). Міжнародній патентній публікації WO 09/611269 Переважні інгібітори VEGF включають напри(опублікованій 18 квітня 1996p.), AMG-386 від клад, Avastm (бевацизумаб), анти-VEGF моноклоAmgen та похідні піролпіримідину від Abbott, такі як нальне антитіло від Genentech, Inc. Південне СанА-422885 i BSF-466895, описані в Міжнародних Франциско, Каліфорнія. патентних публікаціях WO 09/955335, WO Додаткові агенти проведення сигналу VEGF 09/917770, WO 00/075139, WO 00/027822, WO включають СР-547,632 (Pfizer Inc., Нью-Йорк, 00/017203 i WO 00/017202. США), AG13736 (Pfizer Inc.), Vandetanib (Zactima) В іншому більш конкретному варіанті даного зорафеніб (Bayer/Onyx), AEE788 (Novartis), AZDвинаходу протираковий агент, який використову2171, VEGF Trap (Regeneron,/Aventis), ваталаніб ють в сполученні із сполукою Формули І i фарма(також відомий як PTK-787, ZK-222584: Novartis & цевтичні композиції, описані в даному описі, є таSchenng AG, як описано в Патенті США 6,258,812), кими, де агент проти ангіогенезу являє собою Macugen (пегаптаніб октанатрій, NX-1838, ОКО001, Pfizer Inc./Gilead/Eyetech), IM862 (Cytran Inc. протеїнкіназу С , таку як похідне ензастаурину, Kirkland, Вашингтон, США), Neovastat (Aeterna), i мідостаурину, перифозину або стауроспорину (на 33 91129 34 приклад, RO318425, RO317549, RO318830 або антитілами або низькомолекулярними інгібітораRO318220 [Roche]), терпенон (Selbex) i UCN-01 ми. Більш конкретно, інгібітори перетворення сиг(Kyowa Hakko). налу включають інгібітори білка фарнезилпротеїнПриклади придатних інгібіторів ЦОГ-ІІ, які мотрансферази, інгібітор EGF, ErbB-1 (EGFR) ErbB-2, жуть використовуватися в сполученні із сполукою pan erb, інгібітори IGF1R, МЕK, інгібітори c-Kit, інгіФормули І та фармацевтичними композиціями, бітори FLT-3, інгібітори K-Ras, інгібітори кінази РІ3, інгібітори JAK, інгібітори STAT, інгібітори кінази описаними в даному описі, включають Celebrex Raf, інгібітори Akt, інгібітор mTOR, інгібітори кінази (целекоксиб), парекоксиб, деракоксиб, АВТ-963, P70S6 та інгібітори шляху WNT i так звані багатоЦОГ-189 (луміракоксиб), BMS 347070, RS 57067, цільові інгібітори кінази. NS-398, Bextra (валдекоксиб), Vioxx (рофекоксиб), В іншому варіанті протираковий інгібітор переSD-8381, 4-метил-2-(3,4-диметилфеніл)-1-(4творення сигналу являє собою інгібітор фарнезилфеніл)-1Н-пірол, 2-(4-етоксифеніл)-4-метил-1-(4протеїнтрансферази Інгібітор фарнезилпротеїнтсульфамоїлфеніл)-1Н-пірол, Т-614, JTE-522, Sрансферази включають сполуки, розкриті i 2474, SVT-2016, СТ-3, SC-58125 i Аrсохіа (еторизаявлені в Патенті США 6,194,438, виданому 27 коксиб). Крім того, інгібітори ЦОГ-ІІ розкриті в Палютого 2002p.; Патенті США 6,258,824, виданому тентних заявках США 10/801,446 i 10/801,429, 10 липня 2001p.; Патенті США 6,586,447 виданому вміст яких включений в усій їх повноті для всіх 1 липня 2003p.; Патенті США 6,071,935, виданому цілей. 6 червня 2000p.; i Патенті США 6,150,377 виданоВ конкретному варіанті особливий інтерес му 21 листопаду 2000p. Інші фарнезилпротеїнтрапредставляє протипухлинний агент целекоксиб, нсферази інгібітори включають AZD-3409 розкритий в Патенті США 5,466,823 вміст якого (AstraZeneca), BMS-214662 (Bristol-Myers Squibb), включений шляхом посилання у всій його повноті лонафарніб (Sarasar) i RPR-115135 (Sanofiдля всіх цілей. Aventis). Кожна з вищенаведених патентних заявок В іншому варіанті агент протипухлинний агент i тимчасових патентних заявок включені до даного являє собою деракоксиб, розкритий в Патенті опису шляхом посилання в усій їх повноті. США 5,521,207, вміст якого включений шляхом В іншому варіанті протираковий інгібітор перепосилання у всій його повноті для всіх цілей. творення сигналу являє собою інгібітор GARF. Інші придатні анти-ангіогенні інгібітори, які виПереважні інгібітори GARF (інгібітори гліцинамідкористовують в сполученні із сполукою Формули І рібонуклеотидформілтрансферази) включають та фармацевтичними композиціями, описаними в AG-2037 (пелітрексол) від Pfizer i його фармацевданому описі, включають аспірин та нестероідні тично прийнятні солі. Інгібітори GARF, придатні в протизапальні лікарські засоби (НПВП), які несепрактиці даного винаходу розкриті в Патенті США лективно інгібують ферменти, що продукують про5,608,082, який включений у всій його повноті для стагландин (циклооксигеназа І та II), що веде до всіх цілей. зниження рівнів простагландину. Такі агенти вклюВ іншому варіанті протиракові інгібітори перечають, не обмежуючись ними, Aposyn (екзисулінд), творення сигналу, які використовують в сполученні салсалат (Amigesic), дифлунізал (Dolobid), ібупроіз сполукою Формули І та фармацевтичними комфен (Motnn), кетопрофен (Orudis), набуметон позиціями, описаними в даному описі, включають (Relafen), піроксикам (Feldene), напроксен (Aleve, інгібітори ЕrbВ-1 (EGFr), такі як Iressa (гефітиніб, Naprosyn), диклофенак (Voltaren), індометацин AstraZeneca), Tarceva (ерлотиніб або OSI-774, OSI (Indocin), суліндак (Clinonl), толметин (Tolectin), Pharmaceuticals Inc.), Erbitux (цетиксимаб, Imclone етодолак (Lodine), кеторолак (Toradol), оксапрозин Pharmaceuticals, Inc.), Matuzumab (Merck AG), (Daypro) i комбінації вказаних компонентів. Nimotuzumab, Panitumumab (Abgenix/Amgen), Переважні неселективні інгібітори циклооксиVandetanib, hR3 (York Medical i Центр Молекуляргенази включають ібупрофен (Motrin), нуприн, наної Імунологи), ТР-38 (IVAX), злитий білок EGFR, проксен (Aleve), індометацин (Indocin), набуметон EGF-вакцина, анти-EGFr імуноліпосоми (Relafen) i комбінації вказаних компонентів. (Biosciences Biosciences Inc.) та комбінації вказаІнгібітори ММР включають АВТ-510 (Abbott), них компонентів. ABT 518 (Abbott), Apratastat (Amgen), AZD 8955 Переважні інгібітори EGFr включають Iressa (AstraZeneca), Neovostat (AE-941), COL 3 (гефітиніб), Erbitux, Tarceva i комбінації вказаних (CollaGenex Pharmaceuticals), доксицикліну гіклат, компонентів. MPC 2130 (Myriad) i PCK 3145 (Procyon). В іншому варіанті протираковий інгібітор переІнші анти-ангіогенні сполуки включають ациттворення сигналу вибирають з інгібіторів рецепторетин, ангіостатин, аплідин, циленгтид, COL-3, ра pan erb або інгібіторів рецептора ЕrbВ2, таких комбретастатин А-4, ендостатин, фенретинід, гаяк СР-724,714, PF-299804, СІ-1033 (канетиміб, лофупнон, Panzem (2-метоксиестрадioл), ребімасPfizer, Inc.) Herceptin (трастузумаб, Genentech тат, ревомаб, Revlimid, скваламін, талідомід, украInc.), Omnitarg (2C4, пертузумаб Genentech Inc.), їн, Vitaxm (альфа-v/бета-3 інтегрин) i золедронову AEE-788 (Novartis), GW-572016 (лапатиніб, кислоту. GlaxoSmithKline), Pelitinib (HKI-272), BMS-599626, В іншому варіанті протираковий агент являє PKI-166 (Novartis), dHER2 (вакцина HER2, Conxa i собою так званий інгібітор перетворення сигналу GlaxoSmithKlme), Osidem (IDM-1), APC8024 (вакТакі інгібітори включають молекули невеликого цина HER2, Dendreon), біспецифічне антитіло розміру, антитіла та антисмислові молекули. Інгібі(Decof Cancer Center) анти-HER2/neu, B7.her2.lgG3 тори перетворення сигналу включають інгібітори (Agensys), AS HER2 (Дослідницький Інститут ракінази, такі як інгібітори тирозинкінази, інгібітори діобіології та медицини), трифункціональні біспесерин-/треонінкінази. Такі інгібітори можуть бути 35 91129 36 цифічні антитіла (Університет Мюнхена) i mAB ARтній заявці WO 2002/053596, яка включена до да209 (Aronex Pharmaceuticals Inc.) i mAB 2B-1 ного опису шляхом посилання в усій її повноті. (Chiron) i комбінації вказаних компонентів. В іншому варіанті протираковий інгібітор переПереважні erb селективні протипухлинні агентворення сигналу являє собою інгібітор MEK. Інгіти включають Herceptin, ТАk-165, СР-724,714, бітори MEK включають інгібітор MEK1/2 PD325901 ABX-EGF, HER3 i комбінації вказаних компонентів. від Pfizer, інгібітор MEK ARRY-142886 від Array Переважні інгібітори рецептора pan erb вклюBiopharma i комбінації вказаних компонентів. чають GW572016, PF-299804 Pelitinib, Omnitarg i В іншому варіанті протираковий інгібітор перекомбінації вказаних компонентів. творення сигналу являє собою інгібітор mTOR. Додаткові інгібітори erbB2 включають описані у Інгібітори mTOR включають еверолімус (RAD001, WO 98/02434 (опублікована 22 січня 1998p.), WO Novartis), зотаролімус, темзиролімус (ССІ-779, 99/35146 (опублікована 15 липня 1999p.), WO Wyeth), АР 23573 (Ariad), AP23675, Ар23841, TAFA 99/35132 (опублікована 15 липня 1999р.), WO 93, рапаміцин (зиролімус) i комбінації вказаних 98/02437 (опублікована 22 січня 1998p.), WO компонентів. 97/13760 (опублікована 17 квітня 1997р.), WO В іншому варіанті протираковий інгібітор пере95/19970 (опублікована 27 липня 1995p.), Патент творення сигналу являє собою інгібітор Aurora 2, США 5,587,458 (виданий 24 грудня 1996p.), i Патакий як VX-680 і його похідні (Vertex), R 763 i його тент США 5,877,305 (виданий 2 березня 1999p.), похідні (Rigel) і ZM 447439 і AZD 1152 кожен з яких включений до даного опису шляхом (AstraZeneca), або інгібітори кінази контрольної посиланням у всій його повноті. Інгібітори рецепточки 1/2, такі як ХL844 (Exilixis). тора ЕrbВ2, придатні для даного винаходу, також В іншому варіанті протираковий інгібітор переописані в Патентах США 6,465,449 i 6,284,764, i творення сигналу являє собою інгібітор Akt (протеМіжнародній заявці WO 2001/98277 кожен з яких їнкінази В), такий як АРІ-2, перифозин i RX-0201. включений до даного опису шляхом посиланням в Переважні багатоцільові інгібітори кінази усій їх повноті. включають Sutent (SU-11248), описаний в Патенті Різноманітні інші сполуки, такі як похідні стиСША 6,573,293 (Pfizer, Inc., NY, США) та іматинібу ролу, також доведено володіють властивостями мезилат (Gleevec). інгібування тирозинкінази, i деякі з інгібіторів тироДодатково, інші цілеспрямовані протиракові зинкінази ідентифіковані як інгібітори рецептора агенти включають інгібітори raf зорафеніб (BAYerbB2. Інші Інгібітори erbB2 описані в Європейсь43-9006, Bayer/Onyx), GV-1002, ISIS-2503, LE-AON ких патентних публікаціях ЕР 566,226 А1 (опубліі GI-4000. кована 20 жовтня 1993р.), ЕР 602,851 А1 (опубліВинахід також стосується застосування за дакована 22 червня 1994p.), ЕР 635,507 А1 ним винаходом разом з інгібіторами клітинного (опублікована 25 січня 1995p.), ЕР 635,498 А1 циклу, такими як інгібітори CDK2 АВТ-751 (Abbott), (опублікована 25 січня 1995p.), i ЕР 520,722 А1 AZD-5438 (AstraZeneca), Alvocidib (флавопіридол, (опублікована 30 грудня 1992p.). Вказані публікації Aventis), BMS-387,032 (SNS 032 Bristol Myers), EMстосуються деяких біциклічних похідних, зокрема, 1421 (Erimos), індизулам (Esai), селіцикліб похідних хіназоліну, що володіють протираковими (Cyclacel), BIO 112 (One Bio), UCN-01 (Kyowa властивостями, які є результатом здатності інгібуHakko), i ΑΤ7519 (Astex Therapeutics) і багатоцівати тирозинкінази. Також, світова патентна заявльові інгібітори CDK PD0332991 і AG24322 від ка WO 92/20642 (опублікована 26 листопада Pfizer. 1992p), стосується деяких біс-моно- і біциклічних Винахід також стосується застосування сполук сполук арилу i гетероарилу як інгібіторів тирозинкіза даним винаходом разом з інгібіторами теломенази, які придатні для інгібування аномальної прорази, такими як імунотерапія трансгенними Вліферації клітини. Світові патентні заявки лімфоцитами (Cosmo Bioscience), GRN 163L WO96/16960 (опублікована 6 червня 1996p.), WO (Geron) GV1001 (Pharmexa), RO 254020 (і його 96/09294 (опублікована 6 березня 1996p.), WO похідні) та діазафілонова кислота. 97/30034 (опублікована 21 серпня 1997p.), WO Модифікатори біологічної реакції (такі як анти98/02434 (опублікована 22 січня 1998p.), WO тіла, імунотерапевтичні засобі та імітатори пепти98/02437 (опублікована 22 січня 1998p.) i WO дів) являють собою агенти, які модулюють механі98/02438 (опублікована 22 січня 1998p.) також стозми захисту живих організмів або біологічні суються заміщених біциклічних гетероароматичних реакції, такі як виживання, ріст або диференціація похідних як інгібіторів тирозинкінази, що є придатклітин тканини, щоб спрямувати їх для одержання ними для такої ж мети. Інші патентні заявки, які протипухлинної активності. стосуються протиракових сполук, - це світова паІмунологічні засоби, в тому числі інтерферони тентна заявка WO00/44728 (опублікована 3 серпня та численні інші засоби для підсилення імунітету, 2000p.), ЕР 1029853А1 (опублікована 23 серпня які можуть застосовуватися в комбінованій терапії 2000p.) i WO01/98277 (опублікована 12 грудня із сполуками формули І, необов'язково з одним 2001p.), всі з яких включені до даного опису шляабо більше інших агентів, включають, не обмежухом посилання в усій їх повноті. ючись ними, альфа інтерферон, альфа-2а інтерВ іншому варіанті протираковий інгібітор переферон, альфа-2b інтерферон, бета інтерферон, творення сигналу являє собою інгібітор IGF1R гама-1а інтерферон, гама-1b інтерферон Специфічні антитіла проти IGF1R (наприклад, СР(Actimmune) або гама-n1 інтерферон, ПЕГ Інтрон А 751871), які можуть використовуватися в даному та комбінації вказаних компонентів. винаході, включають описані в Міжнародній патенІнші агенти включають агонюти інтерлейкіну 2 (такі як алдеслейкін, BAY-50-4798, Ceplene [гіста 37 91129 38 міну дигідрохлорид], EMD-273063, MVA-HPV-IL2, гормональними, антиандрогенними терапевтичHVA-Muc-1-IL2, інтерлейкін 2, тецелейкін i ними агентами, такими як анти-естрогени, в тому Virulizm), Ampligen, Canvaxin, CeaVac (CEA), денічислі, не обмежуючись ними фулвестрант, торелейкін, філграстим, Gastrimmune (G17DT), гемтуміфен, ралоксифен, лазофоксифен, летрозол зумаб озогаміцин, Glutoxim (BAM-002), вакцину (Femara, Novartis), анти-андрогени, такі як бікалуGMK (Progenies) інгібітори Hsp 90 (такі як HspE7 тамід, фінастерид, флутамід, міфепристон, нілувід Stressgen, AG-858, KOS-953, MVJ-1-1 i STAтамід, Casodex (4'-ціано-3-(44783), імізімод, крестин (полісахарид K), лентинан, фторфенілсульфоніл)-2-гідрокси-2-метил-3'Melacine (Conxa), MelVax (мітумомаб), молграмос(трифторметил)-пропiонамід, бікалутамід) i комбітим, Oncophage (HSPPC-96), OncoVAX (в тому нації вказаних компонентів. числі OncoVAX-CL i OncoVAX-Pr), ореговомаб, Винахід також охоплює застосування сполук сарграмостим, сизофіран тазонермін, TheraCys, за даним винаходом сумісно з гормональною тетималфазин, пемтумомаб (Y-muHMFG1), піцибаніл рапією, в тому числі, не обмежуючись ними, екзеProvenge (Dendreon), убенімекс, WF-10 местан (Aromasin, Pfizer Inc.), Abarelix (Praecis), (Immunokine), Z-100 (Ancer-20 від Zeria), леналідоTrelstar, анастрозол (Arimidex, Astrazeneca), мід (REVIMID, Celegene), талідомід (Thalidomide) i Atamestane (Biomed-777), Atrasentan (Xinlay), комбінації вказаних компонентів. Bosentan, Casodex (AstraZeneca), доксекальцифеПротиракові агенти, здатні до підсилення імурол, фадрозол, форместан, гозерелін (Zoladex, нної реакції проти пухлини, такі як антитіла CTLA4 AstraZeneca), Histrelin (гістреліну ацетат), летро(цитотоксичний антиген 4 лімфоцитів), та інші агезол, лейпрорелін (Lupron або Leuplin, нти, здатні до блокування CTLA4, також можуть TAP/Abbott/Takeda), тамоксифену цитрат (тамокбути використані, наприклад, сполуки MDX-010 сифен, Nolvadex, AstraZeneca) i комбінації вказа(Medarex) i CTLA4, розкриті в Патенті США них компонентів. 6,682,736. Додаткові специфічні по відношенню до У винаході також розглядається застосування CTLA4 антитіла, які можуть використовуватися в сполук за даним винаходом разом з агентом, що даному винаході, включають описані в тимчасовій заглушає ген, або агентом, що активує ген, таким Заявці США 60/113,647 (подана 23 грудня 1998p.), як інгібітори пстондезацетилази (HDAC), наприПатенті США 6,682,736, обидва з яких включені до клад, субероланілідгідроксамова кислота (SAHA, даного опису шляхом посилання в усій їх повноті. Merck Inc./Aton Pharmaceuticals), депсипептид В іншому варіанті даного винаходу протирако(FR901228 або FK228), G2M-777, MS-275, півалоївий агент, який використовують в сполученні із локсиметилбутират і PXD-101. сполукою Формули І та фармацевтичними компоУ винаході також розглядається застосування зиціями, описаними в даному описі, являє собою сполук за даним винаходом разом з генотерапевантагоніст CD20. Специфічні антагоністи CD20 у тичними агентами, такими як Advexin (ING 201), вигляді антитіл, які можуть використовуватися в TNFerade (GeneVec, сполука яка експресує пухданому винаході, включають гритуксимаб линний некротичний фактор альфа у відповідь на (Rituxan), Zevalm (ібритумомаб тіуксетан), Веххаг радіотерапію) i RB94 (Baylor College of Medicine). (131-І-тозитумомаб), белімумаб (LymphoStat-B), У винаході також розглядається застосування HuMax-CD20 (HuMax, Genmab), R 1594 (Roche сполук за даним винаходом разом з рибонуклеаGenentech), TRU-015 (Trubion Pharmaceuticals) та зами, такими як Оnсоnаsе (ранпірназа). окрелізумаб (PRO 70769). У винаході також розглядається застосування В іншому варіанті даного винаходу протиракосполук за даним винаходом разом з антисмисловий агент, які використовують в сполученні із сповими олігонуклеотидами, такими як антисмислолукою Формули І та фармацевтичними композицівий інгібітор bcl-2 Genasense (Oblimersen, Genta). ями, описаними в даному описі, являє собою У винаході також розглядається застосування антагоніст CD40. Специфічні антагоністи CD40 у сполук за даним винаходом разом з протеосомавигляді антитіл, які можуть використовуватися в ми, такими як PS-341 (MLN-341) i Velcade (бортеданому винаході, включають СР-870893, СЕ-35593 зоміб). i описані в Міжнародній патентній заявці WO У винаході також розглядається застосування 2003/040170, яка включена до даного опису шлясполук за даним винаходом разом з антихом посилання в усій її повноті. Інші антагоністи судинними агентами, такими як комбретастатин CD40 включають ISF-154 (Ad-CD154, Tragen), тоА4Р (Oxigene). ралізумаб, CHIR 12.12 (Chiron), SGN 40 (Генетика У винаході також розглядається застосування Сієтлу) i АВІ-793 (Novartis). сполук за даним винаходом разом з традиційними В іншому варіанті даного винаходу протиракоцитотоксичними агентами, в тому числі агентами, вий агент, який використовують в сполученні із що зв'язуються з ДНК, інгібіторами мітозу, алкілусполукою Формули І та фармацевтичними комповальними агентами, анти-мeтаболітами, вставкозиціями, описаними в даному описі, являє собою вими антибіотиками, інгібіторами топоізомерази та антагоніст рецептора фактора росту гепатоцитів інгібіторами мікротубуліну. (HGFr або с-МЕТ). Інгібітори топоізомерази І, придатні в комбіноІмуносупресантні агенти, придатні в комбінації ваних варіантах даного винаходу, включають 9із сполуками Формули І, включають епратузумаб, амінокамптотецин, белотекан, BN-80915 (Roche), алемтузумаб, даклізумаб, ленограстим i пентостакамптотецин, дифломотекан, едотекарин, екзатетин (Nipent або Cofonn). кан (Danchi), гіматекан, 10-гідроксикаптотецин, Винахід також стосується застосування сиолук іринотекану НСІ (Camptosar), луртотекан, Формули І разом з гормональними, анти 39 91129 40 Orathecm (рубітекан, Supergen), SN-38, топотекан і метиламіно]-2-теноїл) i комбінації вказаних компокомбінації вказаних компонентів. нентів. Похідні слова камптотецину представляють В іншому варіанті протираковий агент являє особливий інтерес для комбінованих варіантів собою інгібітор полі(АДФ-рибоза)полімерази-1 винаходу і включають камптотецин, 10(PARP-1), такий як AG-014699, АВТ-472, INO-1001, гідроксикамптотецин, 9-амінокамптотецин, іриноKU-0687 i GPI 18180. текан, SN-38, едотекарин, топотекан i комбінації Інгібітори мікротубуліну, які можуть використовказаних компонентів. вуються в комбінованій терапії із сполуками форОсобливо переважним інгібітором топоізомемули І, необов'язково з одним або більше інших рази І є іринотекану НСІ (Camptosar). агентів, включають, не обмежуючись ними, АВІІнгібітори топоізомерази II, придатні в комбіно007, албендазол, батабулін, СРН-82, ЕРО 906 ваних варіантах даного винаходу, включають (Novartis), дискодермолід (ХАА-296), Vinfunine i акларубіцин, адріаміцин, амонафід, амрубіцин, ZD-6126 (AstraZeneca). аннаміцин, даунорубіцин, доксорубіцин, ельзамітАнтибіотики, які можуть використовуватися в руцин, епірубіцин, етопозид, ідарубіцин, галарубікомбінованій терапії із сполуками формули І, нецин, гідроксикарбамід, неморубіцин, новантрон обов'язково з одним або більше інших агентів, в (мітоксантрон), пірарубіцин, піксантрон, прокарбатому числі являють собою, не обмежуючись ними, зин, ребеккаміцин, собузоксан, тафлупозид, вальвставкові антибіотики, такі як актиноміцин D, блерубіцин i Zinecard (дексразоксан). оміцин, мітоміцин С, неокарзиностатин (Zinostatin), Особливо переважні інгібітори топоізомерази пепломіцин i комбінації вказаних компонентів. II включають епірубіцин (ЕІІеnсе), доксорубіцин, Протипухлинні субстанції рослинного походаунорубіцин, ідарубіцин та етопозид. дження (також відомі як інгібітори веретена), які Алкілувальні агенти, які можуть використовуможуть використовуватися в комбінованій терапії ються в комбінованій терапії із сполуками формуіз сполуками формули І, необов'язково з одним ли І, необов'язково з один або більше інших агенабо більше інших агентів, включають, не обмежутів, включають, не обмежуючись ними, N-оксид ючись ними, інгібітори мітозу, наприклад вінбласіпритного азоту, циклофосфамід, AMD-473, альттин, вінкристин, віндезин, вінорельбін (Navelbine), ретамін, АР-5280, апазіхон, бростацилін, бендамудоцетаксел (Taxotere), ортатаксел, паклітаксел (в стин, бусульфан, карбохон, кармустин, хлорамбутому числі кон'югат Тахорrехіn DHA/паклітаксел) i цил, дакарбазин, естрамустин, фотемустин, комбінації вказаних компонентів глюфосфамід, іфосфамід, KW-2170, ломустин, Координаційні сполуки платини включають, не мафосфамід, мехлоретамін, мелфалан, мітоброніобмежуючись ними, цисплатин, карбоплатин, нетол, мітолактол, мітоміцин С мітоксантрон, німусдаплатин, оксаліплитин (Eloxatin), сатраплатин тин, ранімустин, темозоломід, тіотепа i координа(JM-216) i комбінації вказаних компонентів. ційні алкільні сполуки платини, такі як цисплатин, Особливо переважні цитотоксичні агенти Paraplatin (карбоплатин), ептаплатин, лобаплатин, включають Camptosar, капецитабін (Xeloda), оксанедаплатин, Eloxatin (оксаліплатин, Sanofi), стрепліплатин (Eloxatin), Taxotere i комбінації вказаних тозотоцин або сатрплатин i комбінації вказаних компонентів. компонентів. Інші протипухлинні агенти включають алітреОсобливо переважні алкілувальні агенти тиноїн, І-аспарапназу, AVE-8062 (Aventis), кальцивключають Eloxatin (оксаліплатин). трюл (похідне вітаміну D), канфосфамід (Telcyta, Антиметаболіти, які можуть бути використані в TLK-286), Cotara (131I chTNT 1/b), DMXAA комбінованій терапії із сполуками формули І, не(Antisoma), екзисулінд, ібандронову кислота, мілобов'язково з одним або більше інших агентів, тефостин, NBI-3001 (IL-4), пегаспаргазу, RSR13 включають, не обмежуючись ними інгібітори дигід(ефапроксирал), Targretm (бексаротен), тазаротен рофолатредуктази (такі як метотрексат i NeuTrexin (похідне вітаміну А), Tesmihfene (DPPE), [триметрезату глюкуронат]), антагоністи пурину Theratope, третиноїн, Tnzaone (тирапазамін), (такі як 6-меркаптопурин рибозид, меркаптопурин, Xcytrin (гадолінію мотексафін) i Xyotax (паклітаксел 6-тюгуанін, кладрибін, клофарабін [Clolar], флудаполіглутамат), а також комбінації вказаних компорабін, неларабін i ралтитрексед), антагоністи піринентів. мідину (такі як 5-фторурацил [5-FU], Ahmta [динатВ іншому варіанті даного винаходу статини рію преметрексад, LY231514, МТА], капецитабін можуть використовуватися в сполученні із сполу[Xeloda] арабінозид цитозин, Gemzar [гемцитабін, кою Формули І та фармацевтичними композиціяEli Lilly], тегафур [UFT Orzel або Uforal, в тому чисми. Статини (інгібітори ГМГ-КоА редуктази) можуть лі комбінацію TS-1 тегафур, гіместат i отостат], бути вибрані з групи, що складається з аторвастадоксифлуридин, карнофур, цитарабін (в тому числі тину (Lipitor, Pfizer Inc.), правастатину (Pravachol, окфосфат, фосфату стеарат, форми з пролонгоBristol-Myers Squibb), ловастатину (Mevacor, Merck ваним вивільненням i ліпосомальні форми), еноInc.), симвастатину (Zocor, Merck Inc.), флувастацитабін, 5-азацитидин [Vidaza], децитабін та етинітину (Lescol, Novartis), церивастатину (Baycol, лцитидин) піримідин та інші антиметаболіти, такі Bayer), розувастатину (Crestor, AstraZeneca), лояк ефлорнітин, гідроксисечовина, лейковорин, новостатину і ніацину (Advicor, Kos Pharmaceuticals), латрексад (Thymitaq), триапін, триметрексат або, а також похідних і комбінацій вказаних компоненнаприклад, один з переважних антиметаболітів, тів. розкритих в Європейській патентній заявці 239362, У переважному варіанті статин вибраний з такий як L-глутамінова кислота N-(5-[N-(3,4групи, що складається з аторвастатину i ловастадигідро-2-метил-4-оксохіназолін-6-іл метил)-Nтину, похідних i комбінацій вказаних компонентів. 41 91129 42 Інші агенти, придатні як протипухлинні агенти, (Avastin), талідоміду, зорафанібу, ваталанібу (PTKвключають Caduet, Lipitor i троцетрапіб. 787), Sutent, CpG-7909, AG-13736, Iressa, Lapatinib Інший варіант даного винаходу, що представі Gleevec, де кількості сполуки Формули І разом з ляє особливий інтерес, стосується способу лікукількостями комбінованих протиракових агентів є вання раку молочної залози у людині, що потребує ефективними для лікування меланоми. такого лікування, який включає введення вказаній Інший варіант даного винаходу, який предсталюдині кількості сполуки Формули І (в тому числі вляє особливий інтерес, стосується способу лікугідратів, сольватів і поліморфів вказаної сполуки вання раку легені у людини, яка потребує такого Формули І або фармацевтично прийнятних солей лікування, який включає введення вказаній людині вказаних компонентів), в комбінації з одним або кількості сполуки Формули І (в тому числі гідратів, більше протиракових агентів, вибраних з групи, що сольватів і поліморфів вказаної сполуки Формули І складається з трастузумабу (Herceptin), доцетакабо фармацевтично прийнятних солей вказаних селу (Taxotere), паклітакселу, капецитабіну компонентів), в комбінації з одним або більше про(Xeloda) гемцитабіну (Gemzar), вінорельбіну тиракових агентів, вибраних з групи, що склада(Navelbine), екземестану (Aromasin), летрозолу ється з капецитабіну (Xeloda), бевацизумабу (Femara) та анастрозолу (Anmidex). (Avastin), гемцитабіну (Gemzar), доцетакселу Інший варіант даного винаходу, що представ(Taxotere), паклітакселу, преметрекседу динатрію ляє особливий інтерес стосується способу ліку(Alimta), Tarceva, Iressa і Paraplatin (карбоплатину), вання раку ободової i прямої кишки у людини, яка де кількості сполуки Формули І разом з кількостяпотребує такого лікування, який включає введення ми комбінованих протиракових агентів є ефективвказаній людині кількості сполуки Формули І (в ними для лікування раку легені. тому числі гідратів, сольватів i поліморфів вказаної В одному переважному варіанту опромінення сполуки Формули І або фармацевтично прийнятможе використовуватися в сполученні із сполукою них солей вказаних компонентів), в комбінації з Формули І та фармацевтичними композиціями, одним або більше протиракових агентів, вибраних описаними в даному описі. Опромінювання можна з групи, що складається з капецитабіну (Xeloda), здійснювати в різноманітних режимах. Наприклад, іринотекану НСІ (Camptosar), бевацизумабу випромінювання, може бути електромагнітним або (Avastin), цетуксимабу (Erbitux), оксаліплатину частинковим за своєю природою. Електромагнітне (Eloxatin), динатрію преметрекседу (Alimta), ватавипромінювання, придатне в практиці даного виланібу (РТK-787), Sutent, AG-13736, SU-14843, PDнаходу, включає, не обмежуючись ними, рентге325901, Tarceva, Iressa, Pelitinib, Lapatinib, нівські промені i гама-промені. У переважному ваMapatumumab, Gleevec, BMS 184476, CCI 779, ISIS ріанті рентгенівські промені супернапруги (х2503, ОНІКС 015 i флавопіридолу, де кількості промені 4 МеВ) може використовуватися в праксполуки Формули І разом з кількостями комбіноватиці даного винаходу. Частинкове випромінюванних протиракових агентів є ефективними для лікуня, придатне в практиці даного винаходу, включає, вання раку ободової i прямої кишки. не обмежуючись ними, пучки електронів, пучки Інший варіант даного винаходу, який предстапротонів, пучки нейтрона, альфа-частинки і негавляє особливий інтерес, стосується способу лікутивні пі-мезони. Опромінювання може здійснювавання нирковоклітинної карциному у людини, яка тися з використанням традиційної радіологічної потребує такого лікування, який включає введення апаратури i способів для лікування, а також в ході вказаній людині кількості сполуки Формули І (в операції і стереотаксичними способами. Додаткотому числі гідратів, сольватів i поліморфів вказаної ве обговорення радіаційного лікування, придатносполуки Формули І або фармацевтично прийнятго для застосування в практиці даного винаходу, них солей вказаних компонентів), в комбінації з можна знайти у Steven A. Leibel et al., Textbook of одним або більше протиракових агентів, вибраних Radiation Oncology (1998) (publ. W. В. Saunders з групи, що складається з капецитабіну (Xeloda), Company), i особливо в Розділах 13 i 14. Опроміальфа інтерферону, інтерлейкіну-2, бевацизумабу нювання може також здійснюватися іншими спо(Avastin), гемцитабіну (Gemzar), талідоміду, цетуксобами, такими як цілеспрямована доставка насимабу (Erbitux), ваталанібу (PTK-787), Sutent, AGприклад за допомогою радіоактивних "зерен" або 13736, SU-11248, Tarceva, Iressa, Lapatinib i шляхом системної доставки цільових радіоактивGleevec, де кількості сполуки Формули І разом з них кон'югатів J. Padawer et al., Combined кількостями комбінованих протиракових агентів є Treatment with Radioestradiol lucanthone in Mouse ефективними для лікування нирковоклітинної карC3HBA Mammary Adenocarcinoma and with циному. Estradiol lucanthone in an Estrogen Bioassay, Int. J. Інший варіант даного винаходу, який предстаRadiat. Oncol. Biol. Phys. 7:347-357(1981). Інші сповляє особливий інтерес, стосується способу лікусоби опромінення можуть застосовуватися в праквання меланоми у людини, яка потребує такого тиці даного винаходу. лікування, який включає введення вказаній людині Кількість випромінювання, доставленого до цікількості сполуки Формули І (в тому числі гідратів, льового об'єму лікування, може варіювати. У песольватів i поліморфів вказаної сполуки Формули І реважному варіанті випромінювання можна вводиабо фармацевтично прийнятних солей вказаних ти в кількості, ефективній, щоб спричинити зупинку компонентів), в комбінації з одним або більше проабо регрес раку, в комбінації із сполукою Формули тиракових агентів, вибраних з групи, що складаІ та фармацевтичними композиціями, описаними в ється з альфи інтерферону, інтерлейкіну-2, темоданому описі. золоміду, доцетакселу (Taxotere), паклітакселу, У більш переважному варіанті, випромінюванDTIC, PD-325901, аксітинібу, бевацизумабу ня вводять як мінімум частинами приблизно 1 43 91129 44 Грей (Gy) як мінімум один разу через день до на поліміалпя, увеїт i васкуліт), гострі i хронічні об'єму лікування, більш переважно випромінюванзапальні стани (такі як остеоартриту, синдром госням вводять як мінімум частинами приблизно 2 трої дихальної недостатності у дорослих, синдром Грей (Gy) як мінімум один раз на день до об'єму гострої дихальної недостатності у дітей, реперфулікування, навіть більш переважно випромінюванзійне ішемічне пошкодження i гломерулонефрит), ня вводять як мінімум частинами приблизно 2 алергічних станів (таких як астма та атопічний деГрей (Gy) як мінімум один раз на день до об'єму рматит), хронічного обструктивного захворювання обробки протягом п'яти днів поспіль на тиждень. легень, інфекції, що супроводжується запаленням У більш переважному варіанті випромінюван(наприклад, вірусне запалення [в тому числі грип i ня вводять частинами по 3 Gy через день, тричі на гепатит] і синдром Пйєна-Барре), хронічного бронтиждень, до об'єму лікування. хіту, ксенотрансплантації, відторгнення (хронічного В іншому більш переважному варіанті загальi гострого) пересадженої тканини, відторгнення ну дозу як мінімум приблизно 20 Gy ще більш пе(хронічного i гострого) пересадженого органу, атереважно як мінімум приблизно 30 Gy, найбільш росклерозу, рестенозу (в тому числі, не обмежуюпереважно, як мінімум приблизно 60 Gy випромічись ними, рестенозу після введення балону нювання доставляють хазяїну, який цього потрета/або вставки шунта), гранулематозних захворюбує. вань (в тому числі саркоідозу, прокази i туберкуВ іншому переважному варіанті даного винальозу), склеродермії, виразкового коліту, хвороби ходу доставляють випромінювання в дозі 14 GY. Крона і хвороби Альцгеймера у ссавця, переважно В іншому більш переважному варіанті даного людини, який включає введення вказаному ссавцю винаходу доставляють випромінювання в дозі 10 такої кількості сполуки Формули І або її фармацевGY. тично прийнятної солі (у тому числі гідрати, сольВ іншому більш переважному варіанті даного вати i поліморфи вказаної сполуки Формули І або винаходу доставляють випромінювання в дозі 7 фармацевтично прийнятні солі вказаних компонеGY. нтів), що є ефективною для лікування вказаного В найбільш переважному варіанті, випромінюзахворювання або стану. вання вводять до суцільного мозку хазяїна, де В одному варіанті такого способу захворюванхазяїна лікують від метастатичного раку. ня або стан вибрані з групи, що складається з реДодатково, у винаході пропонується сполука вматоїдного артриту, ювенільного артриту, псоріаза даним винаходом, окремо або в комбінації з зу, червоного системного вовчаку i остеоартриту. одним або більше продуктів для підтримуючого В іншому більш конкретному варіанті такого лікування, наприклад, продуктом, вибраним з груспособу захворювання або стан вибрані з групи, пи, що складається з філграстиму (Neupogen), що складається з ревматоїдного артриту i остеоаондансетрону (Zofran), Fragmin, Procrit, Aloxi, ртриту. Emend або комбінації вказаних компонентів. В іншому варіанті такого способу захворюванДаний винахід також стосується способу лікуня або стан вибрані з групи, що складається з хровання захворювання або стану, вибраного з групи, нічного обструктивного захворювання легень, синщо складається з аутоімунних захворювань (таких дрому гострої дихальної недостатності при астмі, як ревматоїдний артрит, ювенільний артрит, діаатеросклерозу, розсіяного склерозу і склеродермії. бет І типу, вовчак, системний червоний вовчак, Інший варіант за винаходом являє собою спозапальне захворювання кишечнику, неврит зоросіб одержання сполуки формули І вого нерва, псоріаз, розсіяний склероз, ревматич 45 та й фармацевтично прийнятних солей, де В вибраний з групи, що складається з фенілу та (5-6-членного)-гетероарильного кільця; D вибраний з групи, що складається з фенілу та (5-6-членного)-гетероарильного кільця; Ε вибраний з групи, що складається з фенілу та (5-6-членного)-гетероарильного кільця; R1 являє собою радикал, вибраний з групи, що складається з наступного: водень, (С1-С6)алкіл, (С2-С6)алкеніл-, (С2-С6)алкініл-, (С3С7)циклоалкіл-, (С2-С9)гетероцикліл-, (С6-С10)арил-, (С1-С12)гетероарил-, R7-SO2-, R7-C(O)-, R7O-C(O)та (R7)2N-C(O)-; де кожен з вказаних радикалів (С1-С6)алкіл-, (С2-С6)алкеніл-, (С2-С6)алкініл-, (С3-С7)циклоалкіл-, (С2-С9)гетероцикліл-, (С6-С10)арил-, (С1С12)гетероарил-, R7-SO2-, R7-C(O)-, R7O-C(O)- та (R7)2N-C(O)-R1 необов'язково може містити як замісники від одного до трьох фрагментів, незалежно вибраних з групи, що складається з наступного: водень, гідрокси, галоген, -CN, (С1-С6)алкіл-, (С1С6)алкокси-, пергалоген(С1-С6)алкіл-, (С3С7)циклоалкіл-, (С2-С9)гетероцикліл-, (С6-С10)арилта (С1-С12)гетероарил-; кожен R2 являє собою радикал, незалежно вибраний з групи що складається з наступного: водень, гідрокси галоген -CN, (С1-С6)алкіл-, (С2С6)алкеніл-, (С2-С6)алкініл-, (С3-С7)циклоалкіл-, (С2-С9)гетероцикліл-, (С6-С10)арилта (С1С12)гетероарил-; де кожен з вказаних радикалів (С1-С6)алкіл-, (С2-С6)алкеніл-, (С2-С6)алкініл-, (С3-С7)циклоалкіл-, (С2-С9)гетероцикліл-, (С6-С10)арилта (С1С12)гетероарил-R2 необов'язково може містити як замісники від одного до трьох фрагментів, незалежно вибраних з групи, що складається з наступного: водень, гідрокси, галоген, -CN, (С1-С6)алкіл-, пергалоген(С1-С4)алкіл-, пергалоген(С1С4)алкокси-, (С3-С7)циклоалкіл(С2С9)гетероцикліл-, (С6-С10)арилта (С1С12)гетероарил-; кожен R3 являє собою радикал, незалежно вибраний з групи, що складається з наступного: водень, галоген, гідрокси, -CN, (С1-С6)алкіл-(С2С6)алкеніл-, (С2-С6)алкініл-, (С3-С7)циклоалкіл-, (С1-С6)алкокси-, пергалоген(С1-С6)алкіл- та пергалоген(С1-С6)алкокси-; кожен R4 являє собою радикал незалежно вибраний з групи, що складається з наступного: во6 день галоген, гідрокси, -CN, -N(R )2, (d-С6)алкіл-, (С2-С6)алкеніл-, (С3-С6)алкініл-, (С1-С6)алкокси-, пергалоген(С1-С6)алкіл-, (С1-С6)алкіл-S(O)k-, R10C(O)N(R10)-, (R10)2NC(O)-, R10C(O)-, R10OC(O)-, (R10)2NC(O)N(R10)-, (R10)2NS(O)-, (R10)2NS(O)2-, (С3С7)циклоалкіл-, (С6-С10)арил-, (С2-С9)гетероциклілта (С1-С12)гетероарил-; 91129 46 де кожен з вказаних радикалів (С1-С6)алкіл(С2-С6)алкеніл-, (С3-С6)алкініл-, (С1-С6)алкокси-, (С1-С6)-алкіл-S(О)k-, R10C(O)N(R10)-, (R10)2NC(O)-, R10C(O)-, R10OC(O)-, (R10)2NC(O)N(R10)(R10)2NS(O)-, (R10)2NS(O)2-, (С3-С7)циклоалкіл-, (С6С10)арил-, (С2-С9)гетероциклілта (С1С12)гетероарил-R4 необов'язково може містити як замісники від одного до п'яти фрагментів, незалежно вибраних з групи, що складається з наступного: галоген, гідрокси, -CN, (С1-С6)алкіл-, (С3С7)циклоалкіл, -( С1-С6)алкокси та -пергалоген(С1С6)алкокси; R5 являє собою радикал вибраний з групи, що складається з наступного: водень, галоген, -CN, (С1-С10)алкіл-, (С1-С6)алкокси-, (С2-С10)алкеніл-, (С2-С10)алкініл-, (С3-С7)циклоалкіл-, (С6-С10)арил-, (С2-С9)гетероцикліл-, (С1-С12)гетероарил-, (С3С7)циклоалкіл-О-, (С6-С10)арил-О-, (С2С9)гетероцикліл-О-, (С1-С12)гетероарил-О-, R7-S-, R7-SO-, R7-SO2-, R7-C(O)-, R7-C(O)-O-, R7O-C(O)та (R7)2N-C(O)-; де кожен з вказаних радикалів (С1-С10)алкіл-, (С1-С6)алкокси- та (С2-С10)алкініл-R5 необов'язково може містити як замісники від одного до п'яти фрагментів, незалежно вибраних з групи, що складається з наступного: галоген, гідрокси, -CN, (С1С6)алкіл-, (С3-С7)циклоалкіл-, (С6-С10)арил-, (С1С6)алкокси-, (С2-С9)гетероциклілта (С1С12)гетероарил-; де кожен з вказаних радикалів (С3С7)циклоалкіл- та (С3-С7)циклоалкіл-O-R5 необов'язково може містити як замісники від одного до п'яти фрагментів незалежно вибраних з групи, що складається з наступного: галоген, гідрокси, -CN, (С1-С6)алкіл-, (С6-С10)арил-, (С1-С6)алкокси-, (С2С9)гетероцикліл- та (С1-С12)гетероарил-; де кожен з вказаних радикалів (С6-С10)арил-, (С2-С9)гетероцикліл-, (С1-С12)гетероарил-, (С6С10)арил-О-, (С2-С9)гетероцикліл-Ота (С1С12)гетероарил-О-R5 необов'язково може містити як замісники від одного до п'яти фрагментів, незалежно вибраних з групи, що складається з наступного: галоген, гідрокси, -CN, (С1-С6)алкіл- та (С1С6)алкокси-; де кожен з вказаних R7-S-, R7-SO-, R7-SO2-, R7C(O)-, R7-C(O)-O-, R7O-C(O)- та (R7)2N-C(O)-R5 необов'язково може містити як замісники від одного до п'яти фрагментів, незалежно вибраних з групи, що складається з наступного: галоген, гідрокси, -CN, (С1-С6)алкіл-, (С3-С7)циклоалкіл та (С1С6)алкокси-; де кожен з вищевказаних (С1-С6)алкіл-, (С1С6)алкокси-, (С6-С10)арил-, (С1-С6)алкокси-, (С2С9)гетероцикліл- та (С1-С12)гетероарил- фрагментів для кожного з вищевказаних радикалів R5 не 47 91129 48 обов'язково може містити як замісники від одного кожен R9 являє собою радикал, незалежно видо п'яти атомів галогену; браний з групи, що складається з наступного: вонеобов'язково вказані радикал R5 та один радень, (С1-С6)алкіл-, (С2-С6)алкеніл-, (С2-С6)алкініл-, дикал R4 або два радикали R4 разом з Ε можуть (С3-С7)циклоалкіл-, (С2-С9)гетероцикліл-, (С6утворювати (8-10-членне)-конденсоване біциклічС10)арил-, (С1-С12)гетероарил-, R7-S-, R7-SO-, R77 7 7 7 не кільце, що необов'язково містить від 1 до 4 геSO2-, R -C(O)-, R -C(O)-O-, R O-C(O)- та (R )2Nтероатомів, вибраних з групи, що складається з О, C(O)-; S, або N(R6); де кожен з вказаних радикалів (С1-С6)алкіл-, де вказане (8-10-членний)-конденсоване біци(С2-С6)алкеніл-, (С2-С6)алкініл-, (С3-С7)циклоалкіл-, клічне кільце додатково необов'язково заміщене (С2-С9)гетероцикліл-, (С6-С10)арил-, (С1однією або двома оксогрупами (=O); С12)гeтepoapил-R9 необов'язково містить як заміскожен R6 являє собою зв'язок або радикал, неники від одного до трьох фрагментів, незалежно залежно вибраний з групи, що складається з навибраних з групи, що складається з наступного: ступного: водень, (С1-С6)алкіл-, -CN та пергаловодень, гідрокси, галоген, -CN, (С1-С6)алкіл-, (С1ген(С1-С6)алкіл-; С6)алкокси-, пергалоген(С1-С6)алкіл-, (С3кожен R7 являє собою радикал, незалежно виС7)циклоалкіл-, (С2-С9)гетероцикліл-, (С6-С10)арилбраний з групи, що складається з наступного: вота (С1-С12)гетероарил-; день, -CN, (С1-С6)алкіл-, пергалоген(С1-С6)алкіл-, кожен R10 являє собою радикал, вибраний з (С2-С6)алкеніл-, (С2-С6)алкініл-, (С3-С7)циклоалкіл-, групи, що складається з наступного: водень та (С1(С2-С9)гетероцикліл-, (С6-С10)арилта (С1С6)алкіл-; С12)гетероарил-; k являє собою ціле число від 0 до 2; кожен R8 являє собою радикал, незалежно виm та n кожен з незалежно являє собою ціле браний з групи, що складається з наступного: вочисло від 0 до 3; день гідрокси, галоген, -CN, -NH(R9), (С1-С6)алкіл-, p являє собою ціле число від 1 до 2; пергалоген(С1-С6)алкіл- та (С1-С6)алкокси-; q являє собою ціле число від 0 до 2; та де кожен з вказаних радикалів (С1-С6)алкіл- та r, s, t та u кожен з незалежно являє собою ціле (С1-С6)алкокси-R8 необов'язково містить як замісчисло від 0 до 4, де вказаний спосіб включає: ники від 1 до 5 фрагментів, вибраних з групи, що гідроліз сполуки формули II складається з пергалоген(С1-С6)алкіл-, -O(R9) та N(R9)2; 1 де R' являє собою (С1-С4)алкіл та В, D, Е, R , R2, R3, R4, R5, R8, m, n, р, q, r, s, t та u є такими, як визначено для формули І. В даному описі" аномальний ріст" клітин, якщо не вказано інше, позначає ріст клітин, що не залежить від нормальних регуляторних механізмів (наприклад, втрата контактного інгібування). Він включає аномальний ріст (1) пухлинних клітин (пухлини), які розмножуються експресуючи мутантні тирозинкінази або надмірно експресуючи рецепторні тирозинкінази, (2) доброякісні i злоякісні клітини інших проліферативних захворювань, при відбувається яких аномальна активація тирозинкінази; i (4) будь-які пухлини, які проліферують під дією рецепторних тирозинкіназ. Термін "лікування" в даному описі, якщо не вказано інше, означає обернення, полегшення, гальмування прогресу або профілактику розладу або стану до якого такий термін застосовується, або одного або більше симптомів такого розладу або стану. Термін "лікування" в даному описі, якщо не вказано інше, позначає акт лікування як "лікування", визначене негайно вище. Сполуки за даним винаходом (I та Іа) легко одержують у відповідності до синтетичних способів, знайомих фахівцям в даній галузі. Схема 1 ілюструє загальну послідовність синтезу для одержання сполук за даним винаходом, де, якщо не вказано інше, В, D, Е, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, m, n, r, s, t i u, а також структурні формули І та Іа на схемах реакції i в наступному обговоренні є такими, як визначено вище 25. 49 91129 Схема 1 Схема 2 50 51 91129 Схема 3 Схема 4 Схема 5 52 53 Схема 6 Схема 7 Схема 8 91129 54 55 91129 Схема 9 56 57 91129 58 Схема 10 Схема 11 Схема 12 Схема 1 ілюструє спосіб синтезу сполук формули І в ході багатостадійного синтезу із сполук формули VI 3 посиланням на Схему І, сполуки формули І можуть бути одержані із сполук формули II, де R' являє собою (С1-С4)алкіл, гідролізом. Гідроліз звичайно здійснюють з використанням кислотних або основних умов, необов'язково в присутності придатного органічного співрозчинника, наприклад, метанолу, етанолу, тетрагідрофурану (ТГФ) або діоксану. Придатні кислоти включають хлористоводневу кислоту або трифтороцтову кислоту. Придатні основи включають водний натрію, літію або калію гідроксид. Температура гідролізу може варіювати від приблизно 0°C до 150°C, більш переважно, 22°С. Реакція може бути здійснена в апараті для обробки мікрохвилями при атмосферному або вищому тиску. Сполуки формули II де R1 не є воднем, можуть бути одержані обробкою сполук формули III відповідним алкілувальним або ацилюючим агентом в 59 91129 60 присутності придатної основи, такої як триетиланому або вищому тиску. Сполуки формули VI' момін діізопропілетиламін або піридин, i придатного жуть бути одержані за способами із Схем 3, 4, 5, 6, розчинника або суміші розчинників, таких як дих7, 8, 9, 10 i 11. лорметан, ТГФ або диметилформамід (ДМФА) при Сполуки формули V можуть бути одержані із температурі 22°С або вище. Придатні алкілувальні сполук формули VI, де J являє собою CO2R", 2 агенти включають алкілгалогеніди i диметилсульCHR OR'", ацеталь, геміацеталь, N-алкокси-Nфат. алкілкарбоксаміди або галоген, R" являє собою Альтернативно, сполука формули II може бути водень, трет-бутил, метил або етил, i R''' являє одержана реакцією відновлювального амінування собою Η або відповідну захисну групу (див. Greene сполуки формули III з використанням відповідного & Wuts, eds., Protecting Groups in Organic альдегіду (наприклад, формальдегіду) i відповідSynthesis, John Wiley & Sons Inc.). Конкретно, споного відновлювального агента в присутності прилуки формули V можуть бути одержані із сполук датного розчинника або суміші розчинників при формули VI, де J являє собою CO2R", за довохстемпературі від приблизно -10°С до приблизно тадійним способом відновлення, з наступним оки40°С, переважно 22°С. Придатні відновлювальні сненням, у відповідності до способів добре відоагенти включають натрію ціаноборгідрид, натрію мих фахівцям в даній галузі. Стадію відновлення триацетоксиборгідрид i натрію бор гідрид. Натрію здійснюють з використанням придатного відновтриацетоксиборгідрид є переважним. Придатні лювального агента, в присутності придатного розрозчинники включають метанол, етанол, дихлоречинника або суміші розчинників, при температурі тан, ТГФ, метиленхлорид i суміші вказаних комповід приблизно -78°С до приблизно 22°С, щоб віднентів, необов'язково в присутності кислоти або новлювати естер до проміжного спирту. Відновлюоснови, такої як оцтова кислота або триетиламін, вальні агенти добре відомі фахівцям в даній галувідповідно. зі. Придатні відновлювальні агенти включають Сполуки формули І, де R1 являє собою водень боран, діізобутилалюмінію гідрид або натрію борможуть бути одержані безпосередньо із сполук гідрид або комбінації вказаних компонентівю Приформули III, де R' являє собою (С1-С4)алкіл, гіддатні розчинники являють собою ТГФ, дихлормеролізом. Умови реакції гідролізу є такими, як витан, дихлоретан, толуол або суміші вказаних кладено вище для синтезу сполук формули І із розчинників, де відновлювальний агент являє сосполук формули II описаних вище. бою натрію боргідрид, переважний розчинник явСполуки формули III де m дорівнює 1-3, моляє собою протонний розчинник, такий як метанол жуть бути одержані відновлювальним амінуванням або етанол. шляхом реакції сполуки формули V із сполукою Окиснення одержаного на стадії відновлення формули IV. Відновлювальне амінування звичайно спирту до відповідної карбонільної сполуки форздійснюють з використанням придатного відновмули V може бути здійснене з використанням селювального агента в присутності придатного розлективного окиснювального агента такого як піричинника або суміші розчинників при температурі динію хлорхромат (ПХХ), реактив Десс-Мартіна, від приблизно -10°С до приблизно 40°С, переважокиснення за Шверном (Swern) або марганцю діокно 22°С. Придатні відновлювальні агенти включасид (МnО2). Посилання для таких перетворень є ють натрію ціаноборгідрид натрію триацетоксиборлегко доступними (наприклад K. В. Wiberg, гідрид, i натрію боргідрид. Натрію Oxidation in Organic Chemistry, Part A, Academic триацетоксиборгідрид є переважним. Придатні Press Inc., N,Y, 69-72 (1965)), Переважно, реакцію розчинники включають метанол, етанол, дихлореокиснення здійснюють в придатному розчиннику тан, ТГФ, метиленхлорид i суміші вказаних компоабо суміші розчинників такій як метиленхлорид, нентів, необов'язково в присутності кислоти або Придатна температура для вищевказаної реакції основи, такої як оцтова кислота або триетиламін, варіює від приблизно -78°С до приблизно 22°С, відповідно. переважно від приблизно 20°С до приблизно 25°С Сполуки формули III, де m дорівнює нулю (0), (тобто, кімнатна температура) у випадку викорисможуть бути одержані сполученням сполуки фортання реагенту Десс-Мартіна та окиснення ПХХ. мули IV із сполукою формули VI', Реакція завершується в межах від приблизно 0,5 годин до приблизно 24 годин. Альтернативно сполуки формули VI, де J являє собою CHR2OR''', ацеталь, геміацеталь, або Nалкокси-N-алкілкарбоксаміди можуть бути перетворені на сполуки формули V за способами, відомими фахівцями в даній галузі (див. Larock, Comprehensive Organic Transformations, A Guide to Functional Group Preparations, VCH Publishers, Inc.). де J являє собою галоген. Реакцію сполучення Альтернативно, сполуки формули VI, де J явзвичайно здійснюють з використанням основних ляє собою галоген, можуть бути використані для умов (наприклад калію фосфат) в присутності одержання сполук формули V, де R2 являє собою придатного органічного розчинника (наприклад, Н, за допомогою каталізованої металом реакції диметилсульфоксид). Температура реакції може перехресного сполучення з ціанидом, з наступним варіювати від приблизно 22°С до 200°С, більш відновленням. Каталізовані металом реакції перепереважно, 200°С. Реакція може бути здійснена в хресного сполучення добре відомі фахівцям в даапараті для обробки мікрохвилями при атмосферній галузі. Один з добре відомих способів сполу