Похідні бензотіазолциклобутиламіну та їх застосування як лігандів рецепторів гістаміну-3

1. Сполука формули: R4 C2 2 (19) 1 3 94242 2. Сполука за п. 1, у якій R1 означає -L2-R6, де L2 означає зв'язок, і R6 є таким, як визначено в п. 1. 3. Сполука за п. 2, у якій R6 означає гетероцикл, що може бути незаміщеним або, альтернативно, може бути необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з наступних: ацил, ацилокси, алкеніл, алкокси, алкоксіалкокси, алкоксіалкіл, алкоксикарбоніл, алкоксііміно, алкоксисульфоніл, алкіл, алкілкарбоніл, алкілсульфоніл, алкініл, амідо, карбокси, ціано, циклоалкіл, фторалкокси, форміл, галогеналкокси, галогеналкіл, галоген, гідрокси, гідроксіалкіл, меркапто, нітро, оксо, алкілтіо, -NRARB, (NRARB)карбоніл, SO2N(R14a)(R14b) і -N(R14a)SO2(R14b). 4. Сполука за п. 3, у якій R6 вибраний із групи, яка включає фурил, імідазоліл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, оксазоліл, піразиніл, піразоліл, піридазиніл, піридиніл, піримідиніл, піроліл, тетразоліл, тіадіазоліл, тіадіазолоніл, тіадіазиноніл, оксадіазоліл, оксадіазолоніл, оксадіазиноніл, тіазоліл, тієніл, триазиніл, триазоліл, триазоліл, піридазиноніл, піридоніл, піримідиноніл, індоліл, бензотієніл, бензофураніл, індазоліл, бензімідазоліл, бензотіазоліл, бензоксазоліл, бензоізотіазоліл, бензоізоксазоліл, хінолініл, ізохінолініл, хіназолініл, хіноксалініл, фталазиніл, птеридиніл, пуриніл, нафтиридиніл, цинолініл, тієно[2,3-d]імідазол, піролопіримідиніл, азепаніл, азетидиніл, азиридиніл, азоканіл, морфолініл, піперазиніл, піперидиніл, піролідиніл, піролініл, дигідротіазоліл, дигідропіридиніл, тіоморфолініл, діоксаніл, дитіаніл, тетрагідрофурил, дигідропіраніл, тетрагідропіраніл і [1,3]діоксоланіл. 5. Сполука за п. 4, у якій R6 вибраний із групи, яка включає ціанофеніл, піразоліл, піримідиніл, піримідиноніл, піридиніл, піридазиноніл і хінолініл, де кожен цикл є заміщеним 0, 1 або 2 замісниками, вибраними з метокси і метилу. 6. Сполука за п. 1, у якій R3a і R3b обидва означають атом водню. 7. Сполука за п. 1, у якій R4 і R5, узяті разом з атомом азоту, до якого кожний приєднаний, утворюють неароматичний цикл, де неароматичний цикл являє собою 4-9-членний неароматичний цикл. 8. Сполука за п. 7, де неароматичний цикл являє собою цикл структури: N p1 Q1 p2 Q2 Q3 означає N або С; R20 вибраний із групи, яка включає атом водню, алкіл і алкілкарбоніл; р1 і р2 кожен незалежно дорівнює 1, 2 або 3; q1, q2, q3, q4 i q5 кожен незалежно дорівнює 0, 1 або 2; і r1, r2 і r3 кожен незалежно дорівнює 1 або 2; де кожен атом вуглецю в циклі заміщений атомом водню або 0, 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними в кожному випадку з групи, яка включає атом водню, гідрокси, фтор, алкіл, гідроксіалкіл, фторалкіл, циклоалкіл, ціано, фторалкокси, алкоксіалкіл, алкокси, фторалкокси, галогеналкіл і N(R21a)(R21b), де R21a і R21b кожен незалежно вибраний із групи, яка включає атом водню, алкіл і алкілкарбоніл. 9. Сполука за п. 1, у якій R4 і R5, узяті разом з атомом азоту, до якого кожний приєднаний, утворюють азепаніл, азетидиніл, азиридиніл, азоканіл, морфолініл, піперазиніл, піперидиніл, піролідиніл, піролініл і гексагідропіроло[3,4-b]піроліл, де кожна група є заміщеною 0, 1 або 2 замісниками, вибраними з алкілу, гідроксіалкілу і фтору. 10. Сполука за п. 1, у якій m дорівнює 0, L означає зв'язок і R6 означає гетероцикл. 11. Сполука за п. 1, де сполука має формулу (II): R3a R4 N N R5 q2 R4 (b) або r1 Q3 r3 N r2 R1 S N N R5 R2 R3b N q3 R2 R3b , (ІІ) де R1, R2, R3a, R3b, R4 і R5 є такими, як визначено в п. 1. 12. Сполука за п. 1, де сполука має формулу (III): R3a q5 N q4 R1 S , (III) де R1, R2, R3a, R3b, R4 і R5 є такими, як визначено в п. 1. 13. Сполука за п. 1, у якій один з R1 і R2 означає L2-R6, L2 означає зв'язок і R6 представлений структурною формулою: O ; (а) q1 4 ; (c) де Q1 означає О, S, -N(R20)- або С; Q2 означає -N(R20)- або С; R16 R17 v , (e) де R16 і R17 кожен незалежно вибраний з атома водню, алкілу, галогеналкілу, циклоалкілу, алкоксіалкілу, арилу і гетероарилу; або R16 і R17, узяті разом з атомом вуглецю, до якого кожний приєднаний, утворюють 3-7-членний цикл; v дорівнює 1, 2, 3, 4, 5 або 6. 14. Сполука за п. 1, вибрана з групи, яка включає: 5 транс-2-{3-[(2R)-2-метилпіролідин-1іл]циклобутил}-6-піримідин-5-іл-1,3-бензотіазол; транс-6-(2,6-диметилпіридин-3-іл)-2-{3-[(2R)-2метилпіролідин-1-іл]циклобутил}-1,3-бензотіазол; транс-6-(2,4-диметоксипіримідин-5-іл)-2-{3-[(2R)-2метилпіролідин-1-іл]циклобутил}-1,3-бензотіазол; транс-6-(2-метоксипіримідин-5-іл)-2-{3-[(2R)-2метилпіролідин-1-іл]циклобутил}-1,3-бензотіазол; транс-2-{3-[(2R)-2-метилпіролідин-1іл]циклобутил}-6-піридин-4-іл-1,3-бензотіазол; транс-6-(6-метоксипіридин-3-іл)-2-{3-[(2R)-2метилпіролідин-1-іл]циклобутил}-1,3-бензотіазол; транс-2-{3-[(2R)-2-метилпіролідин-1іл]циклобутил}-6-піридин-3-іл-1,3-бензотіазол; транс-3-(2-{3-[(2R)-2-метилпіролідин-1іл]циклобутил}-1,3-бензотіазол-6-іл)хінолін; транс-6-(6-фторпіридин-3-іл)-2-{3-[(2R)-2метилпіролідин-1-іл]циклобутил}-1,3-бензотіазол; транс-4-(2-{3-[(2R)-2-метилпіролідин-1іл]циклобутил}-1,3-бензотіазол-6-іл)бензонітрил; транс-2-{3-[(2S)-2-метилпіролідин-1іл]циклобутил}-6-піримідин-5-іл-1,3-бензотіазол; транс-6-(2,4-диметоксипіримідин-5-іл)-2-{3-[(2S)-2метилпіролідин-1-іл]циклобутил}-1,3-бензотіазол; транс-6-(2,6-диметилпіридин-3-іл)-2-{3-[(2S)-2метилпіролідин-1-іл]циклобутил}-1,3-бензотіазол; транс-6-(2-метоксипіримідин-5-іл)-2-{3-[(2S)-2метилпіролідин-1-іл]циклобутил}-1,3-бензотіазол; транс-6-(6-метоксипіридин-3-іл)-2-{3-[(2S)-2металпіролідин-1-іл]циклобутил}-1,3-бензотіазол; транс-3-(2-{3-[(2S)-2-метилпіролідин-1іл]циклобутил}-1,3-бензотіазол-6-іл)хінолін; цис-2-{3-[(2R)-2-метилпіролідин-1-іл]циклобутил}6-піримідин-5-іл-1,3-бензотіазол; цис-6-(2,6-диметилпіридин-3-іл)-2-{3-[(2R)-2метилпіролідин-1-іл]циклобутил}-1,3-бензотіазол; цис-2-{3-[(2S)-2-метилпіролідин-1-іл]циклобутил}-6піримідин-5-іл-1,3-бензотіазол; цис-6-(2,4-диметоксипіримідин-5-іл)-2-{3-[(2S)-2метилпіролідин-1-іл]циклобутил}-1,3-бензотіазол; цис-6-(2,6-диметилпіридин-3-іл)-2-{3-[(2S)-2метилпіролідин-1-іл]циклобутил}-1,3-бензотіазол; транс-2-(2-{3-[(2R)-2-метилпіролідин-1іл]циклобутил}-1,3-бензотіазол-6-іл)піридазин3(2Н)-он; транс-6-метил-2-(2-{3-[(2R)-2-метилпіролідин-1іл]циклобутил}-1,3-бензотіазол-6-іл)піридазин3(2Н)-он; транс-5-метил-1-(2-{3-[(2R)-2-метилпіролідин-1іл]циклобутил}-1,3-бензотіазол-6-іл)піридин-2(1Н)он; транс-3-метил-1-(2-{3-[(2R)-2-метилпіролідин-1іл]циклобутил}-1,3-бензотіазол-6-іл)піридин-2(1Н)он; транс-2-(2-{3-[(2S)-2-метилпіролідин-1іл]циклобутил}-1,3-бензотіазол-6-іл)піридазин3(2Н)-он; транс-6-метил-2-(2-{3-[(2S)-2-метилпіролідин-1іл]циклобутил}-1,3-бензотіазол-6-іл)піридазин3(2Н)-он; транс-5-метил-1-(2-{3-[(2S)-2-метилпіролідин-1іл]циклобутил}-1,3-бензотіазол-6-іл)піридин-2(1Н)он; 94242 6 транс-3-метил-1-(2-{3-[(2S)-2-метилпіролідин-1іл]циклобутил}-1,3-бензотіазол-6-іл)піридин-2(1Н)он; цис-6-піримідин-5-іл-2-(3-піролідин-1іл]циклобутил)-1,3-бензотіазол; цис-6-(2-метоксипіримідин-5-іл)-2-(3-піролідин-1ілциклобутил)-1,3-бензотіазол; цис-2-(3-піперидин-1-ілциклобутил)-6-піримідин-5іл-1,3-бензотіазол; цис-6-(2-метоксипіримідин-5-іл)-2-(3-піперидин-1ілциклобутил)-1,3-бензотіазол; цис-2-(3-азепан-1-ілциклобутил)-6-піримідин-5-іл1,3-бензотіазол; цис-2-(3-морфолін-4-ілциклобутил)-6-піримідин-5іл-1,3-бензотіазол; цис-{(2S)-1-[3-(6-піримідин-5-іл-1,3-бензотіазол-2іл)циклобутил]піролідин-2-іл}метанол; цис-((2S)-1-{3-[6-(2-метоксипіримідин-5-іл)-1,3бензотіазол-2-іл]циклобутил}піролідин-2іл)метанол; цис-2-{3-[(3аR,6аR)-гексагідропіроло[3,4-b]пірол5(1Н)-іл]циклобутил}-6-піримідин-5-іл-1,3бензотіазол; цис-2-{3-[(3аR,6аR)-гексагідропіроло[3,4-b]пірол5(1Н)-іл]циклобутил}-6-(2-метоксипіримідин-5-іл)1,3-бензотіазол; цис-2-{3-[(2R)-2-метилпіперидин-1-іл]циклобутил}6-піримідин-5-іл-1,3-бензотіазол; цис-N-ізопропіл-N-метил-N-[3-(6-піримідин-5-іл-1,3бензотіазол-2-іл)циклобутил]амін; цис-{1-[3-(6-піримідин-5-іл-1,3-бензотіазол-2іл)циклобутил]піперидин-4-іл}метанол; транс-{1-[3-(6-піримідин-5-іл-1,3-бензотіазол-2іл)циклобутил]піперидин-4-іл}метанол; транс-2-(3-піперидин-1-ілциклобутил)-6-піримідин5-іл-1,3-бензотіазол; транс-6-(2,6-диметилпіридин-3-іл)-2-(3-піперидин1-ілциклобутил)-1,3-бензотіазол; транс-6-(6-метоксипіридин-3-іл)-2-(3-піперидин-1ілциклобутил)-1,3-бензотіазол; транс-6-(2-метоксипіримідин-5-іл)-2-(3-піперидин1-ілциклобутил)-1,3-бензотіазол; транс-2-[2-(3-піперидин-1-ілциклобутил)-1,3бензотіазол-6-іл]піридазин-3(2Н)-он; цис-2-[2-(3-піперидин-1-ілциклобутил)-1,3бензотіазол-6-іл]піридазин-3(2Н)-он; транс-6-метил-2-[2-(3-піперидин-1-ілциклобутил)1,3-бензотіазол-6-іл]піридазин-3(2Н)-он; транс-3-метил-1-[2-(3-піперидин-1-ілциклобутил)1,3-бензотіазол-6-іл]піридин-2(1H)-он; транс-6-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)-2-(3-піперидин1-ілциклобутил)-1,3-бензотіазол; транс-N-iзопропіл-N-метил-N-[3-(6-піримідин-5-іл1,3-бензотіазол-2-іл)циклобутил]амін; транс-N-ізопропіл-N-{3-[6-(2-метоксипіримідин-5іл)-1,3-бензотіазол-2-іл]циклобутил}-N-метиламін; тpaнс-N-ізопропіл-N-{3-[6-(6-метоксипіридин-3-іл)1,3-бензотіазол-2-іл]циклобутил}-N-метиламін; тpaнс-N-ізопропіл-N-{3-[6-(2-метоксипіридин-3-іл)1,3-бензотіазол-2-іл]циклобутил}-N-метиламін; транс-N-{3-[6-(2,6-диметилпіридин-3-іл)-1,3бензотіазол-2-іл]циклобутил}-N-ізопропіл-Nметиламін; транс-2-(2-{3-[ізопропіл(метил)аміно]циклобутил}1,3-бензотіазол-6-іл)піридазин-3(2Н)-он; 7 транс-2-(2-{3-[ізопропіл(метил)аміно]циклобутил}1,3-бензотіазол-6-іл)-6-метилпіридазин-3(2Н)-он; транс-1-(2-{3-[ізопропіл(метил)аміно]циклобутил}1,3-бензотіазол-6-іл)-3-метилпіридин-2(1Н)-он; транс-1-(2-{3-[ізопропіл(метил)аміно]циклобутил}1,3-бензотіазол-6-іл)-5-метилпіридин-2(1Н)-он; транс-2-(3-азетидин-1-ілциклобутил)-6-піримідин5-іл-1,3-бензотіазол; транс-6-піримідин-5-іл-2-(3-піролідин-1ілциклобутил)-1,3-бензотіазол; транс-6-(2,6-диметилпіридин-3-іл)-2-(3-піролідин-1ілциклобутил)-1,3-бензотіазол; транс-6-(2-метоксипіримідин-5-іл)-2-(3-піролідин-1ілциклобутил)-1,3-бензотіазол; транс-6-(2,4-диметоксипіримідин-5-іл)-2-(3піролідин-1-ілциклобутил)-1,3-бензотіазол; транс-6-(6-метоксипіридин-3-іл)-2-(3-піролідин-1ілциклобутил)-1,3-бензотіазол; транс-2-[2-(3-піролідин-1-ілциклобутил)-1,3бензотіазол-6-іл]піридазин-3(2Н)-он; транс-6-метил-2-[2-(3-піролідин-1-ілциклобутил)1,3-бензотіазол-6-іл]піридазин-3(2Н)-он; транс-5-метил-1-[2-(3-піролідин-1-ілциклобутил)1,3-бензотіазол-6-іл]піридин-2(1Н)-он; транс-3-метил-1-[2-(3-піролідин-1-ілциклобутил)1,3-бензотіазол-6-іл]піридин-2(1Н)-он; транс-2-(3-азепан-1-ілциклобутил)-6-піримідин-5іл-1,3-бензотіазол; транс-2-(3-морфолін-4-ілциклобутил)-6-піримідин5-іл-1,3-бензотіазол; транс-2-{3-[(2S)-2-(фторметил)піролідин-1іл]циклобутил}-6-піримідин-5-іл-1,3-бензотіазол; транс-{(2S)-1-[3-(6-піримідин-5-іл-1,3-бензотіазол2-іл)циклобутил]піролідин-2-iл}метанол; транс-((2S)-1-{3-[6-(2,6-диметилпіридин-3-іл)-1,3бензотіазол-2-іл]циклобутил}піролідин-2іл)метанол; транс-2-[3-(2-метилпіперидин-1-іл)циклобутил]-6піримідин-5-іл-1,3-бензотіазол; транс-2-(3-гексагідропіроло[3,4-b]пірол-5(1Н)iлциклобутил)-6-піримідин-5-іл-1,3-бензотіазол; транс-2-[3-(4-фторпіперидин-1-іл)циклобутил]-6піримідин-5-іл-1,3-бензотіазол; транс-2-[3-(4-фторпіперидин-1-іл)циклобутил]-6-(2метоксипіримідин-5-іл)-1,3-бензотіазол; транс-6-(2,6-диметилпіридин-3-іл)-2-[3-(4фторпіперидин-1-іл)циклобутил]-1,3-бензотіазол; транс-(3R)-1-[3-(6-піримідин-5-іл-1,3-бензотіазол-2іл)циклобутил]піперидин-3-ол; транс-N-етил-N-пропіл-N-[3-(6-піримідин-5-іл-1,3бензотіазол-2-іл)циклобутил]амін; транс-діетил-[3-(6-піримідин-5-ілбензотіазол-2іл)циклобутил]амін; транс-діетил-{3-[6-(2-метоксипіримідин-5іл)бензотіазол-2-іл]циклобутил}амін; транс-{3-[6-(2-метоксипіримідин-5-іл)бензотіазол-2іл]циклобутил}метилпропіламін; транс-{3-[6-(2,6-диметилпіридин-3-іл)бензотіазол2-іл]циклобутил}метилпропіламін; транс-метил-{3-[6-(1-метил-1Н-піразол-4іл)бензотіазол-2-іл]циклобутил}пропіламін; транс-2-(етил-{3-[6-(2-метоксипіримідин-5іл)бензотіазол-2-іл]циклобутил}аміно)етанол; транс-2-({3-[6-(2,6-диметилпіридин-3іл)бензотіазол-2-іл]циклобутил}етиламіно)етанол; 94242 8 6-піримідин-5-іл-2-(3-піролідин-1ілметилциклобутил)бензотіазол; транс-5-(2,6-диметилпіридин-3-іл)-2-[3-(2метилпіролідин-1-іл)циклобутил]бензотіазол; транс-5-(2,4-диметоксипіримідин-5-іл)-2-[3-(2метилпіролідин-1-іл)циклобутил]бензотіазол; транс-6-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)-2-[3-(2метилпіролідин-1-іл)циклобутил]бензотіазол; транс-2-[3-(4-фторпіперидин-1-іл)циклобутил]-6-(1метил-1Н-піразол-4-іл)бензотіазол; транс-2-(3-азетидин-1-ілциклобутил)-6-(2метоксипіримідин-5-іл)-1,3-бензотіазол; транс-2-(3-азетидин-1-ілциклобутил)-6-(2,6диметилпіридин-3-іл)-1,3-бензотіазол; транс-2-(3-азетидин-1-ілциклобутил)-6-(1-метил1H-піразол-4-іл)-1,3-бензотіазол; транс-2-(3-азепан-1-ілциклобутил)-6-(2метоксипіримідин-5-іл)-1,3-бензотіазол; транс-2-(3-азепан-1-ілциклобутил)-6-(2,6диметилпіридин-3-іл)-1,3-бензотіазол; транс-2-(3-азепан-1-ілциклобутил)-6-(1-метил-1Нпіразол-4-іл)-1,3-бензотіазол; цис-N-[2-(3-піперидин-1-ілциклобутил)бензотіазол6-іл]ацетамід; цис-2-хлор-N-[2-(3-піперидин-1ілциклобутил)бензотіазол-6-іл]ацетамід; цис-N-[2-(3-піперидин-1-ілциклобутил)бензотіазол6-іл]пропіонамід; цис-N-[2-(3-піперидин-1-ілциклобутил)бензотіазол6-іл]ізобутирамід; цис-[2-(3-піперидин-1-ілциклобутил)бензотіазол-6іл]амід циклопропанкарбонової кислоти; цис-[2-(3-піперидин-1-ілциклобутил)бензотіазол-6іл]амід циклобутанкарбонової кислоти; цис-[2-(3-піперидин-1-ілциклобутил)бензотіазол-6іл]амід циклопентанкарбонової кислоти; цис-[2-(3-піперидин-1-ілциклобутил)бензотіазол-6іл]амід циклогексанкарбонової кислоти; цис-[2-(3-піперидин-1-ілциклобутил)бензотіазол-6іл]амід фуран-2-карбонової кислоти; цис-4-ціано-N-[2-(3-піперидин-1ілциклобутил)бензотіазол-6-іл]бензамід; цис-4-ціано-N-[2-(3-піперидин-1ілциклобутил)бензотіазол-6іл]бензолсульфонамід; цис-[2-(3-піперидин-1-ілциклобутил)бензотіазол-6іл]амід тіофен-2-сульфонової кислоти; цис-[2-(3-піперидин-1-ілциклобутил)бензотіазол-6іл]амід тіофен-2-карбонової кислоти; цис-[2-(3-піперидин-1-ілциклобутил)бензотіазол-6іл]амід тіофен-2-карбонової кислоти; цис-ізобутиловий ефір [2-(3-піперидин-1ілциклобутил)бензотіазол-6-іл]карбамінової кислоти; цис-[2-(3-піперидин-1-ілциклобутил)бензотіазол-6іл]амід морфолін-4-карбонової кислоти; цис-[2-(3-піперидин-1-ілциклобутил)бензотіазол-6іл]амід піразин-2-карбонової кислоти; цис-N-[2-(3-піперидин-1-ілциклобутил)бензотіазол6-іл]-2-тіофен-3-ілацетамід; цис-N-[2-(3-піперидин-1-ілциклобутил)бензотіазол6-іл]-3-тіофен-2-ілпропіонамід; цис-3-фуран-2-іл-N-[2-(3-піперидин-1ілциклобутил)бензотіазол-6-іл]пропіонамід; 9 цис-[2-(3-піперидин-1-ілциклобутил)бензотіазол-6іл]амід піримідин-5-карбонової кислоти; транс-4-ціано-N-[2-(3-піперидин-1ілциклобутил)бензотіазол-6-іл]бензамід; транс-N-[2-(3-піперидин-1ілциклобутил)бензотіазол-6-іл]пропіонамід; транс-N-[2-(3-піперидин-1ілциклобутил)бензотіазол-6-іл]ізобутирамід; транс-ізобутиловий ефір [2-(3-піперидин-1ілциклобутил)бензотіазол-6-іл]карбамінової кислоти; транс-[2-(3-піперидин-1-ілциклобутил)бензотіазол6-іл]амід циклопропанкарбонової кислоти; транс-[2-(3-піперидин-1-ілциклобутил)бeнзотіазол6-іл]амід циклобутанкарбонової кислоти; транс-[2-(3-піперидин-1-ілциклобутил)бензотіазол6-іл]амід циклопентанкарбонової кислоти; транс-[2-(3-піперидин-1-ілциклобутил)бензотіазол6-іл]амід циклогексанкарбонової кислоти; транс-[2-(3-піперидин-1-ілциклобутил)бензотіазол6-іл]амід фуран-2-карбонової кислоти; транс-[2-(3-піперидин-1-ілциклобутил)бензотіазол6-іл]амід морфолін-4-карбонової кислоти; транс-[2-(3-піперидин-1-ілциклобутил)бензотіазол6-іл]амід піримідин-5-карбонової кислоти; транс-[2-(3-піперидин-1-ілциклобутил)бензотіазол6-іл]амід піразин-2-карбонової кислоти; рацемічний [2-(3-піперидин-1ілциклобутил)бензотіазол-6-іл]піримідин-5-іламін; рацемічний [2-(3-піперидин-1ілциклобутил)бензотіазол-6-іл]піримідин-2-іламін; рацемічний (5-бромпіримідин-2-іл)-[2-(3-піперидин1-ілциклобутил)бензотіазол-6-іл]амін; рацемічний (5-метилпіридин-2-іл)-[2-(3-піперидин1-ілциклобутил)бензотіазол-6-іл]амін; рацемічний 6-[2-(3-піперидин-1ілциклобутил)бензотіазол-6іламіно]нікотинонітрил; рацемічний 6-[2-(3-піперидин-1ілциклобутил)бензотіазол-6іламіно]нікотинонітрил; 2-{транс-3-[(S)-2-метилпіперидин-1-іл]циклобутил}1,3-бензотіазол-6-ілазетидин-2-он; 2-{транс-3-[(S)-2-метилпіперидин-1-іл]циклобутил}1,3-бензотіазол-6-ілпіролідин-2-он; 2-{транс-3-[(S)-2-метилпіперидин-1-іл]циклобутил}1,3-бензотіазол-6-ілпіперидин-2-он; 2-{транс-3-[(S)-2-метилпіперидин-1-іл]циклобутил}1,3-бензотіазол-6-ілгомопіролідин-2-он; 2-{транс-3-[(S)-2-метилпіперидин-1-іл]циклобутил}1,3-бензотіазол-6-карбоксамід; N-ізопропіл-2-{транс-3-[(S)-2-метилпіперидин-1іл]циклобутил}-1,3-бензотіазол-6-карбоксамід; N-циклопропіл-2-{транс-3-[(S)-2-метилпіперидин-1іл]циклобутил}-1,3-бензотіазол-6-карбоксамід; N-феніл-2-{транс-3-[(S)-2-метилпіперидин-1іл]циклобутил}-1,3-бензотіазол-6-карбоксамід; N-тiазол-2-іл-2-{транс-3-[(S)-2-метилпіперидин-1іл]циклобутил}-1,3-бензотіазол-6-карбоксамід; N-бензил-2-{транс-3-[(S)-2-метилпіперидин-1іл]циклобутил}-1,3-бензотіазол-6-карбоксамід; N-(2-фенетил)-2-{транс-3-[(S)-2-метилпіперидин-1іл]циклобутил}-1,3-бензотіазол-6-карбоксамід; N,N-диметил-2-{транс-3-[(S)-2-метилпіперидин-1іл]циклобутил}-1,3-бензотіазол-6-карбоксамід; 94242 10 (піролідин-1-іл)-2-{транс-3-[(S)-2-метилпіперидин1-іл]циклобутил}-1,3-бензотіазол-6-метанон; 2-[транс-3-(піперидин-1-іл)циклобутил]-1,3бензотіазол-6-іл-3-метилпіролідин-2-он; 2-[транс-3-(піперидин-1-іл)циклобутил]-1,3бензотіазол-6-ілоксазолідин-2-он; 2-[транс-3-(піперидин-1-іл)циклобутил]-1,3бензотіазол-6-іл-3-метилімідазолідин-2-он; транс-6-бром-2-{3-[(2R)-2-метилпіролідин-1іл]циклобутил}-1,3-бензотіазол; транс-6-бром-2-{3-[(2S)-2-метилпіролідин-1іл]циклобутил}-1,3-бензотіазол; цис-6-бром-2-{3-[(2R)-2-метилпіролідин-1іл]циклобутил}-1,3-бензотіазол; цис-6-бром-2-(3-піролідин-1-ілциклобутил)-1,3бензотіазол; цис-6-бром-2-(3-піперидин-1-ілциклобутил)-1,3бензотіазол; цис-2-(3-азепан-1-ілциклобутил)-6-бром-1,3бензотіазол; цис-{(2S)-1-[3-(6-бром-1,3-бензотіазол-2іл)циклобутил]піролідин-2-іл}метанол; цис-трет-бутил-(3аR,6аR)-5-[3-(6-бром-1,3бензотіазол-2-іл)циклобутил]гексагідропіроло[3,4b]пірол-1(2Н)-карбоксилат; цис-6-бром-2-{3-[(2R)-2-метилпіперидин-1іл]циклобутил}-1,3-бензотіазол; цис-N-[3-(6-бром-1,3-бензотіазол-2-іл)циклобутил]N-ізопропіл-N-метиламін; цис-{1-[3-(6-бром-1,3-бензотіазол-2іл)циклобутил]піперидин-4-іл}метанол; транс-{1-[3-(6-бром-1,3-бензотіазол-2іл)циклобутил]піперидин-4-іл}метанол; транс-6-бром-2-(3-піперидин-1-ілциклобутил)-1,3бензотіазол; транс-N-[3-(6-бром-1,3-бензотіазол-2іл)циклобутил]-N-ізопропіл-N-метиламін; транс-2-(3-азетидин-1-ілциклобутил)-6-бром-1,3бензотіазол; транс-6-бром-2-(3-піролідин-1-ілциклобутил)-1,3бензотіазол; транс-2-(3-азепан-1-ілциклобутил)-6-бром-1,3бензотіазол; транс-6-бром-2-(3-морфолін-4-ілциклобутил)-1,3бензотіазол; транс-6-бром-2-{3-[(2S)-2-(фторметил)піролідин-1іл]циклобутил}-1,3-бензотіазол; транс-{(2S)-1-[3-(6-бром-1,3-бензотіазол-2іл)циклобутил]піролідин-2-іл}метанол; транс-6-бром-2-[3-(2-метилпіперидин-1іл)циклобутил]-1,3-бензотіазол; транс-трет-бутил-5-[3-(6-бром-1,3-бензотіазол-2іл)циклобутил]гексагідропіроло[3,4-b]пірол-1(2Н)карбоксилат; транс-6-бром-2-[3-(4-фторпіперидин-1іл)циклобутил]-1,3-бензотіазол; транс-[3-(6-бромбензотіазол-2іл)циклобутил]діетиламін; транс-[3-(6-бромбензотіазол-2іл)циклобутил]метилпропіламін; транс-2-{[3-(6-бромбензотіазол-2іл)циклобутил]етиламіно}етанол; 6-бром-2-(3-піролідин-1ілметилциклобутил)бензотіазол і 11 94242 12 транс-5-хлор-2-[3-(2-метилпіролідин-1іл)циклобутил]бензотіазол. 15. Сполука за п. 1, вибрана з групи, яка включає: транс-2-(3-піперидин-1-ілциклобутил)-6-піримідин5-іл-1,3-бензотіазол; транс-діетил-{3-[6-(2-метоксипіримідин-5іл)бензотіазол-2-іл]циклобутил}амін; транс-2-(етил-{3-[6-(2-метоксипіримідин-5іл)бензотіазол-2-іл]циклобутил}аміно)етанол; транс-2-[2-(3-піперидин-1-ілциклобутил)-1,3бензотіазол-6-іл]піридазин-3(2Н)-он і цис-2-[2-(3-піперидин-1-ілциклобутил)-1,3бензотіазол-6-іл]піридазин-3(2Н)-он. 16. Фармацевтична композиція, яка містить терапевтично ефективну кількість сполуки за п. 1 у комбінації з фармацевтично прийнятним носієм. 17. Спосіб селективного модулювання ефектів рецепторів гістаміну-3 у ссавця, що включає введення ефективної кількості сполуки за п. 1. 18. Спосіб лікування стану або порушення, модульованого рецепторами гістаміну-3, у ссавця, що включає введення ефективної кількості сполуки за п. 1. 19. Спосіб за п. 18, де стан або порушення вибране з групи, яка включає гострий інфаркт міокарда, хворобу Альцгеймера, астму, порушення, що характеризується гіперактивністю при дефіциті уваги, біполярне порушення, когнітивну дисфункцію, когнітивний дефіцит при психіатричних порушеннях, дефіцит пам'яті, дефіцит навчуваності, деменцію, шкірну карциному, лікарську залежність, діабет, діабет типу II, депресію, епілепсію, шлунковокишкові розлади, запалення, синдром резистентності до інсуліну, розлад біоритмів, медулярну карциному щитовидної залози, меланому, хворобу Меньєра, метаболічний синдром, помірну когнітивну недостатність, мігрень, зміну настрою й уваги, нудоту, нарколепсію, нейрогенне запалення, ожиріння, обсесивно-компульсивний розлад, біль, хворобу Паркінсона, синдром полікістозу яєчників, шизофренію, когнітивний дефіцит при шизофренії, судороги, септичний шок, синдром X, синдром Туретта, вертиго і порушення сну. 20. Застосування міченої радіоактивним ізотопом форми сполуки за п. 1 як радіоліганду. 21. Застосування сполуки за п. 20, вибраної з групи, яка включає: транс-6-(1-(11С)метил-1Н-піразол-4-іл)-2-(3піперидин-1-ілциклобутил)-1,3-бензотіазол; транс-2-{3-[(2S)-2-((18F)фторметил)піролідин-1іл]циклобутил}-6-піримідин-5-іл-1,3-бензотіазол; транс-2-{3-[(2S)-2-((18F)фторметил)піролідин-1іл]циклобутил}-6-піримідин-5-іл-1,3-бензотіазол; транс-2-[3-(4-(18F)фторпіперидин-1-іл)циклобутил]6-(2-метоксипіримідин-5-іл)-1,3-бензотіазол; транс-6-(2,6-диметилпіридин-3-іл)-2-[3-(4(18F)фторпіперидин-1-іл)циклобутил]-1,3бензотіазол; транс-метил-{3-[6-(1-(11С)метил-1Н-піразол-4іл)бензотіазол-2-іл]циклобутил}пропіламін; транс-6-(1-(11С)метил-1Н-піразол-4-іл)-2-[3-(2метилпіролідин-1-іл)циклобутил]бензотіазол; транс-2-[3-(4-(18F)фторпіперидин-1-іл)циклобутил]6-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)бензотіазол і транс-2-[3-(4-(фторпіперидин-1-іл)циклобутил]-6(1-(11С)метил-1H-піразол-4-іл)бензотіазол. 22. Сполука, що являє собою транс-2-[2-(3піперидин-1-ілциклобутил)-1,3-бензотіазол-6іл]піридазин-3(2Н)-он або його фармацевтично прийнятну сіль. 23. Сполука, що являє собою цис-2-[2-(3піперидин-1-ілциклобутил)-1,3-бензотіазол-6іл]піридазин-3(2Н)-он або його фармацевтично прийнятну сіль. Дана заявка заявляє пріоритет, згідно з U.S. попередньою патентною заявкою США №60/719516, поданою 22 вересня 2005 року, яка включена тут за допомогою посилання у всій своїй повноті. Галузь винаходу Винахід стосується сполук бензотіазолциклобутиламіну, композицій, що містять такі сполуки, способу одержання цих сполук і способів лікування станів і порушень з використанням таких сполук і композицій. Опис рівня техніки Гістамін є добре відомим модулятором нейронної активності. У літературі повідомляється щонайменше про чотири типи рецепторів гістаміну, які звичайно позначаються як гістамін-1, гістамін-2, гістамін-3 і гістамін-4. Думають, що клас рецепторів гістаміну, відомих як рецептори гістаміну3, відіграє деяку роль у нейротрансмісії в центральній нервовій системі. Рецептор гістаміну-3 (Н3) був першим охарактеризований фармакологічно на гістамінергічних нервових закінченнях (Nature, 302:832-837 (1983)), де він регулює вивільнення нейротрансмітерів у центральній нервовій системі і периферичних ор ганах, особливо в легенях, серцево-судинній системі і шлунково-кишковому тракті. Н3-рецептори, як вважають, розташовані пресинаптично на гістамінергічних нервових закінчення і також на нейронах, що володіють іншою активністю, наприклад, адренергічною, холінергічною, серотонінергічною і допамінергічною активністю. Наявність Н 3рецепторів підтверджується розробкою селективних агоністів і антагоністів Н3-рецепторів ((Nature, 327:117-123 (1987); Leurs і Timmerman, ed. "The History of H3 Рецептор: a Target for New Drugs", Elsevier (1998)). Активність на Н3-рецепторах можна модифікувати або регулювати шляхом введення лігандів Н3-рецепторів. Ліганди можуть демонструвати антагоністичну, зворотну агоністичну, агоністичну або часткову агоністичну активність. Наприклад, Н3-рецептори пов'язані зі станами і порушеннями, що стосуються пам'яті і процесу пізнання, неврологічних процесів, серцево-судинної функції і регуляції цукру крові серед інших системних активностей. Хоча існують різні класи сполук, які демонструють активність, що модулює Н3рецептор, було б корисно одержати додаткові сполуки, які демонструють активність на Н3 13 рецепторах, які можна було б включати у фармацевтичні композиції, корисні для терапевтичних методів. Короткий зміст винаходу Винахід стосується бензотіазолциклобутиламінів і, більш конкретно, похідних бензотіазолциклобутиламіну, включаючи сполуку формули (І): або її фармацевтично прийнятну сіль, складний ефір, амід, проліки або форму, мічену радіоактивним ізотопом, де: m дорівнює 0 або 1; один з R1 і R2 означає атом водню, ацил, ацилокси, алкеніл, алкокси, алкоксіалкокси, алкоксіалкіл, алкоксикарбоніл, алкоксііміно, алкоксисульфоніл, алкіл, алкілкарбоніл, алкілсульфоніл, алкініл, амідо, карбокси, ціано, циклоалкіл, фторалкокси, галогеналкокси, галогеналкіл, галоген, гідрокси, гідроксіалкіл, меркапто, нітро, алкілтіо, -NRARB, (NRARB)карбоніл, -SO2N(R14a)(R14b), N(R14a)SO2(R14b), групу формули -L2-R6 або групу формули -L3a-R6a-L3b-R6b-; інший з R1 і R2 вибраний з атома водню, ціано, галогену, алкілу, циклоалкілу, фторалкілу, алкокси, алкоксіалкілу, фторалкокси, алкілтіо, SO2N(R14a)(R14b) і -N(R14a)SO2(R14b); R3a і R3b кожен незалежно вибраний з атома водню, ціано, галогену, алкілу, циклоалкілу, фторалкілу, алкокси, алкоксіалкілу, фторалкокси, алкілтіо, -SO2N(R14a)(R14b) і -N(R14a)SO2(R14b); R4 і R5 кожен незалежно вибраний з алкілу, фторалкілу, гідроксіалкілу, алкоксіалкілу і циклоалкілу; або R4 і R5, узяті разом з атомом азоту, до якого кожний приєднаний, утворюють неароматичний цикл; R6 вибраний з арилу, гетероциклу і гетероциклалкілу; R6a вибраний з арилу і гетероциклу; R6b вибраний з арилу і гетероциклу; L означає або зв'язок алкілен; L2 вибраний зі зв'язку, -О-, алкілену, -С(=О)-, S-, -SO2N(R14a)-, -N(R14a)SO2-, -C(O)N(R14a)-, N(R14a)C(O)-, i -N(R15)-; L3a і L3b кожен незалежно вибраний зі зв'язку, О-, алкілену, -С(=О)-, -S-, -SO2N(R14a)-, N(R14a)SO2-, -C(O)N(R14a)-, -N(R14a)C(O)- і -N(R15)-; R10 вибраний з атома водню, ціано, фтору, гідрокси й алкілу; R14a і R14b кожен незалежно вибраний у кожному випадку з атома водню, алкілу і циклоалкілу; R15 вибраний з атома водню, алкілу, ацилу, алкоксикарбонілу і (R14a)(R14b)NC(O)-; і RA і RB незалежно вибрані з атома водню, алкілу, ацилу, галогеналкілу, алкоксикарбонілу, циклоалкілу і формілу. 94242 14 Інший аспект винаходу стосується фармацевтичних композицій, які містять сполуки за винаходом. Відповідно до способу винаходу такі композиції можна звичайно вводити як частину терапевтичного режиму для лікування або профілактики станів і порушень, пов'язаних з активністю Н3-рецепторів. Ще один аспект винаходу стосується способу селективного модулювання активності Н 3рецепторів. Спосіб корисний для лікування або профілактики станів і порушень, зв'язаних з модулюванням Н3-рецепторів у ссавців. Більш конкретно, спосіб корисний для лікування або профілактики станів і порушень, пов'язаних з пам'яттю і процесами пізнання, неврологічними процесами, серцево-судинною функцією і масою тіла. Відповідно, сполуки і композиції винаходу корисні як лікарські засоби для лікування або профілактики захворювань, модульованих Н3-рецепторами. Ще один аспект винаходу стосується фармацевтичних композицій з радіоактивними мітками, корисних як радіоліганди. Форми сполук формули (І), мічені радіоактивним ізотопом, можна одержати як композиції за винаходом і вводити відповідно до способу винаходу, звичайно з метою оцінки або діагностики станів і порушень, пов'язаних з активністю Н3-рецепторів, наприклад, при одержанні медичного зображення. Більш конкретно, що позитрон-випромінюючі ізотопи сполук за винаходом можна використовувати для медичного зображення в методі PET (позитрон випромінюючої томографії), де можна визначити локалізацію рецепторів гістаміну Н3 і ступінь, у якому ці рецептори зайняті лігандами, при цьому використанні сполуки за винаходом мають щонайменше один атом позитрон-випромінюючого ізотопу, вибраного з 11С, 18 F, 15О і 13N. Сполуки за винаходом можуть також включати ізотопи, які прийнятні для одержання sPECT-зображення, наприклад 123І. Розглядаються також способи одержання сполук за винаходом. Крім того, тут описані сполуки, композиції, що містять сполуки, способи одержання сполук, способи лікування або профілактики станів і порушень за допомогою введення сполук, мічених радіоактивним ізотопом, форми сполук і композиції, що містять мічені радіоактивним ізотопом форми сполук. Докладний опис винаходу Визначення термінів Деякі використовувані в описі терміни призначені для позначення наступних визначень, докладно описаних нижче. Використовуваний тут термін "ацил" означає алкільну групу, яка визначена тут, приєднану до вихідного молекулярного фрагмента через карбонільну групу, яка визначена тут. Типові приклади ацилу включають, але не обмежені цим, ацетил, 1оксопропіл, 2,2-диметил-1-оксопропіл, 1-оксобутил і 1-оксопентил. Використовуваний тут термін "ацилокси" означає ацильну групу, яка визначена тут, приєднану до вихідного молекулярного фрагмента через атом кисню. Типові приклади ацилоксигруп включають, але не обмежені цими, ацетилокси, пропіонілокси і ізобутирилокси. 15 Використовуваний тут термін "алкеніл" означає вуглеводень з лінійним або розгалуженим ланцюгом, що містить від 2 до 10 атомів вуглецю і переважно 2, 3, 4, 5 або 6 атомів вуглецю і містить щонайменше один подвійний зв'язок вуглецьвуглець. Типові приклади алкенілу включають, але не обмежені цими, етеніл, 2-пропеніл, 2-метил-2пропеніл, 3-бутеніл, 4-пентеніл, 5-гексеніл, 2гептеніл, 2-метил-1-гептеніл і 3-деценіл. Використовуваний тут термін "алкокси" означає алкільну групу, яка визначена тут, приєднану до вихідного молекулярного фрагмента через атом кисню. Типові приклади алкоксигруп включають, але не обмежені цими, метокси, етокси, пропокси, 2-пропокси, бутокси, трет-бутокси, пентилокси і гексилокси. Використовуваний тут термін "алкоксіалкокси" означає алкоксигрупу, яка визначена тут, приєднану до вихідного молекулярного фрагмента через іншу алкоксигрупу, яка визначена тут. Типові приклади алкоксіалкокси включають, але не обмежені цими, трет-бутоксиметокси, 2-етоксіетокси, 2метоксіетокси і метоксиметокси. Використовуваний тут термін "алкоксіалкіл" означає алкоксигрупу, яка визначена тут, приєднану до вихідного молекулярного фрагмента через алкільну групу, яка визначена тут. Типові приклади алкоксіалкілу включають, але не обмежені цими, трет-бутоксиметил, 2-етоксіетил, 2-метоксіетил і метоксиметил. Використовуваний тут термін "алкоксикарбоніл" означає алкоксигрупу, яка визначена тут, приєднану до вихідного молекулярного фрагмента через карбонільну групу, яка визначена тут. Типові приклади алкоксикарбонілу включають, але не обмежені цими, метоксикарбоніл, етоксикарбоніл і трет-бутоксикарбоніл. Використовуваний тут термін "алкоксііміно" означає алкоксигрупу, яка визначена тут, приєднану до вихідного молекулярного фрагмента через іміногрупу, яка визначена тут. Типові приклади алкоксііміногруп включають, але не обмежені цими, етокси(іміно)метил і метокси(іміно)метил. Використовуваний тут термін "алкоксисульфоніл" означає алкоксигрупу, яка визначена тут, приєднану до вихідного молекулярного фрагмента через сульфонільну групу, яка визначена тут. Типові приклади алкоксисульфонілу включають, але не обмежені цими, метоксисульфоніл, етоксисульфоніл і пропоксисульфоніл. Використовуваний тут термін "алкіл" означає вуглеводень з лінійним або розгалуженим ланцюгом, що містить від 1 до 10 атомів вуглецю і переважно 1, 2, 3, 4, 5 або 6 атомів вуглецю. Типові приклади алкілу включають, але не обмежені цим, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, вторбутил, ізобутил, трет-бутил, н-пентил, ізопентил, неопентил, н-гексил, 3-метилгексил, 2,2диметилпентил, 2,3-диметилпентил, н-гептил, ноктил, н-ноніл і н-децил. Кожний з вуглецевих атомів алкільної групи заміщений або воднем 0, 1 або 2 замісниками, вибраними з наступних: ацил, ацилокси, алкокси, алкоксіалкокси, алкоксіалкіл, алкоксикарбоніл, алкоксііміно, алкоксисульфоніл, алкілкарбоніл, алкілсульфоніл, амідо, карбокси, ціано, 94242 16 циклоалкіл, фторалкокси, форміл, галогеналкокси, галогеналкіл, галоген, гідрокси, гідроксіалкіл, меркапто, нітро, оксо, алкілтіо, -NRaRb, (NRARB)карбоніл і (NRARB)сульфоніл. Термін "алкілен" означає двовалентну групу, похідну вуглеводню з лінійним або розгалуженим ланцюгом і 1-10 атомами вуглецю. Типові приклади алкілену включають, але не обмежені цими, СН2-, -СН(СН3)-, -С(СН3)2-, -СН2СН2-, -СН2СН2СН2-, -СН2СН2СН2СН2- і - СН2СН(СН3)СН2-. Використовуваний тут термін "алкіламіно" означає алкільну групу, яка визначена тут, приєднану до вихідного молекулярного фрагмента через NH-групy. Типові приклади алкіламіногруп включають, але не обмежені цими, метиламіно, етиламіно, ізопропіламіно і бутиламіно. Використовуваний тут термін "алкілкарбоніл" означає алкільну групу, яка визначена тут, приєднану до вихідного молекулярного фрагмента через карбонільну групу, яка визначена тут. Типові приклади алкілкарбонілу включають, але не обмежені цими, метилкарбоніл, етилкарбоніл, ізопропілкарбоніл, н-пропілкарбоніл і подібні. Використовуваний тут термін "алкілсульфоніл" означає алкільну групу, яка визначена тут, приєднану до вихідного молекулярного фрагмента через сульфонільну групу, яка визначена тут. Типові приклади алкілсульфонілу включають, але не обмежені цими, метилсульфоніл і етилсульфоніл. Використовуваний тут термін "алкілтіо" означає алкільну групу, яка визначена тут, приєднану до вихідного молекулярного фрагмента через атом сірки. Типові приклади алкілтіогруп включають, але не обмежені цими, метилтіо, етилтіо, трет-бутилтіо і гексилтіо. Використовуваний тут термін "алкініл" означає вуглеводневу групу з лінійним або розгалуженим ланцюгом, що містить від 2 до 10 атомів вуглецю і переважно 2, 3, 4 або 5 атомів вуглецю і містить щонайменше один потрійний зв'язок вуглецьвуглець. Типові приклади алкінілу включають, але не обмежені цими, ацетиленіл, 1-пропініл, 2пропініл, 3-бутиніл, 2-пентиніл і 1-бутиніл. Використовуваний тут термін "амідо" означає аміно-, алкіламіно- або діалкіламіногрупу, приєднану до вихідного молекулярного фрагмента через карбонільну групу, яка визначена тут. Типові приклади амідогруп включають, але не обмежені цими, амінокарбоніл, метиламінокарбоніл, диметиламінокарбоніл і етилметиламінокарбоніл. Використовуваний тут термін "аміно" означає групу -NH2. Використовуваний тут термін "арил" означає феніл, біциклічний арил або трициклічний арил. Біциклічний арил приєднаний до вихідного молекулярного фрагмента через будь-який атом вуглецю, що міститься в біциклічному арилі. Типові приклади біциклічного арилу включають, але не обмежені цими, дигідроінденіл, інденіл, нафтил, дигідронафталеніл і тетрагідронафталеніл. Трициклічний арил являє собою трициклічну арильну циклічну систему, таку як антрацен або фенантрен, біциклічний арил, приконденсований до циклоалкілу, біциклічний арил, приконденсований до циклоалкенілу, або біциклічний арил, приконден 17 сований до фенілу. Трициклічний арил приєднаний до вихідного молекулярного фрагмента через будь-який атом вуглецю, що міститься в трициклічному арилі. Типові приклади трициклічного арильного кільця включають, але не обмежені цими, антраценіл, фенантреніл, азуленіл, дигідроантраценіл, флуореніл і тетрагідрофенантреніл. Атоми вуглецю арильних груп за даним винаходом заміщені воднем або необов'язково заміщені одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з наступних: ацил, ацилокси, алкеніл, алкокси, алкоксіалкокси, алкоксіалкіл, алкоксикарбоніл, алкоксііміно, алкоксисульфоніл, алкіл, алкілкарбоніл, алкілсульфоніл, алкїніл, амідо, карбокси, ціано, циклоалкіл, фторалкокси, форміл, галогеналкокси, галогеналкіл, галоген, гідрокси, гідроксіалкіл, меркапто, нітро, алкілтіо, NRARB, (NRARB)карбоніл, -SO2N(R14a)(R14b) і N(R14a)SO2(R14b). Коли арильна група являє собою фенільну групу, кількість замісників дорівнює 0, 1,2, 3, 4 або 5. Коли арильна група являє собою біциклічний арил, кількість замісників дорівнює 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 або 9. Коли арильна група являє собою трициклічний арил, кількість замісників дорівнює 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 або 9. Використовуваний тут термін "арилалкіл" означає арильну групу, яка визначена тут, приєднану до вихідного молекулярного фрагмента через алкільну групу, яка визначена тут. Типові приклади арилалкілу включають, але не обмежені цими, бензил, 2-фенілетил і 3-фенілпропіл. Використовуваний тут термін "карбоніл" означає -С(=О)- групу. Використовуваний тут термін "карбокси" означає -ΟΟ2Η групу, що може бути захищена, наприклад, складноефірною групою СО2-алкіл. Використовуваний тут термін "піано" означає групу -CN, приєднану до вихідного молекулярного фрагмента через атом вуглецю. Використовуваний тут термін "ціанофеніл" означає групу -CN, приєднану до вихідного молекулярного фрагмента через фенільну групу, що включає, але не обмежена цим, 4-ціанофеніл, 3ціанофеніл і 2-ціанофеніл. Використовуваний тут термін "циклоалкіл" означає насичену циклічну вуглеводневу групу, що містить від 3 до 8 атомів вуглецю. Приклади циклоалкілу включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил і циклооктил. Кожний з атомів вуглецю циклоалкільних груп за винаходом заміщений 0, 1 або 2 замісниками, вибраними з наступних: ацил, ацилокси, алкеніл, алкокси, алкоксіалкокси, алкоксіалкіл, алкоксикарбоніл, алкоксїіміно, алкоксисульфоніл, алкіл, алкілкарбоніл, алкілсульфоніл, алкініл, амідо, карбокси, ціано, циклоалкіл, фторалкокси, форміл, галогеналкокси, галогеналкіл, галоген, гідрокси, гідроксіалкіл, меркапто, нітро, алкілтіо, -NRARB, (NRARB)карбоніл, -SO2N(R14a)(R14b) і N(R14a)SO2(R14b). Використовуваний тут термін "циклоалкілкарбоніл" означає циклоалкільну групу, яка визначена тут, приєднану до вихідного молекулярного фрагмента через карбонільну групу, яка визначена тут. Типові приклади циклоалкілкарбонілу включають, 94242 18 але не обмежені цими, циклопропілкарбоніл, циклопентилкарбоніл, циклогексилкарбоніл і циклогептилкарбоніл. Використовуваний тут термін "діалкіламіно" означає дві незалежні алкільні групи, які визначені тут, приєднані до вихідного молекулярного фрагмента через атом азоту. Типові приклади діалкіламіногруп включають, але не обмежені цими, диметиламіно, діетиламіно, етилметиламіно і бутилметиламіно. Використовуваний тут термін "фтор" означає F. Використовуваний тут термін "фторалкіл" означає щонайменше одну фторгрупу, яка визначена тут, приєднану до вихідного молекулярного фрагмента через алкільну групу, яка визначена тут. Типові приклади фторалкілу включають, але не обмежені цими, фторметил, дифторметил, трифторметил, пентафторетил і 2,2,2трифторетил. Використовуваний тут термін "фторалкокси" означає щонайменше одну фторгрупу, яка визначена тут, приєднану до вихідного молекулярного фрагмента через алкоксигрупу, яка визначена тут. Типові приклади фторалкоксигруп включають, але не обмежені цими, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, пентафторетокси, гептафторпропілокси і 2,2,2-трифторетокси. Використовуваний тут термін "форміл" означає групу -С(О)Н. Використовуваний тут термін "гало" або "галоген" означає СІ, Br, І або F. Використовуваний тут термін "галогеналкокси" означає щонайменше один галоген, що визначений тут, приєднаний до вихідного молекулярного фрагмента через алкоксигрупу, яка визначена тут. Типові приклади галогеналкоксигруп включають, але не обмежені цими, 2-фторетокси, трифторметокси і пентафторетокси. Використовуваний тут термін "галогеналкіл" означає щонайменше один галоген, що визначений тут, приєднаний до вихідного молекулярного фрагмента через алкільну групу, яка визначена тут. Типові приклади галогеналкілу включають, але не обмежені цими, хлорметил, 2-фторетил, трифторметил, пентафторетил і 2-хлор-3фторпентил. Використовуваний тут термін "гетероцикл" належить до ароматичних або неароматичних циклічних груп, що містять щонайменше один гетероатом. Прикладами ароматичних гетероциклів є, наприклад, гетероарильні групи, що додатково визначені нижче. Неароматичні гетероцикли являють собою неароматичні циклічні групи, що містять щонайменше один гетероатом; приклади неароматичних гетероциклічних груп або неароматичних гетероциклів додатково визначені нижче. Гетероциклічні кільця зв'язані з вихідним молекулярним фрагментом через атом вуглецю або, альтернативно, у випадку гетероциклічних кілець, що містять двовалентний атом азоту, що має три місця для приєднання, гетероциклічне кільце може бути зв'язане з вихідним молекулярним фрагментом через атом азоту. Крім того, ге 19 тероцикли можуть бути присутніми у вигляді таутомерів. Використовуваний тут термін "гетероарил" належить до ароматичного кільця, що містить один або більше гетероатомів, незалежно вибраних з атомів азоту, кисню або сірки, або його таутомеру. Такі кільця можуть бути моноциклічними або біциклічними, як тут далі описано. Гетероарильні кільця зв'язані з вихідним молекулярним або фрагментом з L2, L3а або L3b, де L2, L3а або L3b визначені для формули (І), через атом вуглецю або азоту. Використовуваний тут вираз "моноциклічний гетероарил" або "5- або 6-членне гетероарильне кільце" належить до 5- або 6-членних ароматичних кілець, що містять 1, 2, 3 або 4 гетероатоми, незалежно вибраних з азоту, кисню або сірки, або їх таутомерам. Приклади таких кілець включають, але не обмежені цим, кільця, у яких вуглець замінений атомом О або S; один, два або три атоми N комбіновані прийнятним чином, забезпечуючи ароматичний цикл; або цикл, у якому два атоми вуглецю замінені одним атомом О або S і одним атомом N. Такі цикли можуть включати, не обмежуючи цим, шестичленний ароматичний цикл, у якому від одного до чотирьох атомів вуглецю замінені атомами азоту, п'ятичленні цикли, що містять атоми сірки, кисню або азоту в циклі; п'ятичленні цикли, що містять від одного до чотирьох атомів азоту; і п'ятичленні цикли, що містять атом кисню або сірки і від одного до трьох атомів азоту. Типові приклади 5-6-членних гетероарильних циклів включають, але не обмежені цими, фурил, імідазоліл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, оксазоліл, піразиніл, піразоліл, піридазиніл, піридиніл, піримідиніл, піроліл, тетразоліл, тіадіазоліл, тіадіазолоніл, тіадіазиноніл, оксадіазоліл, оксадіазолоніл, оксадїазиноніл, тіазоліл, тієніл, триазиніл, триазоліл, триазоліл, піридазиноніл, піридоніл і піримідиноніл. Використовуваний тут вираз "біциклічний гетероарил" або "(8-12)-членний біциклічний гетероарильний цикл" належить до 8-, 9-, 10-, 11- або 12членного біциклічного ароматичного циклу, що містить щонайменше 3 подвійні зв'язки, де атоми циклу включають один або більше гетероатомів, незалежно вибраних з кисню, сірки й азоту. Типові приклади біциклічних гетероарильних циклів включають індоліл, бензотієніл, бензофураніл, індазоліл, бензімідазоліл, бензотіазоліл, бензоксазоліл, бензоізотіазоліл, бензоізоксазоліл, хінолініл, ізохінолініл, хіназолініл, хіноксалініл, фталазиніл, птеридиніл, пуриніл, нафтиридиніл, цинолініл, тієно[2,3-d]імідазол, 1,5-дигідробензо[b][1,4]діазепін2-оніл і піролопіримідиніл. Гетероарильні групи за винаходом, моноциклічні або біциклічні, можуть бути заміщені воднем або необов'язково заміщені одним або декільком замісниками, незалежно вибраними з наступних: ацил, ацилокси, алкеніл, алкокси, алкоксіалкокси, алкоксіалкіл, алкоксикарбоніл, алкоксііміно, алкоксисульфоніл, алкіл, алкілкарбоніл, алкілсульфоніл, алкініл, амідо, карбокси, ціано, циклоалкіл, фторалкокси, форміл, галогеналкокси, галогеналкіл, галоген, гідрокси, гідроксіалкіл, меркапто, нітро, оксо, алкілтіо, -NRARB, (NRARB)карбоніл, 94242 20 SO2N(R14a)(R14b) і -N(R14a)SO2(R14b). Моноциклічний гетероарил або 5- або 6-членні гетероарильні цикли є заміщеними 0, 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками. Біциклічний гетероарил або (8-12)-членні біциклічні гетероарильні цикли є заміщеними 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 або 9 замісниками. Гетероарильні групи за даним винаходом можуть бути присутніми у таутомерному вигляді. Використовувані тут вирази "неароматичне гетероциклічне кільце" і "неароматичний гетероцикл" належать до (4-12)-членного моноциклічного або біциклічного кільця, що містить щонайменше один насичений атом вуглецю, а також містить один, два, три, чотири або п'ять гетероатомів, незалежно вибраних із групи, що складається з азоту, кисню і сірки. Чотири- і п'ятичленні цикли можуть мати нуль або один подвійний зв'язок. Шестичленні цикли можуть мати нуль, один або два подвійних зв'язки. Семи- і восьмичленні цикли можуть мати нуль, один, два або три подвійні зв'язки. Неароматичні гетероциклічні групи за винаходом можуть приєднуватися через атом вуглецю або атом азоту. Неароматичні гетероциклічні групи можуть бути присутніми у таутомерному вигляді. Типові приклади азотвмісних гетероциклів включають, але не обмежені цими, азепаніл, азетидиніл, азиридиніл, азоканіл, морфолініл, піперазиніл, піперидиніл, піролідиніл, піролініл, дигідротіазоліл, дигідропіридиніл і тіоморфолініл. Типові приклади неароматичних гетероциклів, які не містять азоту, включають, але не обмежені цими, діоксаніл, дитіаніл, тетрагідрофурил, дигідропіраніл, тетрагідропіраніл і [1,3]діоксоланіл. Неароматичні гетероцикли за винаходом є заміщеними воднем або необов'язково заміщеними 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 або 9 замісниками, незалежно вибраними з наступних: ацил, ацилокси, алкеніл, алкокси, алкоксіалкокси, алкоксіалкіл, алкоксикарбоніл, алкоксііміно, алкоксисульфоніл, алкіл, алкілкарбоніл, алкілсульфоніл, алкініл, амідо, карбокси, ціано, циклоалкіл, фторалкокси, форміл, галогеналкокси, галогеналкіл, галоген, гідрокси, гідроксіалкіл, меркапто, нітро, оксо, алкілтіо, -NRARB, (NRARB)карбоніл, -SO2N(R14a)(R14b) і N(R14a)SO2(R14b). Додаткові приклади гетероциклів включають, але не обмежені цими, ізоіндолін-1,3-діон, (Z)-1Нбензо[е][1,4]діазепін-5(4Н)-он, піримідин2,4(1Н,3H)-діон, бензо[d]тіазол-2(3H)-он, піридин4(1Н)-он, імідазолідин-2-он, 1Н-імідазол-2(3H)-он, піридазин-3(2Н)-он, тетрагідропіримїдин-2(1Н)-он і 1Н-бензо[d]імідазол-2(3H)-он. Використовуваний тут термін "гетероциклалкіл" означає гетероциклічну групу, яка визначена тут, приєднану до вихідного молекулярного фрагмента через алкільну групу, яка визначена тут. Типові приклади гетероциклалкілу включають, але не обмежені цими, 2-тієнілметил, 2-тієнілетил, 2фурилетил і 2-фурилметил. Використовуваний тут термін "гідрокси" означає групу -ОН. Використовуваний тут термін "гідроксіалкіл" належить щонайменше до однієї гідроксигрупи, що визначена тут, приєднаної до вихідного молекулярного фрагмента через алкільну групу, яка визна 21 чена тут. Типові приклади гідроксіалкілу включають, але не обмежені цими, гідроксиметил, 2гідроксіетил, 2-метил-2-гідроксіетил, 3гідроксипропіл, 2,3-дигідроксипентил і 2-етил-4гідроксигептил. Вираз "гідрокси-захисна група" означає замісник, який захищає гідроксильну групу від небажаних взаємодій під час синтетичних процедур. Приклади гідрокси-захисних груп включають, але не обмежені цими, метоксиметил, бензилоксиметил, 2-метоксіетоксиметил, 2(триметилсиліл)етоксиметил, бензил, трифенілметил, 2,2,2-трихлоретил, трет-бутил, триметилсиліл, трет-бутилдиметилсиліл, трет-бутилдифенілсиліл, метиленацеталь, ацетонідбензиліденацеталь, циклічні складні ортоефіри, метоксиметилен, циклічні карбонати і циклічні боронати. Гідрокси-захисні групи підвішують на гідроксигрупи за допомогою взаємодії сполуки, що містить гідроксигрупу, з основою, такою як триетиламін, і реактивом, вибраним з наступних: алкілгалогенід, алкілтрифлат, триалкілсилілгалогенід, триалкілсилілтрифлат, арилдіалкілсилілтрифлат, алкілхлорформіат, СН2І2 або складний ефір дигалогенборонат, наприклад, з метилйодидом, бензилйодидом, триетилсилілтрифлатом, ацетилхлоридом, бензилхлоридом або диметилкарбонатом. Захисну групу можна також приєднати до гідроксигрупи за допомогою взаємодії сполуки, що містить гідроксигрупу, з кислотою й алкілацеталем. Термін "іміно", що визначений тут, означає групу -C(=NH)-. Використовуваний тут термін "меркапто" означає групу -SH. Використовуваний тут термін "(NRARB)алкіл" означає групу -NRARB, що визначена тут, приєднану до вихідного молекулярного фрагмента через алкільну групу, яка визначена тут. RA і Rb незалежно вибрані з атома водню, алкілу, ацилу, циклоалкілу і формілу. Типові приклади (NRARB)алкілy включають, але не обмежені цими, 2(метиламіно)етил, 2-(диметиламіно)етил, 2(аміно)етил, 2-(етилметиламіно)етил і подібні. Використовуваний тут термін "(NRARB)карбоніл" означає -NRARB групу, яка визначена тут, приєднану до вихідного молекулярного фрагмента через карбонільну групу, яка визначена тут. Типові приклади (NRARB)карбонілy включають, але не обмежені цими, амінокарбоніл, (метиламіно)карбоніл, (диметиламіно)карбоніл, (етилметиламіно)карбоніл і подібні. Використовуваний тут термін "(NRARB)cyльфoнiл" означає -NRARB групу, яка визначена тут, приєднану до вихідного молекулярного фрагмента через сульфонільну групу, яка визначена тут. Типові приклади (NRARB)cyльфoнiлy включають, але не обмежені цими, аміносульфоніл, (метиламіно)сульфоніл, (диметиламіно)сульфоніл і (етилметиламіно)сульфоніл. Використовуваний тут термін "N(R14a)SO2(R14b)" означає аміногрупу, приєднану до вихідного фрагмента, до якої додатково приєднана група R14a, що визначена тут, і група SO2, до якої приєднана група (R14b), ЩО визначена тут. Ти 94242 22 пові приклади -N(R14a)SO2(R14b) включають, але не обмежені цими, N-метилметансульфонамід. Використовуваний тут термін "-SO2N(R14a)( R14b)" означає групу N(R14a)( R14b)3 приєднану до групи SO2, зв'язаної з вихідним фрагментом через сульфонільну групу. Типові приклади -SO2N(R14a)( R14b) включають, але не обмежені цими, (диметиламіно)сульфоніл і N-циклогексил-Nметилсульфоніл. Використовуваний тут термін "нітро" означає групу -NO2. Використовуваний тут термін "азот-захисна група" означає групи, призначені для захисту атома азоту від небажаних взаємодій під час синтетичних методик. Азот-захисні групи включають карбамати, аміди, N-бензильні похідні і імінопохідні. Переважними азот-захисними групами є ацетил, бензоїл, бензил, бензилоксикарбоніл (Cbz), форміл, фенілсульфоніл, півалоїл, третбутоксикарбоніл (Вос), трет-бутилацетил, трифторацетил і трифенілметил (тритил). Азот-захисні групи підвішують на первинні або вторинні аміногрупи за допомогою взаємодії сполуки, що містить аміногрупу, з основою, такою як триетиламін, і реактивом, вибраним з наступних: алкілгалогенід, алкіл трифлат, діалкілангідрид, наприклад, алкілангідрид (алкіл-ОС=О)2О, діарилангідрид, наприклад, (арил-ОС=О)2О, ацилгалогенід, алкілхлорформіат, або алкілсульфонілгалогенід, арилсульфонілгалогенід, або галоген-СON(алкіл)2, наприклад, ацетилхлорид, бензоїлхлорид, бензилбромід, бензилоксикарбонілхлорид, формілфторид, фенілсульфонілхлорид, півалоїлхлорид, (C=О)2O, трифтороцтовий ангідрид і трифенілметилхлорид. Використовуваний тут термін "оксо" означає (=O). Використовуваний тут термін "сульфоніл" означає групу -S(O)2-. Використовуваний тут термін "антагоніст" включає й описує сполуки, що тільки попереджають активацію рецепторів агоністом Η3-рецепторів, таким як гістамін, і також включає сполуки, відомі як "зворотні агоністи". Зворотні агоністи являють собою сполуки, що не тільки попереджають активацію рецепторів агоністом Н3-рецепторів, таким як гістамін, але також інгібують властиву їм активність Н3-рецепторів. Використовуваний тут вираз "з радіоактивною міткою" належить до сполуки за винаходом, у якому щонайменше один з атомів є радіоактивним атомом або радіоактивним ізотопом, при цьому радіоактивний атом або ізотоп мимовільно випромінює або гамма-промені частинки високої енергії, наприклад, альфа-частинки або бета-частинки, або позитрони. Приклади таких активних атомів включають, але не обмежені цими, 3Н (тритій), 14С, 11 С, 15O,18F, 35S, 123І і 125І. Сполуки за винаходом Сполуки за винаходом можуть мати формулу (І), що описана в короткому змісті винаходу. У сполуках формули (І), m дорівнює 0 або 1. Переважно m дорівнює 0. L означає зв'язок, або L означає алкілен. Переважно L означає зв'язок. 23 Один з R1 і R2 у сполуці формули (І) означає атом водню, ацил, ацилокси, алкеніл, алкокси, алкоксіалкокси, алкоксіалкіл, алкоксикарбоніл, алкоксііміно, алкоксисульфоніл, алкіл, алкілкарбоніл, алкілсульфоніл, алкініл, амідо, карбокси, ціано, циклоалкіл, фторалкокси, галогеналкокси, галогеналкіл, галоген, гідрокси, гідроксіалкіл, меркапто, нітро, алкілтіо, -NRARB, (NRARB)карбоніл, N(RA)aлкiлcyльфoнiл, (NR14aR14b)cyльфoнiл або групу формули -L2-R6 або -L3a-R6a-L3b-R6b-. Інша група, позначена як R1 або R2, являє собою атом водню, ціано, галоген, алкіл, циклоалкіл, фторалкіл, алкокси, алкоксіалкіл, фторалкокси, алкілтіо, SO2N(R14a)(R14b) або N(R14a)SO2(R14b), де R14a і R14b кожен незалежно означає атом водню, алкіл або циклоалкіл, і більш переважно означає атом водню, алкіл, зокрема, метил. Якщо R1 або R2 не є -L2R6 або -L3a-R6a-L3b-R6b-, то переважною групою є атом водню. Переважно, коли R1 означає -L2-R6 або -L3aR6a-L3b-R6b-, і R2 означає атом водню, ціано, галоген, алкіл, циклоалкіл, фторалкіл, алкокси, алкоксіалкіл і фторалкокси. Більш переважно, коли R1 означає -L2-R6. L2 вибраний зі зв'язку, -О-, алкілену, -С(=О)-, S-, -SO2N(R14a), -N(R14a)SO2-, -C(O)N(R14a)-, N(R14a)C(O)- i -N(R15)-. Переважним L2 є зв'язок. Переважним R6 є гетероцикл. Приклади прийнятних гетероциклів для R6 включають, але не обмежені цими, фурил, імідазоліл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, оксазоліл, піразиніл, піразоліл, піридазиніл, піридиніл, піримідиніл, піроліл, тетразоліл, тіадіазоліл, тіадіазолоніл, тіадіазиноніл, оксадіазоліл, оксадіазолоніл, оксадіазиноніл, тіазоліл, тієніл, триазиніл, триазоліл, триазоліл, піридазиноніл, піридоніл, піримідиноніл, індоліл, бензотієніл, бензофураніл, індазоліл, бензімідазоліл, бензотіазоліл, бензоксазоліл, бензоізотіазоліл, бензоізоксазоліл, хінолініл, ізохінолініл, хіназолініл, хіноксалініл, фталазиніл, птеридиніл, пуриніл, нафтиридиніл, цинолініл, тієно[2,3-d]імідазол, 1,5дигідробензо[b][1,4]діазепін-2-оніл, піролопіримідиніл, азепаніл, азетидиніл, азиридиніл, азоканіл, морфолініл, піперазиніл, піперидиніл, піролідиніл, піролініл, дигідротіазоліл, дигідропіридиніл, тіоморфолініл, діоксаніл, дитіаніл, тетрагідрофурил, дигідропіраніл, тетрагідропіраніл і [1,3]діоксоланіл. Переважними гетероциклами для R6 є піразоліл, піримідиніл, піримідиноніл, піридиніл, піридазиноніл і хінолініл, де кожен цикл є заміщеним 0, 1 або 2 замісниками, вибраними з метокси і метилу. L3a і L3b кожен незалежно вибраний зі зв'язку, О-, алкілену, -С(=О)-, -S-, -SO2N(R14a)-, N(R14a)SO2-, -C(O)N(R14a)-, -N(R14a)C(O)-, i -N(R15)-. Переважний L3a являє собою зв'язок. Також L3b переважно являє собою зв'язок. 94242 24 Переважною арильною групою на R6a є ціанофеніл. Переважним R6a є гетероцикл. Приклади прийнятних гетероциклів для R6a включають, але не обмежені цими, піразиніл, піразоліл, піридазиніл, піридиніл, піримідиніл, піроліл, піридазиноніл, піридоніл, піримідиноніл, піролідиніл, піролініл і хінолініл. Більш переважними гетероциклами для R6a є піразоліл, піримідиніл, піримідиноніл, піридиніл, піридазиноніл і хінолініл, де кожен цикл є заміщеним 0, 1 або 2 замісниками, вибраними з метокси і метилу. Переважною арильною групою на R6b, є ціанофеніл. Переважним R6b, є гетероцикл. Приклади прийнятних гетероциклів для R6b включають, але не обмежені цими, фурил, імідазоліл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, оксазоліл, піразиніл, піразоліл, піридазиніл, піридиніл, піримідиніл, піроліл, тетразоліл, тіадіазоліл, тіадіазолоніл, тіадіазиноніл, оксадіазоліл, оксадіазолоніл, оксадіазиноніл, тіазоліл, тієніл, триазиніл, триазоліл, триазоліл, піридазиноніл, піридоніл, піримідиноніл, індоліл, бензотієніл, бензофураніл, індазоліл, бензімідазоліл, бензотіазоліл, бензоксазоліл, бензоізотіазоліл, бензоізоксазоліл, хінолініл, ізохінолініл, хіназолініл, хіноксалініл, фталазиніл, птеридиніл, пуриніл, нафтиридиніл, цинолініл, тієно[2,3-d]імідазол, піролопіримідиніл, азепаніл, азетидиніл, азиридиніл, азоканіл, морфолініл, піперазиніл, піперидиніл, піролідиніл, піролініл, дигідротіазоліл, дигідропіридиніл, тіоморфолініл, діоксаніл, дитіаніл, тетрагідрофурил, дигідропіраніл, тетрагідропіраніл і [1,3]діоксоланіл. Більш переважними гетероциклами для R6b є піразиніл, піразоліл, піридазиніл, піридиніл, піримідиніл, піроліл, піридазиноніл, піридоніл, піримідиноніл, піролідиніл, піролініл і хінолініл, де кожен цикл є заміщеним 0, 1 або 2 замісниками, вибраними з метокси і метилу. R3a і R3b кожен незалежно означає атом водню, ціано, галоген, алкіл, циклоалкіл, фторалкіл, алкокси, алкоксіалкіл, фторалкокси, алкілтіо, SO2N(R14a)(R14b) або -N(R14a)SO2(R14b). R3a і R3b обоє переважно означають атом водню. В одному варіанті R4 і R5 кожен незалежно означає алкіл, фторалкіл, гідроксіалкіл, алкоксіалкіл або циклоалкіл. У цьому варіанті R4 і R5 переважно означають алкіл або гідроксіалкіл, і більш конкретно метил, етил, пропіл, і гідроксіетил. Групи, вибрані для R4 і R5 не повинні бути однаковими. Альтернативно, R4 і R5, узяті разом з атомом азоту, до якого кожний приєднаний, утворюють неароматичний цикл. Неароматичний цикл може являти собою будь-який азотвмісний неароматичний цикл. Приклади неароматичних циклів, що підходять для варіанта, коли R4 і R5, узяті разом, утворюють цикл, включають, але не обмежені цим, неароматичні цикли, що мають формули: 25 94242 26 Q2 означає -N(R20)-; де q1, q2, q3, і q4 кожне дорівнює 1; і R20 означає атом водню або алкіл. В іншому варіанті q1 4 дорівнює 0, q2 дорівнює 2, і q3 і q кожне дорівнює 1. Інший варіант винаходу складають сполуки формули (II): де Q1 означає О, S, -N(R20)- або С; Q2 означає -N(R20)- або С; Q3 означає N або С; R20 вибраний із групи, яка включає атом водню, алкіл і алкілкарбоніл; р1 і р2 кожен незалежно дорівнює 1, 2 або 3; q1, q2, q3, q4 і q5 кожен незалежно дорівнює 0, 1, або 2; і r1, r2 і r3 кожен незалежно дорівнює 1 або 2; де кожен атом вуглецю в циклі заміщений атомом водню або 0, 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними в кожному випадку з групи, яка включає гідрокси, фтор, алкіл, гідроксіалкіл, фторалкіл, циклоалкіл, ціано, фторалкокси, алкоксіалкіл, алкокси, фторалкокси, галогеналкіл і N(R21a)(R21b), де R21а і R21b кожен незалежно вибраний із групи, яка включає атом водню, алкіл і алкілкарбоніл. Переважні групи для утворення циклу з R4 і R5 мають формулу (а) або (b). Більш конкретно, R4 і R5, узяті разом з атомом азоту, до якого кожний приєднаний, утворюють азепаніл, азетидиніл, азиридиніл, азоканіл, морфолініл, піперазиніл, піперидиніл, піролідиніл, піролініл і гексагідропіроло[3,4-b]піроліл, де кожна група є заміщеною 0, 1 або 2 замісниками, вибраними з алкілу, гідроксіалкілу, гідрокси, фтор і фторалкілу. Переважними циклами формули (а) є піперидин, піролідин, 4-фторпіперидин, 4гідроксипіперидин, 2-метилпіперидин, (2R)мeтилпipoлiдинoвий цикл і (2S)метилпіролідиновий цикл. Переважним циклом формули (b) є де R1 R2, R3a, R3b, R4 і R5 є такими, як описано для сполук формули (І). В одному варіанті R1 означає -L2-R6, R2 означає атом водню, R3a і R3b обоє означають атом водню, і R4 і R5, узяті разом, утворюють неароматичний цикл. В іншому варіанті R1 означає атом водню, R2 означає -L2-R6, R3a і R3b обоє означають атом водню, і R4 і R5, узяті разом, утворюють неароматичний цикл. Інший варіант винаходу складають сполуки формули (III): де R1 R2, R3a, R3b, R4 і R5 є такими, як описано для сполук формули (І). В одному варіанті R1 означає -L2-R6, R2 означає атом водню, R3a і R3b обоє означають атом водню, і R4 і R5, узяті разом, утворюють неароматичний цикл. В іншому варіанті R1 означає атом водню, R2 означає -L2-R6, R3a і R3b обоє означають атом водню, і R4 і R5, узяті разом, утворюють неароматичний цикл. Кожну з прийнятних груп для кожного положення в сполуках формули (І), наприклад, R1 R2, R3a, R3b, R4 і R5, і цілі числа, позначені m, у всіх варіантах, можна визначити незалежно від заміщень по інших положеннях сполуки. Передбачається, що переважну групу, представлену однією змінною, наприклад, R1 означає -L2-R6, де L2 визначений для R1, і R6 означає гетероцикл, можна включити в сполуки формули (І) із переважною групою для іншої змінний, наприклад, коли R4 і R5 означають групу формули (d), яка описана раніше для R4 і R5. Один варіант, розглянутий як частина винаходу, включає, але не обмежений цим, сполуки формули (І), де m дорівнює 0; L означає зв'язок; L2 означає зв'язок, -О-, алкілен, -С(=О)-, -S-, SO2N(R14a)-, -N(R14a)SO2-, -C(O)N(R14a)-, N(R14a)C(O)- або -N(R15)-, де R14a, R14b і R15 є такими, як визначено раніше для сполук формули (І); і R6 означає гетероцикл. Один варіант, розглянутий як частина винаходу, включає, але не обмежений цим, сполуки фо 27 рмули (І), де m дорівнює 0, L означає зв'язок, L2 означає зв'язок, і R6 означає гетероцикл. Інший конкретний варіант, розглянутий як частина винаходу, включає, але не обмежений цим, сполуки формули (І), де m дорівнює 0; L2 означає зв'язок, -О-, алкілен, -С(=О)-, -S-, -SO2N(R14a)-, N(R14a)SO2, -C(O)N(R14a)-, -N(R14a)C(O)- або N(R15)-, де R14a, R14b і R15 є такими, як визначено раніше для сполук формули (І); R6 означає гетероцикл; і R4 і R5, узяті разом, утворюють неароматичний цикл структури (а), (b) або (с), як описано раніше для R4 і R5. Інший конкретний варіант, розглянутий як частина винаходу, включає, але не обмежений цим, сполуки формули (І), де m дорівнює 0, L2 означає зв'язок, R6 означає гетероцикл, і R4 і R5, узяті разом, утворюють неароматичний цикл структури (а), (b), або (с), як описано раніше для R4 і R5. Інший конкретний варіант, розглянутий як частина винаходу, включає, але не обмежений цим, сполуки формули (І), де m дорівнює 0, L означає зв'язок, R6 означає гетероцикл, і R4 і R5, узяті разом, утворюють неароматичний цикл структури (а), (с), або (d), як описано раніше для R4 і R5. Інший варіант переважних сполук складають сполуки формули (І), де R1 або R2 означає -L2-R6, L2 означає зв'язок, і R6 означає структуру формули: де R16 і R17 кожен незалежно вибрані з атома водню, алкілу, галогеналкілу, циклоалкілу, алкоксіалкілу, арилу і гетероарилу; або R16 і R17, узяті разом з атомом вуглецю, до якого кожний приєднаний, утворюють (3-7)-членний цикл; ν дорівнює 1, 2, 3, 4, 5 або 6; і всі інші змінні є такими, як визначено для сполук формули (І). Конкретні варіанти, розглянуті як частина винаходу, також включають, але не обмежені цим, сполуки формули (І), що визначені, наприклад: тpaнc-2-{3-[(2R)-2-мeтилпipoлiдин-1iл]циклoбyтил}-6-пipимiдин-5-iл-1,3-бензотіазол; тpaнc-6-(2,6-димeтилпipидин-3-iл)-2-{3-[(2R)-2мeтилпipoлiдин-1-іл]циклобутил}-1,3-бензотіазол; транс-6-(2,4-диметоксипіримідин-5-іл)-2-{3[(2R)-2-метилпіролідин-1-іл]циклобутил}-1,3бензотіазол; транс-6-(2-метоксипіримідин-5-іл)-2-{3-[(2R)-2метилпіролідин-1-іл]циклобутил}-1,3-бензотіазол; транс-2-{3-[(2R)-2-метилпіролідин-1іл]циклобутил}-6-піридин-4-іл-1,3-бензотіазол; транс-6-(6-метоксипіридин-3-іл)-2-{3-[(2R)-2метилпіролідин-1-іл]циклобутил}-1,3-бензотіазол; транс-2-{3-[(2R)-2-метилпіролідин-1іл]циклобутил}-6-піридин-3-іл-1,3-бензотіазол; транс-3-(2-{3-[(2R)-2-метилпіролідин-1іл]циклобутил}-1,3-бензотіазол-6-іл)хінолін; 94242 28 транс-6-(6-фторпіридин-3-іл)-2-{3-[(2R)-2метилпіролідин-1-іл]циклобутил}-1,3-бензотіазол; транс-4-(2-{3-[(2R)-2-метилпіролідин-1іл]циклобутил}-1,3-бензотіазол-6-іл)бензонітрил; транс-2-{3-[(2S)-2-метилпіролідин-1іл]циклобутил}-6-піримідин-5-іл-1,3-бензотіазол; транс-6-(2,4-диметоксипіримідин-5-іл)-2-{3[(2S)-2-метилпіролідин-1-іл]циклобутил}-1,3бензотіазол; транс-6-(2,6-диметилпіридин-3-іл)-2-{3-[(2S)-2метилпіролідин-1-іл]циклобутил}-1,3-бензотіазол; транс-6-(2-метоксипіримідин-5-іл)-2-{3-[(2S)-2метилпіролідин-1-іл]циклобутил}-1,3-бензотіазол; транс-6-(6-метоксипіридин-3-іл)-2-{3-[(2S)-2метилпіролідин-1-іл]циклобутил}-1,3-бензотіазол; транс-3-(2-{3-[(2S)-2-метилпіролідин-1іл]циклобутил}-1,3-бензотіазол-6-іл)хінолін; цис-2-{3-[(2R)-2-метилпіролідин-1іл]циклобутил}-6-піримідин-5-іл-1,3-бензотіазол; цис-6-(2,6-диметилпіридин-3-іл)-2-{3-[(2R)-2метилтролідин-1-іл]циклобутил}-1,3-бензотіазол; цис-2-{3-[(2S)-2-метилпіролідин-1іл]циклобутил}-6-піримідин-5-іл-1,3-бензотіазол; цис-6-(2,4-диметоксипіримідин-5-іл)-2-{3-[(2S)2-метилпіролідин-1-іл]циклобутил}-1,3бензотіазол; цис-6-(2,6-диметилпіридин-3-іл)-2-{3-[(2S)-2метилпіролідин-1-іл]циклобутил}-1,3-бензотіазол; транс-2-(2-{3-[(2R)-2-метилпіролідин-1іл]циклобутил}-1,3-бензотіазол-6-іл)піридазин3(2Н)-он; транс-6-метил-2-(2-{3-[(2R)-2-метилпіролідин1-іл]циклобутил}-1,3-бензотіазол-6-іл)піридазин3(2Н)-он; транс-5-метил-1-(2-{3-[(2R)-2-метилпіролідин1-іл]циклобутил}-1,3-бензотіазол-6-іл)піридин2(1Н)-он; транс-3-метил-1-(2-{3-[(2R)-2-метилпіролідин1-іл]циклобутил}-1,3-бензотіазол-6-іл)піридин2(1Н)-он; транс-2-(2-{3-[(2S)-2-метилпіролідин-1іл]циклобутил}-1,3-бензотіазол-6-іл)піридазин3(2Н)-он; транс-6-метил-2-(2-{3-[(2S)-2-метилпіролідин1-іл]циклобутил}-1,3-бензотіазол-6-іл)піридазин3(2Н)-он; транс-5-метил-1-(2-{3-[(2S)-2-метилпіролідин1-іл]циклобутил}-1,3-бензотіазол-6-іл)піридин2(1Н)-он; транс-3-метил-1-(2-{3-[(2S)-2-метилпіролідин1-іл]циклобутил}-1,3-бензотіазол-6-іл)піридин2(1Н)-он; цис-6-піримідин-5-іл-2-(3-піролідин-1ілциклобутил)-1,3-бензотіазол; цис-6-(2-метоксипіримідин-5-іл)-2-(3-піролідин1-ілциклобутил)-1,3-бензотіазол; цис-2-(3-піперидин-1-ілциклобутил)-6піримідин-5-іл-1,3-бензотіазол; цис-6-(2-метоксипіримідин-5-іл)-2-(3піперидин-1-ілциклобутил)-1,3-бензотіазол; цис-2-(3-азепан-1-ілциклобутил)-6-піримідин-5іл-1,3-бензотіазол; цис-2-(3-морфолін-4-ілциклобутил)-6піримідин-5-іл-1,3-бензотіазол; 29 цис-{(2S)-1-[3-(6-піримідин-5-іл-1,3бензотіазол-2-іл)циклобутил]піролідин-2іл}метанол; цис-((2S)-1-{3-[6-(2-метоксипіримідин-5-іл)-1,3бензотіазол-2-іл]циклобутил}піролідин-2іл)метанол; цис-2-{3-[(3а,6а)-гексагідропіроло[3,4-b]пірол5(1Н)-іл]циклобутил}-6-піримідин-5-іл-1,3бензотіазол; цис-2-{3-[(3а,6а)-гексагідропіроло[3,4-b]пірол5(1Н)-іл]циклобутил}-6-(2-метоксипіримідин-5-іл)1,3-бензотіазол; цис-2-{3-[(2R)-2-метилпіперидин-1іл]циклобутил}-6-піримідин-5-іл-1,3-бензотіазол; Цис-N-ізопропіл-N-метил-N-[3-(6-піримідин-5іл-1,3-бензотіазол-2-іл)циклобутил]амін; цис-{1-[3-(6-піримідин-5-іл-1,3-бензотіазол-2іл)циклобутил]піперидин-4-іл}метанол; транс-{1-[3-(6-піримідин-5-іл-1,3-бензотіазол-2іл)циклобутил]піперидин-4-іл}метанол; транс-2-(3-піперидин-1-ілциклобутил)-6піримідин-5-іл-1,3-бензотіазол; транс-6-(2,6-диметилпіридин-3-іл)-2-(3піперидин-1-ілциклобутил)-1,3-бензотіазол; транс-6-(6-метоксипіридин-3-іл)-2-(3піперидин-1-ілциклобутил)-1,3-бензотіазол; транс-6-(2-метоксипіримідин-5-іл)-2-(3піперидин-1-ілциклобутил)-1,3-бензотіазол; транс-2-[2-(3-піперидин-1-ілциклобутил)-1,3бензотіазол-6-іл]піридазин-3(2Н)-он; цис-2-[2-(3-піперидин-1-ілциклобутил)-1,3бензотіазол-6-іл]піридазин-3(2Н)-он; транс-6-метил-2-[2-(3-піперидин-1ілциклобутил)-1,3-бензотіазол-6-іл]піридазин3(2Н)-он; транс-3-метил-1-[2-(3-піперидин-1ілциклобутил)-1,3-бензотіазол-6-іл]піридин-2(1Н)он; транс-6-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)-2-(3піперидин-1-ілциклобутил)-1,3-бензотіазол; Транс-N-ізопропіл-N-метил-N-[3-(6-піримідин5-іл-1,3-бензотіазол-2-іл)циклобутил]амін; транс-N-ізопропіл-N-{3-[6-(2-метоксипіримідин5-іл)-1,3-бензотіазол-2-іл]циклобутил}-Nметиламін; транс-N-ізопропіл-N-{3-[6-(6-метоксипіридин-3іл)-1,3-бензотіазол-2-іл]циклобутил}-N-метиламін; транс-N-ізопропіл-N-(3-[6-(2-метоксипіридин-3іл)-1,3-бензотіазол-2-іл]циклобутил}-N-метиламін; транс-N-{3-[6-(2,6-диметилпіридин-3-іл)-1,3бензотіазол-2-іл]циклобутил}-N-ізопропіл-Nметиламін; транс-2-(2-{3[ізопропіл(метил)аміно]циклобутил}-1,3бензотіазол-6-іл)піридазин-3(2Н)-он; транс-2-(2-{3[ізопропіл(метил)аміно]циклобутил}-1,3бензотіазол-6-іл)-6-метилпіридазин-3(2Н)-он; транс-1-(2-{3[ізопропіл(метил)аміно]циклобутил}-1,3бензотіазол-6-іл)-3-метилпіридин-2(1Н)-он; транс-1-(2-{3[ізопропіл(метил)амшо]циклобутил}-1,3бензотіазол-6-іл)-5-метилпіридин-2(1Н)-он; 94242 30 транс-2-(3-азетидин-1-ілциклобутил)-6піримідин-5-іл-1,3-бензотіазол; транс-6-піримідин-5-іл-2-(3-тролідин-1ілциклобутил)-1,3-бензотіазол; транс-6-(2,6-диметилпіридин-3-іл)-2-(3піролідин-1-ілциклобутил)-1,3-бензотіазол; транс-6-(2-метоксипіримідин-5-іл)-2-(3піролідин-1-ілциклобутил)-1,3-бензотіазол; транс-6-(2,4-диметоксипіримідин-5-іл)-2-(3піролідин-1-ілциклобутил)-1,3-бензотіазол; транс-6-(6-метоксипіридин-3-іл)-2-(3-піролідин1-ілциклобутил)-1,3-бензотіазол; транс-2-[2-(3-піролідин-1-ілциклобутил)-1,3бензотіазол-6-іл]піридазин-3(2Н)-он; транс-6-метил-2-[2-(3-піролідин-1ілциклобутил)-1,3-бензотіазол-6-іл]піридазин3(2Н)-он; транс-5-метил-1-[2-(3-піролідин-1ілциклобутил)-1,3-бензотіазол-6-іл]піридин-2(1Н)он; транс-3-метил-1-[2-(3-піролідин-1ілциклобутил)-1,3-бензотіазол-6-іл]піридин-2(1Н)он; транс-2-(3-азепан-1-ілциклобутил)-6піримідин-5-іл-1,3-бензотіазол; транс-2-(3-морфолін-4-ілциклобутил)-6піримідин-5-іл-1,3-бензотіазол; транс-2-{3-[(2S)-2-(фторметил)піролідин-1іл]циклобутил}-6-піримідин-5-іл-1,3-бензотіазол; транс-{(2S)-1-[3-(6-піримідин-5-іл-1,3бензотіазол-2-іл)циклобутил]піролідин-2іл}метанол; транс-((2S)-1-{3-[6-(2,6-диметилпіридин-3-іл)1,3-бензотіазол-2-іл]циклобутил}піролідин-2іл)метанол; транс-2-[3-(2-метилпіперидин-1іл)циклобутил]-6-піримідин-5-іл-1,3-бензотіазол; транс-2-(3-гексагідропіроло[3,4-b]пірол-5(1Н)ілциклобутил)-6-піримідин-5-іл-1,3-бензотіазол; транс-2-[3-(4-фторпіперидин-1-іл)циклобутил]6-піримідин-5-іл-1,3-бензотіазол; транс-2-[3-(4-фторпіперидин-1-іл)циклобутил]6-(2-метоксипіримідин-5-іл)-1,3-бензотіазол; транс-6-(2,6-диметилпіридин-3-іл)-2-[3-(4фторпіперидин-1-іл)циклобутил]-1,3-бензотіазол; транс-(3R)-1-[3-(6-піримідин-5-іл-1,3бензотіазол-2-іл)циклобутил]піперидин-3-ол; Транс-N-етил-N-пропіл-N-[3-(6-піримідин-5-іл1,3-бензотіазол-2-іл)циклобутил]амін; транс-діетил-[3-(6-піримідин-5-іл-бензотіазол2-іл)циклобутил]амін; транс-діетил-{3-[6-(2-метоксипіримідин-5іл)бензотіазол-2-іл]циклобутил}амін; транс-{3-[6-(2-метоксипіримідин-5іл)бензотіазол-2-іл]циклобутил}метилпропіламін; транс-{3-[6-(2,6-диметилпіридин-3іл)бензотіазол-2-іл]циклобутил}метилпропіламін; транс-метил-{3-[6-(1-метил-1Н-піразол-4іл)бензотіазол-2-іл]циклобутил}пропіламін; транс-2-(етил-{3-[6-(2-метоксипіримідин-5іл)бензотіазол-2-іл]циклобутил}аміно)етанол; транс-2-({3-[6-(2,6-диметилпіридин-3іл)бензотіазол-2-іл]циклобутил}-етиламіно)етанол; 6-піримідин-5-іл-2-(3-піролідин-1ілметилциклобутил)бензотіазол; 31 транс-5-(2,6-диметилпіридин-3-іл)-2-[3-(2метилпіролідин-1-іл)циклобутил]бензотіазол; транс-5-(2,4-диметоксипіримідин-5-іл)-2-[3-(2метилпіролідин-1-іл)циклобутил]бензотіазол; транс-6-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)-2-[3-(2метилпіролідин-1-іл)циклобутил]бензотіазол; транс-2-[3-(4-фторпіперидин-1-іл)циклобутил]6-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)бензотіазол; транс-2-(3-азетидин-1-ілциклобутил)-6-(2метоксипіримідин-5-іл)-1,3-бензотіазол; транс-2-(3-азетидин-1-ілциклобутил)-6-(2,6диметилпіридин-3-іл)-1,3-бензотіазол; транс-2-(3-азетидин-1-ілциклобутил)-6-(1метил-1Н-піразол-4-іл)-1,3-бензотіазол; транс-2-(3-азепан-1-ілциклобутил)-6-(2метоксипіримідин-5-іл)-1,3-бензотіазол; транс-2-(3-азепан-1-ілциклобутил)-6-(2,6диметилпіридин-3-іл)-1,3-бензотіазол; транс-2-(3-азепан-1-ілциклобутил)-6-(1-метил1Н-піразол-4-іл)-1,3-бензотіазол; цис-N-[2-(3-піперидин-1ілциклобутил)бензотіазол-6-іл]ацетамід; цис-2-хлор-N-[2-(3-піперидин-1ілциклобутил)бензотіазол-6-іл]ацетамід; цис-N-[2-(3-піперидин-1ілциклобутил)бензотіазол-6-іл]пропіонамід; цис-N-[2-(3-піперидин-1ілциклобутил)бензотіазол-6-іл]ізобутирамід; цис [2-(3-піперидин-1ілциклобутил)бензотіазол-6-іл]амід циклопропанкарбонової кислоти; цис [2-(3-піперидин-1ілциклобутил)бензотіазол-6-іл]амід циклобутанкарбонової кислоти; цис [2-(3-піперидин-1ілциклобутил)бензотіазол-6-іл]амід циклопентанкарбонової кислоти цис [2-(3-піперидин-1ілциклобутил)бензотіазол-6-іл]амід циклогексанкарбонової кислоти; цис [2-(3-піперидин-1ілциклобутил)бензотіазол-6-іл]амід фуран-2карбонової кислоти; цис-4-ціано-N-[2-(3-піперидин-1ілциклобутил)бензотіазол-6-іл]бензамід; цис-4-ціано-N-[2-(3-піперидин-1ілциклобутил)бензотіазол-6іл]бензолсульфонамід; цис [2-(3-піперидин-1ілциклобутил)бензотіазол-6-іл]амід тіофен-2сульфонової кислоти; цис [2-(3-піперидин-1ілциклобутил)бензотіазол-6-іл]амід тіофен-2карбонової кислоти; цис [2-(3-піперидин-1-ілциклобутил)бензотіазол-6-іл]амід тіофен-2-карбонової кислоти; цис ізобутиловий ефір [2-(3-піперидин-1ілциклобутил)бензотіазол-6-іл]карбамінової кислоти; цис [2-(3-піперидин-1ілциклобутил)бензотіазол-6-іл]амід морфолін-4карбонової кислоти; цис [2-(3-піперидин-1ілциклобутил)бензотіазол-6-іл]амід піразин-2карбонової кислоти; 94242 32 цис-N-[2-(3-піперидин-1ілциклобутил)бензотіазол-6-іл]-2-тіофен-3ілацетамід; цис-N-[2-(3-піперидин-1ілциклобутил)бензотіазол-6-іл]-3-тіофен-2ілпропіонамід; Цис-3-фуран-2-іл-N-[2-(3-піперидин-1ілциклобутил)бензотіазол-6-іл]пропіонамід; цис [2-(3-піперидин-1ілциклобутил)бензотіазол-6-іл]амід піримідин-5карбонової кислоти; транс-4-ціано-N-[2-(3-піперидин-1ілциклобутил)бензотіазол-6-іл]бензамід; транс-N-[2-(3-піперидин-1ілциклобутил)бензотіазол-6-іл]пропіонамід; транс-N-[2-(3-піперидин-1ілциклобутил)бензотіазол-6-іл]ізобутирамід; транс ізобутиловий ефір [2-(3-піперидин-1ілциклобутил)бензотіазол-6-іл]-карбамінової кислоти; транс [2-(3-піперидин-1ілциклобутил)бензотіазол-6-іл]амід циклопропанкарбонової кислоти; транс [2-(3-піперидин-1ілциклобутил)бензотіазол-6-іл]амід циклобутанкарбонової кислоти; транс [2-(3-піперидин-1ілциклобутил)бензотіазол-6-іл]амід циклопентанкарбонової кислоти; транс [2-(3-піперидин-1ілциклобутил)бензотіазол-6-іл]амід циклогексанкарбонової кислоти; транс [2-(3-піперидин-1ілциклобутил)бензотіазол-6-іл]амід фуран-2карбонової кислоти; транс [2-(3-піперидин-1ілциклобутил)бензотіазол-6-іл]амід морфолін-4карбонової кислоти; транс [2-(3-піперидин-1ілциклобутил)бензотіазол-6-іл]амід піримідин-5карбонової кислоти; транс [2-(3-піперидин-1ілциклобутил)бензотіазол-6-іл]амід піразин-2карбонової кислоти; рацемічний [2-(3-піперидин-1ілциклобутил)бензотіазол-6-іл]-піримідин-5-іламін; рацемічний [2-(3-піперидин-1ілциклобутил)бензотіазол-6-іл]-піримідин-2-іламін; рацемічний (5-бромпіримідин-2-іл)-[2-(3піперидин-1-ілциклобутил)бензотіазол-6-іл]амін; рацемічний (5-метилпіридин-2-іл)-[2-(3піперидин-1-ілциклобутил)бензотіазол-6-іл]амін; рацемічний 6-[2-(3-піперидин-1ілциклобутил)бензотіазол-6іламіно]нікотинонітрил; рацемічний 6-[2-(3-піперидин-1ілциклобутил)бензотіазол-6іламіно]нікотинонітрил; 2-{транс-3-[(S)-2-метилпіперидин-1іл]циклобутил}-1,3-бензотіазол-6-ілазетидин-2-он; 2{транс-3-[(S)-2-метилпіперидин-1іл]циклобутил}-1,3-бензотіазол-6-іл-піролідин-2-он; 2-{транс-3-[(S)-2-метилпіперидин-1іл]циклобутил}-1,3-бензотіазол-6-ілпіперидин-2-он; 33 2-{транс-3-[(S)-2-метилпіперидин-1іл]циклобутил}-1,3-бензотіазол-6-ілгомопіролідин2-он; 2-{транс-3-[(S)-2-метилпіперидин-1іл]циклобутил}-1,3-бензотіазол-6-карбоксамід; N-ізопропіл-2-{транс-3-[(S)-2-метилпіперидин1-іл]циклобутил}-1,3-бензотіазол-6-карбоксамід; N-циклопропіл-2-{транс-3-[(S)-2метилпіперидин-1-іл]циклобутил}-1,3-бензотіазол6-карбоксамід; N-феніл-2-{транс-3-[(S)-2-метилпіперидин-1іл]циклобутил}-1,3-бензотіазол-6-карбоксамід; N-тіазол-2-іл-2-{транс-3-[(S)-2-метилпіперидин1-іл]циклобутил}-1,3-бензотіазол-6-карбоксамід; N-бензил-2-{транс-3-[(S)-2-метилпіперидин-1іл]циклобутил}-1,3-бензотіазол-6-карбоксамід; N-(2-фенетил)-2-{транс-3-[(S)-2метилпіперидин-1-іл]циклобутил}-1,3-бензотіазол6-карбоксамід; N,N-диметил-2-{транс-3-[(S)-2метилпіперидин-1-іл]циклобутил}-1,3-бензотіазол6-карбоксамід; (піролідин-1-іл)-2-{транс-3-[(S)-2метилпіперидин-1-іл]циклобутил}-1,3-бензотіазол6-метанон; 2-[транс-3-(піперидин-1-іл)циклобутил]-1,3бензотіазол-6-іл-3-метилпіролідин-2-он; 2-[транс-3-(піперидин-1-іл)циклобутил]-1,3бензотіазол-6-іл-оксазолідин-2-он; 2-[транс-3-(піперидин-1-іл)циклобутил]-1,3бензотіазол-6-іл-3-метилімідазолідин-2-он; транс-6-бром-2-{3-[(2R)-2-метилпіролідин-1іл]циклобутил}-1,3-бензотіазол; транс-6-бром-2-{3-[(2S)-2-метилпіролідин-1іл]циклобутил}-1,3-бензотіазол; цис-6-бром-2-{3-[(2R)-2-метилпіролідин-1іл]циклобутил}-1,3-бензотіазол; цис-6-бром-2-(3-піролідин-1-ілциклобутил)-1,3бензотіазол; цис-6-бром-2-(3-піперидин-1-ілциклобутил)1,3-бензотіазол; цис-2-(3-азепан-1-ілциклобутил)-6-бром-1,3бензотіазол; цис-{(2S)-1-[3-(6-бром-1,3-бензотіазол-2іл)циклобутил]піролідин-2-іл}метанол; цис-трет-бутил(3а,6а)-5-[3-(6-бром-1,3бензотіазол-2-іл)циклобутил]гексагідропіроло[3,4b]пірол-1(2Н)-карбоксилат; цис-6-бром-2-{3-[(2R)-2-метилпіперидин-1іл]циклобутил}-1,3-бензотіазол; цис-N-[3-(6-бром-1,3-бензотіазол-2іл)циклобутил]-N-ізопропіл-N-метиламін; цис-{1-[3-(6-бром-1,3-бензотіазол-2іл)циклобутил]піперидин-4-іл}метанол; транс-{1-[3-(6-бром-1,3-бензотіазол-2іл)циклобутил]піперидин-4-іл}метанол; транс-6-бром-2-(3-піперидин-1-ілциклобутил)1,3-бензотіазол; транс-N-[3-(6-бром-1,3-бензотіазол-2іл)циклобутил]-N-ізопропіл-N-метиламін; транс-2-(3-азетидин-1-ілциклобутил)-6-бром1,3-бензотіазол; транс-6-бром-2-(3-піролідин-1-ілциклобутил)1,3-бензотіазол; 94242 34 транс-2-(3-азепан-1-ілциклобутил)-6-бром-1,3бензотіазол; транс-6-бром-2-(3-морфолін-4-ілциклобутил)1,3-бензотіазол; транс-6-бром-2-{3-[(2S)-2(фторметил)піролідин-1-іл]циклобутил}-1,3бензотіазол; транс-{(2S)-1-[3-(6-бром-1,3-бензотіазол-2іл)циклобутил]піролідин-2-іл}метанол; транс-6-бром-2-[3-(2-метилпіперидин-1іл)циклобутил]-1,3-бензотіазол; транс-трет-бутил 5-[3-(6-бром-1,3-бензотіазол2-іл)циклобутил]-гексагідропіроло[3,4-b]пірол1(2Н)-карбоксилат; транс-6-бром-2-[3-(4-фторпіперидин-1іл)циклобутил]-1,3-бензотіазол; транс-[3-(6-бромбензотіазол-2іл)циклобутил]діетиламін; транс-[3-(6-бромбензотіазол-2іл)циклобутил]метилпропіламін; транс-2-{[3-(6-бромбензотіазол-2іл)циклобутил]етиламіно}етанол; 6-бром-2-(3-піролідин-1ілметилциклобутил)бензотіазол і транс-5-хлор-2-[3-(2-метилпіролідин-1іл)циклобутил]бензотіазол. Переважні сполуки формули (І), (II) або (III) включають щонайменше наступні: транс-2-(3-піперидин-1-ілциклобутил)-6піримідин-5-іл-1,3-бензотіазол; транс-діетил-{3-[6-(2-метоксипіримідин-5іл)бензотіазол-2-іл]циклобутил}амін; транс-2-(етил-{3-[6-(2-метоксипіримідин-5іл)бензотіазол-2-іл]циклобутил}аміно)етанол; транс-2-[2-(3-піперидин-1-ілциклобутил)-1,3бензотіазол-6-іл]піридазин-3(2Н)-он і цис-2-[2-(3-піперидин-1-ілциклобутил)-1,3бензотіазол-6-іл] піридазин-3 (2Н)-он. Назви сполук дані з використанням програмного забезпечення AutoNom, яке надане фірмою MDL Information Systems Gmb (раніше відомої як Beilstein Informationssystem), Frankfurt, Germany, і є частиною комплекту програм CHEMDRAW ULTRA v. 6.0.2. Сполуки за винаходом можуть існувати у вигляді стереоізомерів, у яких є асиметричні або хіральні центри. Ці стереоізомери являють собою "R" або "S" у залежності від конфігурації замісників навколо хірального атома вуглецю. Використовувані тут позначення "R" і "S" означають конфігурації, що визначені в IUPAC 1974 Recommendations для розділу Е, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem., 1976, 45: 13-30. У винаході розглядаються різні стереоізомери і їхні суміші, і вони спеціально включені в об'єм даного винаходу. Стереоізомери включають енантіомери і діастереомери, і суміші енантіомерів або діастереомерів. Індивідуальні стереоізомери сполук за винаходом можна одержати синтетично з комерційно доступних вихідних матеріалів, що містять асиметричні або хіральні центри, або, одержуючи рацемічні суміші з наступним розділенням, що добре відомо фахівцям у даній галузі. Ці способи розділення представлені за допомогою (1) приєднання суміші енантіомерів до хірального допоміж 35 94242 36 ного агента, розділення отриманої суміші діастереомерів перекристалізацією або хроматографією і необов'язковим вивільненням оптично чистого продукту від допоміжного агента, як описано в Furniss, Hannaford, Smith, і Tatchell, "Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry", 5th edition (1989), Longman Scientific & Technical, Essex CM20 2JE, England, або (2) прямого розділення суміші оптичних енантіомерів на хіральних хроматографічних колонках або (3) способами фракціонованої перекристалізації. Сполуки за винаходом можуть існувати у вигляді цис- або транс-ізомерів, де замісники в циклі можуть бути приєднані таким чином, що вони розташовуються на одній стороні циклу (цис) відносно один одного, або на протилежних сторонах циклу відносно один одного (транс). Наприклад, циклобутани можуть бути присутніми у цис- або трансконфігурації, і можуть бути присутніми як окремий ізомер або суміш цис- і транс-ізомерів. Індивідуальні цис- або транс-ізомери сполук за винаходом можна одержати синтетично з комерційно доступних вихідних матеріалів, застосовуючи селективні органічні перетворення, або одержуючи їх у вигляді окремої ізомерної форми очищенням сумішей цис- і транс-ізомерів. Такі способи добре відомі фахівцям у даній галузі і можуть включати розділення ізомерів перекристалізацією або хроматографією. Варто розуміти, що сполуки за винаходом можуть мати таутомерні форми, а також геометричні ізомери, і що вони також складають аспект винаходу. Зрозуміло також, що сполуки за винаходом можуть існувати у вигляді ізотопомерів, у яких атоми можуть мати різні маси, наприклад, водень і дейтерій, або 12С і 13С. Способи одержання сполук за винаходом Сполуки за винаходом можна краще зрозуміти, звертаючись до наступних схем і способів синтезу, що ілюструють способи, застосовуючи які, можна одержати дані сполуки. У приведених далі описах схем і прикладів використані наступні скорочення: BINAP для 2,2'біс(дифенілфосфіно)-1,1'-бінафтилу; Вос для бутилоксикарбонілу; ЕtOАс для етилацетату; ВЕРХ для високоефективної рідинної хроматографії; ІРА для ізопропілового спирту; Me для метилу; МеОН для метанолу; Ms для метансульфонілу; Pd для паладію; tBu для трет-бутилу; TEA для триетиламіну; TFA для трифтороцтової кислоти; ТГФ для тетрагідрофурану; Ts для пара-толуолсульфонілу; к. т. для "кімнатної температури" або температури навколишнього середовища, відповідно, 20-30°С. Нагрівання НВЧ-струмами проводять у комерційних НВЧ-печах. Сполуки за даним винаходом можна одержати різноманітними синтетичними методиками. Типові методики показані на схемах 1-5, але не обмежені цим. Сполуки формули (3), де m, R1 R2, R3a, R3b, R4, R5, L є такими, як визначено у формулі (І), можна одержати, як описано на схемі 1. Хлорангідриди кислот формули (1), закуплені або отримані з за стосуванням методологій, відомих фахівцям у даній галузі, при обробці сполуками формули (2) дають сполуки формули (3), що є типовими сполуками за даним винаходом. 37 Сполуки формули (4), що містять нітрильну групу, при обробці гідрохлоридом натрію у водяних умовах дають карбонові кислоти формули (5). Карбокислотні сполуки формули (5) при обробці сульфонілхлоридом або оксалілхлоридом дають хлорангідриди кислот формули (6). Сполуки формули (6) піддаються конденсації з бензотіазольними сполуками формули (7) при обробці сполуками формули (2а). Сполуки (2а) визначають як у формулі (1) для R3a, R3b, де щонайменше один з Х1 і Х2 означає хлор, йод або бром, і інший означає атом водню, ацил, ацилокси, алкеніл, алкокси, алкоксіалкокси, алкоксіалкіл, алкоксикарбоніл, алкоксііміно, алкоксисульфоніл, алкіл, алкілкарбоніл, алкілсульфоніл, алкініл, амідо, карбокси, ціано, циклоалкіл, фторалкокси, галогеналкокси, галогеналкіл, галоген, гідрокси, гідроксіалкіл, меркапто, нітро, алкілтіо, -NRARB, (NRARB)карбоніл, SO2N(R14a)(R14b), N(R14a)SO2(R14b). Сполуки формули (7) при обробці тетроксидом осмію або осма 94242 38 том калію і перйодатом натрію дають циклобутанонову сполуку формули (8). Відновлення сполук формули (8) з використанням гідридних відновних реагентів, таких як, три-втор-бутилборгідрид літію (L-селектрид), не обмежуючи цим, у розчинниках, таких як ТГФ, але не обмежуючи цим, дає сполуки формули (9). Сполуки формули (9) при обробці трифторметансульфоновим ангідридом, мезилхлоридом або тозилхлоридом у присутності основи, такої як карбонат калію, триетиламін, діізопропілетиламін і подібні, не обмежуючи цим, з наступною обробкою аміном формули R4R5NH, де R4 і R5 є такими, як визначено у формулі (І), дають сполуку формули (10). Існує багато прийнятних і легко доступних амінів формули R4R5NH, де R4 і R5 є такими, як визначено у формулі (І). Прикладами таких амінів R4R5NH є, але не обмежуються цим, аміни, показані в таблиці 1. 39 Для перетворення сполук формули (10), що містять групу X1, яка являє собою І, Br або СІ, у сполуки формули (11) можна використовувати реакцію Сузукі. Аналогічно, перетворюють по реакції Сузукі сполуки формули (10), що містять групу Х2, яка являє собою І, Br або СІ, у сполуки формули (12). Реакція Сузукі відбувається між галогенвмісною сполукою, такою як сполука формули (10), і бороновою кислотою або бороновим ефіром формули Rx-B(OR)2, де Rx означає арил, гетероарил, гетероцикліл, алкіл, алкеніл або циклоалкіл, і R означає атом водню або алкіл, і її проводять у присутності металевого каталізатора, такого як. паладій діацетат, PdCl2(PPh3)2 або Pd(PPh3)4, але не обмежуються цим, необов'язково з додаванням паладієвого ліганду, такого як 2(дициклогексилфосфіно)біфеніл, три-третбутилфосфін або трис(2-фурил)фосфін, і основи, такої як водний K3РО4, Na2CO3 або KF, але не обмежуючи цим. Альтернативно, замість боронових кислот або складних ефірів можна використовува 94242 40 ти в реакції Сузукі пінаколборанові реагенти, такі як реагенти, представлені формулою але не обмежуючи цим. Посилання, що описують методологію, можна знайти в роботі N. Miyaura і ін., Chem. Rev. 95:2457(1995) або цитованих у даній статті посиланнях. Мається множина арильних, гетероарильних і гетероциклічних боронових кислот і ефірів боронових кислот, що доступні комерційно, або які можна одержати, як описано в науковій літературі по синтетичній органічній хімії. Типові приклади боронових кислот і ефірів боронових кислот як реагентів для синтезу сполук формули (І) показані в таблиці 2. 41 94242 42 43 Боронові кислоти або ефіри боронових кислот формули Rx-B(OR)2 і можна одержати з відповідних галогенідів або трифлатів Rx: (1) або за допомогою металообміну з літійорганічним агентом з наступним додаванням алкілборату або пінаколборату або (2) за допомогою перехресного зв'язування з таким реагентом як біс(пінаколато)дибор (CAS #73183-34-3) або біс(пінаколато)боран, але не обмежуючи цим. Далі приведені посилання, що описують перший спосіб: В. Т. O'Neill і ін., Organic Letters, 2: 4201 (2000); Μ. D. Sindkhedkar і ін., Tetrahedron, 57: 2991 (2001); W. С. Black і ін., J. Med. Chem., 42: 1274 (1999); R. L Letsinger і ін., J. Amer. Chem. Soc, 81: 498-501 (1959); і F. I. Carroll і ін., J. Med. Chem., 2229-2237 (2001). Далі приведені посилання, що описують другий спосіб: Т. Ishiyama і ін., Tetrahedron, 57: 9813-9816 (2001); Т. Ishiyama і ін., J. Org. Chem., 60: 7508-7510(1995); і Takagi і ін. Tetrahedron Letters, 43: 5649-5651 (2002). Інші способи одержання боронових кислот і ефірів боронових кислот описані в роботі О. Baudoin і ін., J. Org. Chem., 65:9268-9271 (2000), де арил- або гетероарилгалогеніди або трифлати обробляють діалкілоксибораном, таким як пінаколборан, у присутності триетиламіну й ацетату паладію(II) у діоксані. Альтернативно, застосовуючи інші способи взаємодії, такі як зв'язування по Стіллу, можна перетворити сполуки формули (10) у сполуки формули (11) і (12) за допомогою обробки органостананами формули (Ry)3SnRx, де Ry означає алкіл або арил, і Rx означає арил, гетероарил, гетероцикліл, алкіл, алкеніл або циклоалкіл, у присутності джерела паладію, такого як трис(дибензилидинацетон)дипаладій (CAS # 52409-22-0) або паладій діацетат (CAS # 3375-313), і ліганду, такого як три(2-фурил)фосфіни (CAS # 5518-52-5) або трифеніларсин (CAS # 603-32-7). Взаємодію можна проводити в розчиннику, такому 94242 44 як ДМФА при температурі приблизно від 20°С до 150°С. Такі способи описані, наприклад, у роботах J. K. Stille Angew. Chem. Int. Ed. 25:508(1986) і Т. N. Mitchell, Synthesis, 803(1992). Притому що багато які станани доступні комерційно або описані в літературі, можна також одержати нові станани з арилгалогенідів, арилтрифлатів, гетероарилгалогенідів і гетероарилтрифлатів за допомогою взаємодії з гексаалкілдистананами формули ((Rx)3Sn)2, де Rx означає алкіл або арил, з арильними, гетероарильними або гетероциклічними галогенідами і трифлатами в присутності джерела паладію, такого як Pd(Ph3P)4. Приклади гексаалкілдистананів включають, але не обмежені цими, гексаметилпдистанан (CAS # 661-69-8). Такі способи описані, наприклад, у роботах Krische і ін., Helvetica Chimica Acta 81(11): 1909-1920 (1998) і Benaglia і ін., Tetrahedron Letters 38: 4737-4740 (1997). Альтернативно, арильні, гетероарильні або гетероциклічні літійорганічні і магнійорганічні реагенти можна обробити Bu3SnCl з одержанням реагентів Стілла. Можна провести взаємодію цих реагентів зі сполуками формули (10) в умовах Стілла, одержуючи сполуки формул (11) і (12). Реакція Стілла описана в роботі А. F. Littke і ін., J. Amer. Chem. Soc. 124: 63436348 (2002). Сполуки формули (11), де m, R3а, R3b, R4 і R5 є такими, як визначено у формулі (І), алкілтіо, і R1 означає -L2-R6, де L2 означає зв'язок, і R6 означає азотвмісний гетероцикл, зв'язаний з вихідним фрагментом через азот, можна одержати в такий спосіб. Обробка сполук формули (10), де Х1 означає І, Br або СІ, гетероциклом формули H-R6, де Η означає атом водню на атомі азоту, включеному в гетероцикл, у присутності основи, такої як, третбутилат натрію або карбонат цезію, але не обмежуючи цим, металевого каталізатора, такого як металева мідь, Cul або діацетат паладію, але не обмежуючи цим, і необов'язково ліганду, такого як ΒΙΝΑΡ або три-трет-бутил фосфін, але не обмежуючи цим, дає сполуки формули (11). Аналогічно, обробка сполук формули (10), де m, R3a, R3b, R4 і R5 є такими, як визначено у формулі (І), і Х2 означає І, Br або СІ, гетероциклом формули H-R6, де Η означає атом водню на атомі азоту, включеному в 45 гетероарил або гетероцикл, використовуючи такі ж умови, дає сполуку формули (12). Ці взаємодії звичайно проводять у розчиннику, такому як, діоксан, толуол або піридин, але не обмежуючи цим. Посилання, що описують ці способи, можна знайти в наступних роботах: J. Hartwig і ін., Angew. Chem. Int. Ed. 37: 2046-2067 (1998); J. P. Wolfe і ін., Ace. Chem. Res., 13: 805-818 (1998); Μ. Sugahara і ін., Chem. Pharm. Bull, 45: 719-721 (1997); J. P. Wolfe і ін., J. Org. Chem., 65: 1158-1174(2000); F. Y. Kwong і ін., Org. Lett., 4: 581-584(2002); A. Klapars і ін., J. Amer. Chem. Soc., 123: 7727-7729 (2001); B. H.Yang і ін., J. Organomet. Chem., 576: 125-146 (1999); і A. Kiyomori і ін., Tet. Lett., 40: 2657-2640 (1999). Сполуки формули (11), де m, R3a, R3b, R4 i R5 є такими, як визначено у формулі (І), і R1 означає L2-R6, де L2 означає -NH- або -N(алкіл)-, і R6 є таким, як визначено для сполуки формули (І), можна одержати в такий спосіб. Обробка сполук формули (10), де X1 означає І, Br або СІ, сполукою формули H2N-R6 або NH(алкіл)-R6 і основою, такою як третбутилат натрію або карбонат цезію, не обмежуючи цим, у присутності металевого каталізатора, такого як металева мідь, Cul або паладій діацетат, не обмежуючи цим, а також необов'язково лігандом, таким як BINAP або три-трет-бутилфосфін, не обмежуючи цим, при нагріванні дає сполуки формули (11). Аналогічно, сполуки формули (12), де m, R3, R3a, R3b, R4 i R5 є такими, як визначено у формулі (І), і R2 означає -L2-R6, де L2 означає -NH- або N(алкіл)-, і R6 є таким, як визначено для сполуки формули (І), можна одержати при нагріванні сполуки формули (10), де Х2 означає І, Br або СІ, зі сполукою формули H2N-R6 або НN(алкіл)-R6, використовуючи аналогічні умови. Взаємодію можна проводити в розчиннику, такому як діоксан, толуол або піридин. Посилання, що описують ці методології, можна знайти в наступних роботах: J. Hartwig і ін., Angew. Chem. Int. Ed., 37: 2046-2067 (1998); J. P. Wolfe і ін., Асе. Chem. Res., 13: 805-818 (1998); J. P. Wolfe і ін., J. Org. Chem., 65: 1158-1174 (2000); F. Y. Kwong і ін., Org. Lett., 4: 581-584(2002); і Β. Η. Yang і ін, J. Organomet. Chem., 576: 125-146 (1999). Сполуки формули (11), де m, R3, R3a, R3b R4 і R5 є такими, як визначено у формулі (І), і R1 означає -L2-R6, де L2 означає кисень, і R6 є таким, як визначено у формулі (І), можна одержати в такий спосіб. Обробка сполук формули (10), де X1 означає І, Br або СІ, сполукою формули HO-R6, з використанням основи, такої як, гідрид натрію, не обмежуючи цим, у розчиннику, такому як толуол або Ν,Ν-диметилформамід, у присутності металовмісного каталізатора, такого як Cul або діацетат па 94242 46 ладію, при нагріванні дають сполуки формули (11). Аналогічно, сполуки формули (12), де m, R3, R3a, R3b, R4 і R5 є такими, як визначено у формулі (І), і R2 означає -L2-R6, де L2 означає кисень, і R6 є таким, як визначено у формулі (І), можна одержати при нагріванні сполуки формули (10), де Х2 означає І, Br або СІ, зі сполукою формули HO-R6, використовуючи аналогічні умови. Посилання, що описують ці методології, можна знайти в наступних роботах: J. Hartwig і ін., Angew. Chem. Int. Ed., 37: 2046-2067 (1998); Κ. Ε. Torraca і ін., J. Amer. Chem. Soc, 123: 10770-10771 (2001); S. Kuwabe і ін., J. Amer. Chem. Soc, 123: 12202-12206 (2001); K. E. Toracca і ін., J. Am. Chem. Soc, 122: 12907-12908 (2000); R. Olivera і ін., Tet. Lett., 41: 4353-4356 (2000); J.-F. Marcoux і ін., J. Am. Chem. Soc, 119: 10539-10540 (1997); A. Aranyos і ін., J. Amer. Chem. Soc, 121: 4369-4378 (1999); T. Satoh і ін., Bull. Chem. Soc. Jpn., 71: 2239-2246 (1998); J. F. Hartwig, Tetrahedron Lett., 38: 2239-2246 (1997); M. Palucki і ін., J. Amer. Chem. Soc, 119: 3395-3396 (1997); N. Haga і ін., J. Org. Chem., 61: 735-745 (1996); R. Bates і ін., J. Org. Chem., 47: 4374-4376 (1982); T. Yamamoto і ін., Can. J. Chem., 61: 86-91 (1983); A. Aranyos і ін., J. Amer. Chem. Soc, 121: 4369-4378 (1999); і Ε. Baston і ін., Synth. Commun, 28: 2725-2730(1998). Сполуки формули (11), де m, R3, R3a, R3b R4 і R5 є такими, як визначено у формулі (І), і R1 означає -L2-R6, де L2 означає атом сірки, і R6 є таким, як визначено для сполуки формули (І), можна одержати при нагріванні сполуки формули (10), де Х1 означає І, Br або СІ, зі сполукою формули HS-R6 у присутності основи, з або без металевого каталізатора, такого як Cul або діацетат паладію, у розчиннику, такому як диметилформамід або толуол. Аналогічно, сполуки формули (12), де m, R3, R3a, R3b, R4 і R5 є такими, як визначено у формулі (І), і R2 означає -L2-R6, де L2 означає атом сірки, і R6 є таким, як визначено у формулі (І), можна одержати при нагріванні сполуки формули (10), де Х2 означає І, Br або СІ, зі сполукою формули HS-R6, використовуючи аналогічні умови. Посилання, що описують ці методології, можна знайти в наступних роботах: G. Y. Li і ін., J. Org. Chem., 66: 8677-8681 (2001); Υ. Wang і ін., Bioorg. Med. Chem. Lett., 11: 891-894 (2001); G. Liu і ін., J. Med. Chem., 44: 12021210 (2001); G. Y. Li і ін., Angew. Chem. Int. Ed., 40: 1513-1516 (2001); U. Schopfer і ін., Tetrahedron, 57: 3069-3074 (2001); і С. Palomo і ін., Tet. Lett., 41: 1283-1286 (2000); A. Pelter і ін., Tet. Lett., 42: 83918394 (2001); W. Lee і ін., J. Org. Chem., 66: 474-480 (2001); і A. Toshimitsu і ін., Het. Chem., 12:392-397 (2001). 47 94242 48 Як показано на схемі 3, сполуки формули (13) при обробці аміном формули R4R5NH з наступною обробкою ціаноборгідридом натрію в метанолі, триацетоксиборгідридом натрію в дихлорметані або комплексом боран-піридин у суміші розчинників, таких як дихлорметан і етанол, не обмежуючи цим, дають сполуки формули (14). Сполуки формули (14), де m, R3a, R3b, R4 і R5 є такими, як визначено у формулі (І), R2 вибраний із групи, яка включає атом водню, алкокси, галоген, ціано або алкілтіо, і Х1 означає І, Br або СІ, можна обробити відповідно до умов, що описують перетворення сполук формули (10) у сполуки формули (11), одержуючи сполуки формули (15). Аналогічно, сполуки формули (14), де, R3a, R3b, R4 і R5 є такими, як визначено у формулі (І), R1 вибраний із групи, яка включає атом водню, алкокси, галоген, ціано або алкілтіо, і Х2 означає І, Br або СІ, можна обробити відповідно до умов, що описують перетворення сполук формули (10) у сполуки формули (12), одержуючи сполуки формули (16). На схемі 4 показаний альтернативний спосіб одержання сполук формули (11) зі сполук формули (9), де m, R3a, R3b, R4 і R5 є такими, як визначено у формулі (І), і Х1 означає І, Br або СІ. Обробка сполуки (9) бороновою кислотою або бороновим ефіром і паладієм в умовах Сузукі дають сполуки формули (18). Обробка сполук формули (18) трифторметансульфоновим ангідридом і основою, такою як карбонат калію, у дихлорметані, але, не обмежуючи цим, з наступною обробкою аміном формули R4R5NH і основою, такою як карбонат калію, але, не обмежуючи цим, дає сполуки фор мули (11). Аналогічно, сполуки формули (9), де m, R3a, R3b, R4 і R5 є такими, як визначено у формулі (І), і Х2 означає І, Br або СІ, при обробці бороновою кислотою або бороновим ефіром і паладієм в умовах реакції Сузукі дають сполуки формули (19). Сполуки формули (19) при обробці трифторметансульфоновим ангідридом і основою, такою як карбонат калію, не обмежуючи цим, у дихлорметані з наступною обробкою аміном формули R4R5NH і основою, такою як карбонат калію, не обмежуючи цим, дають сполуки формули (12). 49 Як зазначено загалом на схемі 5, сполуки формули (8) при обробці розчином, що містить аніон діетилізоціанометилфосфонату (генерований з фосфонового ефіру формули (20) і основи, такої як гідрохлорид натрію або метилат натрію, але не обмежуючи цим), дають сполуки формули (21). Використання методології цієї реакції описано в роботі Moskal і ін. Reel. Trav. Pay Chem B. vol. 106(5), 137-141 (1987) і Yan, et al. J. Medical Chemistry vol. 37(16), 2619-2622 (1994). Гідроліз сполук формули (21) у кислотних умовах дає аль 94242 50 дегіди формули (22). Альдегіди формули (22) при обробці аміном R4R5NH, де R4 і R5 є такими, як визначено у формулі (І), з наступною обробкою ціаноборгідридом натрію в метанолі, триацетоксиборгідридом натрію в дихлорметані або комплексом боран-піридин у суміші дихлорметану і метанолу дають сполуки формули (23). Сполуки формули (23) при обробці відповідно до умов, показаних на схемі 2, що описує реакцію Сузукі, дають сполуки формули (24) або (25) у залежності від відповідного заміщення Х1 або Х2. 51 Як зазначено загалом на схемі 6, сполуки формули (26), де X означає бром або йод, і R2, R3a і R3b є такими, як визначено у формулі (І), при обробці зі сполукою формули (27), де R1 означає групу формули -L2-R6 або групу формули -L3a-R6aL3b-R6b-, де L2 і L3а означають зв'язок, R6 і R6a означають гетероцикл (де гетероцикл містить реактивний азот, наприклад, піридазин-3(2Н)-он або піридин-2(1Н)-он), і L3b і R6a визначені у формулі (І), у присутності порошку міді, йодиду міді, карбонату калію і піридину при нагріванні дають сполуки формули (28). Сполуки формули (28) при впливі окисних умов, наприклад, перйодинану по ДессМартіну ([87413-09-0], Aldrich Chemical Company), окислювання по Згорну або окислювання по Джонсу, що відомі фахівцю в даній галузі, але не обмежуючи цим, дають сполуки формули (29). Сполуки формули (29) при обробці аміном формули R3R4NH з наступним додаванням ціаноборгідриду натрію дають сполуки формули (30). Альтернативно, можна також використовувати для цього перетворення відновники, описані на схемі 3 для перетворення сполук формули (13) у сполуки формули (14). Сполуки формули (29) при обробці боргідридом натрію або іншим прийнятним відновником, відомим фахівцю в даній галузі, дають сполуки формули (31). Сполуки формули (31) при обробці трифторметансульфоновим ангідридом (також відомим як ТФМСК-ангідрид) у присутності основи, такої як карбонат калію, не обмежуючи цим, з наступною обробкою аміном формули R3R4NH дають сполуки формули (32). Обидві сполуки формули (30) і (32) являють собою типові сполуки за даним винаходом, але мають різні стереохімічні конфігурації. Циклобутаннітритні сполуки (4) можна одержати відомими способами, або вони доступні комерційно. Наприклад, 3метиленциклобутанкарбонітрил (CAS № 15760-357) доступний комерційно від Maybridge Ріс, 94242 52 Trevillett, Tintagel, Cornwall, PL34 0HW, United Kingdom, і від Ryan Scientific, Inc., PO Box 845, Isle of Palms, SC, 29451, USA. 1-метил-3метиленциклобутанкарбонітрил (CAS № 32082-169) можна одержати способами, описаними в роботі "Способи одержання 2- і 3-функціонально заміщені метиленциклобутани за допомогою циклоприєднання алену і похідних акрилової кислоти" Men'shchikov, V. А. (відкрите акціонерне товариство "Всеросійський науково-дослідний інститут органічного синтезу", Росія) і виявленими в Chemical Abstracts Number 137: 310640 і Російській патентній заявці RU 2000-103966. Синтез 1-метил-3метил енциклобутанкарбонітрилу описаний також у роботі "Циклобутанкарбоксамідні інгібітори грибного меланіну: їхній біосинтез і оцінка як фунгіцидів" Jennings і ін. Bioorganic & Medicinal Chemistry 8 (2000) 897-907; це посилання описує також синтез 3-метилен-1(трифторметил)циклобутанкарбонітрилу, 1-хлор-3метиленциклобутанкарбонітрилу й описують загальний спосіб синтезу 1-заміщених аналогів сполуки (4). 1-хлор-3-метиленциклобутанкарбонітрил також можна одержати способами, описаними в роботі Bienfait і ін., Tetrahedron (1991), 47(38), 8167-76. Добре відоме перетворення хлорвмісних сполук, таких як 1-хлор-3метиленциклобутанкарбонітрил, у фторвмісні сполуки, такі як 1-фтор-3метиленциклобутанкарбонітрил, наприклад, за допомогою обробки фторид-іоном. Сполуки (4) можна перетворити в сполуки (5) і сполуки за винаходом загальної формули (І) способами, представленими на схемах 1-5 і описаними тут. Циклобутанкарбокислотні сполуки (5) також можна одержати відомими способами, або вони доступні комерційно. Наприклад, 1-гідрокси-3метиленциклобутанкарбонова кислота описана в роботі Delia і ін., Journal of the American Chemical Society (1994), 116 (14), 6159-6166. Інші сполуки (5) 53 описані в роботі Jennings і ін., Bioorganic & Medicinal Chemistry 8 (2000) 897-907, наприклад, 1метил-3-метиленциклобутанкарбонова кислота і 1етил-3-метиленциклобутанкарбонова кислота; це посилання дає загальний спосіб перетворення комерційно доступної 3метиленциклобутанкарбонової кислоти (Chemical Abstracts number 15760-35-7, від Ryan Scientific, Inc., Ρ Ο Box 845, Isle of Palms, SC, 29451, USA і інших джерел) у різноманітні 1-заміщені 3метиленциклобутанкарбонові кислоти. У цьому перетворенні 3-метиленциклобутанкарбонову кислоту депротонують основою, такою як літій діізопропіламід або інша основа, у розчиннику, такому як ТГФ, з наступною обробкою електофільним реагентом. Прийнятними електофільними реагентами є етилйодид, TosMIC (толуолметилізоціанід), CNBr і подібні. Складні ефіри циклобутанкарбокислотних сполук (5) можна одержати відомими способами, або вони доступні комерційно, і їхній можна гідролізувати до циклобутанкарбокислотних сполук (5) в основних умовах (NaOH) або кислотних умовах (HCl). Наприклад, метиловий ефір 1-ціано-3метиленциклобутанкарбонової кислоти (Chemical abstracts number 116546-99-7) можна гідролізувати до 1-ціано-3-метиленциклобутанкарбонової кислоти. Сполуки 2-амінобензолтіоли формули (2) можна одержати різноманітними способами, або вони доступні комерційно. Приклади сполук (2) включають 2-аміно-5-(диметиламіно)бензолтіол (Chemical Abstracts number 860766-72-9, дивіться роботу Zincke, Th.; Muller, Joh. Marburg, Ber. (1913), 46, 775-86); 2-аміно-5-хлор-3метоксибензолтіолгідрохлорид (Chemical Abstracts number 859032-36-3, дивіться роботу Takahashi, Torizo; Shibasaki, Juichiro; Okada, Jutaro. Syntheses of heterocyclic compounds of nitrigen. L. Yakugaku Zasshi (1951), 71, 41-4.); Herz, Richard; 2-аміно-5(феніламіно)бензолтіол (Chemical Abstracts number 858833-38-2; дивіться роботу Friedlaender, Paul, Aryl mercaptan derivatives, (1923), DE 491224); 4-аміно-3-меркаптобензонітрил (Chemical Abstracts numer 802559-53-1, дивіться роботу Bogert, Marston Т.; Husted, Helen G. Thiazoles. XVIII. Синтез 2-фенілбензотіазол-5-карбонової кислоти і похідних. Journal of the American Chemical Society (1932), 54, 3394-7); 2-аміно-5етоксибензолтіол (Chemical Abstracts number 785727-27-7, дивіться роботу Wilde, Richard G.; Billheimer, Jeffrey Т.; Germain, Sandra J.; Gillies, Peter J.; Higley, С. Anne; Kezar, Hollis S., Ill; Maduskuie, Thomas P.; Shimshick, Edward S.; Wexler, Ruth R. Ацил СоА: інгібітори холестеринацилтрансферази (ACAT): сечовини, що несуть біциклічні гетероциклічні групи, біоізостеричні для імідазолу. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (1995), 5(2), 167-72); 2-аміно-5-(піперидин-1ілсульфоніл)бензолтіол (Chem. Abstracts number 749216-22-6, доступний комерційно від Енаміна, вул. Олександра Матросова, 23, Київ, 01103); метиловий ефір 3-аміно-4-меркаптобензойної кислоти, описаний у роботі Dannley і ін., Canadian J. Chem. vol. 43; (1965) 2610-2612); 2-аміно-5 94242 54 бензилоксибензолтіол, описаний у роботі Sugano і ін., Bioorg. Med. Chem. Lett. vol. 6 (1996), pp. 361366. Крім того, сполуки 2-амінобензолтіоли формули (2) можна одержати основним гідролізом бензо[d]тіазол-2(3H)-онів, як описано в Прикладі 1а, або кислотним гідролізом. Описано велику розмаїтість бензо[d]тіазол-2(3H)-онів, і способи їхнього одержання відомі фахівцям в галузі органічного синтезу. Приклади загальних способів одержання бензо[d]тіазол-2(3H)-онів з анілінів (які самі широко доступні комерційно) можна знайти в роботах "Розробка способу виробництва сибенадет гідрохлориду, активного інгредієнта віозану" Giles і ін., Organic Process Research & Development, vol. 8(4), 628-642 (2004) і "Синтез і оцінка некатехольних агоністів допамінових рецепторів D-1 і D-2: бензімідазол-2-ону, бензоксазол-2-ону і високо ефективних бензотіазол-2-он 7-етиламінів" Weinstock і ін., Journal of Medicinal Chemistry (1987), 30, pp. 11661176. Сполуки і проміжні продукти за винаходом можна виділити й очистити способами, добре відомими фахівцям в галузі органічного синтезу. Приклади загальновідомих способів виділення й очищення сполук можуть включати, але не обмежені цим, хроматографію на твердих носіях, таких як силікагель, оксид алюмінію або діоксид кремнію, модифікований алкілсилановими групами, перекристалізацію при високій або низькій температурі при необов'язковій попередній обробці активованим вугіллям, метод тонкошарової хроматографії, перегонку при різних тисках, сублімацію у вакуумі і розтирання, як описано, наприклад у "Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry", 5th edition (1989), by Furniss, Hannaford, Smith, і Tatchell, pub. Longman Scientific & Technical, Essex CM20 2JE, England. Сполуки за винаходом мають щонайменше один основний азот, тому сполуку можна обробити кислотою з утворенням необхідної солі. Наприклад, можна провести взаємодію сполуки з кислотою при кімнатній або більш високій температурі з одержанням необхідної солі, яку осаджують і збирають фільтруванням після охолодження. Приклади кислот, що підходять для взаємодії, включають, але не обмежені цим, винну кислоту, молочну кислоту, бурштинову кислоту, а також мигдальну, атролактинову, метансульфонову, етансульфонову, толуолсульфонову, нафталінсульфонову, бензолсульфонову, вугільну, фумарову, малеїнову, глюконову, оцтову, пропіонову, саліцилову, хлористоводневу, бромистоводневу, фосфорну, сірчану, лимонну або гідроксимасляну кислоту, камфорсульфонову, яблучну, фенілоцтову, аспарагінову, глутамінову і подібні. Композиції винаходу Винахід також стосується фармацевтичних композицій, що містять терапевтично ефективну кількість сполуки формули (І) у комбінації з фармацевтично прийнятним носієм. Композиції містять сполуки за винаходом, складені разом з одним або декількома нетоксичними фармацевтично прийнятними носіями. Фармацевтичні композиції можна одержати у твердому або рідкому вигляді 55 для орального введення для парентеральної ін'єкції або для ректального введення. Використовуваний тут вираз "фармацевтично прийнятний носій" означає нетоксичний, інертний твердий, напівтвердий або рідкий наповнювач, розріджувач, інкапсулюючий матеріал або матеріал, що сприяє складанню препарату, будь-якого типу. Деякими прикладами матеріалів, що можуть служити як фармацевтично прийнятні носії, є цукри, такі як лактоза, глюкоза і сахароза; крохмалі, такі як кукурудзяний крохмаль і картопляний крохмаль; целюлоза і її похідні, такі як натрійкарбоксиметилцелюлоза, етилцелюлоза й ацетат целюлози; порошкоподібний трагакант; солод; желатин; тальк; масло какао і воски для супозиторіїв; олії, такі як арахісове масло, бавовняна олія, соняшникова олія, кунжутна олія, маслинова олія, кукурудзяна олія і соєва олія; гліколі, такі як пропіленгліколь; складні ефіри, такі як етилолеат і етиллаурат; агар; буферні агенти, такі як гідроксид магнію і гідроксид алюмінію; альгінова кислота; вода, що не містить пірогенів; ізотонічний фізіологічний розчин; розчин Рінгера; етиловий спирт і фосфатні буферні розчини, а також інші нетоксичні сумісні лубриканти, такі як лаурилсульфат натрію і стеарат магнію, а також у композиції можуть бути присутніми барвники, агенти, що регулюють вивільнення, агенти покрить, підсолоджувані, смакові й ароматичні агенти, консерванти й антиоксиданти, відповідно до висновку фахівця в сфері складання лікарських препаратів. Фармацевтичні композиції за винаходом можна вводити людям і іншим ссавцям орально, ректально, парентерально, інтрацистернально, інтравагінально, внутрішньочеревинно, застосовувати зовнішньо (у вигляді порошків, мазей або крапель), букально або за допомогою ротових і носових аерозолів. Використовуваний тут термін "парентерально" належить до способів уведення, що включають внутрішньовенні, внутрішньом'язові, внутрішньочеревинні, внутрішньостовбурові, підшкірні, внутрішньосуглобові ін'єкції й уливання. Фармацевтичні композиції для парентеральних ін'єкцій містять фармацевтично прийнятні стерильні водні або неводні розчини, дисперсії, суспензії або емульсії і стерильні порошки для відновлення стерильних розчинів або дисперсій для ін'єкцій. Приклади прийнятних водних і неводних носіїв, розріджувачів, розчинників або наповнювачів включають воду, етанол, поліоли (пропіленгліколь, поліетиленгліколь, гліцерин і подібні і їхній прийнятні суміші), рослинні олії (такі як маслинова олія) і органічні складні ефіри для ін'єкцій, такі як етил олеат або його прийнятні суміші. Прийнятну текучість композиції можна підтримувати, використовуючи, наприклад, покриття, таке як лецитин, при збереженні необхідного розміру частинок у випадку дисперсії, і використовуючи ПАР. Ці композиції можуть також містити ад'юванти, такі як консерванти, змочувальні агенти, емульгатори і диспергуючі агенти. Профілактику дії мікроорганізмів можна гарантувати за допомогою різних антибактеріальних і протигрибкових агентів, наприклад, парабенів, хлорбутанолу, фенолу, сорбінової кислоти і подібних. Також може бути бажано 94242 56 включити ізотонічні агенти, наприклад, цукри, хлорид натрію і подібні. Пролонговану абсорбцію фармацевтичної форми для ін'єкцій можна забезпечити, використовуючи агенти, що сповільнюють абсорбцію, наприклад, моностеарат алюмінію і желатин. У деяких випадках для пролонгування дії ліків часто бажано сповільнити абсорбцію ліків з підшкірної або внутрішньм'язової ін'єкції. Це можна виконати, використовуючи рідку суспензію кристалічного або аморфного матеріалу зі слабкою розчинністю у воді. Тоді швидкість абсорбції ліків залежить від швидкості їх розчинення, що, у свою чергу, може залежати від розміру кристалів і кристалічної форми. Альтернативно, уповільнену абсорбцію лікарської форми, що вводиться парентерально, забезпечують, розчиняючи або суспендуючи ліки в масляному наповнювачі. На додаток до активних сполук суспензії можуть містити суспендуючі агенти, наприклад, етоксильовані ізостеарилові спирти, поліоксіетиленсорбіт і сорбітанові складні ефіри, мікрокристалічну целюлозу, метагідроксид алюмінію, бентоніт, агарагар, трагакант і їхньої суміші. Якщо бажано, і для більш ефективного розподілу сполуки за винаходом можна включити в системи з повільним вивільненням або системи цільової доставки, такі як полімерні матриці, ліпосоми і мікросфери. Їх можна стерилізувати, наприклад, фільтруванням через фільтр, що утримує бактерії, або включаючи стирилізуючі засоби у вигляді стерильних твердих композицій, які можна розчиняти в стерильній воді або якому-небудь іншому середовищі для ін'єкцій безпосередньо перед використанням. Депо-форми для ін'єкцій одержують, готуючи мікроінкапсульовані матриці ліків у біоруйнованих полімерах, таких як полілактид-полігліколід. У залежності від співвідношення ліки:полімер і природи конкретного використовуваного полімеру можна регулювати швидкість вивільнення ліків. Приклади інших біоруйнованих полімерів включають полі(складні орто-ефіри) і полі(ангідриди). Депопрепарати для ін'єкцій також одержують за допомогою захоплення ліків у ліпосомах або мікроемульсіях, що сумісні з тканинами організму. Депо-препарати для ін'єкцій можна стерилізувати, наприклад, фільтруванням через фільтр, що затримує бактерії або, включаючи стирилізуючі агенти у форму стерильних твердих композицій, які можна розчиняти або диспергувати у стерильній воді або іншому стерильному середовищі для ін'єкцій безпосередньо перед використанням. Препарати для ін'єкцій, наприклад, стерильні водні або масляні суспензії для ін'єкцій можна одержати відповідно до відомих способів, використовуючи прийнятні диспергуючі або змочувальні агенти і суспендуючі агенти. Стерильний препарат для ін'єкцій може також являти собою стерильний розчин, суспензію або емульсію для ін'єкцій у нетоксичному, парентерально прийнятному розріджувачі або такому розчиннику, як розчин у 1,3бутандіолі. Серед прийнятних наповнювачів і розчинників, які можна використовувати, знаходяться вода, розчин Рінгера, U.S.P. і ізотонічний розчин 57 хлориду натрію. Крім того, як розчинник або суспендуюче середовище звичайно використовують стерильні нелеткі масла. Для цієї мети можна використовувати будь-яке м'яке нелетке масло, включаючи синтетичні моно- або дигліцериди. Крім того, при одержанні препаратів для ін'єкцій використовують жирні кислоти, наприклад, олеїнову кислоту. Тверді дозовані форми для орального введення включають капсули, таблетки, пігулки, порошки і гранули. У таких твердих дозованих формах одну або більше сполук за винаходом змішують щонайменше з одним інертним фармацевтично прийнятним носієм, таким як цитрат натрію або дикальційфосфат і/або а) наповнючами або розріджувачами, такими як крохмалі, лактоза, сахароза, глюкоза, маніт і саліцилова кислота; b) зв'язуючими, такими як карбоксиметилцелюлоза, альгінати, желатин, полівінілпіролідинон, сахароза і гуміарабік; с) зволожувачами, такими як гліцерин; d) дезінтегрантами, такими як агар-агар, карбонат кальцію, картопляний або тапіоковий крохмаль, альгінова кислота, деякі силікати і карбонат натрію; e) агентами, що сповільнюють розчинення, такими як парафін; f) прискорювачами абсорбції, такими як сполуки четвертинного амонію; g) змочувальними агентами, такими як цетиловий спирт і моностеарат гліцерину; h) абсорбентами, такими як каолінова і бентонітова глина; і і) лубрикантами, такими як тальк, стеарат кальцію, стеарат магнію, тверді поліетиленгліколі, лаурилсульфат натрію і їхньої суміші. У випадку капсул, таблеток і пігулок дозована форма може також містити буферні агенти. Тверді композиції аналогічного типу можна застосовувати як наповнювачі у м'якій і твердій заповненій желатиновій капсулах, використовуючи лактозу або молочний цукор, а також високомолекулярні поліетиленгліколі. Можна одержувати тверді дозовані форми таблеток, драже, капсул, пігулок і гранул з покриттями й оболонками, наприклад, ентеросолюбільними покриттями й іншими покриттями, добре відомими в галузі фармацевтичних препаратів. Вони необов'язково можуть містити агенти мутності і також можуть бути отримані з композиції, що вивільняє активний інгредієнт(и) тільки або переважно у визначеній частині кишкового тракту з затримкою вивільнення. Приклади матеріалів, що можуть бути прийнятні для відстроченого вивільнення активного агента, можуть включати полімерні речовини і воски. Композиції для ректального або вагінального введення переважно являють собою супозиторії, які можна одержати змішуванням сполуки за даним винаходом з прийнятними неподразнювальними носіями, такими як масло какао, поліетиленгліколь або воски для супозиторіїв, які є твердими при температурі навколишнього середовища, але рідкими при температурі тіла і, отже, плавляться в прямій кишці або вагінальній порожнини і вивільняють активну сполуку. Рідкі дозовані форми для орального введення включають фармацевтично прийнятні емульсії, мікроемульсії, розчини, суспензії, сиропи й елікси 94242 58 ри. На додаток до активних сполук рідкі дозовані форми можуть містити інертні розріджувачі, звичайно використовувані в даній галузі, наприклад, воду або інші розчинники, агенти, що сприяють розчиненню, і емульгатори, такі як етиловий спирт, ізопропіловий спирт, етилкарбонат, етилацетат, бензиловий спирт, бензилбензоат, пропіленгліколь, 1,3-бутиленгліколь, диметилформамід, олії (особливо, бавовняна, арахісова, кукурудзяна, олія зародків пшениці, маслинова, рицинова олія і кунжутна олія), гліцерин, тетрагідрофурфуриловий спирт, поліетиленгліколі і сорбітанові ефіри жирних кислот і їхні суміші. Крім інертних розріджувачів композиції для орального введення також включають ад'юванти, такі як змочувальні агенти, емульгатори і суспендуючі агенти, підсолоджувачі, смакові й ароматичні агенти. Дозовані форми для зовнішнього або трансдермального застосування сполук за даним винаходом включають мазі, пасти, креми, лосьйони, гелі, порошки, розчини, аерозолі, засобу для інгаляції або пластири. Необхідну сполуку за винаходом змішують у стерильних умовах з фармацевтично прийнятним носієм і якими-небудь необхідними консервантами або буферами, що можуть бути необхідними. Передбачається також, що в об'єм даного винаходу включені офтальмологічне препарати, вушні краплі, очні мазі, порошки і розчини. Мазі, пасти, креми і гелі за даним винаходом можуть містити крім активної сполуки тваринні і рослинні жири, олії, воски, парафіни, крохмаль, трагакант, похідні целюлози, поліетиленгліколі, силікони, бентоніти, кремнієву кислоту, тальк і оксид цинку або їхні суміші. Крім сполук за даним винаходом порошки й аерозолі можуть містити порошок лактози, тальку, кремнієвої кислоти, гідроксиду алюмінію, силікатів кальцію і поліаміду або суміші цих речовин. Аерозолі, крім того, можуть містити звичайні пропеланти, наприклад, хлорфторвуглеводні. Сполуки за винаходом можна також вводити у вигляді ліпосом. Як відомо в даній галузі, ліпосоми звичайно одержують з фосфоліпідів або інших ліпідних речовин. Ліпосоми утворюються з моноабо багатошарових гідратованих рідких кристалів, що дисперговані у водному середовищі. Можна використовувати будь-який нетоксичний, фізіологічно прийнятний і засвоюваний у результаті метаболізу ліпід, здатний утворювати ліпосоми. Дані композиції у вигляді ліпосом можуть містити крім сполук за винаходом стабілізатори, консерванти і подібні речовини. Переважними ліпідами є природні і синтетичні фосфоліпіди і фосфатидилхоліни (лецитини), які використовуються окремо або разом. Способи одержання ліпосом відомі в даній галузі. Дивіться, наприклад, роботу Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N. Y., (1976), p. 33 і наступні. Дозовані форми для зовнішнього застосування сполуки за даним винаходом включають порошки, аерозолі, мазі і засоби для інгаляції. Активну сполуку змішують у стерильних умовах з фарма 59 цевтично прийнятним носієм і будь-якими необхідними консервантами, буферами або пропелантами,що можуть знадобитися. Передбачається, що офтальмологічні препарати, очні мазі, порошки і розчини входять в об'єм даного винаходу. Також розглядаються водні рідкі композиції, що містять сполуки за винаходом. Сполуки за винаходом можна використовувати у вигляді фармацевтично прийнятних солей, складних ефірів або амідів, похідних неорганічних або органічних кислот. Використовуваний тут вираз "фармацевтично прийнятні солі, складні ефіри й аміди" належить до солей карбоксилатів, адитивних солей амінокислот, цвіттеріонів, складних ефірів і амідів сполук формули (І), що у рамках правильного медичного висновку підходять для використання в контакті з тканинами людей і нижчих тварин без надмірної токсичності, подразнення, алергійної реакції і подібного, відповідають розумному співвідношенню користь/ризик і ефективні для передбачуваного їхнього використання. Вираз "фармацевтично прийнятна сіль" належить до солей, що у рамках правильного медичного висновку підходять для використання в контакті з тканинами людей і нижчих тварин без надмірної токсичності, подразнення, алергійної реакції і подібного і відповідають розумному співвідношенню користь/ризик. Фармацевтично прийнятні солі добре відомі в даній галузі. Солі можна одержати in situ при кінцевому виділенні й очищенні сполук за винаходом або окремо взаємодією функції вільної основи з прийнятною органічною кислотою. Типові адитивні солі кислот включають, але не обмежені цим, ацетат, адипат, альгінат, цитрат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат, бісульфат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, диглюконат, гліцерофосфат, гемісульфат, гептаноат, гексаноат, фумарат, гідрохлорид, гідробромід, гідройодид, 2-гідроксіетансульфонат (ізетіонат), лактат, малеат, метансульфонат, нікотанат, 2нафталінсульфонат, оксалат, памоат, пектинат, персульфат, 3-фенілпропіонат, пікрат, півалат, пропіонат, сукцинат, тартрат, тіоціанат, фосфат, глутамат, бікарбонат, пара-толуолсульфонат і ундеканоат. Переважними солями сполук за винаходом є тартрат і гідрохлорид. Також основні азотвмісні групи можна кватернізувати за допомогою таких агентів як нижчі алкілгалогеніди, наприклад, метил-, етил-, пропіл- і бутилхлориди, -броміди і йодиди; діалкілсульфати, такі як диметил-, діетил-, дибутил- і діамілсульфати; галогеніди з довгим ланцюгом, такі як децил-, лаурил-, міристил- і стеарилхлориди, -броміди і йодиди; арилалкілгалогеніди, такі як бензил- і фенетилброміди і інші. Таким чином, одержують продукти, розчинні або дисперговані в воді або маслі. Приклади кислот, які можна використовувати для одержання фармацевтично прийнятних адитивних солей кислот, включають неорганічні кислоти, такі як хлористоводнева кислота, бромистоводнева кислота, сірчана кислота і фосфорна кислота, і органічні кислоти, такі як щавлева кислота, малеїнова кислота, бурштинова кислота і лимонна кислота. 94242 60 Адитивні солі основ можна одержати in situ при кінцевому виділенні й очищенні сполук за даним винаходом за допомогою взаємодії фрагмента, що містить карбонову кислоту, із прийнятним основою, наприклад, гідроксидом, або карбонатом бікарбонатом фармацевтично прийнятного катіону металу або з аміаком або органічним первинним, вторинним або третинним аміном. Фармацевтично прийнятні солі включають, але не обмежені цими, солі на основі катіонів лужних металів або лужноземельних металів, такі як солі літію, натрію, калію, кальцію, магнію, алюмінію і подібні, і на основі нетоксичного четвертинного аміаку й амінокатіонів, включаючи амоній, тетраметиламоній, тетраетиламоній, метиламін, диметиламін, триметиламін, триетиламін, діетиламін, етиламін і подібні. Інші типові органічні аміни, прийнятні для одержання адитивних солей основ включають етиленамін, етаноламін, діетаноламін, піперидин і піперазин. Використовуваний тут вираз "фармацевтично прийнятний складний ефір" належить до складних ефірів сполук за винаходом, які гідролізуються in vivo і включають ефіри, що легко руйнуються в людському організмі, залишаючи вихідну сполуку або її сіль. Приклади фармацевтично прийнятних нетоксичниих складних ефірів за винаходом включають С1-С6 алкілові складні ефіри і С5-С7 циклоалкілові складні ефіри, хоча переважні С1-С4 алкілові складні ефіри. Складні ефіри сполук формули (І) можна одержати відповідно до загальновідомих способів. Наприклад, такі складні ефіри можна приєднувати по гідроксигрупам за допомогою взаємодії сполуки, що містить гідроксигрупу, з кислотою й алкілкарбоновою кислотою, наприклад, оцтовою кислотою, або з кислотою й арилкарбоновою кислотою, наприклад, бензойною кислотою. У випадку сполук, що містять карбокислотні групи, фармацевтично прийнятні складні ефіри одержують зі сполук, що містять карбокислотні групи, за допомогою взаємодії сполуки з основою, такою як триетиламін і алкілгалогенід, алкілтрифлат, наприклад, з метилйодидом, бензилйодидом, циклопентилйодидом. Їх також можна одержати взаємодією сполуки з кислотою, такою як соляна кислота, і алкілкарбоновою кислотою, наприклад, оцтовою кислотою, або з кислотою й арилкарбоновою кислотою, наприклад, бензойною кислотою. Використовуваний тут вираз "фармацевтично прийнятний амід" належить до нетоксичних амідів за винаходом, похідних аміаку, первинних С1-С6 алкіламінів і вторинних С1-С6 діалкіламінів. У випадку вторинних амінів, амін може також бути у вигляді 5- або 6-членного гетероциклу, що містить один атом азоту. Переважні аміди, похідні аміаку, первинні С1-С3 алкіламіди і вторинні С1-С2 діалкіламіди. Аміди сполук формули (І) можна одержати відповідно до загальновідомих способів. Фармацевтично прийнятні аміди одержують зі сполук, що містять первинні або вторинні аміногрупи, за допомогою взаємодії сполуки, що містить аміногрупу, з алкілангідридом, арилангідридом, ацилгалогенідом або арилгалогенідом. У випадку сполук, що містять карбокислотні групи, фармацевтично при