Димерні сполуки – агоністи рецепторів fgf (fgfr), спосіб їх одержання і їх застосування у терапії

Формула / Реферат

            1. Сполуки - агоністи рецепторів FGF, що відповідають загальній формулі

M1-L-M2,

            в якій М1 або М2, однакові або різні, кожен незалежно один від одного означає мономерну ланку М, і L означає зв'язувальну групу, яка ковалентно зв'язує М1 і М2,

які відрізняються тим, що вказана мономерна ланка М відповідає наведеній нижче загальній формулі:

,

            в якій

            X означає N або C-R2*,

            А означає радикал -СО-,

            * означає центр зв'язування між L і мономерною ланкою М1 з одного боку і мономерною ланкою М2 з іншого боку, причому вказаний центр зв'язування кожної мономерної ланки M1 або М2 розташований на одному з замісників R, R1 або R2,

            R означає атом водню, атом галогену, лінійний або розгалужений алкільний радикал з 1-5 атомами вуглецю, гідроксирадикал або радикал формули:

-CO2R5,

-CO-NR6R7,

-O-Alk,

-O-Alk-CO2R5,

-O-Alk-CO-NR6R7,

-O-Alk-NR6R7,

-O-Alk-Ph,

-NR6R7,

-NH-SO2-Alk,

-NH-CO-Alk або

-NH-CO2-Alk,

            де

            R5 означає атом водню, лінійний або розгалужений алкільний радикал з 1-5 атомами вуглецю або бензильний радикал;

            R6 і R7, однакові або різні, кожен означає атом водню, лінійний або розгалужений алкільний радикал з 1-5 атомами вуглецю або бензильний радикал,

            Alk означає лінійний або розгалужений алкільний радикал з 1-5 атомами вуглецю або лінійний або розгалужений алкіленовий радикал з 1-5 атомами вуглецю;

            Ph означає фенільний радикал, можливо, заміщений одним або декількома атомами галогену, одним або декількома гідроксирадикалами, одним або декількома лінійними або розгалуженими алкоксирадикалами з 1-5 атомами вуглецю або одним або декількома радикалами -COOR5;

            R1 означає атом водню, атом галогену, гідроксирадикал, радикал ціано, лінійний або розгалужений алкільний радикал з 1-5 атомами вуглецю або радикал формули:

-CO2R5,

-CO-NR6R7,

-CO-NH-Alk-CO2R5,

-CO-NH-Ph,

-O-Alk,

-O-Alk-CO2R5,

-O-Alk-CO-NR6R7,

-O-Alk-NR6R7,

-O-Alk-OR5,

-O-Alk-Ph,

-O-Ph,

-NR6R7,

-NH-SO2-Alk,

-NH-CO-Alk,

-NH-CO-Alk-CO2R5,

-NH-CO-Alk-CO-NR6R7,

-NH-CO2-Alk,

-NH-CO-Ph, або

арильний або гетероарильний радикал з 5 або 6 атомами, вибраними з С, N, О, S, можливо, заміщений одним або декількома атомами галогену, одним або декількома лінійними або розгалуженими алкільними радикалами з 1-5 атомами вуглецю, одним або декількома лінійними або розгалуженими алкоксирадикалами з 1-5 атомами вуглецю або одним або декількома радикалами -CO2R5 або -СО-NR6R7, в яких Alk, Ph, R5, R6 і R7 такі, які визначені для групи R;

            R2 означає лінійний або розгалужений алкільний радикал з 1-5 атомами вуглецю, циклоалкільний радикал з 3-6 атомами вуглецю або фенільний радикал, можливо, заміщений одним або декількома атомами галогену, одним або декількома карбоксирадикалами, одним або декількома лінійними або розгалуженими алкоксирадикалами з 1-5 атомами вуглецю, одним або декількома гідроксирадикалами, одним або декількома бензилоксирадикалами або одним або декількома алкоксикарбонільними радикалами з 2-6 атомами вуглецю;

            R3 і R4 незалежно один від одного означають атом водню, гідроксирадикал, радикал аміно, радикал нітро або радикал формули:

-CO2R5,

-CO-NR6R7,

-CO-NHOH,

-O-Alk,

-O-Alk-NR6R7,

-O-Alk-CO-NR6R7,

-NHOH,

-NR6R7,

-N(R8)-CO-Alk,

-N(R8)-CO-CF3,

-N(R8)-CO-Ph,

-N(R8)-CO2-Alk,

-N(R8)-SO2-Alk,

-N(R8)-CO-Alk-NR6R7,

-N(R8)-SO2-Alk-NR6R7 або

-NH-Alk-R6R7,

            де

R8 означає атом водню або радикал -Alk-COOR5,

            і Alk, R5, R6 і R7 такі, які визначені для групи R;

            або R3 і R4 одночасно утворюють, разом з атомами вуглецю фенільного ядра, з яким вони зв'язані, 6-ланцюговий цикл, що містить атом азоту та інший гетероатом, такий як кисень;

            і L означає:

лінійний або розгалужений алкіленовий радикал з 2-25 атомами вуглецю, лінійний або розгалужений алкенільний радикал з 2-25 атомами вуглецю або лінійну або розгалужену алкінільну групу з 2-25 атомами вуглецю,

або радикал, вибраний з формул:

, (A)

, (B)

, (C)

, (D)

, (E)

, (F)

, (G)

 , (H)

            в яких

            * означає атом зв'язування L з мономерною ланкою М на одному з замісників R, R1 або R2;

            Z означає зв'язок або карбонільний радикал, або лінійний, розгалужений або циклічний алкіленовий радикал з 1-6 атомами вуглецю, можливо, заміщений 1 або 2 карбонільними радикалами, або ж радикал

-[CH2]s-[-CH-(CH2)q-OR3']-[CH2]s-,

-[CH2]s-[-CH-(CH2)q-NR3'R4']-[CH2]s-,

-[СН2-СН2-О]tСН2-СН2-,

феніл або алкілфенілалкіл, причому фенільна група, можливо, заміщена одним або декількома алкоксирадикалами з 1-5 атомами вуглецю, або

гетероарил або алкілгетероарилалкіл, причому гетероарильна група, можливо, заміщена одним або декількома алкоксирадикалами з 1-5 атомами вуглецю,

            n означає ціле число від 1 до 7,

            m і m' є однаковими або різними і означають ціле число від 0 до 8,

            р означає ціле число від 0 до 11,

            r означає ціле число від 1 до 11,

            q означає ціле число від 0 до 5,

            s означає ціле число від 0 до 5,

            t означає ціле число від 0 до 5,

            x означає ціле число від 1 до 5,

            причому m, m', n, р, r, s, t, х такі, що число ланок у зв'язувальній групі L не перевищує 25,

            R1' і R1", однакові або різні, означають атом водню, лінійний або розгалужений алкільний радикал з 1-5 атомами вуглецю,

            R2' і R2", однакові або різні, означають атом водню або лінійний або розгалужений алкільний радикал з 1-5 атомами вуглецю, або бензильний радикал, або сульфатну групу,

причому R1' і R1", а також R2' і R2" за необхідності можуть бути зв'язані, утворюючи цикл,

            R3' і R4', однакові або різні, кожен означає атом водню, лінійний або розгалужений алкільний радикал з 1-5 атомами вуглецю, або бензильний радикал, або сульфатну групу,

          R5' означає лінійний або розгалужений алкільний радикал з 1-5 атомами вуглецю, у вигляді основи або кислотно- або основно-адитивної солі, а також як гідрат або сольват.

            2. Сполуки за п. 1, що містять мономерну ланку формули М, в якій:

            X=C-R2,

            R у положеннях 6, 7 або 8 індолізину означає атом водню, атом галогену, гідроксирадикал або радикал формули:

-COOR5,

-CO-NR6R7,

-O-Alk,

-O-Alk-CO2R5,

-O-Alk-NR6R7,

-NR6R7,

-NH-SO2-Alk,

-NH-CO-Alk або

-NH-CO2-Alk,

            де

            R5 означає атом водню, лінійний або розгалужений алкільний радикал з 1-5 атомами вуглецю або бензильний радикал;

            R6 і R7, однакові або різні, кожен означає атом водню, лінійний або розгалужений алкільний радикал з 1-5 атомами вуглецю або бензильний радикал,

            Alk означає лінійний або розгалужений алкільний радикал з 1-5 атомами вуглецю або лінійний або розгалужений алкіленовий радикал з 1-5 атомами вуглецю;

            Ph означає фенільний радикал, можливо, заміщений одним або декількома атомами галогену, одним або декількома гідроксирадикалами, одним або декількома лінійними або розгалуженими алкоксирадикалами з 1-5 атомами вуглецю або одним або декількома радикалами -COОR5;

            R1 означає атом водню, атом галогену, гідроксирадикал, радикал ціано або радикал формули:

-CO2R5,

-CO-NR6R7,

-CO-NH-Alk-CO2R5,

-CO-NH-Ph,

-O-Alk,

-O-Alk-CO2R5,

-O-Alk-CO-NR6R7,

-O-Alk-NR6R7,

-O-Alk-OR5,

-O-Alk-Ph,

-O-Ph,

-NR6R7,

-NH-SO2-Alk,

-NH-CO-Alk,

-NH-CO-Alk-CO2R5,

-NH-CO-Alk-CO-NR6R7,

-NH-CO2-Alk,

-NH-CO-Ph, або

арильний або гетероарильний радикал з 5 або 6 атомами, вибраними з С, N, О, S, можливо, заміщений одним або декількома атомами галогену, одним або декількома лінійними або розгалуженими алкільними радикалами з 1-5 атомами вуглецю, одним або декількома лінійними або розгалуженими алкоксирадикалами з 1-5 атомами вуглецю або одним або декількома радикалами -CO2R5 або -СО-NR6R7, в яких Alk, Ph, R5, R6 і R7 такі, які визначені для групи R;

            R2 означає лінійний або розгалужений алкільний радикал з 1-5 атомами вуглецю, циклоалкільний радикал з 3-6 атомами вуглецю або фенільний радикал, можливо, заміщений одним або декількома атомами галогену, одним або декількома алкоксирадикалами з 1-5 атомами вуглецю, одним або декількома карбоксирадикалами або одним або декількома алкоксикарбонільними радикалами з 2-6 атомами вуглецю;

            R3 і R4, однакові або різні, кожен означає атом водню, гідроксирадикал, алкоксирадикал з 1-5 атомами вуглецю, радикал аміно, радикал нітро, радикал формули:

-NR6R7,

-NH-CO-Alk,

-NH-SO2-Alk,

-CO2R5,

-CO-NR6R7 або

-CO-NHOH,

            де

Alk, Ph, R5, R6 і R7 такі, які визначені для групи R;

як основа або кислотно- або основно-адитивна сіль, а також як гідрат або сольват.

            3. Сполуки за будь-яким з пп. 1, 2, що містять мономерну ланку формули М, в якій:

            X=C-R2,

            R у положеннях 6, 7 або 8 індолізину означає атом водню, гідроксирадикал, карбоксирадикал або радикал формули:

-O-Alk,

-O-Alk-CO2R5,

-O-Alk-CO-NR6R7,

-O-Alk-NR6R7,

-O-Alk-Ph,

-NR6R7,

-NH-SO2-Alk або

-NH-CO-Alk,

            де

            R5 означає атом водню, алкільний радикал з 1-5 атомами вуглецю або бензильний радикал;

            R6 і R7, однакові або різні, кожен означає атом водню, лінійний або розгалужений алкільний радикал з 1-5 атомами вуглецю або бензильний радикал,

            Alk означає алкільний радикал або лінійний або розгалужений алкіленовий радикал з 1-5 атомами вуглецю;

            Ph означає фенільний радикал, можливо, заміщений одним або декількома атомами галогену, одним або декількома гідроксирадикалами, одним або декількома алкоксирадикалами з 1-5 атомами вуглецю або одним або декількома радикалами -COOR5;

            R1 означає атом галогену, гідроксирадикал, карбоксирадикал або радикал формули:

-O-Alk,

-O-Alk-CO2R5,

-O-Alk-Ph,

-O-Ph,

-NR6R7,

-NH-CO-Ph, або

арильний або гетероарильний радикал з 5 або 6 атомами, вибраними з С, N, O, S, можливо, заміщений одним або декількома атомами галогену, одним або декількома лінійними або розгалуженими алкільними радикалами з 1-5 атомами вуглецю, одним або декількома лінійними або розгалуженими алкоксирадикалами з 1-5 атомами вуглецю, одним або декількома радикалами -CO2R5 або -CO-NR6R7, в яких Alk, Ph, R5, R6 і R7 такі, які визначені для групи R;

            R2 означає алкільний радикал з 1-5 атомами вуглецю або циклоалкільний радикал з 3-6 атомами вуглецю;

            R3 і R4, однакові або різні, кожен означає лінійний або розгалужений алкоксирадикал з 1-5 атомами вуглецю, радикал аміно, карбоксирадикал, гідроксирадикал, радикал формули CO-NR6R7 або радикал формули -NH-SO2-Alk, в яких Alk, R6 і R7 такі, які визначені для групи R;

як основа або кислотно- або основно-адитивна сіль, а також які гідрат або сольват.

            4. Сполуки за п. 3, які відрізняються тим, що

            R у положеннях 6 або 8 індолізину означає атом водню або гідроксирадикал;

            R1 означає гідроксирадикал або радикал формули:

-O-Alk,

-O-Alk-Ph,

-NR6R7 або

-NH-CO-Ph,

            де

Alk, Ph, R6 і R7 такі, які визначені у п. 3,

            R2 означає алкільний радикал з 1-5 атомами вуглецю;

            R3 означає лінійний або розгалужений алкоксирадикал з 1-5 атомами вуглецю або карбоксирадикал;

            R4 означає радикал аміно;

як основа або кислотно- або основно-адитивна сіль, а також як гідрат або сольват.

            5. Сполуки за п. 1, що містять мономерну ланку формули М, в якій:

            X=N,

            R у положеннях 5, 6, 7 або 8 імідазо[1,5-а]піридину означає атом водню, атом галогену, лінійний або розгалужений алкільний радикал з 1-5 атомами вуглецю, гідроксирадикал або радикал формули:

-CO2R5,

-CO-NR6R7,

-O-Alk,

-O-Alk-CO2R5,

-O-Alk-CO-NR6R7,

-O-Alk-NR6R7,

-O-Alk-Ph,

-NR6R7,

-NH-SO2-Alk,

-NH-CO-Alk або

-NH-CO2-Alk,

            де

            R5 означає атом водню, лінійний або розгалужений алкільний радикал з 1-5 атомами вуглецю або бензильний радикал;

            R6 і R7, однакові або різні, кожен означає атом водню, лінійний або розгалужений алкільний радикал з 1-5 атомами вуглецю або бензильний радикал,

            Alk означає лінійний або розгалужений алкільний радикал з 1-5 атомами вуглецю або лінійний або розгалужений алкіленовий радикал з 1-5 атомами вуглецю;

            Ph означає фенільний радикал, можливо, заміщений одним або декількома атомами галогену, одним або декількома гідроксирадикалами, одним або декількома лінійними або розгалуженими алкоксирадикалами з 1-5 атомами вуглецю або одним або декількома радикалами -COOR5;

            R1 означає атом водню, атом галогену, радикал ціано або радикал формули:

-CO2R5,

-CO-NH-Ph,

-NR6R7,

-NH-SO2-Alk,

-NH-CO-Alk,

-NH-CO2-Alk,

-NH-CO-Ph, або

арильний або гетероарильний радикал з 5 або 6 атомами, вибраними з С, N, O, S, можливо, заміщений одним або декількома атомами галогену, одним або декількома лінійними або розгалуженими алкільними радикалами з 1-5 атомами вуглецю, одним або декількома лінійними або розгалуженими алкоксирадикалами з 1-5 атомами вуглецю, одним або декількома радикалами -CO2R5 або -CO-NR6R7, в яких Alk, Ph, R5, R6 і R7 такі, які визначені для групи R;

            R3 і R4 однакові або різні, кожен означає атом водню, гідроксирадикал, лінійний або розгалужений алкоксирадикал з 1-5 атомами вуглецю, радикал аміно, радикал нітро або радикал формули:

-NR6R7,

-NH-CO-Alk,

-NH-SO2-Alk,

-CO2R5,

-CO-NR6R7 або

-CO-NHOH,

            де

Alk, Ph, R5, R6 і R7 такі, які визначені для групи R;

            або R3 і R4 одночасно, разом з атомами вуглецю фенільного ядра, з яким вони зв'язані, утворюють 6-ланцюговий вуглецевий цикл, що містить атом азоту та інший гетероатом, такий як кисень;

як основа або кислотно- або основно-адитивна сіль, а також як гідрат або сольват.

            6. Сполуки за п. 5, що містять мономерну ланку формули М, в якій:

            X=N,

            R у положеннях 6, 7 або 8 імідазо[1,5-а]піридину означає атом водню, атом галогену, гідроксирадикал, карбоксирадикал або радикал формули:

-CO-NR6R7,

-O-Alk,

-O-Alk-CO2R5,

-O-Alk-Ph,

-NR6R7,

-NH-SO2-Alk або

-NH-CO-Alk,

                де

            R5 означає атом водню, лінійний або розгалужений алкільний радикал з 1-5 атомами вуглецю або бензильний радикал;

            R6 і R7, однакові або різні, кожен означає атом водню, лінійний або розгалужений алкільний радикал з 1-5 атомами вуглецю або бензильний радикал,

            Alk означає лінійний або розгалужений алкільний радикал з 1-5 атомами вуглецю або лінійний або розгалужений алкіленовий радикал з 1-5 атомами вуглецю;

            Ph означає фенільний радикал, можливо, заміщений одним або декількома атомами галогену, одним або декількома гідроксирадикалами, одним або декількома лінійними або розгалуженими алкоксирадикалами з 1-5 атомами вуглецю або одним або декількома радикалами -COOR5;

            R5 означає атом водню, атом галогену, карбоксирадикал або радикал формули:

-NR6R7,

-NH-SO2-Alk,

-NH-CO-Alk,

-NH-CO-Ph, або

арильний або гетероарильний радикал з 5 або 6 атомами, вибраними з С, N, О, S, можливо, заміщений одним або декількома атомами галогену, одним або декількома лінійними або розгалуженими алкільними радикалами з 1-5 атомами вуглецю, одним або декількома лінійними або розгалуженими алкоксирадикалами з 1-5 атомами вуглецю або одним або декількома радикалами -CO2R5 або -СО-NR6R7,

            в яких Alk, Ph, R5, R6 і R7 такі, які визначені для групи R;

            R3 і R4, однакові або різні, кожен означає лінійний або розгалужений алкоксирадикал з 1-5 атомами вуглецю, радикал аміно, карбоксирадикал, гідроксирадикал або радикал формули CO-NR6R7 або -NH-SO2-Alk;

як основа або кислотно- або основно-адитивна сіль, а також як гідрат або сольват.

            7. Сполуки за п. 6, які відрізняються тим, що

            R у положенні 8 імідазо[1,5-а]піридину означає атом водню, гідроксирадикал або карбоксирадикал,

            R1 означає атом водню, радикал формули -NH-CO-Ph або арильний або гетероарильний радикал з 5 або 6 атомами, вибраними з С, N, O, S, можливо, заміщений одним або декількома радикалами -CO2R5,

в яких Alk, Ph, R5 такі, які визначені у п. 6;

            R3 означає лінійний або розгалужений алкоксирадикал з 1-5 атомами вуглецю або карбоксирадикал;

            R4 означає радикал аміно;

як основа або кислотно- або основно-адитивна сіль, а також як гідрат або сольват.

            8. Сполуки - агоністи рецепторів FGF за п. 1, які відрізняються тим, що М1 є мономерною ланкою загальної формули М, яка визначена в одному з пп. 1-4, і М2 є мономерною ланкою формули М, такої, яка визначена в одному з пп. 5-7;

як основа або кислотно- або основно-адитивна сіль, а також як гідрат або сольват.

            9. Сполуки за будь-яким з пп. 1-8, які відрізняються тим, що:

L з'єднує 2 мономерних ланки М1 і М2 радикалом R1 або

L з'єднує 2 мономерних ланки M1 і М2 радикалом R2, або

L з'єднує 2 мономерних ланки М1 і М2 радикалом R у його положенні 8, або

L з'єднує 2 мономерних ланки М1 і М2 радикалом R у його положенні 7, або

L з'єднує 2 мономерних ланки М1 і М2 радикалом R у його положенні 6, або

L з'єднує 2 мономерних ланки М1 і М2 з однієї сторони радикалом R у його положенні 8 і з іншої сторони радикалом R у його положенні 7 або 6, або

L з'єднує 2 мономерних ланки М1 і М2 з однієї сторони радикалом R у його положенні 7 і з іншої сторони радикалом R у його положенні 6, або

L з'єднує 2 мономерних ланки М1 і М2 з однієї сторони радикалом R2 і з іншої сторони радикалом R1, або

L з'єднує 2 мономерних ланки М1 і М2 з однієї сторони радикалом R1 і з іншої сторони радикалом R у його положенні 8;

як основа або кислотно- або основно-адитивна сіль, а також як гідрат або сольват.

            10. Сполука формули M1-L-M2 за будь-яким з пп. 1-9, вибрана з групи:

динатрієва сіль 3,3'-{3,6,9,12,15-пентаоксагептадекан-1,17-діїлбіс[окси(1-метокси-2-метиліндолізин-8,3-діїл)карбоніл]}біс(6-амінобензойної кислоти),

динатрієва сіль 3,3'-(3,6,9,12,15-пентаоксагептадекан-1,17-діїлбіс{окси[3-(4-аміно-3-метоксибензоїл)імідазо[1,5-а]піридин-8,1-діїл]})дибензойної кислоти,

динатрієва сіль 3,3'-{3,6,9,12,15,18-гексаоксаікозан-1,20-діїлбіс[окси(1-метокси-2-метиліндолізин-6,3-діїл)карбоніл]}біс(6-амінобензойної кислоти),

динатрієва сіль 3,3'-{3,6,9,12,15-пентаоксагептадекан-1,17-діїлбіс[окси(1-метокси-2-метиліндолізин-6,3-діїл)карбоніл]}біс(6-амінобензойної кислоти),

динатрієва сіль 3,3'-{3,6,9,12,15,18-гексаоксаікозан-1,20-діїлбіс[окси(2-метиліндолізин-1,3-діїл)карбоніл]}біс(6-амінобензойної кислоти),

динатрієва сіль 3,3'-{етан-1,2-діїлбіс[оксіетан-2,1-діїлокси-3,1-феніленметиленокси(2-метиліндолізин-1,3-діїл)карбоніл]}біс(6-амінобензойної кислоти),

динатрієва сіль 3,3'-{октан-1,8-діїлбіс[окси-3,1-феніленкарбоніліміно(2-метиліндолізин-1,3-діїл)карбоніл]}біс(6-амінобензойної кислоти),

динатрієва сіль 3,3'-{етан-1,2-діїлбіс[оксoетан-2,1-діїлокси-3,1-феніленкарбоніліміно(2-метиліндолізин-1,3-діїл)карбоніл]}біс(6-амінобензойної кислоти),

динатрієва сіль 3,3'-{(1,4-діоксобутан-1,4-діїл)біс[іміноетан-2,1-діїлокси-3,1-феніленкарбоніліміно(2-метиліндолізин-1,3-діїл)карбоніл]}біс(6-амінобензойної кислоти),

динатрієва сіль 3,3'-{карбонілбіс[іміноетан-2,1-діїлокси-3,1-феніленкарбоніліміно(2-метиліндолізин-1,3-діїл)карбоніл]}біс(6-амінобензойної кислоти),

динатрієва сіль 3,3'-{етан-1,2-діїлбіс[іміно(2-оксоетан-2,1-діїл)окси-3,1-феніленкарбоніліміно(2-метиліндолізин-1,3-діїл)карбоніл]}біс(6-амінобензойної кислоти),

динатрієва сіль 3,3'-{пропан-1,3-діїлбіс[іміно(2-оксоетан-2,1-діїл)окси-3,1-феніленкарбоніліміно(2-метиліндолізин-1,3-діїл)карбоніл]}біс(6-амінобензойної кислоти),

динатрієва сіль 3,3'-{бутан-1,4-діїлбіс[iміно(2-оксоетан-2,1-діїл)окси-3,1-феніленкарбоніліміно(2-метиліндолізин-1,3-діїл)карбонілі]}біc(6-амінобензойної кислоти),

динатрієва сіль 3,3'-{етан-1,2-діїлбіс[іміно(2-оксоетан-2,1-діїл)окси-4,1-феніленкарбоніліміно(2-метиліндолізин-1,3-діїл)карбоніл]}біс(6-амінобензойної кислоти),

динатрієва сіль 3,3'-{етан-1,2-діїлбіс[оксіетан-2,1-діїлокси-4,1-феніленкарбоніліміно(2-метиліндолізин-1,3-діїл)карбоніл]}біс(6-амінобензойної кислоти),

динатрієва сіль 3,3'-{оксибіс[етан-2,1-діїлоксіетан-2,1-діїлокси-4,1-фенілен(2-метиліндолізин-1,3-діїл)карбоніл]}біс(6-амінобензойної кислоти),

динатрієва сіль 3,3'-{етан-1,2-діїлбіс[оксіетан-2,1-діїлокси-3,1-фенілен(2-метиліндолізин-1,3-діїл)карбоніл]}біс(6-амінобензойної кислоти),

динатрієва сіль 3,3'-{оксибіс[етан-2,1-діїлоксіетан-2,1-діїлокси-3,1-фенілен(2-метиліндолізин-1,3-діїл)карбоніл]}біс(6-амінобензойної кислоти),

динатрієва сіль 3,3'-{гексан-1,6-діїлбіс[іміно(2-оксоетан-2,1-діїл)окси-3,1-фенілен(2-метиліндолізин-1,3-діїл)карбоніл]}біс(6-амінобензойної кислоти),

динатрієва сіль 3,3'-{гексан-1,6-діїлбіс[іміно(2-оксоетан-2,1-діїл)окси-4,1-фенілен(2-метиліндолізин-1,3-діїл)карбоніл]}біс(6-амінобензойної кислоти),

динатрієва сіль 2-аміно-5-[(1-{[3-(2-{[2-({[3-({[3-(4-аміно-3-карбоксибензоїл)імідазо[1,5-а]піридин-1-іл]аміно}карбоніл)феноксі]ацетил}аміно)етил]аміно}-2-оксоетокси)бензоїл]аміно}-2-метиліндолізин-3-іл)карбоніл]дибензойної кислоти.

            11. Фармацевтична композиція, що містить як діючу речовину сполуку, що відповідає формулі M1-L-M2, за будь-яким з пп. 1-10.

            12. Фармацевтична композиція за п. 11, де вказана діюча речовина знаходиться у комбінації з одним або декількома прийнятними інертними ексципієнтами.

          13. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 11-12, прийнятна для лікування ішемії серця, лікування захворювань, пов'язаних зі звуженням або закупоренням артерій, або артеріїтів, лікування стенокардії, лікування облітеруючого тромбангіїту, лікування атеросклерозу, лікування інгібування рестенозу після ангіопластики або ендоартеректомії, прискорення загоєння, лікування для регенерації м'язів, лікування для виживання міобластів, лікування ноцицепції і лікування хронічних болів, лікування периферичної невропатії, лікування для поліпшення приживлюваності трансплантата штучної підшлункової залози у пацієнтів, які страждають на діабет, лікування для зниження холестерину, пов'язаного зі зменшенням тканинного ожиріння, лікування для поліпшення реваскуляризації трансплантатів і для приживлюваності трансплантатів, лікування виродження сітківки, лікування пігментарного ретиніту, лікування остеоартриту, лікування прееклампсії, лікування судинних захворювань і синдрому гострого порушення дихання, лікування для захисту кісток або лікування для захисту волосяних фолікул.

            14. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-10 для одержання лікарського засобу, корисного для лікування захворювань, які потребують активації рецепторів FGF.

            15. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-10 для одержання лікарського засобу, прийнятного для лікування ішемії серця, лікування захворювань, пов'язаних зі звуженням або закупоренням артерій, або артеріїтів, лікування стенокардії, лікування облітеруючого тромбангіїту, лікування атеросклерозу, лікування інгібування рестенозу після ангіопластики або ендоартеректомії, прискорення загоєння, лікування для регенерації м'язів, лікування для виживання міобластів, лікування ноцицепції і лікування хронічних болів, лікування периферичної невропатії, лікування для поліпшення приживлюваності трансплантата штучної підшлункової залози у пацієнтів, які страждають на діабет, лікування для зниження холестерину, пов'язаного зі зменшенням тканинного ожиріння, лікування для поліпшення реваскуляризації трансплантатів і для приживлюваності трансплантатів, лікування виродження сітківки, лікування пігментарного ретиніту, лікування остеоартриту, лікування прееклампсії, лікування судинних захворювань і синдрому гострого порушення дихання, лікування для захисту кісток або лікування для захисту волосяних фолікул.

            16. Спосіб одержання сполуки формули M1-L-M2 за будь-яким з пп. 1-10, де здійснюють реакцію щонайменше однієї мономерної ланки формули M-W з реагентом формули U-L-U', причому

М і L такі, які визначені у пп. 1-9,

U і U' однакові або різні,

W і U, а також W і U' кожен означає функціональну групу, здатну реагувати одна з одною з утворенням ковалентного зв'язку типу С-С, C-O, С-N, С-С або C-S,

причому W знаходиться на одному із замісників R, R1 або R2, які визначені у будь-якому з пп. 1-8.

            17. Спосіб одержання за п. 16, який відрізняється тим, що W і U, а також W і U' означають аміно, гідроксильну, карбокси, амідогрупу, карбамат, галоген, сульфонілхлорид, хлорангідрид кислоти, фторангідрид кислоти, бороновий ефір або боронову кислоту.

            18. Спосіб одержання за п. 17, де здійснюють реакцію вказаних мономерних ланок формули M-W з R, R1, R2, R3 або R4, що являють собою або містять карбонову кислоту, причому R або R1 являють собою або містять аміногрупу, з агентом силілування і слабкою основою, і потім здійснюють реакцію ацилювання з використанням агента деацилювання і слабкої основи, і потім здійснюють гідроліз у кислому середовищі.

Текст

УКРАЇНА (19) UA (11) 95469 (13) C2 (51) МПК (2011.01) A61K 31/435 (2006.01) A61P 9/00 A61P 11/00 C07D 519/04 (2006.01) МІНІСТЕРСТВО ОСВІТИ І НАУКИ УКРАЇНИ ОПИС ДЕРЖАВНИЙ ДЕПАРТАМЕНТ ІНТЕЛЕКТУАЛЬНОЇ ВЛАСНОСТІ ДО ПАТЕНТУ НА ВИНАХІД (54) ДИМЕРНІ СПОЛУКИ - АГОНІСТИ РЕЦЕПТОРІВ FGF (FGFR), СПОСІБ ЇХ ОДЕРЖАННЯ І ЇХ ЗАСТОСУВАННЯ У ТЕРАПІЇ *R1 8 1 7 *R X2 N 6 5 R3 3 A R4 , (13) 95469 (11) в якій X означає N або C-R2*, А означає радикал -СО-, * означає центр зв'язування між L і мономерною ланкою М1 з одного боку і мономерною ланкою М2 з іншого боку, причому вказаний центр зв'язування кожної мономерної ланки M1 або М2 розташований на одному з замісників R, R1 або R2, R означає атом водню, атом галогену, лінійний або розгалужений алкільний радикал з 1-5 атомами вуглецю, гідроксирадикал або радикал формули: -CO2R5, -CO-NR6R7, -O-Alk, -O-Alk-CO2R5, -O-Alk-CO-NR6R7, -O-Alk-NR6R7, -O-Alk-Ph, -NR6R7, -NH-SO2-Alk, -NH-CO-Alk або -NH-CO2-Alk, де R5 означає атом водню, лінійний або розгалужений алкільний радикал з 1-5 атомами вуглецю або бензильний радикал; R 6 і R7, однакові або різні, кожен означає атом водню, лінійний або розгалужений алкільний радикал з 1-5 атомами вуглецю або бензильний радикал, Alk означає лінійний або розгалужений алкільний радикал з 1-5 атомами вуглецю або лінійний або розгалужений алкіленовий радикал з 1-5 атомами вуглецю; Ph означає фенільний радикал, можливо, заміщений одним або декількома атомами галогену, одним або декількома гідроксирадикалами, одним або декількома лінійними або розгалуженими алкоксирадикалами з 1-5 атомами вуглецю або одним або декількома радикалами -COOR5; R1 означає атом водню, атом галогену, гідроксирадикал, радикал ціано, лінійний або розгалуже UA (21) a200810356 (22) 12.01.2007 (24) 10.08.2011 (86) PCT/FR2007/000051, 12.01.2007 (31) 0600317 (32) 13.01.2006 (33) FR (46) 10.08.2011, Бюл.№ 15, 2011 р. (72) БОНО ФРАНСУАЗ, FR, ГІЙО НАТАЛІ, FR, МАФФРАН ЖАН-П'ЄР, FR, ФОН П'ЄР, FR, ОЛЬСЕН ЯКОБ-АЛЬСБОК, DE, АНН-АРШАР ЖИЛЬ, FR (73) САНОФІ-АВЕНТІС, FR (56) WO 03/084956 A WO 2005/028476 A ROTARU ET AL.: "Synthesis of New NonSymmetrical Substituted 7,7'-Bisindolizines by the Direct Reaction of 4,4'-Bipyidinium-Ylides with Dimethyl Acetylenedicarboxylate" J. HETEROCYCL. CHEM., vol. 41, 2004, pages 893-897, XP002395674 SEED B: "MAKING AGONISTS OF ANTAGONISTS" CHEMISTRY AND BIOLOGY, CURRENT BIOLOGY, LONDON, GB, vol. 1, no. 1, 1994, pages 125-129, XP008007292 ISSN: 1074-5521 (57) 1. Сполуки - агоністи рецепторів FGF, що відповідають загальній формулі M 1 -L-M 2, в якій М1 або М2, однакові або різні, кожен незалежно один від одного означає мономерну ланку М, і L означає зв'язувальну групу, яка ковалентно зв'язує М1 і М2, які відрізняються тим, що вказана мономерна ланка М відповідає наведеній нижче загальній формулі: C2 2 (19) 1 3 ний алкільний радикал з 1-5 атомами вуглецю або радикал формули: -CO2R5, -CO-NR6R7, -CO-NH-Alk-CO2R5, -CO-NH-Ph, -O-Alk, -O-Alk-CO2R5, -O-Alk-CO-NR6R7, -O-Alk-NR6R7, -O-Alk-OR5, -O-Alk-Ph, -O-Ph, -NR6R7, -NH-SO2-Alk, -NH-CO-Alk, -NH-CO-Alk-CO2R5, -NH-CO-Alk-CO-NR6R7, -NH-CO2-Alk, -NH-CO-Ph, або арильний або гетероарильний радикал з 5 або 6 атомами, вибраними з С, N, О, S, можливо, заміщений одним або декількома атомами галогену, одним або декількома лінійними або розгалуженими алкільними радикалами з 1-5 атомами вуглецю, одним або декількома лінійними або розгалуженими алкоксирадикалами з 1-5 атомами вуглецю або одним або декількома радикалами CO2R5 або -СО-NR6R7, в яких Alk, Ph, R5, R6 і R7 такі, які визначені для групи R; R2 означає лінійний або розгалужений алкільний радикал з 1-5 атомами вуглецю, циклоалкільний радикал з 3-6 атомами вуглецю або фенільний радикал, можливо, заміщений одним або декількома атомами галогену, одним або декількома карбоксирадикалами, одним або декількома лінійними або розгалуженими алкоксирадикалами з 1-5 атомами вуглецю, одним або декількома гідроксирадикалами, одним або декількома бензилоксирадикалами або одним або декількома алкоксикарбонільними радикалами з 26 атомами вуглецю; R3 і R4 незалежно один від одного означають атом водню, гідроксирадикал, радикал аміно, радикал нітро або радикал формули: -CO2R5, -CO-NR6R7, -CO-NHOH, -O-Alk, -O-Alk-NR6R7, -O-Alk-CO-NR6R7, -NHOH, -NR6R7, -N(R8)-CO-Alk, -N(R8)-CO-CF3, -N(R8)-CO-Ph, -N(R8)-CO2-Alk, -N(R8)-SO2-Alk, -N(R8)-CO-Alk-NR6R7, -N(R8)-SO2-Alk-NR6R7 або -NH-Alk-R6R7, де R8 означає атом водню або радикал -Alk-COOR5, і Alk, R5, R6 і R7 такі, які визначені для групи R; 95469 4 або R3 і R4 одночасно утворюють, разом з атомами вуглецю фенільного ядра, з яким вони зв'язані, 6ланцюговий цикл, що містить атом азоту та інший гетероатом, такий як кисень; і L означає: лінійний або розгалужений алкіленовий радикал з 2-25 атомами вуглецю, лінійний або розгалужений алкенільний радикал з 2-25 атомами вуглецю або лінійну або розгалужену алкінільну групу з 2-25 атомами вуглецю, або радикал, вибраний з формул: O * * n , (A) O O z mN * N p R1' R1'' N N z m * r m' O O z mN * r * m' z mO , (D) O r O O * N z O S O S z r N x N * m' R1'' R1' xO , (F) O R1 ' * * R1'' R1' O , (E) O R5' r mN * m' O R5' * , (C) R2'' R2' * , (B) R1'' R1' * * m' , (G) R1'' z N r x O x * O O , (H) в яких * означає атом зв'язування L з мономерною ланкою М на одному з замісників R, R1 або R2; Z означає зв'язок або карбонільний радикал, або лінійний, розгалужений або циклічний алкіленовий 5 радикал з 1-6 атомами вуглецю, можливо, заміщений 1 або 2 карбонільними радикалами, або ж радикал -[CH2]s-[-CH-(CH2)q-OR3']-[CH2]s-, -[CH2]s-[-CH-(CH2)q-NR3'R4']-[CH2]s-, -[СН2-СН2-О]tСН2-СН2-, феніл або алкілфенілалкіл, причому фенільна група, можливо, заміщена одним або декількома алкоксирадикалами з 1-5 атомами вуглецю, або гетероарил або алкілгетероарилалкіл, причому гетероарильна група, можливо, заміщена одним або декількома алкоксирадикалами з 1-5 атомами вуглецю, n означає ціле число від 1 до 7, m і m' є однаковими або різними і означають ціле число від 0 до 8, р означає ціле число від 0 до 11, r означає ціле число від 1 до 11, q означає ціле число від 0 до 5, s означає ціле число від 0 до 5, t означає ціле число від 0 до 5, x означає ціле число від 1 до 5, причому m, m', n, р, r, s, t, х такі, що число ланок у зв'язувальній групі L не перевищує 25, R1' і R1", однакові або різні, означа ють атом водню, лінійний або розгалужений алкільний радикал з 1-5 атомами вуглецю, R2' і R2", однакові або різні, означають атом водню або лінійний або розгалужений алкільний радикал з 1-5 атомами вуглецю, або бензильний радикал, або сульфатну групу, причому R1' і R1", а також R2' і R2" за необхідності можуть бути зв'язані, утворюючи цикл, R3' і R4', однакові або різні, кожен означає атом водню, лінійний або розгалужений алкільний радикал з 1-5 атомами вуглецю, або бензильний радикал, або сульфатну групу, R 5 ' означає лінійний або розгалужений алкільний радикал з 1-5 атомами вуглецю, у вигляді основи або кислотно- або основно-адитивної солі, а також як гідрат або сольват. 2. Сполуки за п. 1, що містять мономерну ланку формули М, в якій: X=C-R2, R у положеннях 6, 7 або 8 індолізину означає атом водню, атом галогену, гідроксирадикал або радикал формули: -COOR5, -CO-NR6R7, -O-Alk, -O-Alk-CO2R5, -O-Alk-NR6R7, -NR6R7, -NH-SO2-Alk, -NH-CO-Alk або -NH-CO2-Alk, де R5 означає атом водню, лінійний або розгалужений алкільний радикал з 1-5 атомами вуглецю або бензильний радикал; R6 і R7, однакові або різні, кожен означає атом водню, лінійний або розгалужений алкільний радикал з 1-5 атомами вуглецю або бензильний радикал, 95469 6 Alk означає лінійний або розгалужений алкільний радикал з 1-5 атомами вуглецю або лінійний або розгалужений алкіленовий радикал з 1-5 атомами вуглецю; Ph означає фенільний радикал, можливо, заміщений одним або декількома атомами галогену, одним або декількома гідроксирадикалами, одним або декількома лінійними або розгалуженими алкоксирадикалами з 1-5 атомами вуглецю або одним або декількома радикалами -COОR5; R1 означає атом водню, атом галогену, гідроксирадикал, радикал ціано або радикал формули: -CO2R5, -CO-NR6R7, -CO-NH-Alk-CO2R5, -CO-NH-Ph, -O-Alk, -O-Alk-CO2R5, -O-Alk-CO-NR6R7, -O-Alk-NR6R7, -O-Alk-OR5, -O-Alk-Ph, -O-Ph, -NR6R7, -NH-SO2-Alk, -NH-CO-Alk, -NH-CO-Alk-CO2R5, -NH-CO-Alk-CO-NR6R7, -NH-CO2-Alk, -NH-CO-Ph, або арильний або гетероарильний радикал з 5 або 6 атомами, вибраними з С, N, О, S, можливо, заміщений одним або декількома атомами галогену, одним або декількома лінійними або розгалуженими алкільними радикалами з 1-5 атомами вуглецю, одним або декількома лінійними або розгалуженими алкоксирадикалами з 1-5 атомами вуглецю або одним або декількома радикалами CO2R5 або -СО-NR6R7, в яких Alk, Ph, R5, R6 і R7 такі, які визначені для групи R; R2 означає лінійний або розгалужений алкільний радикал з 1-5 атомами вуглецю, циклоалкільний радикал з 3-6 атомами вуглецю або фенільний радикал, можливо, заміщений одним або декількома атомами галогену, одним або декількома алкоксирадикалами з 1-5 атомами вуглецю, одним або декількома карбоксирадикалами або одним або декількома алкоксикарбонільними радикалами з 2-6 атомами вуглецю; R3 і R4, однакові або різні, кожен означає атом водню, гідроксирадикал, алкоксирадикал з 1-5 атомами вуглецю, радикал аміно, радикал нітро, радикал формули: -NR6R7, -NH-CO-Alk, -NH-SO2-Alk, -CO2R5, -CO-NR6R7 або -CO-NHOH, де Alk, Ph, R5, R6 і R7 такі, які визначені для групи R; як основа або кислотно- або основно-адитивна сіль, а також як гідрат або сольват. 3. Сполуки за будь-яким з пп. 1, 2, що містять мономерну ланку формули М, в якій: 7 X=C-R2, R у положеннях 6, 7 або 8 індолізину означає атом водню, гідроксирадикал, карбоксирадикал або радикал формули: -O-Alk, -O-Alk-CO2R5, -O-Alk-CO-NR6R7, -O-Alk-NR6R7, -O-Alk-Ph, -NR6R7, -NH-SO2-Alk або -NH-CO-Alk, де R5 означає атом водню, алкільний радикал з 1-5 атомами вуглецю або бензильний радикал; R6 і R7, однакові або різні, кожен означає атом водню, лінійний або розгалужений алкільний радикал з 1-5 атомами вуглецю або бензильний радикал, Alk означає алкільний радикал або лінійний або розгалужений алкіленовий радикал з 1-5 атомами вуглецю; Ph означає фенільний радикал, можливо, заміщений одним або декількома атомами галогену, одним або декількома гідроксирадикалами, одним або декількома алкоксирадикалами з 1-5 атомами вуглецю або одним або декількома радикалами -COOR5; R1 означає атом галогену, гідроксирадикал, карбоксирадикал або радикал формули: -O-Alk, -O-Alk-CO2R5, -O-Alk-Ph, -O-Ph, -NR6R7, -NH-CO-Ph, або арильний або гетероарильний радикал з 5 або 6 атомами, вибраними з С, N, O, S, можливо, заміщений одним або декількома атомами галогену, одним або декількома лінійними або розгалуженими алкільними радикалами з 1-5 атомами вуглецю, одним або декількома лінійними або розгалуженими алкоксирадикалами з 1-5 атомами вуглецю, одним або декількома радикалами -CO2R5 або -CO-NR6R7, в яких Alk, Ph, R5, R6 і R7 такі, які визначені для групи R; R2 означає алкільний радикал з 1-5 атомами вуглецю або циклоалкільний радикал з 3-6 атомами вуглецю; R3 і R4, однакові або різні, кожен означає лінійний або розгалужений алкоксирадикал з 1-5 атомами вуглецю, радикал аміно, карбоксирадикал, гідроксирадикал, радикал формули CO-NR6R7 або радикал формули -NH-SO2-Alk, в яких Alk, R6 і R7 такі, які визначені для групи R; як основа або кислотно- або основно-адитивна сіль, а також які гідрат або сольват. 4. Сполуки за п. 3, які відрізняються тим, що R у положеннях 6 або 8 індолізину означає атом водню або гідроксирадикал; R1 означає гідроксирадикал або радикал формули: -O-Alk, -O-Alk-Ph, -NR6R7 або -NH-CO-Ph, 95469 8 де Alk, Ph, R6 і R7 такі, які визначені у п. 3, R2 означає алкільний радикал з 1-5 атомами вуглецю; R3 означає лінійний або розгалужений алкоксирадикал з 1-5 атомами вуглецю або карбоксирадикал; R4 означає радикал аміно; як основа або кислотно- або основно-адитивна сіль, а також як гідрат або сольват. 5. Сполуки за п. 1, що містять мономерну ланку формули М, в якій: X=N, R у положеннях 5, 6, 7 або 8 імідазо[1,5-а]піридину означає атом водню, атом галогену, лінійний або розгалужений алкільний радикал з 1-5 атомами вуглецю, гідроксирадикал або радикал формули: -CO2R5, -CO-NR6R7, -O-Alk, -O-Alk-CO2R5, -O-Alk-CO-NR6R7, -O-Alk-NR6R7, -O-Alk-Ph, -NR6R7, -NH-SO2-Alk, -NH-CO-Alk або -NH-CO2-Alk, де R5 означає атом водню, лінійний або розгалужений алкільний радикал з 1-5 атомами вуглецю або бензильний радикал; R6 і R7, однакові або різні, кожен означає атом водню, лінійний або розгалужений алкільний радикал з 1-5 атомами вуглецю або бензильний радикал, Alk означає лінійний або розгалужений алкільний радикал з 1-5 атомами вуглецю або лінійний або розгалужений алкіленовий радикал з 1-5 атомами вуглецю; Ph означає фенільний радикал, можливо, заміщений одним або декількома атомами галогену, одним або декількома гідроксирадикалами, одним або декількома лінійними або розгалуженими алкоксирадикалами з 1-5 атомами вуглецю або одним або декількома радикалами -COOR5; R1 означає атом водню, атом галогену, радикал ціано або радикал формули: -CO2R5, -CO-NH-Ph, -NR6R7, -NH-SO2-Alk, -NH-CO-Alk, -NH-CO2-Alk, -NH-CO-Ph, або арильний або гетероарильний радикал з 5 або 6 атомами, вибраними з С, N, O, S, можливо, заміщений одним або декількома атомами галогену, одним або декількома лінійними або розгалуженими алкільними радикалами з 1-5 атомами вуглецю, одним або декількома лінійними або розгалуженими алкоксирадикалами з 1-5 атомами вуглецю, одним або декількома радикалами -CO2R5 або -CO-NR6R7, в яких Alk, Ph, R5, R6 і R7 такі, які визначені для групи R; 9 R3 і R4 однакові або різні, кожен означає атом водню, гідроксирадикал, лінійний або розгалужений алкоксирадикал з 1-5 атомами вуглецю, радикал аміно, радикал нітро або радикал формули: -NR6R7, -NH-CO-Alk, -NH-SO2-Alk, -CO2R5, -CO-NR6R7 або -CO-NHOH, де Alk, Ph, R5, R6 і R7 такі, які визначені для групи R; або R3 і R4 одночасно, разом з атомами вуглецю фенільного ядра, з яким вони зв'язані, утворюють 6-ланцюговий вуглецевий цикл, що містить атом азоту та інший гетероатом, такий як кисень; як основа або кислотно- або основно-адитивна сіль, а також як гідрат або сольват. 6. Сполуки за п. 5, що містять мономерну ланку формули М, в якій: X=N, R у положеннях 6, 7 або 8 імідазо[1,5-а]піридину означає атом водню, атом галогену, гідроксирадикал, карбоксирадикал або радикал формули: -CO-NR6R7, -O-Alk, -O-Alk-CO2R5, -O-Alk-Ph, -NR6R7, -NH-SO2-Alk або -NH-CO-Alk, де R5 означає атом водню, лінійний або розгалужений алкільний радикал з 1-5 атомами вуглецю або бензильний радикал; R6 і R7, однакові або різні, кожен означає атом водню, лінійний або розгалужений алкільний радикал з 1-5 атомами вуглецю або бензильний радикал, Alk означає лінійний або розгалужений алкільний радикал з 1-5 атомами вуглецю або лінійний або розгалужений алкіленовий радикал з 1-5 атомами вуглецю; Ph означає фенільний радикал, можливо, заміщений одним або декількома атомами галогену, одним або декількома гідроксирадикалами, одним або декількома лінійними або розгалуженими алкоксирадикалами з 1-5 атомами вуглецю або одним або декількома радикалами -COOR5; R5 означає атом водню, атом галогену, карбоксирадикал або радикал формули: -NR6R7, -NH-SO2-Alk, -NH-CO-Alk, -NH-CO-Ph, або арильний або гетероарильний радикал з 5 або 6 атомами, вибраними з С, N, О, S, можливо, заміщений одним або декількома атомами галогену, одним або декількома лінійними або розгалуженими алкільними радикалами з 1-5 атомами вуглецю, одним або декількома лінійними або розгалуженими алкоксирадикалами з 1-5 атомами вуглецю або одним або декількома радикалами -CO2R5 або -СО-NR6R7, 95469 10 в яких Alk, Ph, R5, R6 і R7 такі, які визначені для групи R; R3 і R4, однакові або різні, кожен означає лінійний або розгалужений алкоксирадикал з 1-5 атомами вуглецю, радикал аміно, карбоксирадикал, гідроксирадикал або радикал формули CO-NR6R7 або -NH-SO2-Alk; як основа або кислотно- або основно-адитивна сіль, а також як гідрат або сольват. 7. Сполуки за п. 6, які відрізняються тим, що R у положенні 8 імідазо[1,5-а]піридину означає атом водню, гідроксирадикал або карбоксирадикал, R1 означає атом водню, радикал формули -NHCO-Ph або арильний або гетероарильний радикал з 5 або 6 атомами, вибраними з С, N, O, S, можливо, заміщений одним або декількома радикалами -CO2R5, в яких Alk, Ph, R5 такі, які визначені у п. 6; R3 означає лінійний або розгалужений алкоксирадикал з 1-5 атомами вуглецю або карбоксирадикал; R4 означає радикал аміно; як основа або кислотно- або основно-адитивна сіль, а також як гідрат або сольват. 8. Сполуки - агоністи рецепторів FGF за п. 1, які відрізняються тим, що М1 є мономерною ланкою загальної формули М, яка визначена в одному з пп. 1-4, і М2 є мономерною ланкою формули М, такої, яка визначена в одному з пп. 5-7; як основа або кислотно- або основно-адитивна сіль, а також як гідрат або сольват. 9. Сполуки за будь-яким з пп. 1-8, які відрізняються тим, що: L з'єднує 2 мономерних ланки М1 і М2 радикалом R1 або L з'єднує 2 мономерних ланки M1 і М2 радикалом R2, або L з'єднує 2 мономерних ланки М1 і М2 радикалом R у його положенні 8, або L з'єднує 2 мономерних ланки М1 і М2 радикалом R у його положенні 7, або L з'єднує 2 мономерних ланки М1 і М2 радикалом R у його положенні 6, або L з'єднує 2 мономерних ланки М1 і М2 з однієї сторони радикалом R у його положенні 8 і з іншої сторони радикалом R у його положенні 7 або 6, або L з'єднує 2 мономерних ланки М1 і М2 з однієї сторони радикалом R у його положенні 7 і з іншої сторони радикалом R у його положенні 6, або L з'єднує 2 мономерних ланки М1 і М2 з однієї сторони радикалом R2 і з іншої сторони радикалом R1, або L з'єднує 2 мономерних ланки М1 і М2 з однієї сторони радикалом R1 і з іншої сторони радикалом R у його положенні 8; як основа або кислотно- або основно-адитивна сіль, а також як гідрат або сольват. 10. Сполука формули M1-L-M2 за будь-яким з пп. 19, вибрана з групи: динатрієва сіль 3,3'-{3,6,9,12,15пентаоксагептадекан-1,17-діїлбіс[окси(1-метокси2-метиліндолізин-8,3-діїл)карбоніл]}біс(6амінобензойної кислоти), динатрієва сіль 3,3'-(3,6,9,12,15пентаоксагептадекан-1,17-діїлбіс{окси[3-(4-аміно 11 3-метоксибензоїл)імідазо[1,5-а]піридин-8,1діїл]})дибензойної кислоти, динатрієва сіль 3,3'-{3,6,9,12,15,18гексаоксаікозан-1,20-діїлбіс[окси(1-метокси-2метиліндолізин-6,3-діїл)карбоніл]}біс(6амінобензойної кислоти), динатрієва сіль 3,3'-{3,6,9,12,15пентаоксагептадекан-1,17-діїлбіс[окси(1-метокси2-метиліндолізин-6,3-діїл)карбоніл]}біс(6амінобензойної кислоти), динатрієва сіль 3,3'-{3,6,9,12,15,18гексаоксаікозан-1,20-діїлбіс[окси(2-метиліндолізин1,3-діїл)карбоніл]}біс(6-амінобензойної кислоти), динатрієва сіль 3,3'-{етан-1,2-діїлбіс[оксіетан-2,1діїлокси-3,1-феніленметиленокси(2метиліндолізин-1,3-діїл)карбоніл]}біс(6амінобензойної кислоти), динатрієва сіль 3,3'-{октан-1,8-діїлбіс[окси-3,1феніленкарбоніліміно(2-метиліндолізин-1,3діїл)карбоніл]}біс(6-амінобензойної кислоти), динатрієва сіль 3,3'-{етан-1,2-діїлбіс[оксoетан-2,1діїлокси-3,1-феніленкарбоніліміно(2метиліндолізин-1,3-діїл)карбоніл]}біс(6амінобензойної кислоти), динатрієва сіль 3,3'-{(1,4-діоксобутан-1,4діїл)біс[іміноетан-2,1-діїлокси-3,1феніленкарбоніліміно(2-метиліндолізин-1,3діїл)карбоніл]}біс(6-амінобензойної кислоти), динатрієва сіль 3,3'-{карбонілбіс[іміноетан-2,1діїлокси-3,1-феніленкарбоніліміно(2метиліндолізин-1,3-діїл)карбоніл]}біс(6амінобензойної кислоти), динатрієва сіль 3,3'-{етан-1,2-діїлбіс[іміно(2оксоетан-2,1-діїл)окси-3,1-феніленкарбоніліміно(2метиліндолізин-1,3-діїл)карбоніл]}біс(6амінобензойної кислоти), динатрієва сіль 3,3'-{пропан-1,3-діїлбіс[іміно(2оксоетан-2,1-діїл)окси-3,1-феніленкарбоніліміно(2метиліндолізин-1,3-діїл)карбоніл]}біс(6амінобензойної кислоти), динатрієва сіль 3,3'-{бутан-1,4-діїлбіс[iміно(2оксоетан-2,1-діїл)окси-3,1-феніленкарбоніліміно(2метиліндолізин-1,3-діїл)карбонілі]}біc(6амінобензойної кислоти), динатрієва сіль 3,3'-{етан-1,2-діїлбіс[іміно(2оксоетан-2,1-діїл)окси-4,1-феніленкарбоніліміно(2метиліндолізин-1,3-діїл)карбоніл]}біс(6амінобензойної кислоти), динатрієва сіль 3,3'-{етан-1,2-діїлбіс[оксіетан-2,1діїлокси-4,1-феніленкарбоніліміно(2метиліндолізин-1,3-діїл)карбоніл]}біс(6амінобензойної кислоти), динатрієва сіль 3,3'-{оксибіс[етан-2,1-діїлоксіетан2,1-діїлокси-4,1-фенілен(2-метиліндолізин-1,3діїл)карбоніл]}біс(6-амінобензойної кислоти), динатрієва сіль 3,3'-{етан-1,2-діїлбіс[оксіетан-2,1діїлокси-3,1-фенілен(2-метиліндолізин-1,3діїл)карбоніл]}біс(6-амінобензойної кислоти), динатрієва сіль 3,3'-{оксибіс[етан-2,1-діїлоксіетан2,1-діїлокси-3,1-фенілен(2-метиліндолізин-1,3діїл)карбоніл]}біс(6-амінобензойної кислоти), динатрієва сіль 3,3'-{гексан-1,6-діїлбіс[іміно(2оксоетан-2,1-діїл)окси-3,1-фенілен(2метиліндолізин-1,3-діїл)карбоніл]}біс(6амінобензойної кислоти), 95469 12 динатрієва сіль 3,3'-{гексан-1,6-діїлбіс[іміно(2оксоетан-2,1-діїл)окси-4,1-фенілен(2метиліндолізин-1,3-діїл)карбоніл]}біс(6амінобензойної кислоти), динатрієва сіль 2-аміно-5-[(1-{[3-(2-{[2-({[3-({[3-(4аміно-3-карбоксибензоїл)імідазо[1,5-а]піридин-1іл]аміно}карбоніл)феноксі]ацетил}аміно)етил]аміно }-2-оксоетокси)бензоїл]аміно}-2-метиліндолізин-3іл)карбоніл]дибензойної кислоти. 11. Фармацевтична композиція, що містить як діючу речовину сполуку, що відповідає формулі M1-L-M2, за будь-яким з пп. 1-10. 12. Фармацевтична композиція за п. 11, де вказана діюча речовина знаходиться у комбінації з одним або декількома прийнятними інертними ексципієнтами. 13. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 11-12, прийнятна для лікування ішемії серця, лікування захворювань, пов'язаних зі звуженням або закупоренням артерій, або артеріїтів, лікування стенокардії, лікування облітеруючого тромбангіїту, лікування атеросклерозу, лікування інгібування рестенозу після ангіопластики або ендоартеректомії, прискорення загоєння, лікування для регенерації м'язів, лікування для виживання міобластів, лікування ноцицепції і лікування хронічних болів, лікування периферичної невропатії, лікування для поліпшення приживлюваності трансплантата штучної підшлункової залози у пацієнтів, які страждають на діабет, лікування для зниження холестерину, пов'язаного зі зменшенням тканинного ожиріння, лікування для поліпшення реваскуляризації трансплантатів і для приживлюваності трансплантатів, лікування виродження сітківки, лікування пігментарного ретиніту, лікування остеоартриту, лікування прееклампсії, лікування судинних захворювань і синдрому гострого порушення дихання, лікування для захисту кісток або лікування для захисту волосяних фолікул. 14. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-10 для одержання лікарського засобу, корисного для лікування захворювань, які потребують активації рецепторів FGF. 15. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-10 для одержання лікарського засобу, прийнятного для лікування ішемії серця, лікування захворювань, пов'язаних зі звуженням або закупоренням артерій, або артеріїтів, лікування стенокардії, лікування облітеруючого тромбангіїту, лікування атеросклерозу, лікування інгібування рестенозу після ангіопластики або ендоартеректомії, прискорення загоєння, лікування для регенерації м'язів, лікування для виживання міобластів, лікування ноцицепції і лікування хронічних болів, лікування периферичної невропатії, лікування для поліпшення приживлюваності трансплантата штучної підшлункової залози у пацієнтів, які страждають на діабет, лікування для зниження холестерину, пов'язаного зі зменшенням тканинного ожиріння, лікування для поліпшення реваскуляризації трансплантатів і для приживлюваності трансплантатів, лікування виродження сітківки, лікування пігментарного ретиніту, лікування остеоартриту, лікування прееклампсії, лікування 13 95469 14 судинних захворювань і синдрому гострого порушення дихання, лікування для захисту кісток або лікування для захисту волосяних фолікул. 16. Спосіб одержання сполуки формули M1-L-M2 за будь-яким з пп. 1-10, де здійснюють реакцію щонайменше однієї мономерної ланки формули M-W з реагентом формули U-L-U', причому М і L такі, які визначені у пп. 1-9, U і U' однакові або різні, W і U, а також W і U' кожен означає функціональну групу, здатну реагувати одна з одною з утворенням ковалентного зв'язку типу С-С, C-O, С-N, С-С або C-S, причому W знаходиться на одному із замісників R, R1 або R2, які визначені у будь-якому з пп. 1-8. 17. Спосіб одержання за п. 16, який відрізняється тим, що W і U, а також W і U' означають аміно, гідроксильну, карбокси, амідогрупу, карбамат, галоген, сульфонілхлорид, хлорангідрид кислоти, фторангідрид кислоти, бороновий ефір або боронову кислоту. 18. Спосіб одержання за п. 17, де здійснюють реакцію вказаних мономерних ланок формули M-W з R, R 1 , R 2 , R 3 або R 4 , що являють собою або містять карбонову кислоту, причому R або R 1 являють собою або містять аміногрупу, з агентом силілування і слабкою основою, і потім здійснюють реакцію ацилювання з використанням агента деацилювання і слабкої основи, і потім здійснюють гідроліз у кислому середовищі. Об'єктом даного винаходу є нові гетероциклічні сполуки, що викликають димеризацію рецепторів факторів росту фібробластів (Fibroblast Growth Factors, або FGFR), спосіб їх одержання і їх застосування у терапії. Зокрема, об'єктом даного винаходу є нові сполуки з двовимірною структурою як агоністи FGFR. Ангіогенез є процесом утворення нових капілярних судин. При закупорці кровоносної судини ангіогенез, пов'язаний з розтягненням капілярів (артеріогенез), поліпшує реваскуляризацію заблокованої зони. Було показано як in vitro, так і in vivo, що цей процес стимулюють декілька факторів росту (таких як Fibroblast Growth Factors або FGF). FGF є сімейством поліпептидів, синтезованих великим числом клітин під час ембріонального розвитку і клітинами зрілих тканин у різних патологічних умовах. FGF2 (або b-FGF) є першим і найкраще охарактеризованим з цих факторів росту. FGF2 являє собою білок вагою 18 кДальтон, що викликає проліферацію, міграцію і продукування протеаз ендотеліальними клітинами у культурі і неоваскуляризацію in vivo. FGF2 взаємодіє з ендотеліальними клітинами за допомогою двох класів рецепторів: рецепторів з високою спорідненістю до активності тирозинкінази (FGFR) і рецепторів низької спорідненості типу гепарансульфатпротеоглікану (HSPG), що знаходяться біля поверхні клітин та у міжклітинному матриксі. Таким чином, FGF2 і його рецептори являють собою особливо придатні мішені для терапії, маючи на увазі активацію або інгібування процесів ангіогенезу. У зв'язку з цим, множина антагоністів зв'язування FGF з їх рецепторами до активності тирозинкінази (FGFR), таких як похідні індолізину, описана у міжнародних патентних заявках WO2003084956 і WO2005028476, і похідні імідазо[1,5-а]піридину у міжнародній патентній заявці WO2006097625. Крім того, відомо, що рецептори клітинної поверхні з активністю тирозинкінази передають інформацію через плазматичну мембрану, зокрема, по механізму димеризації міжклітинних доменів цих рецепторів. Відомі ліганди, здатні активувати ці механізми димеризації, звичайно є натуральними сполуками, як FGF, PDGF (тромбоцитарний фактор росту), VEGF (судинний ендотеліальний фактор росту), ЕРО (еритропоетин), G-CSF (колонієстимулюючий фактор гранулоцитів) або ТРО (тромбопоетин), цитокіни або інсулін. Будучи димеризованими, деякі з цих рецепторів виробляють каскад сигналів, які через проліферацію і міграцію клітин приводять до утворення нових судин і, таким чином, до активації ангіогенезу. В.Seed (Chemistry and Biology, November, 1994, 1, 125-129) встановив загальний принцип, що агоністи клітинних рецепторів можна створювати шляхом димеризації натуральних або злегка модифікованих сполук, які проявляють антагоністичну дію до цих самих клітинних рецепторів. Ці концептуальні рекомендації не були підтримані або проілюстровані якою-небудь конкретною молекулою, зокрема, синтезованими молекулами з низькою молекулярною вагою. Такі статті, як S.A. Qureshi (PNAS, 1999, vol 96, no 21, 12156-12161), В.Е. Welm (The Journal of cell biology, 2002, vol 157, 4, 703-714), K. Koide (J. Am. Chem. Soc, 2001, 123, 398-408) описують сполуки, які не є пептидами або хімічними індукторами димеризації (CID), ці сполуки діють на химерні рецептори, а не на ендогенні рецептори. Не представлено результатів, які показували б, що CID дозволяє активувати канал сигналізації ендогенного рецептора. З іншого боку, Ariad (WO96/13613, WO97/31898 і WO97/31899) розробив димери похідних рапаміцину, які здатні викликати мультимеризацію химерних білків FKBP (РК506зв'язувальний білок), що містять домени, які походять від імунофілінів. Тепер Заявник знайшов нові синтезовані молекули, здатні активувати утворення нових кровоносних судин (або ангіогенез), викликаючи димеризацію рецепторів FGF. Метою винаходу є запропонувати нові сполуки димерної структури - агоністи рецепторів FGF. 15 Ці сполуки спричиняють димеризацію рецепторів FGF, яка викликає їх активацію і, у кінцевому результаті, активацію ангіогенезу. Об'єктом даного винаходу є сполуки - агоністи рецепторів FGF, що відповідають загальній формулі: M1-L-M2, в якій М1 або М2, однакові або різні, кожен незалежно один від одного означає мономерну ланку М, і L означає зв'язувальну групу, яка ковалентно зв'язує М1 і М2. Об'єктом даного винаходу є такі сполуки - агоністирецепторів FGF, що визначені вище, які відрізняються тим, що зазначена зв'язувальна група L містить від 1 до 25 ланок. Об'єктом даного винаходу є такі сполуки - агоністи рецепторів, що визначені вище, які відрізняються тим, що зазначена мономерна ланка Μ відповідає наведеній нижче загальній формулі: в якій: X означає N або C-R2*, А означає радикал -CO- або -SO2-, * означає центр зв'язування між L і мономерною ланкою М1 з одного боку, і мономерною ланкою М2, з іншого боку, причому зазначений центр зв'язування кожної мономерної ланки М1 або М2 знаходиться на одному із замісників R, R1 або R2; R означає атом водню, атом галогену, лінійний або розгалужений алкільний радикал з 1-5 атомами вуглецю, гідрокси-радикал або радикал формули: -CO2R5 -CO-NR6R7 -O-Alk -O-Alk-CO2R5 -O-Alk-CO-NR6R7 -O-Alk-NR6R7 -O-Alk-Ph -NR6R7 -NH-SO2-Alk -NH-CO-Alk або -NH-CO2-Alk в яких: R5 означає атом водню, лінійний або розгалужений алкільний радикал з 1-5 атомами вуглецю або бензильний радикал; R6 і R7, однакові або різні, кожен означає атом водню, лінійний або розгалужений алкільний радикал з 1-5 атомами вуглецю або бензильний радикал, Alk означає лінійний або розгалужений алкільний радикал з 1-5 атомами вуглецю або лінійний або розгалужений алкіленовий радикал з 1-5 атомами вуглецю; Ph означає фенільний радикал, можливо заміщений одним або декількома атомами галогену, одним або декількома гідрокси-радикалами, одним або декількома лінійними або розгалуженими ал 95469 16 кокси-радикалами з 1-5 атомами вуглецю або одним або декількома радикалами -COOR5; R1 означає атом водню, атом галогену, гідрокси-радикал, радикал ціано, лінійний або розгалужений алкільний радикал з 1-5 атомами вуглецю або радикал формули: -CO2R5 -CO-NR6R7 -CO-NH-Alk-CO2R5 -CO-NH-Ph -O-Alk -O-Alk-CO2R5 -O-Alk-CO-NR6R7 -O-Alk-NR6R7 -O-Alk-OR5 -O-Alk-Ph -O-Ph -NR6R7 -NH-SO2-Alk -NH-CO-Alk -NH-CO-Alk-CO2R5 -NH-CO-Alk-CO-NR6R7 -NH-CO2-Alk -NH-CO-Ph або арильний або гетероарильний радикал з 5 або 6 атомами, вибраними з С, N, О, S, можливо заміщений одним або декількома атомами галогену, одним або декількома лінійними або розгалуженими алкільними радикалами з 1-5 атомами вуглецю, одним або декількома лінійними або розгалуженими алкокси-радикалами з 1-5 атомами вуглецю або одним або декількома радикалами -CO2R5 або -СО-NR6R7, в яких Alk, Ph, R5, R6 і R7 такі, які визначені для групи R; R2 означає лінійний або розгалужений алкільний радикал з 1-5 атомами вуглецю, циклоалкільний радикал з 3-6 атомами вуглецю або фенільний радикал, можливо заміщений одним або декількома атомами галогену, одним або декількома карбокси-радикалами, одним або декількома лінійними або розгалуженими алкокси-радикалами з 1-5 атомами вуглецю, одним або декількома гідроксирадикалами, одним або декількома бензилоксирадикалами або одним або декількома алкоксикарбонільними радикалами з 2-6 атомами вуглецю; R3 і R4 незалежно один від одного означають атом водню, гідрокси-радикал, радикал аміно, нітро-радикал або радикал формули: -CO2R5 -CO-NR6R7 -CO-NHOH -O-Alk -O-Alk-NR6R7 -O-Alk-CO-NR6R7 -NHOH -NR6R7 -N(R8)-CO-Alk -N(R8)-CO-CF3 -N(R8)-CO-Ph -N(R8)-CO2-Alk -N(R8)-SO2-Alk -N(R8)-CO-Alk-NR6R7 -N(R8)-SO2-Alk-NR6R7 або -NH-Alk-R6R7 17 в яких R8 означає атом водню або радикал Alk-COOR5, і Alk, R5, R6 і R7 такі, які визначені для групи R; або ж R3 і R4 одночасно, разом з атомами вуглецю фенільного ядра, з яким вони зв'язані, утворюють 6-ланцюговий цикл, що містить атом азоту та інший гетероатом, такий як кисень; у стані основи або кислотно- або основноадитивної солі, а також у стані гідрату або сольвату. Зокрема, об'єктом даного винаходу є такі сполуки, які визначені вище, що містять моном ер ну ланку формули М, в якій А означає радикал -СО-. Зокрема, об'єктом даного винаходу є такі сполуки, що визначені вище, які містять мономерну ланку формули М, в якій: X=C-R2; R у положеннях 6, 7 або 8 індолізину означає атом водню, атом галогену, гідрокси-радикал або радикал формули: -COOR5 -CO-NR6R7 -О-Alk -O-Alk-CO2R5 -O-Alk-NR6R7 -NR6R7 -NH-SO2-Alk -NH-CO-Alk або -NH-CO2-Alk в яких: R5 означає атом водню, лінійний або розгалужений алкільний радикал з 1-5 атомами вуглецю або бензильний радикал; R6 і R7, однакові або різні, кожен означає атом водню, лінійний або розгалужений алкільний радикал з 1-5 атомами вуглецю або бензильний радикал, Alk означає лінійний або розгалужений алкільний радикал з 1-5 атомами вуглецю або лінійний або розгалужений алкіленовий радикал з 1-5 атомами вуглецю; Ph означає фенільний радикал, можливо заміщений одним або декількома атомами галогену, одним або декількома гідрокси-радикалами, одним або декількома лінійними або розгалуженими алкокси-радикалами з 1-5 атомами вуглецю або одним або декількома радикалами -COOR5; R1 означає атом водню, атом галогену, гідрокси-радикал, радикал ціано або радикал формули: -CO2R5 -CO-NR6R7 -CO-NH-Alk-CO2R5 -CO-NH-Ph -O-Alk -O-Alk-CO2R5 -O-Alk-CO-NR6R7 -O-Alk-NR6R7 -O-Alk-OR5 -O-Alk-Ph -O-Ph -NR6R7 -NH-SO2-Alk -NH-CO-Alk -NH-CO-Alk-CO2R5 -NH-CO-Alk-CO-NR6R7 95469 18 -NH-CO2-Alk -NH-CO-Ph або арильний або гетероарильний радикал з 5 або 6 атомами, вибраними з С, N, О, S, можливо заміщений одним або декількома атомами галогену, одним або декількома лінійними або розгалуженими алкільними радикалами з 1-5 атомами вуглецю, одним або декількома лінійними або розгалуженими алкокси-радикалами з 1-5 атомами вуглецю, або одним або декількома радикалами -CO2R5 або -СО-NR6R7, в яких Alk, Ph, R5, R5 i R7 такі, які визначені для групи R; R2 означає лінійний або розгалужений алкільний радикал з 1-5 атомами вуглецю, циклоалкільний радикал з 3-6 атомами вуглецю або фенільний радикал, можливо заміщений одним або декількома атомами галогену, одним або декількома алкокси-радикалами з 1-5 атомами вуглецю, одним або декількома карбокси-радикалами або одним або декількома алкоксикарбонільними радикалами з 26 атомами вуглецю; R3 і R4, однакові або різні, кожен означає атом водню, гідрокси-радикал, алкокси-радикал з 1-5 атомами вуглецю, радикал аміно, радикал нітро, радикал формули: -NR6R7 -NH-CO-Alk -NH-SO2-Alk -CO2R5 -CO-NR6R7 або -CO-NHOH, в яких Alk, Ph, R5, R6 і R7 такі, які визначені для групи R. Ще більш конкретно, об'єктом даного винаходу є такі сполуки, які визначені вище, що містять мономерну ланку формули М, в якій: X=C-R2; R у положеннях 6, 7 або 8 індолізину означає атом водню, гідрокси-радикал, карбокси-радикал або радикал формули: -O-Alk -O-Alk-CO2R5 -O-Alk-CO-NR6R7 -O-Alk-NR6R7 -O-Alk-Ph -NR6R7 -NH-SO2-Alk або -NH-CO-Alk в яких: R5 означає атом водню, алкільний радикал з 15 атомами вуглецю або бензильний радикал; R6 і R7, однакові або різні, кожен означає атом водню, лінійний або розгалужений алкільний радикал з 1-5 атомами вуглецю або бензильний радикал; Alk означає алкільний радикал або лінійний або розгалужений алкіленовий радикал з 1-5 атомами вуглецю; Ph означає фенільний радикал, можливо заміщений одним або декількома атомами галогену, одним або декількома гідрокси-радикалами, одним або декількома алкокси-радикалами з 1-5 атомами вуглецю або одним або декількома радикалами COOR5; 19 R1 означає атом галогену, гідрокси-радикал, карбокси-радикал або радикал формули: -O-Alk -O-Alk-CO2R5 -O-Alk-Ph -O-Ph -NR6R7 -NH-CO-Ph або арильний або гетероарильний радикал з 5 або 6 атомами, вибраними з С, N, О, S, можливо заміщений одним або декількома атомами галогену, одним або декількома лінійними або розгалуженими алкільними радикалами з 1-5 атомами вуглецю, одним або декількома лінійними або розгалуженими алкокси-радикалами з 1-5 атомами вуглецю, одним або декількома радикалами -CO2R5 або CO-NR6R7, в яких Alk, Ph, R5, R6 i R7 такі, які визначені для групи R; R2 означає алкільний радикал з 1-5 атомами вуглецю або циклоалкільний радикал з 3-6 атомами вуглецю; R3 і R4, однакові або різні, кожен означає лінійний або розгалужений алкокси-радикал з 1-5 атомами вуглецю, радикал аміно, карбоксирадикал, гідрокси-радикал, радикал формули CONR6R7, або радикал формули -NH-SO2-Alk, в яких Alk, R6 і R7 такі, які визначені для групи R. Ще більш конкретно, об'єктом даного винаходу є такі сполуки, які визначені вище, що містять мономер ну ланку формули М, в якій: X=C-R2; R у положеннях 6 або 8 індолізину означає атом водню або гідрокси-радикал; R1 означає гідрокси-радикал або радикал формули: -O-Alk -O-Alk-Ph -NR6R7 або -NH-CO-Ph, в яких Alk, Ph, R6 і R7 такі, які визначені вище, R2 означає алкільний радикал з 1-5 атомами вуглецю; R3 означає лінійний або розгалужений алкокси-радикал з 1-5 атомами вуглецю або карбоксирадикал; R4 означає радикал аміно. Зокрема, об'єктом даного винаходу є такі сполуки, які визначені вище, що містять мономерну ланку формули М, в якій: X=N; R у положеннях 5, 6, 7 або 8 імідазо[1,5а]піридину означає атом водню, атом галогену, лінійний або розгалужений алкільний радикал з 15 атомами вуглецю, гідрокси-радикал або радикал формули: -CO2R5 -CO-NR6R7 -O-Alk -O-Alk-CO2R5 -O-Alk-CO-NR6R7 -O-Alk-NR6R7 -O-Alk-Ph -NR6R7 95469 20 -NH-SO2-Alk -NH-CO-Alk або -NH-CO2-Alk в яких: R5 означає атом водню, лінійний або розгалужений алкільний радикал з 1-5 атомами вуглецю або бензильний радикал; R6 і R7, однакові або різні, кожен означає атом водню, лінійний або розгалужений алкільний радикал з 1-5 атомами вуглецю або бензильний радикал, Alk означає лінійний або розгалужений алкільний радикал з 1-5 атомами вуглецю або лінійний або розгалужений алкіленовий радикал з 1-5 атомами вуглецю; Ph означає фенільний радикал, можливо заміщений одним або декількома атомами галогену, одним або декількома гідрокси-радикалами, одним або декількома лінійними або розгалуженими алкокси-радикалами з 1-5 атомами вуглецю, або одним або декількома радикалами -COOR5; R1 означає атом водню, атом галогену, радикал ціано або радикал формули: -CO2R5 -CO-NH-Ph -NR6R7 -NH-SO2-Alk -NH-CO-Alk -NH-CO2-Alk -NH-CO-Ph або арильний або гетероарильний радикал з 5 або 6 атомами, вибраними з С, N, О, S, можливо заміщений одним або декількома атомами галогену, одним або декількома лінійними або розгалуженими алкільними радикалами з 1-5 атомами вуглецю, одним або декількома лінійними або розгалуженими алкокси-радикалами з 1-5 атомами вуглецю, одним або декількома радикалами -CO2R5 або CO-NR6R7, в яких Alk, Ph, R5, R6 i R7 такі, які визначені для групи R; R3 і R4, однакові або різні, кожен означає атом водню, гідрокси-радикал, лінійний або розгалужений алкокси-радикал з 1-5 атомами вуглецю, радикал аміно, радикал нітро, або радикал формули: -NR6R7 -NH-CO-Alk -NH-SO2-Alk -CO2R5 -CO-NR6R7 або -CO-NHOH в яких Alk, Ph, R5, R6 і R7 такі, які визначені для групи R; або R3 і R4 одночасно, разом з атомами вуглецю фенільного ядра, з яким вони зв'язані, утворюють 6-ланцюговий вуглецевий цикл, що містить атом азоту та інший гетероатом, такий як кисень. Ще більш конкретно, об'єктом даного винаходу є такі сполуки, які визначені вище, що містять мономер ну ланку формули М, в якій: X=N; R у положеннях 6, 7 або 8 імідазо[1,5а]піридину означає атом водню, атом галогену, гідрокси-радикал, карбокси-радикал або радикал формули: -CO-NR6R7 21 -O-Alk -O-Alk-CO2R5 -O-Alk-Ph -NR6R7 -NH-SO2-Alk або -NH-CO-Alk, в яких: R5 означає атом водню, лінійний або розгалужений алкільний радикал з 1-5 атомами вуглецю або бензильний радикал; R6 і R7, однакові або різні, кожен означає атом водню, лінійний або розгалужений алкільний радикал з 1-5 атомами вуглецю або бензильний радикал, Alk означає лінійний або розгалужений алкільний радикал з 1-5 атомами вуглецю або лінійний або розгалужений алкіленовий радикал з 1-5 атомами вуглецю; Ph означає фенільний радикал, можливо заміщений одним або декількома атомами галогену, одним або декількома гідрокси-радикалами, одним або декількома лінійними або розгалуженими алкокси-радикалами з 1-5 атомами вуглецю, або одним або декількома радикалами -COOR5; R1 означає атом водню, атом галогену, карбокси-радикал або радикал формули: -NR6R7 -NH-SO2-Alk -NH-CO-Alk -NH-CO-Ph або арильний або гетероарильний радикал з 5 або 6 атомами, вибраними з С, N, О, S, можливо заміщений одним або декількома атомами галогену, одним або декількома лінійними або розгалуженими алкільними радикалами з 1-5 атомами вуглецю, одним або декількома лінійними або розгалуженими алкокси-радикалами з 1-5 атомами вуглецю або одним або декількома радикалами -CO2R5 або -СО-NR6R7, в яких Alk, Ph, R5, R6 i R7 такі, які визначені для групи R; R3 і R4, однакові або різні, кожен означає лінійний або розгалужений алкокси-радикал з 1-5 атомами вуглецю, радикал аміно, карбоксирадикал, гідрокси-радикал або радикал формули CO-NR6R7 або -NH-SO2-Alk. Ще більш конкретно, об'єктом даного винаходу є такі сполуки, які визначені вище, що містять мономерну ланку формули М, в якій: X=N, R у положенні 8 імідазо[1,5-а]піридину означає атом водню, гідрокси-радикал або карбоксирадикал, R1 означає атом водню, радикал формули NH-CO-Ph або арильний або гетероарильний радикал з 5 або 6 атомами, вибраними з С, N, О, S, можливо заміщений одним або декількома радикалами -CO2R5, в яких Alk, Ph, R5 такі, які визначені вище, R3 означає лінійний або розгалужений алкокси-радикал з 1-5 атомами вуглецю або карбоксирадикал, R4 означає радикал аміно. У межах даного винаходу: 95469 22 - під атомом галогену розуміється фтор, хлор, бром або йод; - під гетероатомом розуміється атом азоту, кисню або сірки; - під лінійною або розгалуженою алкільною групою розуміється лінійна або розгалужена насичена аліфатична група. Як приклади можна назвати метильну, етильну, пропільну, ізопропільну, бутильну, ізобутильну, метилциклопропільну, пентильну, 2,2-диметилпропільну, втор-бутильну, трет-бутильну групи; - під лінійною або розгалуженою алкіленовою групою розуміється алкільна група, яка визначена вище, що є двовалентною насиченою, лінійною або розгалуженою. Як приклад можна назвати метиленовий, етиленовий, пропіленовий радикали; - під лінійною або розгалуженою алкеліновою групою розуміється лінійна або розгалужена аліфатична група, що містить одну або декілька етиленових ненасиченостей; - під лінійною або розгалуженою алкінільною групою розуміється лінійна або розгалужена аліфатична група, що містить одну або декілька ацетиленових ненасиченостей; - під лінійною або розгалуженою алкоксигрупою розуміється -О-алкільна група, де алкільна група визначена вище; - під циклом або циклоалкільною групою розуміється циклічна алкільна група, що містить від 3 до 6 атомів вуглецю, в якій всі атоми вуглецю входять у цикл. Можна назвати, наприклад, циклопропільну, циклобутильну, циклопентильну, циклогексильну групи; - під поліциклом розуміється група, що містить дві або декілька циклоалкільних груп, таких, які визначені раніше; - під гетероциклом розуміється циклоалкільна група, яка визначена вище, що містить один або декілька гетероатомів, таких, як О, N і/або S; - під арильною групою розуміється ароматична моноциклічна група, наприклад, фенільна група; - під гетероарильною групою розуміється циклічна ароматична група, що містить 5 або 6 атомів і містить один або декілька гетероатомів, таких, які визначені вище. Як приклад гетероарильних груп можна назвати тієніл, фурил, піроліл, імідазоліл, піридиніл. Димерні агоністи Агоністи формули M1-L-M2 за винаходом містять дві мономерних ланки загальної формули М, що називають М1 і М2, які можуть бути однаковими або різними, вибрані так, щоб кожен мав антагоністичну активність до FGFR. Сполуки формули M1-L-М2 можуть існувати у стані основ або бути переведені у сіль фармацевтично прийнятними кислотами або основами. Такі адитивні солі також складають частину винаходу. Сполуки відповідно до винаходу можуть також існувати у вигляді гідратів або сольватів, а саме у вигляді асоціацій або комбінацій з однією або декількома молекулами води або з розчинником. Такі гідрати і сольвати також складають частину винаходу. 23 Зв'язувальна група L означає зв'язувальну групу, що ковалентно зв'язує M1 і М2 так, щоб відстань між двома мономерами М1 і М2 дозволяла димеризувати два рецептори FGF. Зазначена зв'язувальна група переважно містить від 1 до 25 ланок. Зокрема, зазначена зв'язувальна група L містить від 8 до 20 ланок. Під ланками розуміються тільки зв'язки між атомами, що дозволяють з'єднати мономерні ланки М1 і М2. Зв'язувальна група L відрізняється гнучкістю, що дозволяє кожній мономерній ланці сполуки формули M1-L-M2 встановити контакт з позаклітинними центрами зв'язування трансмембранних рецепторів FGFR. L з однієї сторони зв'язана з мономерною ланкою формули M1 через атом, що знаходиться на будь-якому із замісників R, R1 або R2, а з іншої сторони зв'язана з іншою мономерною ланкою формули М2 через атом, що знаходиться на будьякому із замісників R, R1 або R2, причому М1 і М2 є однаковими або різними. Ще більш конкретно, об'єктом даного винаходу є такі сполуки, що визначені вище, які відрізняються тим, що: L з'єднує 2 мономерних ланки М1 і М2 радикалом R1 або L з'єднує 2 мономерних ланки М1 і М2 радикалом R2, або L з'єднує 2 мономерних ланки М1 і М2 радикалом R у його положенні 8, або L з'єднує 2 мономерних ланки М1 і М2 радикалом R у його положенні 7, або L з'єднує 2 мономерних ланки М1 і М2 радикалом R у його положенні 6, або L з'єднує 2 мономерних ланки М1 і М2 з однієї сторони радикалом R у його положенні 8, а з іншої сторони радикалом R у його положенні 7 або 6, або L з'єднує 2 мономерних ланки М1 і М2 з однієї сторони радикалом R у його положенні 7, а з іншої сторони радикалом R у його положенні 6, або L з'єднує 2 мономерних ланки М1 і М2 з однієї сторони радикалом R2, а з іншої сторони радикалом R1 або L з'єднує 2 мономерних ланки М1 і М2 з однієї сторони радикалом R1, а з іншої сторони радикалом R у його положенні 8. З'єднувальні атоми, що знаходяться на будьякому із замісників R, R1 або R2 мономерної ланки формули М, можуть бути представлені атомами О, N, C, S. З'єднання між L і мономерними ланками можуть являти собою зв'язки С-О, С-Ν, С-С або C-S. Ці зв'язки можуть бути вибрані з таких функціональних груп, як складні ефіри, аміди, прості ефіри, карбамати, сечовини, сульфонаміди, тіоефіри, сульфони, тіосечовини, а також з алкіл-алкільного, алкіл-арильного або арил-арильного зв'язку С-С. Зв'язувальні групи L, придатні для винаходу, можуть бути вибрані зі структур типу аліфатичних радикалів, які можуть бути лінійними або розгалуженими і, можливо, роз'єднаними одним або декількома гетероатомами, такими, як О, N і/або S, одним або декількома циклами, одним або декіль 95469 24 кома поліциклами, одним або декількома гетероциклами (такими, як піперазин), одним або декількома арилами (такими, як феніл) або гетероарилами (такими, як піридин). Зв'язувальні групи в L за необхідності можуть містити одну або декілька функціональних груп, таких, як амід, сечовина, тіосечовина, карбамат, карбонат, сульфонамід, тіокарбамат, складний ефір, тіоефір, кетон, N-сульфамат, гуанідин, сульфон і/або сульфоксид. Розгалуження у зв'язувальній групі L самі можуть містити аліфатичні радикали, які можуть бути лінійними або розгалуженими і, можливо, роз'єднаними одним або декількома гетероатомами, такими, як О, N і/або S, одним або декількома циклами, одним або декількома поліциклами, одним або декількома гетероциклами, одним або декількома арилами або гетероарилами, і/або за необхідності однією або декількома функціональними групами, такими, як амід, сечовина, тіосечовина, карбамат, сульфонамід, тіокарбамат, складний ефір, тіоефір, кетон, гідроксил, О-сульфат, Nсульфамат, гуанідин, сульфон і/або сульфоксид. Зв'язувальні групи L можуть бути вибрані, зокрема, з наведених нижче радикалів: лінійний або розгалужений алкіленовий радикал з 2-25 атомами вуглецю, лінійна або розгалужена алкенільна група з 2-25 атомами вуглецю або лінійна або розгалужена алкінільна група з 225 атомами вуглецю, або з радикалу, представленого формулами: в яких 25 * вказує на атом, що з'єднує L з мономерною ланкою Μ на одному з замісників R, R1 або R2; Ζ означає зв'язок, або карбонільний радикал, або лінійний, розгалужений або циклічний алкіленовий радикал, насичений, ненасичений або частково ненасичений, з 1-6 атомами вуглецю, можливо заміщений 1 або 2 карбонільними радикалами, або ж радикал -[CH2]s-[-CH-(CH2)q-OR3']-[CH2]s-[CH2]s-[-CH-(CH2)q-NR3'R4']-[CH2]s-[CH2-CH2-O]t-CH2-CH2феніл або алкілфенілалкіл, причому фенільна група можливо заміщена одним або декількома алкокси-радикалами з 1-5 атомами вуглецю, або гетероарил або алкілгетероарилалкіл, причому гетероарильна група можливо заміщена одним або декількома алкокси-радикалами з 1-5 атомами вуглецю, n означає ціле число від 1 до 7, m і m', однакові або різні, означають ціле число від 0 до 8, p означає ціле число від 0 до 11, r означає ціле число від 1 до 11, q означає ціле число від 0 до 5, s означає ціле число від 0 до 5, t означає ціле число від 0 до 5, x означає ціле число від 1 до 5, причому m, m', n, p, r, s, t, x такі, що число ланок у зв'язувальній групі L не перевищує 25, R1' і R1", однакові або різні, означають атом водню, лінійний або розгалужений алкільний радикал з 1-5 атомами вуглецю, R2' і R2", однакові або різні, означають атом водню або лінійний або розгалужений алкільний радикал з 1-5 атомами вуглецю, або бензильний радикал, або сульфатну групу, причому R1' і R1", а також R2' і R2" за необхідності можуть бути з'єднані з утворенням циклу, R3' і R4', однакові або різні, кожен означає атом водню, лінійний або розгалужений алкільний радикал з 1-5 атомами вуглецю, або бензильний радикал, або сульфатну групу, R5' означає лінійний або розгалужений алкільний радикал з 1-5 атомами вуглецю. Мономерні ланки Мономерние ланки формули М, які визначені вище, є лігандами рецепторів FGF, що володіють антагоністичною активністю до FGF2. Одержання мономерів формули М, в якій А являє собою -CO- або -SO2-, X означає C-R2, описане у документах WO2003084956 і WO2005028476, а для X, що означає N, у документі WO2006097625. Синтез димерів здійснюється шляхом димеризації мономерних сполук загальної формули М, причому Μ саме є антагоністичною сполукою, що містить з'єднувальний атом, вільний для зв'язування, або антагоністичною сполукою, в якої один з можливих з'єднувальних атомів вивільняється або у результаті хімічної реакції або з самого антагоніста, або тому що воно є проміжним продуктом синтезу антагоністичної сполуки. Даний винахід стосується також способу одержання димерів формули M1-L-М2, що включає 95469 26 реакцію щонайменше одного реагенту з мономерною ланкою формули M-W з реагентом формули U-L-U', де Μ і L мають зазначені вище значення, U і U' можуть бути однаковими або різними, причому W знаходиться на одному з замісників R, R1 або R2, таких, які визначені вище, W і U, а також W і U' кожен означає функціональні групи, здатні реагувати одна з одною з утворенням ковалентного зв'язку типу С-С, С-О, CN, С-С або C-S. Ці зв'язки можуть бути вибрані з таких функціональних груп, як складні ефіри, аміди, прості ефіри, карбамати, сечовини, сульфонаміди, тіоефіри, сульфони, тіосечовини, а також з алкіл-алкільних, алкіл-арильних або ариларильних зв'язків С-С. W, U і U' можуть бути, наприклад, аміно-, гідрокси-, карбокси-групою, хлорформіатною, ізоціанатною, тіоловою, тіоізоціанатною, амідо, карбаматною, галогеновою, сульфонілхлоридною групою, групою хлорангідриду кислоти, фторангідриду кислоти, алкеновою, алкіновою групою або металоорганічним реагентом, таким, як борний ефір або борна кислота. 1 Описані вище реагенти U-L-U є у продажу або можуть бути одержані способами, описаними у літературі, або способами, вибраними з відомих фахівцю. Приготування реагентів U-L-U', що застосовуються при одержанні димерів за даним винаходом, цитоване або описане в експериментальній частині (приклади R1-R66). Реагенти U-L-U', що можуть застосовуватися у даному винаході, є агентами алкілування, відомими фахівцям, такими, як дигалоїдзаміщені похідні, агентами ацилювання, такими, як дикарбонові кислоти, що активуються у присутності агентів поєднання, дихлорангідриди кислоти, дифторангідриди кислоти, дихлорформіати, діізоціанати, дитіоізоціанати, металоорганічними реагентами, такими, як складні боронові діефіри або диборонові кислоти, або агентами сульфонування, такими, як сульфоніл дихлорид. Зазначені агенти поєднання можуть бути, зокрема, агентами типу фосфонію, такими, як гексафторфосфат (бензотриазол-1-ілокси)трипіролідинонфосфоній (РуВОР), гексафторфосфат бензотриазол-1-ілокситрис(диметиламіно)фосфоній (ВОР), тетрафторборат О-бензотриазол-1-іл-N,N,N',N'тетраметилурошй (TBTU), або агентами поєднання карбодіімідного типу, такими, як хлоргідрат 1-(3диметиламінопропіл)-3-етилкарбодііміду (EDCI). Наприклад, дикарбонові кислоти одержують з карбонової кислоти m, яка визначена вище, такої, як {4-[(бензилокси)карбоніл]фенокси}оцтова кислота (описана у патентній заявці WO2001060813) або [3-(етоксикарбоніл)фенокси]оцтова кислота (A. Banerjee, Μ. Μ. Adak, S. Das, S. Banerjee, S. Sengupta, Indian Chem. Soc, 1987, 64, 1, 34-37), яку активують у форму хлорангідриду кислоти, або з агентом поєднання, таким, як ВОР, у присутності слабкої основи, такої, як триетиламін, що потім приводять у реакцію з діаміном, причому R1', R1", Z і r такі, як визначено вище. Шукані дикарбонові кислоти одержують після омилення. 27 95469 28 R'=-CH2Ph або -СН2СН3 Дикарбонові кислоти одержують також реакцією аміну з R1' і m, які визначені вище, такими, як етил-3-(2-аміноетокси)бензоат, або з дикарбоновою кислотою з Z, p такими, які визначені вище, у присутності агента поєднання, такого, як ВОР або EDCI, і слабкої основи, такої, як триетиламін, або з дисульфонілхлоридом з Z, r такими, які визначені вище, у присутності основи, такої, як триетиламін. Шукані дикарбонові кислоти одержують після омилення. Дикарбонові кислоти одержують також алкілуванням діаміну з такими R2', R2", Ζ і r, які визначені вище, з галоїдпохідним, у якого m таке, як визначено вище, таким, як етил-3-(2 йодоетокси)бензоат або етил-4-(2йодоетокси)бензоат [CAS 56703-36-7] у присутності основи, такої, як карбонат калію. Шукані дикарбонові кислоти одержують після омилення. Дикарбонові кислоти одержують також реакцією діаміну, у якого R1', R1", Ζ, r такі, як визначено вище, з ангідридом з такими R5', x, як визначено вище, відповідно до методики, описаної у R.E. Asay et al., J. Heterocyclic Chem., 1977, 14(1), 8590). Граючи на стехіометрії реагентів, можна також одержати такі дикарбонові кислоти, як вище, з агентом поєднання за формулами (В), (С), (D), (G), в яких m і m' різні. Складні діефіри боронової кислоти, що застосовуються у реакціях димеризації за допомогою поєднання за Сузукі (Synth. Commun., 1981, 11, 513), одержані алкілуванням гідрокси-похідного, такого, як 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2діоксаборолан-2-іл)фенол або 4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)фенол дигалоїдпохідним у присутності основи, такої, як карбонат калію. 29 Мономери Μ можуть бути димеризовані з одержанням: - гомодимерів у випадку, коли М1 і М2 однакові, а також однакові їх атоми з'єднання зі зв'язувальною групою L; - гетеродимерів у випадку, коли М1 і М2 однакові, а їх атоми, що з'єднують зі зв'язувальною групою L, різні, а також у випадку, коли М1 і М2 різні. Мономери Μ можуть бути димеризовані з одержанням гомодимерів або гетеродимерів загальної формули M1-L-M2 різними способами синтезу, як показано на наведених нижче схемах. Описані нижче способи і схеми застосовуються і можуть бути узагальнені для сполук M-W з R або R1 містять/означають групу -NH2 або Ілюстрація випадку, коли R1=NH2: 95469 30 такими А, X, R, R1, R2, R3 і R4, які визначені вище, і такою зв'язувальною групою L, яка визначена вище, якщо не зазначено інше. Спосіб І) Коли хочуть димеризувати мономер M-W, в якому R або R1 означає або містить функціональну аміногрупу W, можна використовувати такий мономер M-W, щоб здійснити алкілування, використовуючи агент діацилювання, такий, як дикарбонова кислота, активована у присутності придатного агента поєднання, такого, як ВОР або РуВОР, або дихлорангідрид кислоти або дифторангідрид кислоти, і слабку основу, таку, як триетиламін або піридин. 31 95469 32 Ілюстрація випадку, коли R1 містить NH2: Спосіб II) Коли хочуть димеризувати мономерні ланки M-W, в яких R, R1, R2, R3 або R4 являють собою або містять карбонову кислоту, і в яких R або R1 означає або включає аміногрупу W, можна привести у реакцію такий мономер M-W з агентом силілування, таким, як триметилсиліхлорид, і слабкою основою, такою, як триетиламін, щоб захистити функціональну групу карбонової кислоти у формі силілового ефіру і активувати функціональ ну аміногрупу W у формі силілованого аміну, і потім здійснити реакцію ацилювання, використовуючи агент діацилювання, такий, як активована рбонова кислота, у присутності придатного агента поєднання, такого, як ВОР або РуВОР, або дихлорангідрид кислоти, або дифторангідрид кислоти, і слабкої основи, такої, як триетиламін, з подальшим гідролізом у кислому середовищі. 33 95469 34 Ілюстрації випадку, коли Μ містить групу карбонової кислоти, і коли R1=NH2: Спосіб III) Коли хочуть димеризувати мономер M-W, в якому R, R1 або R2 означають або включають групу W карбонової кислоти, можна використовувати такий мономер M-W, щоб провести алкі лування, використовуючи, наприклад, діамін, датний агент поєднання, такий, як ВОР або ВОР, або TBTU, і слабку основу, таку, як триеламін: 35 Ілюстрації випадку, коли R1 містить -СО2Н: Ілюстрація випадку, коли R містить –СО2Н: Ілюстрація випадку, коли R=CO2H: 95469 36 37 Спосіб IV) Коли хочуть димеризувати мономер M-W, в якому R, R1 або R2 означають або включають гідрокси-, аміно-, амідо-, карбамато- або сульфонамідо-групу W, можна використовувати та Ілюстрації випадку, коли R1 включає -ОН: Ілюстрації випадку, коли R=-OH: 95469 38 кий мономер M-W, щоб здійснити алкілування, застосовуючи дигалоїдпохідне і основу, таку, як гідрид натрію або гексаметилдисиліламід калію: 39 Спосіб V) Коли хочуть димеризувати мономер M-W, в якому R, R1 або R2 означає або містить галоген, можна використовувати такий мономер M-W, щоб провести реакцію поєднання з таким каталізатором, як паладій, наприклад, поєднання 95469 40 за Сузукі (Synth. Commun., 1891, 11, 513) з дибороновою кислотою або придатним діефіром боронової кислоти у присутності каталізатора, такого, як хлорид паладію (dppf), і основи, такої, як фосфат калію: Ілюстрації випадку, коли R1=галоген: Спосіб VI) Можна також одержати гомодимер, проводячи реакції, описані у способах вище, на одній сполуці M1-W (граючи на стехіометрії реаге нтів M1-W і U-L-U'), і потім приводячи у реакцію одержаний проміжний продукт M1-L-U' з другою сполукою M2-W (М2 ідентичне М1): 41 Ілюстрація випадку двохстадійної гомодимеризації: 95469 42 43 Спосіб VII) Можна одержати гетеродимер, проводячи реакції, описані у способах вище, на одній сполуці формули M1-W (граючи на стехіометрії реагентів M1-W і U-L-U'), і потім приводячи у реакцію одержаний проміжний продукт M1-L-U' з другою сполукою формули M2-W (що відрізняється від першої), одержуючи гетеродимер або гомоген 95469 44 ного типу (кожна мономерна ланка належить до того самого сімейства індолізину (X=C-R2) або імідазо[1,5-а]піридину (X=N)), або гетерогенного типу (одна мономерна ланка належить до сімейства індолізину (X=C-R2), а інша - до сімейства імідазо[ 1,5-а]піридину (X=N)). 45 Ілюстрація одержання гетеродимерів: Випадок гомогенного гетеродимеру: 95469 46 47 95469 48 Випадок гетерогенного гетеродимеру: Після етапу димеризації, проведеного відповідно до одного з описаних вище способів, проводять один або декілька етапів відповідного видалення захисту, щоб одержати шуканий агоніст. Коли R, R1, R3 і/або R4 містять функціональну групу бензильного ефіру, відновлення паладієм на вугіллі у присутності донора водню, такого, як форміат амонію, дозволяє одержати карбонову кислоту, яка показана нижче: 49 95469 50 Коли R, R1, R3 і/або R4 містять функціональну групу трет-бутил-карбамату, видалення захисту кислотою, такою, як трифтороцтова кислота, дає амін, який показаний нижче: Коли R, R1, R3 і/або R4 містять складноефірну функціональну групу і/або функціональну амідогрупу (таку, як ацетамідо, трифторацетамідо), гід роліз в основному середовищі, наприклад, содою або гідроксидом літію, з подальшим підкисленням дає шукані димери, які показані нижче: Зі сполук - об'єктів винаходу можна назвати наступні: динатрієва сіль 3,3'-{3,6,9,12,15пентаоксагептадекан-1,17-діїлбіс[окси(1-метокси 2-метиліндолізин-8,3-діїл)карбоніл]}біс(6амінобензойної кислоти) динатрієва сіль 3,3'-(3,6,9,12,15пентаоксагептадекан-1,17-діїлбіс{окси[3-(4-аміно 51 3-метоксибензоїл)імідазо[1,5-а]піридин-8,1діїл]})дибензойної кислоти динатрієва сіль 3,3'-{3,6,9,12,15,18гексаоксаікозан-1,20-діїлбіс[окси(1-метокси-2метиліндолізин-6,3-діїл)карбоніл]}біс(6амінобензойної кислоти) динатрієва сіль 3,3'-{3,6,9,12,15пентаоксагептадекан-1,7-діїлбіс[окси(1-метокси-2метиліндолізин-6,3-діїл)карбоніл]} біс(6амінобензойної кислоти) динатрієва сіль 3,3'-{3,6,9,12,15,18гексаоксаікозан-1,20-діїлбіс[окси(2-метиліндолізин1,3-діїл)карбоніл]}біс(6-амінобензойної кислоти) - динатрієва сіль 3,3'-{етан-1,2-діїлбіс[оксіетан2,1-діїлокси-3,1-феніленметиленокси(2метиліндолізин-1,3-діїл)карбоніл]}біс(6амінобензойної кислоти) - динатрієва сіль 3,3'-{октан-1,8-діїлбіс[окси3,1-феніленкарбоніліміно(2-метиліндол ізин-1,3діїл)карбоніл]}біс(6-амінобензойної кислоти) - динатрієва сіль 3,3'-{етан-1,2-діїлбіс[оксіетан2,1-діїлокси-3,1-феніленкарбоніліміно(2метиліндолізин-1,3-діїл)карбоніл]}біс(6амінобензойної кислоти) - динатрієва сіль 3,3'-{(1,4-діоксобутан-1,4діїл)біс[іміноетан-2,1-діїлокси-3,1феніленкарбоніліміно(2-метиліндолізин-1,3діїл)карбоніл]}біс(6-амінобензойної кислоти) - динатрієва сіль 3,3'-{карбонілбіс[іміноетан2,1-діїлокси-3,1-феніленкарбоніліміно(2метиліндолізин-1,3-діїл)карбоніл]}біс(6амінобензойної кислоти) - динатрієва сіль 3,3'-{етан-1,2-діїлбіс[іміно(2оксоетан-2,1-діїл)окси-3,1-феніленкарбоніліміно(2метиліндолізин-1,3-діїл)карбоніл]}біс(6амінобензойної кислоти) динатрієва сіль 3,3'-{пропан-1,3діїлбіс[іміно(2-оксоетан-2,1-діїл)окси-3,1феніленкарбоніліміно(2-метиліндолізин-1,3діїл)карбоніл]}біс(6-амінобензойної кислоти) - динатрієва сіль 3,3'-{бутан-1,4-діїлбіс[іміно(2оксоетан-2,1-діїл)окси-3,1-феніленкарбоніліміно(2метиліндолізин-1,3-діїл)карбоніл]}біс(6амінобензойної кислоти) - динатрієва сіль 3,3'-{етан-1,2-діїлбіс[іміно(2оксоетан-2,1-діїл)окси-4,1-феніленкарбоніліміно(2метиліндолізин-1,3-діїл)карбоніл]}біс(6амінобензойної кислоти) - динатрієва сіль 3,3'-{етан-1,2-діїлбіс[окгіетан2,1-діїлокси-4,1-феніленкарбоніліміно(2метиліндолізин-1,3-діїл)карбоніл]}біс(6амііюбензойної кислоти) динатрієва сіль 3,3'-{оксибіс[етан-2,1діїлоксіетан-2,1-діїлокси-4,1-фенілен(2метиліндолізин-1,3-діїл)карбоніл]}біс(6амінобензойної кислоти) - динатрієва сіль 3,3'-{етан-1,2-діїлбіс[оксіетан2,1-діїлокси-3,1-фенілен(2-метиліндолізин-1,3діїл)карбоніл]}біс(6-амінобензойної кислоти) динатрієва сіль 3,3'-{оксибіс[етан-2,1діїлоксіетан-2,1-діїлокси-3,1-фенілен(2метиліндолізин-1,3-діїл) карбоніл]}біс(6амінобензойної кислоти) динатрієва сіль 3,3'-{гексан-1,6діїлбіс[іміно(2-оксоетан-2,1-діїл)окси-3,1 95469 52 фенілен(2-метиліндолізин-1,3-діїл)карбоніл]}біс(6амінобензойної кислоти) динатрієва сіль 3,3'-{гексан-1,6діїлбіс[іміно(2-оксоетан-2,1-діїл)окси-4,1фенілен(2-метиліндол ізин-1,3-діїл)карбоніл]}біс(6амінобензойної кислоти) - динатрієва сіль 2-аміно-5-[(1-{[3-(2-{[2-({[3({[3-(4-аміно-3-карбоксибензоїл)імідазо[1,5а]піридин-1іл]аміно}карбоніл)фенокси]ацетил}аміно)етил]амін о}-2-оксоетокси)бензоїл]аміно}-2-метиліндолізин-3іл)карбоніл]дибензойної кислоти. Отже, сполуки за винаходом володіють агоністичною активністю до рецепторів FGF. Вони викликають також димеризацію рецепторів і завдяки своїй слабкій токсичності і фармакологічним і біологічним властивостям, сполуки за даним винаходом являють собою терапію вибору при патологіях, пов'язаних з активацією ангіогенезу. Ішемія є зменшенням артеріальної циркуляції в органі, що спричиняє зниження концентрації кисню в уражених тканинах. З механізмів постішемічної реваскуляризації в основному задіяно два механізми: ангіогенез і артеріогенез. Ангіогенез являє собою процес утворення нових капілярних судин з судин, що існували раніше. Артеріогенез сприяє розвитку (збільшенню розміру і діаметра) обхідних судин навколо ураженої ішемією або аваскулярної зони. З факторів росту, залучених до цих процесів реваскуляризації, найбільш широко було описане сімейство FGF, зокрема, FGF-2 (Post, M.J., Laham, R., Sellke, F.W., Simons, Μ. Therapeutic angiogenesis in cardiology using protein formulations. Cardiovasc Res 49, 522-31, 2001). FGF2 являє собою білок вагою 18 кДальтон, що викликає проліферацію, міграцію і продукування протеаз ендотеліальними культуральними клітинами. FGF2 викликає також неоваскуляризацію in vivo, a також розвиток обхідних судин після перев'язки судини у фармакологічних моделях. FGF2 взаємодіє з ендотеліальними клітинами за допомогою двох класів рецепторів: рецепторів високої спорідненості до активності тирозинкінази (FGF-Rl, -R2, -R3, -R4) і рецепторів низької спорідненості типу гепарансульфатпротеоглікану, що розташовані біля поверхні клітин і складають невід'ємну частину позаклітинного матриксу. Хоча паракринна роль FGF2 для ендотеліальних клітин широко описана, FGF2 можуть також втручатися у ці клітини через автокринні процеси: FGF2 стимулює продукування інших ангіогенних факторів (зокрема, VEGF) (Janowska-Wieczorek, Α., Majka, M., Ratajczak, J., Ratajczak, Μ.Ζ. Autocrine/paracrine mechanisms in human hematopoiesis. Stem Cells 19, 99-107, 2001), синтез протеаз на ендотеліальних клітинах (включаючи плазміногенний активатор і металопротеїнази), необхідний для засвоєння позаклітинного матриксу у процесах ангіогенезу (Carmeliet, P. Mechanisms of angiogenesis and arteriogenesis. Nat Med 6, 389-95, 2000). Крім того, FGF2 має проліферативну активність і активує міграцію в інших клітинних типах, залучених до визрівання судин: клітини гладких м'язів, фібробластів і перицитів. Таким чином, FGF2 і їх рецеп 53 тори являють собою особливо придатні мішені для терапії, щоб викликати процеси ангіогенезу і артеріогенезу (Khurana, R., Simons, M. Insights from angiogenesis trials using fibroblast growth factor for advanced arteriosclerotic disease. Trends Cardiovasc Med 13, 116-22, 2003). Множина фактів свідчить, що FGF2 залучені також до диференціювання ангіобластів в ендотеліальних клітинахпопередниках і таким чином беруть участь у реваскуляризації після оклюзії (Burger, P.E. et al. Fibroblast growth factor receptor-1 is expressed by endothelial progenitor cells. Blood 100, 3527-35, 2002). Хоча в ураженій ішемією зоні подальші явища гіпоксії викликають експресію ангіогенних факторів (зокрема, VEGF і FGF2), природних процесів компенсації ангіогенезу і артеріогенезу досить не завжди. Можливі два пояснення: виробництво ангіогенних цитокінів не відповідне, або їх відгук ослаблений. Крім того, пацієнти, які потребують пост-ішемічної реваскуляризації, часто є літніми і мають патологічні характеристики (діабети, гіперхолестеринемія і т.д.), що обмежують роль ангіогенних цитокінів після ішемії. Було показано, що ці пацієнти реагують на введення екзогенних ангіогенних і артеріогенних цитокінів. Так, стратегіями, призначеними для підвищення відгуку клітин судинного дерева, є стратегії, здатні посилити постішемічну реваскуляризацію і, зокрема, серцеву або коронарних артерій (Freedman, S.B., Isner. J.M. Therapeutic angiogenesis for isheMic cardiovascular disease. J Мої Cell Cardiol 33, 379-93, 2001; Freedman, S.B, Isner, J.M. Therapeutic angiogenesis for coronary artery disease. Ann Intern Med 136, 5471, 2002). Сполуки, представлені у даному винаході, є потужними і селективними агоністами FGFR. їх здатність викликати ангіогенез була продемонстрована in vitro та in vivo. Одним із застосувань сполук за винаходом є пост-ішемічне лікування після оклюзії на рівні серця або периферичних артерій. Що стосується лікування ішемії серця, одним з найбільш обіцяючих клінічних випробувань є випробування, в якому FGF-2 були включені у мікросфери альгінату у присутності гепарину (Laham, R.J. et al. Local perivascular delivery of basic fibroblast growth factor in patients undergoing coronary bypass surgery: results of a phase I randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Circulation 100, 1865-71, 1999). Ці мікросфери були введені поблизу осередку ішемії на рівні міокарда. Через 90 днів усі пацієнти, яких лікували FGF2, не проявляли жодних симптомів ішемії серця. Для порівняння, у контрольній групі 3 з 7 пацієнтів мали через 90 днів стійкі симптоми, і до 2 пацієнтів була застосована судинна хірургія. Цікаво, що користь від лікування зберігалася через 3 наступних роки. Ці спостереження припускають, що сполуки, які імітують FGF2, можуть бути терапією вибору для лікування наслідків ішемії серця. Три клінічних дослідження на ін'єкцію FGF2 у коронарну артерію були проведені у ході лікування звуження коронарних артерій (Laham, R.J. et al. Intracoronary basic fibroblast growth factor (FGF-2) in 95469 54 patients with severe ishemic heart disease: results of a phase I open-label dose escalation study. J Am Coll Cardiol 36, 2132-9, 2000; Simons, M. et al. Pharmacological treatment of coronary artery disease with recombinant fibroblast growth factor-2: doubleblind, randomized, controlled clinical trial. Circulation 105, 788-93, 2002; Unger, E.F. et al. Effects of a single intracoronary injection of basic fibroblast growth factor in stable angina pectoris. Am J Cardiol 85, 1414-9, 2000). Результат цих трьох випробувань показує, що внутрішньокоронарні вливання FGF2 добре переносяться і значно поліпшують стан пацієнтів. Таким чином, сполуки, описувані у винаході, можуть знайти застосування у лікуванні захворювань, пов'язаних зі звуженням коронарних артерій і, зокрема, у лікуванні стенокардії. Захворювання дистальних артерій і, зокрема, артеріїти нижніх кінцівок викликані хронічним закупоренням артеріол, що промивають кінцівки. Найбільш характерними симптомами є оніміння, слабкість і хворобливе незгинання через стомлення групи дистальних м'язів. Ці явища є результатом зменшення діаметра артерій на рівні кінцівок, викликаного атеросклерозом. Ці патології зачіпають в основному нижні кінцівки. У клінічному випробуванні фази І, пацієнти з патологіями периферичних артерій, що спричиняють кульгавість, одержували ін'єкції FGF2 (Lazarous, D.F. et al. Basic fibroblast growth factor in patients with intermittent claudication: results of a phase I trial. J Am Coll Cardiol 36, 123944, 2000). У зв'язку з цим, FGF2 добре переносилися пацієнтами, і клінічні дані припускають корисний ефект FGF2, зокрема, для поліпшення ходіння. Ці клінічні дані дають підстави вважати, що сполуки за винаходом являють собою терапевтичний засіб вибору при лікуванні захворювань, пов'язаних із закупоренням дистальних артерій. Хвороба Бюргера, або облітеруючий тромбангіїт, діє на дистальні судинні системи і характеризується дистальним артеріїтом ніг з болями і виразками. У зв'язку з цим, індукція ангіогенезу і васкулогенезу означає терапію цієї патології. Сполуки відповідно до зазначеного винаходу являють собою терапію вибору для облітеруючого тромбангіїту. Глутамат є передбачуваним переносником нейронів тильних нервових вузлів, а брадикінін є молекулою, що утворюється при запаленні, яка може активувати і сенсибілізувати ноцицептивні волокна. У зв'язку з цим, FGF2 може коректувати біль, викликаний запаленням, незважаючи на те, що який-небудь регулюючий ефект FGF2 на ноцицептивні волокна не був продемонстрований in vivo. Однак, було показано in vitro, що FGF2 цілком блокує глутамат, стимульований брадикініном (Rydh-Rinder et al. (2001) Regul Pept 102:69-79). Завдяки антагоністичній активності рецепторів FGF, сполуки за даним винаходом означають терапію вибору у лікуванні ноцицепції, а також у лікуванні хронічних болів. Периферична невропатія є аксональним або демієлінізуючим розладом периферичного рухового і/або сенсорного нерва, що спричиняє зниження чутливості нижніх кінцівок. Одним з наслідків розладу нервів може бути проривна виразка, якої по 55 трібно особливо побоюватися, коли є серйозний розлад глибокої чутливості, тому що у цьому випадку вага тіла має тенденцію переноситися завжди на ті самі точки опори. Одним з основних вторинних ускладнень діабету є хронічне поширення периферичної невропатії. У зв'язку з цим було продемонстровано, що FGF2 викликає аксональну регенерацію, яка могла б бути терапією вибору при лікуванні захворювань периферичних нервів і, таким чином, периферичної невропатії (Basic fibroblast growth factor isoforms promote axonal elongation and branching of adult sensory neurons in vitro. Klimaschewski L, Nindl W, Feurle J, Kavakebi P, Kostron H. Neuroscience. 2004;126(2):347-53). Завдяки антагоністичній активності до рецепторів FGF, сполуки за винаходом являють собою лікування вибору при периферичній невропатії у здорових пацієнтів або хворих діабетом. Проліферація і міграція судинних клітин гладкої мускулатури сприяє інтимальній гіпертрофії артерій і також відіграє вирішальну роль в атеросклерозі і рестенозі після ангіопластики і ендоартеректомії. Було показано, що один з ангіогенних факторів, VEGF, істотно знижує ущільнення інтими, прискорюючи повторну ендотеліалізацію (Van Belle, E., Maillard, L., Tio, F. O. & Isner, J. M. Accelerated endothelialization by local delivery of recombinant human vascular endothelial growth factor reduces in-stent intimal formation. Biochem Biophys Res Commun 235, 311-6, 1997). Так, такі сполуки, як сполуки за даним винаходом, що мають про-ангіогенну активність, є терапією вибору при лікуванні атеросклерозу і при інгібуванні рестенозу після ангіопластики або ендоартеректомії. Судинне русло важливе для розвитку і збереження тканин. Сприяючи доставці поживних речовин, кисню і клітин, здорові судини допомагають зберегти функціональну і структурну цілісність тканин. У зв'язку з цим, ангіогенез і васкулогенез дозволяють зберегти і здійснити перфузію тканин після ішемії. Так, ангіогенні фактори росту, як VEGF і FGF2, сприяють реваскуляризації для регенерації тканин. Сполуки, представлені у винаході, могли б бути терапією вибору у лікуванні для регенерації м'язів. Процеси м'язової регенерації на дистрофічних або нормальних м'язах залежать від надходження цитокінів і ангіогенних факторів росту на локальний рівень (Fibbi, G., D'Alessio, S., Pucci, M., Cerletti, Μ. & Del Rosso, Μ. Growth factor-dependent proliferation and invasion of muscle satellite cells require the cell-associated fibrinolytic system. Biol Chem 383, 127-36, 2002). Було висловлене припущення, що система FGF є критичною системою для м'язового відновлення, виживаності і проліферації міобластів (Neuhaus, P. et al. Reduced mobility of fibroblast growth factor (FGF)-deficient myoblasts might contribute to dystrophic changes in the musculature of FGF2/FGF6/mdx triple-mutant mice. Моl Cell Biol 23, 6037-48, 2003). FGF2, а також зазначені сполуки за винаходом, можна було б використовувати для стимулювання серцевої регенерації. Так, вони будуть поліпшувати перфузію міокарда після ішемії (Hendel, R.C. et al. Effect of intracoronary recombinant human vascular 95469 56 endothelial growth factor on myocardial perfusion: evidence for a dose-dependent effect. Circulation 101, 118-21, 2000), а також виживаність і розвиток трансплантованих міобластів, зокрема, при м'язовій дистрофії Дюшена. Ангіогенез є істотною проблемою при загоєнні шкіри. Утворені нові судини приносять кисень і необхідні поживні речовини для відновлення тканин. У випадку пацієнтів, хворих діабетом, загоєння є повільним і важким процесом, що відрізняється нестачею ангіогенезу. FGF складають частину факторів росту, найбільш залучених до процесів ангіогенезу у фазі загоєння. Деякі FGF є сильно перерегульованими у клітинах шкіри після поранення шкіри. Завдяки своїй активності як агоністів рецепторів FGF, сполуки за винаходом являють собою терапію вибору для лікування загоєння ран у здорових пацієнтів або хворих діабетом. Трансплантація штучної підшлункової залози є особливо обіцяючим методом для лікування визначених типів діабету. Нещодавно було ясно показано на щурах, хворих діабетом, що васкуляризація у штучній підшлунковій залозі була набагато сильнішою, коли підшлункова залоза була просочена мікросферами, що несуть FGF2 (Sakurai, Tomonori; Satake, Akira, Sumi, Shoichiro, Inoue, Kazutomo, Nagata, Natsuki, Tabata, Yasuhiko. The Efficient Prevascularization Induced by Fibroblast Growth Factor 2 With a Collagen-Coated Device Improves the Cell Survival of a Bioartificial Pancreas. Pancreas. 28(3):e70-e79, April 2004). Ця реваскуляризація поліпшує також виживаність імплантованої штучної підшлункової залози і, отже, приживлюваність трансплантата. Завдяки своїй агоністичній активності до рецепторів FGF, сполуки за даним винаходом являють собою лікування вибору у поліпшенні виживаності трансплантата штучної підшлункової залози у пацієнтів, хворих діабетом і, більш узагальнено, у поліпшенні реваскуляризації трансплантатів і, отже, у приживлюваності пересаджень. Пігментарний ретиніт є патологією, яка спричиняє прогресуюче виродження сітківки, що відрізняється виродженням фоторецепторів і закупоренням судин сітківки. Нещодавно Lahdenranta et al. у "An anti-angiogenic state in mice and humans with retinal photoreceptor cell degeneration" (Proc. Natl. Acad. Sci. USA 98, 10368-73, 2001) запропонували, щоб ангіогенні фактори росту регулювали нейронну координацію і васкуляризацію, пов'язану із сітківкою, діючи одночасно як фактори збереження фоторецепторів і як регулятори ендотеліальних клітин. У зв'язку з цим, ін'єкція FGF2 у склоподібне тіло уповільнює виродження фоторецепторів, діючи на виживаність і на ретинальний ангіогенез (Faktorovich, E.G., Steinberg, R.H., Yasumura, D., Matthes, M.T. & LaVail, M.M. Basic fibroblast growth factor and local injury protect photoreceptors from light damage in the rat. J Neurosci 12, 3554-67, 1992). Ці спостереження демонструють інтерес до сполук, описаних у винаході, як придатних для лікування виродження сітківки і, зокрема, пігментарного ретиніту. В області кісткового відновлення однією з істотних потреб є знаходження агентів, що стимулю 57 ють утворення кістки. З основних факторів росту у наш час чітко встановлено, що систематичний прийом FGF2 сприяє відновленню кістки (Acceleration of fracture healing in nonhuman primates by fibroblast growth factor-2. Kawaguchi H, Nakamura K, Tabata Y, Ikada Y, Aoyama I, Anzai J, Nakamura T, Hiyama Y, Tamura M. J Clin Endocrinol Metab. 2001 Feb; 86(2), 875-880). Локальне введення FGF2 у желатинові матрикси прискорює кісткове відновлення у приматів, що спонукає до клінічного застосування FGF2 у лікуванні переломів. Завдяки агоністичним властивостям до рецепторів FGF, сполуки за винаходом можуть являти собою терапію вибору при кістковому відновленні. Прееклампсія є патологією плаценти, пов'язаною з дефектом васкуляризації (Sherer, D. Μ. & Abulafia, О. Angiogenesis during implantation, and placental and early embryonic development. Placenta 22, 1-13, 2001). Ці дефекти васкуляризації можуть бути викликані нестачею ангіогенезу і можуть спричинити ушкодження на рівні плаценти, що може закінчитися смертю ембріона. Сполуки за даним винаходом можуть бути терапією вибору для пом'якшення нестачі ангіогенезу у преекламптичних плацентах. Крім дії як індукторів ангіогенезу, фактори росту, такі, як VEGF або FGF2, захищають ендотеліальні клітини внутрішніх і зовнішніх індукторів тканинного ожиріння. Канал внутрішньої сигналізації активується мітохондріями у відповідь на стрес, такий, як голодування або ушкодження у ДНК, тоді як канал зовнішньої сигналізації індукується зв'язком про-апоптичних факторів, як TNF-α або Fas. У наш час чітко описано, що VEGF і FGF2 є двома факторами виживаності ендотеліальних клітин (Role of Raf in Vascular Protection from Distinct Apoptotic Stimuli: A Alavi, J. D. Hood, R. Frausto, D. G. Stupack, D.A. Cheresh: Science 4 July 2003: Vol. 301. no. 5629, pp. 94-96). Синдром гострого порушення дихання (ARDS) відрізняється серцевосудинними і психоневрологічними проблемами. У межах серцево-судинних проблем пацієнти мають серйозні судинні захворювання, зокрема, підвищену індукцію апоптозу ендотеліальних клітин. Нещодавно Hamacher та ін. продемонстрували, що рідини для бронхоальвеолярного промивання у пацієнтів, хворих ARDS, мали про-апоптичну активність проти ендотеліальних мікроваскулярних клітин легенів (Tumor necrosis factor-alpha and angiostatin are mediators of endothelial cytotoxicity in bronchoalveolar lavages of patients with acute respiratory distress syndrome. Am J Respir Crit Care Med. 2002 Sep 1;166(5):651-6: Hamacher J, Lucas R, Lijnen HR, Buschke S, Dunant У, Wendel A, Grau GE, Suter PM, Ricou В.). Завдяки своїй антиапоптичній активності на ендотеліальних клітинах, продукти за винаходом могли б стати терапією вибору для поліпшення судин у пацієнтів, які страждають захворюваннями судин, зокрема, у пацієнтів, хворих ARDS. Очевидно, ендогенна надрегуляція FGF7 (або KGF) і FGF18 є важливим механізмом, що сприяє проліферації, міграції і захисту волосяних фолікул у патологічних випадках або як наслідок лікування пухлин (Comprehensive Analysis of FGF and FGFR 95469 58 Expression in Skin: FGF18 Is Highly Expressed in Hair Follicles and Capable of Inducing Anagen from Telogen Stage Hair Follicles. Mitsuko Kawano, Akiko Komi-Kuramochi, Masahiro Asada, Masashi Suzuki, Junko Old, Ju Jiang and Toru Imamura). Завдяки своїй агоністичній активності до рецепторів FGF, сполуки за даним винаходом могли б бути терапією вибору для відновлення і захисту волосяних фолікул і для захисту і регулювання капілярного росту. Ступінь поширення ожиріння і діабету II типу постійно підвищується іпоєднується зі зростаючою захворюваністю і смертністю. Чітко показано, що це тканинне ожиріння акумулюється в основному у вигляді тригліцеридів. У зв'язку з цим, повідомлялося, що трансгенні миші, які надмірно експресують FGF19 (активатор FGFR4) мають підвищений ступінь метаболізму, пов'язаний зі зменшенням тканинного ожиріння (Е. Tomlinson, Transgenic mice expressing human fibroblast growth factor-19 display increased metabolic rate and decreased adiposity. Endocrinology. 2002 May; 143(5): 1741-7). Крім того, миші, які не експресують FGFR-4, показали збільшення експресії жовчної кислоти у поєднанні зі зростанням CYP7A1 - ферменту, пов'язаного з продукуванням цієї кислоти. Завдяки своїй антагоністичній активності до рецепторів FGF і, зокрема, до FGFR4, сполуки за винаходом могли б сприяти зменшенню холестерину, пов'язаному зі зменшенням тканинного ожиріння. Відповідно до одного з інших його аспектів, об'єктом даного винаходу є застосування сполуки, яка визначена вище, для одержання лікарського засобу, корисного у лікуванні захворювань, які потребують активації рецепторів FGF. Ще більш конкретно, об'єктом даного винаходу є застосування такої сполуки, яка визначена вище, для одержання лікарського засобу, придатного для лікування ішемії серця, лікування захворювань, пов'язаних зі звуженням або закупоренням артерій, або артеріїтів, лікування стенокардії, лікування облітеруючого тромбангіїту, лікування атеросклерозу, лікування інгібування рестенозу після ангіопластики або ендоартеректомії, лікування загоєння, лікування для регенерації м'язів, лікування для виживання міобластів, лікування ноцицепції і лікування хронічних болів, лікування периферичної невропатії, лікування для поліпшення приживлюваності трансплантата штучної підшлункової залози у пацієнтів, які страждають діабетом, лікування для зниження холестерину, пов'язаного зі зменшенням тканинного ожиріння, лікування для поліпшення реваскуляризації трансплантатів і для приживлюваності пересаджень, лікування виродження сітківки, лікування пігментарного ретиніту, лікування остеоартриту, лікування прееклампсії, лікування судинних захворювань і синдрому гострого порушення дихання, лікування для захисту кісток або лікування для захисту волосяних фолікул. Відповідно до одного з інших його аспектів, об'єктом даного винаходу є фармацевтична композиція, що містить як діючу речовину сполуку формули M1-L-М2 за винаходом або одну з її фармацевтично прийнятних солей, за необхідності у 59 поєднанні з одним або декількома придатними інертними ексципієнтами. Зазначені ексципієнти вибирають відповідно до фармацевтичної форми і бажаного способу введення: орального, сублінгвального, підшкірного, внутрішньом'язового, внутрішньовенного, черезшкірного, черезм'язового, місцевого або ректального. Фармацевтичні композиції за даним винаходом можуть вводитися, зокрема, перорально, сублінгвально, підшкірно, внутрішньом'язово, внутрішньовенно, черезшкірно, черезм'язово, місцево або ректально. У фармацевтичних композиціях за даним винаходом для орального прийому активні речовини можуть вводитися у вигляді окремих готових форм, у суміші з класичними фармацевтичними носіями. Придатними окремими готовими формами введення можуть бути, наприклад, таблетки, які за необхідності можна ділити, желатинові капсули, порошки, гранули і оральні розчини або суспензії. Коли готують тверду композицію у формі таблеток, основний активний компонент змішують з фармацевтичним носієм, таким, як желатин, крохмаль, лактоза, стеарат магнію, тальк, гуміарабік і т.п. Можна покрити таблетки сахарозою або іншими придатними речовинами, або ж можна обробити їх так, щоб вони проявляли пролонговану або уповільнену активність, і щоб вони безперервно виділяли задану кількість діючої речовини. Препарат у желатинових капсулах одержують, змішуючи активний компонент з розріджувачем і вливаючи одержану суміш у тверді або м'які капсули. Препарат у вигляді сиропу або еліксиру може містити активний компонент разом з підсолоджувачем, переважно некалорійним, метилпарабеном і пропілпарабеном як антисептичними засобами, а також з речовиною, що додає смак, і придатним барвником. Порошки або гранули, які розводять у воді, можуть містити активний компонент у суміші з дисперсантами або змочувачами, або з суспендуючими агентами, як полівінілпіролідон, а також із засобами, що підсолоджують, або регуляторами смаку. Діюча речовина може готуватися також у вигляді мікрокапсул, можливо з одним або декількома носіями або домішками. 95469 60 У фармацевтичних композиціях відповідно до даного винаходу, діюча речовина може також знаходитися у вигляді комплексу включення у циклодекстринах, їх простих або складних ефірах. Кількість діючої речовини, що вводиться, залежить, як завжди, від ступеню поширення захворювання, віку і ваги пацієнта, а також від способу прийому. Об'єктом даного винаходу є фармацевтична композиція, яка визначена вище, придатна для лікування ішемії серця, лікування захворювань, пов'язаних зі звуженням або закупоренням артерій, або артеріїтів, лікування стенокардії, лікування облітеруючого тромбангіїту, лікування атеросклерозу, лікування інгібування рестенозу після ангіопластики або ендоартеректомії, лікування загоєння, лікування для регенерації м'язів, лікування для виживання міобластів, лікування ноцицепції і лікування хронічних болів, лікування периферичної невропатії, лікування для поліпшення приживлюваності трансплантата штучної підшлункової залози у пацієнтів, які страждають діабетом, лікування для зниження холестерину, пов'язаного зі зменшенням тканинного ожиріння, лікування для поліпшення реваскуляризації трансплантатів і для приживлюваності пересаджень, лікування виродження сітківки, лікування пігментарного ретиніту, лікування остеоартриту, лікування прееклампсії, лікування судинних захворювань і синдрому гострого порушення дихання, лікування для захисту кісток або лікування для захисту волосяних фолікул. Таблиця прикладів: M1-L-M2 з Μ наведеної нижче загальної формули: Для описуваних нижче прикладів А означає радикал CO. Коли R визначений як радикал 8-0*, 6-0*, це означає, що R являє собою гідрокси-радикал у положенні 8 або 6 гетероциклу. Коли R визначається як радикал 7-CONH*, це означає, що R являє собою амідо-радикал у положенні 7 гетероциклу.

Дивитися

Додаткова інформація

Назва патенту англійською

Fgf-peceptor agonist dimeric compounds, process for the preparation and use thereof in therapy

Автори англійською

Bono, Francoise, Guillo Nathalie, Maffrand Jean-Pierre, Fons Pierre, Olsen Jacob-Alsboek, Anne-Archard Gilles

Назва патенту російською

Димерные соединения - агонисты рецепторов fgf (fgfr), способ их получения и их применения в терапии

Автори російською

Боно Франсуаз, Гийо Натали, Маффран Жан-Пьер, Фон Пьер, Ольсен Якоб-Альсбок, Анн-Аршар Жиль

МПК / Мітки

МПК: A61P 11/00, C07D 519/00, A61K 31/435, A61P 9/00

Мітки: fgfr, рецепторів, одержання, застосування, агоністи, димерні, спосіб, сполуки, терапії

Код посилання

<a href="https://ua.patents.su/63-95469-dimerni-spoluki-agonisti-receptoriv-fgf-fgfr-sposib-kh-oderzhannya-i-kh-zastosuvannya-u-terapi.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентів України">Димерні сполуки – агоністи рецепторів fgf (fgfr), спосіб їх одержання і їх застосування у терапії</a>

Подібні патенти