Арилциклогексилефіри дигідротетраазабензоазуленів для застосування як антагоністів рецептора вазопресину v1a

Реферат: Даний винахід належить до арилциклогексилефірів дигідротетраазабензоазуленових похідних, а саме до арилциклогексилефірів 5,6-дигідро-4Н-2,3,5,10b-тетраазабензо[е]азуленових похідних формули І UA 103504 C2 (12) UA 103504 C2 R O R 1 3 N N N N R 2 ,I 3 де R , R і R є такими, як описано в даному винаході, які діють як модулятори рецептора V1a і, зокрема, як антагоністи рецептора V1a, до одержання вказаних сполук, до фармацевтичних композицій, що містять ці сполуки, і їх застосуванню як ліків. Активні сполуки за даним винаходом є корисними як ліки периферичної і центральної дії при наступних станах: дисменореї, чоловічій або жіночій сексуальній дисфункції, гіпертензії, хронічній серцевій недостатності, неадекватній секреції вазопресину, цирозі печінки, нефротичному синдромі, тривожності, депресивних розладах, обсесивно-компульсивному розладі, розладах аутистичного спектра, шизофренії і агресивній поведінці. 1 2 UA 103504 C2 5 10 Даний винахід належить до арилциклогексилефірам дигідро-тетраазабензоазуленових похідних, а саме до арилциклогексилефірам 5,6-дигідро-4H-2,3,5,10b-тетраазабензо[e]азуленових похідних, які діють в якості модуляторів рецептора V1a, і зокрема в якості антагоністів рецептора V1a, до одержання вказаних сполук, до фармацевтичних композицій, які містять ці сполуки, і їх застосуванню в якості ліків. Область винаходу Активні сполуки за даним винаходом є корисними в якості ліків периферичної і центральної дії при наступних станах: дисменореї, чоловічій або жіночій сексуальній дисфункцій, гіпертензії, хронічній серцевій недостатності, неадекватній секреції вазопресину, цирозі печінки, нефротичному синдромі, тривожності, депресивних розладах, обсесивно-компульсивному розладі, розладах аутистичного спектра, шизофренії і агресивній поведінці. Зокрема, даний винахід належить до арилциклогексилефірам дигідротетраазабензоазуленових похідних Формули I O R N 20 25 30 35 40 45 1 3 N 15 R R N N 2 1 I, де R1, R2 і R3 є такими, як описано в даному винаході. Попередній рівень техніки Вазопресин являє собою пептид, що складається із 9 амінокислот, який синтезується, головним чином, паравентрикулярним ядром гіпоталамуса. На периферії вазопресин діє як нейрогормон і стимулює вазоконстрикцію, глікогеноліз і антидіурез. Відомо три рецептора вазопресину, всі з яких належать класу I G-білок-сполучених рецепторів. Рецептор V1a експресується в головному мозку, в печінці, в гладких м'язах судин, в легенях, в матці і семеннику. Рецептор V1b (або V3) експресується в головному мозку і гіпофизі, рецептор V2 експресується в нирках, де він регулює реабсорбцію води і опосередковує антидіуретичну дію вазопресину (Robben, et al. (2006) Am J Physiol Renal Physiol. 291, F257-70, "Cell biological aspects of the vasopressin type-2 receptor and aquaporin 2 water channel in nephrogenic diabetes insipidus"). Тому сполуки, що мають активність відносно рецептора V2, можуть виявляти побічну дію на гомеостаз крові. Рецептор окситоцину належить до сімейства рецепторав вазопресину і опосередковує дію нейрогормону окситоцину в головному мозку у на периферії. Вважається, що окситоцин справляє центральну анксіолітичну дію (Neumann (2008) J Neuroendocrinol. 20, 858-65, "Brain oxytocin: a key regulator of emotional and social behaviours in both females and males"). Тому антагоністи рецептора окситоцину центральної дії можуть викликати анксіогенні ефекти, які розглядаються як небажані побічні ефекти. В головному мозку вазопресин діє як нейромодулятор, і його рівень підвищується в мозочковій мигдалині під час стресу (Ebner, et al. (2002) Eur J Neurosci. 15, 384-8, "Forced swimming triggers vasopressin release within the amygdala to modulate stress-coping strategies in rats"). Відомо, що події, що викликають стрес, можуть слугувати причиною габокої депресії і тривожності (Kendler, et al. (2003) Arch Gen Psychiatry 60, 789-96, "Life Event Dimensions of Loss, Humiliation, Entrapment, and Danger in the Prediction of Onsets of Major Depression and Generalized Anxiety") і що обидва ці стани характеризуються високою коморбідністю, при цьому тривожність часто передує габокій депресії (Regier, et al. (1998) Br J Psychiatry Suppl. 24-8, "Prevalence of anxiety disorders and their comorbidity with mood and addictive disorders"). Рецептор V1a експресується у багатьох областях головного мозку, і особливо в лімбічних областях, таких як мозочкова мигдалина, латеральна перегородка і гіпокамп, які відіграють важливу роль в регуляції тривожності. Дійсно, у V1a-нокаутних мишей спостерігається зменшення рівня тривожності в тестах "хрестоподібний лабіринт", "відкрите поле" і "темно-світла камера" (Bielsky, 1 UA 103504 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 et al. (2004) Neuropsychopharmacology 29, 483-93, "Profound impairment in social recognition and reduction in anxiety-like behavior in vasopressin V1a receptor knockout mice"). Пригніченння експресії рецептора V1a з використанням ін'єкції антисмислового олігонуклеотиду у перегородку також викликає зменшення рівня тривожності (Landgraf, et al. (1995) Regul Pept. 59, 229-39, "V1 vasopressin receptor antisense oligodeoxynucleotide into septum reduces vasopressin binding, social discrimination abilities, and anxiety-related behavior in rats"). Вазопресин або рецептор V1a також залучені в інші нейропсихологічні розлади: згідно останнім генетичним дослідженням поліморфізм у послідовності промотору рецептора V1a людини пов'язаний з розладами аутистичного спектра (Yirmiya, et al. (2006) 11, 488-94, "Association between the arginine vasopressin 1a receptor (AVPR1a) gene and autism in a family-based study: mediation by socialization skills"), показано, що інтраназальне введення вазопресину впливає на агресивну поведінку чоловіків (Thompson, et al. (2004) Psychoneuroendocrinology 29, 35-48, "The effects of vasopressin on human facial responses related to social communication"), і знайдено, що рівень вазопресину підвищений у пацієнтів, що страждають на шизофренію (Raskind, et al. (1987) Biol Psychiatry 22, 453-62, "Antipsychotic drugs and plasma vasopressin in normals and acute schizophrenic patients") і у пацієнтів з обсесивно-компульсивним розладом (Altemus, et al. (1992) Arch Gen Psychiatry 49, 9-20, "Abnormalities in the regulation of vasopressin and corticotropin releasing factor secretion in obsessive-compulsive disorder"). Рецептор V1a також опосередковує серцево-судинну дію вазопресину у головному мозку шляхом центральної регуляції артеріального тиску і частоти серцевих скорочень у ядрі одиночного шляху (Michelini and Morris (1999) Ann N Y Acad Sci. 897, 198-211, "Endogenous vasopressin modulates the cardiovascular responses to exercise"). На периферії він індукує скорочення гладких м'язів судин, довготривале інгібування рецептора V1a поліпшує гемодинамічні характеристики у пацюків з експериментальним інфарктом міокарда (Van Kerckhoven, et al. (2002) Eur J Pharmacol. 449, 135-41, "Chronic vasopressin V(1A) but not V(2) receptor antagonism prevents heart failure in chronically infarcted rats"). Таким чином, очікується, що будуть корисними V1a-антагоністи з покращеним проникненням через гемоенцефалітичний бар'єр. Показано, що в клінічних умовах антагоніст рецептора V1a вазопресину є ефективним в ослабленні дисменореї (Brouard, et al. (2000) Bjog. 107, 614-9, "Effect of SR49059, an orally active V1a vasopressin receptor antagonist, in the prevention of dysmenorrhoea"). Антагонізм рецептора V1a також залучений в лікування жіночої сексуальної дисфункції (Aughton, et al. (2008). Br J Pharmacol. doi:10,1038/bjp.2008,253, "Pharmacological profiling of neuropeptides on rabbit vaginal wall and vaginal artery smooth muscle in vitro"). На основі останніх досліджень у даній галузі можна припустити, що антагоністи рецептора V1a справляють терапевтичну дію як у випадку еректильної дисфункції, так і у випадку передчасної еякуляції (Gupta, et al. (2008) Br J Pharmacol. 155, 118-26, "Oxytocin-induced contractions within rat and rabbit ejaculatory tissues are mediated by vasopressin V(1A) receptors and not oxytocin receptors"). Докладний опис винаходу Завданням даного винаходу є одержання сполук, які діють в якості модуляторів рецептора V1a, і зокрема в якості антагоністів рецептора V1a. Іншим завданням даного винаходу є одержання селективних інгібіторів рецептора V1a, так як очікується, що селективність забезпечить низьку вірогідність виникнення небажаних побічних ефектів, таких, як описано вище. Такі V1a-антагоністи є корисними в якості ліків периферичної і центральної дії при наступних станах: дисменореї, чоловічій або жіночій сексуальній дисфункції, гіпертензії, хронічній серцевій недостатності, неадекватній секреції вазопресину, цирозі печінки, нефротичному синдромі, тривожності, депресивних розладах, обсесивно-компульсивному розладі, розладах аутистичного спектра, шизофренії і агресивній поведінці. Бажаними показниками відповідно до даного винаходу є тривожність, депресивні розлади, обсесивно-компульсивний розлад, розлади аутистичного спектра, шизофренія і агресивна поведінка. Активність сполук відносно рецептора V1a може бути визначена у відповідності з тим, як описано в експериментальному розділі. Нижченаведені визначення загальних термінів, використовуваних у даному описі, застосовуються незалежно від того, використовуються дані терміни одні чи у комбінації. В контексті даного опису термін "алкіл", один або в комбінації з іншими групами, означає насичену, тобто аліфатичну, вуглеводневу групу, включаючи групи з нормальним або розгалуженим вуглецевим ланцюгом. Якщо не вказано інше, "алкільні" групи означають групи, які містять від 1 до 12 атомів вуглецю, наприклад "C1-12-алкіл". "C1-4-алкіл" означає алкільні групи, які містять від 1 до 4 атомів вуглецю, і "C1-7-алкіл" означає алкільні групи, які містять від 2 UA 103504 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 1 до 7 атомів вуглецю. Прикладами "алкільних" груп є метил, етил, пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізо-бутил, втор-бутил, трет-бутил і тому подібне. Бажаними "алкільними" групами явлєяются метил і трет-бутил. Термін "алкокси", один або у комбінації з іншими групами, означає групу -O-R', де R' являє собою алкіл, такий, як визначено вище. "C1-12-алкокси" означає алкокси-групи, які містять від 1 до 12 атомів вуглецю, "C1-4-алкокси" означає алкокси-групи, які містять від 1 до 4 атомів вуглецю, і "C1-7-алкокси" означає алкокси-групи, які містять від 1 до 7 атомів вуглецю. Прикладами "алкокси"-груп є метокси, етокси, пропокси, трет-бутокси і тому подібне. Бажаною "алкокси"-групою є метокси. Термін "ароматичний" означає присутність у кільці секстету електронів відповідно до правила Хюккеля. Термін "арил", один або у комбінації з іншими групами, означає одновалентне циклічне ароматичне вуглеводневе угруповання, що складається з моно- або біциклічного ароматичного кільця. Бажаним арилом є феніл або нафтил. Арил може бути незаміщеним або може мати замісники, такі, як визначено в даному описі. Термін "ціано" означає групу -CN. Термін "гідрокси" означає групу -OH. Термін "галогено" або "галоген" означає атом хлору, йоду, фтору і брому. Термін "галогено-C1-n-алкіл" або "C1-n-галогеноалкіл", один або у комбінації з іншими групами, означає C1-n-алкільну групу, таку, як визначено вище, яка містить від 1 до n атомів вуглецю (де n є таким, як визначено в даному описі), де щонайменше один з атомів водню даної алкільної групи замінений атомом галогену, бажано атомом фтору або хлору, найбільш бажано атомом фтору. Приклади галогено-C1-n-алкіла включають метил, етил, пропіл, ізопропіл, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил або н-гексил, що мають в якості замісників один або більше ніж один атом Cl, F, Br або I, зокрема один, два або три атома фтору або хлору, а також груп, проілюстровані на конкретних прикладах, приведених в даному описі нижче, але не обмежені ними. Бажані галогено-C1-n-алкільні групи включають дифтор- або трифтор-метил або -етил. Термін "гідрокси-C1-n-алкіл" або "C1-n-гідроксиалкіл", один або у комбінації з іншими групами, означає C1-n-алкільну групу, таку, як визначено вище, яка містить від 1 до n атомів вуглецю, де щонайменше один з атомів водню даної алкільної груп замінений гідрокси-групою, тобто OH-групою. Прикладом гідроксиалкіла є гідроксиетил. Терміни "гетероарил" і "5- або 6-членний гетероарил", одні або у комбінації з іншими групами, належать до одновалентного 5- або 6-членного ароматичного моноциклічного кільця або 9- або 10-членного ароматичного біциклічного кільця, у яких від одного до чотирьох кільцевих гетероатомів вибрані з N, O або S, а інші кільцеві атоми являють собою C. Бажано, коли моноциклічний гетероарил містить один або два гетероатома і біциклічний гетероарил містить від одного до чотирьох гетероатомів. 6-Членні гетероарили є бажаними. Приклади гетероарильних угрупувань включають піридиніл, піримідиніл, піридазиніл або піразиніл, але не обмежені ними. Гетероарил може бути незаміщеним або може мати замісники, такі, як визначено в даному описі. Термін "гетероциклоалкіл", один або у комбінації з іншими групами, такими, як визначено в даному описі, належить до одновалентного 3-7-членного або 4-7-членного насиченого кільця, що містить один або два гетероатома, вибрані з N, O або S. Термін "3-7-членний гетероциклоалкіл" належить до одновалентного 3-7-членного кільця, що містить один або два гетероатома, вибрані з N, O або S. Прикладами гетероциклоалкільних угрупувань є оксетаніл, тетрагідрофураніл, тетрагідропіраніл, піролідиніл, морфолініл, тіоморфолініл, піперидиніл або піперазиніл. Бажаними гетероциклоалкілами є оксетаніл і тетрагідрофураніл. Гетероциклоалкіл можливо має замісники, такі, як визначено в даному описі. Термін "оксо" відносно до замісників гетероциклоалкілу означає, що атом кисню приєднаний до гетероциклоалкільного кільця. Отже, "оксо" або може заміняти два атома водню на атомі вуглецю, або може бути просто приєднаний до атому сірки, в цьому випадку атом сірки є присутнім в окисненій формі, тобто є присутнім у вигляді групи, яка містить один або два атома кисню, наприклад у вигляді групи -SO2. При зазначенні кількості заступників термін "один або більш ніж один" означає від одного замісника до найбільшої можливої кількості замісників, тобто означає, що один або більше атомів водню, включаючи всі атоми водню, замінені замісниками. Бажано, коли є один, два або три замісники. Більш бажано, коли є один або два замісники або один замісник. Термін "фармацевтично прийнятна сіль" або "фармацевтично прийнятна сіль приєднання кислоти" включає солі з неорганічними і органічними кислотами, такими як соляна кислота, 3 UA 103504 C2 5 10 15 азотна кислота, сірчана кислота, фосфорна кислота, лимона кислота, мурашина кислота, фумарова кислота, малеінова кислота, оцтова кислота, бурштинова кислота, винна кислота, метан-сульфонова кислота, пара-толуолсульфонова кислота і тому подібне. Сіль соляної кислоти є бажаною. Терміни "фармацевтично прийнятний носій" і "фармацевтично прийнятна допоміжна речовина" належать до носіїв і допоміжних речовин, таких як розріджувачі або ексципіенти, які сумісні з іншими інгредієнтами препарату. Термін "фармацевтична композиція" включає продукт, що містить певні інгредієнти в заздалегідь визначених кількостях або пропорціях, а також будь-який продукт, отриманий, прямо або побічно, в результаті змішування певних інгредієнтів в певних кількостях. Бажано "фармацевтична композиція" включає продукт, що містить один або більше ніж один активний інгредієнт, і можливо носій, що містить інертні інгредієнти, а також будь-який продукт, отриманий, прямо або побічно, в результаті змішування, комплексоутворення або агрегування будь-яких двох або більше інгредієнтів, або в результаті дисоціації одного або більше ніж одного інгредієнта, або в результаті інших типів реакцій або взаємодій одного або більше ніж одного інгредієнта. У наступній таблиці приведені абревіатури, використовувані в даному описі. Таблиця 1 Абревіатури (BOC)2O CH2Cl2 CS2CO3 CuI DEAD DMAP ДМФА ЕДТА ЕИ Et3N HEPES РХВД K2CO3 реагент Лавессона MeOH МС NaOH н-BuOH ЯМР PPh3 РНК RT ОТ-ПЛР SOCl2 T-BuOK ТГФ Трис ZnBr2 20 25 ди-трет-бутил-дикарбонат дихлорметан карбонат цезію йодид міді (I) діетилацетилендикарбоксилат 4-(диметиламіно)-піридин N,N-диметилформамід етилендіамін-тетраацетат електрона іонізація триетиламін 4-(2-гідроксиетил)-1-піперазинетансульфонова кислота високоефективна рідинна хроматографія карбонат калію 2,4-біс(4-метоксифеніл)-l,3,2,4-дитіадифосфетан-2,4-дисульфід метанол мас-спектроскопія гідроксид натрію н-бутанол ядерний магнітний резонанс трифенілфосфін рибонуклеїнова кислота кімнатна температура полімеразна ланцюгова реакція з участю зворотної транскриптази тіонілхлорид трет-бутилат калію тетрагідрофуран алюміній-трис(8-гідроксихінолін бромід цинку У винаході також запропоновані фармацевтичні композиції, способи застосування і способи одержання вищезгаданих сполук. Сполуки Формули I можуть містити асиметричні атоми вуглецю. Відповідно, даний винахід включає всі стереоізомерні форми сполук Формули I, включаючи кожен окремий стереоізомер і суміші стереоізомерів, тобто окремі оптичні ізомери вказаних сполук і їх суміші. Сполуки можуть мати додаткові асиметричні центри, присутність яких залежить від природи різних замісників на молекулі. Кожен такий асиметричний центр незалежно утворює два оптичних ізомера, мається 4 UA 103504 C2 5 10 15 на увазі, що всі можливі оптичні ізомери і діастереоізомери, у вигляді сумішей і у вигляді чистих або частково очищених сполук, включені в обсяг даного винаходу. Мається на увазі, що даний винахід включає всі такі ізомерні форми вказаних сполук. Незалежний синтез даних діастереоізомерів або їх хроматографічний розподіл можуть бути виконані з використанням відомих в даній галузі техніки підходящих модифікацій методології, розкритої в даному описі. Абсолютна стереохімічна конфігурація діастереоізомерів може бути визначена шляхом рентгенівської кристалографії кристалічних продуктів або кристалічних проміжних сполук, які, за необхідності, модифікують реагентом, що містить асиметричний центр з відомою абсолютною конфігурацією. При бажанні, рацемічні суміші даних сполук можуть бути розділені з метою виділення окремих енантіомерів. Такий розподіл може бути виконаний за допомогою методик, добре відомих в даній галузі техніки, наприклад шляхом комбінації рацемічної суміші сполук і енантіомерно чистої сполуки з утворенням діастереоізомерної суміші, і наступного розділення окремих діастереоізомерів за допомогою стандартних методик, таких як фракційна кристалізація або хроматографія. Вищесказане, зокрема, належить до арилциклогексилефірній кінцевій групі (HG) сполук Формули I, а саме до O R 1 4 1 HG, 20 де щонайменше атоми вуглецю 1 і 4 являють собою асиметричні атоми вуглецю і R1 може містити додаткові асиметричні атоми вуглецю. Мається на увазі, що даний винахід включає всі окремі стереоізомери кінцевих груп і їх суміші. Конкретно, даний винахід належить до сполук Формули I O R N 30 35 40 1 3 N 25 R R N N 2 I, де R1 являє собою арил або гетероарил, незаміщені або такі, що мають один або більше замісників, незалежно вибраних з A; R2 являє собою H, C1-12-алкіл, незаміщений або такий що має в якості замісників один або більше ніж один OH, галогено, ціано або C1-12-алкокси, -(CH2)q-Ra, де Ra являє собою феніл або 5- або 6-члений гетероарил, кожен з яких є незаміщеним або має один або більше замісників, незалежно вибраних з A, -(CH2)rNRiRii, -C(O)-C1-12-алкіл, де C1-12-алкіл є незаміщеним або має в якості замісників один або більше ніж один OH, галогено, ціано або C1-12-алкокси, -C(O)(CH2)qOC(O)-C1-12-алкіл, -C(O)(CH2)qNRiRii, -C(O)O-C1-12-алкіл, де алкіл є незаміщеним або має в якості замісників один або більше ніж один OH, галогено, ціано або C1-12-алкокси, 5 UA 103504 C2 5 10 -S(O)2-C1-12-алкіл, -S(O)2NRiRii, кожен із Ri і Rii незалежно являють собою H, C1-12-алкіл або Ri і Rii разом з атомом азота, до якого вони приєднані, утворюють 3-7-члений гетероциклоалкіл, що містить один або два гетероатома, вибрані з N, O або S, який є незаміщеним або має один або більше замісників, незалежно вибраних з B, q має значення 1, 2, 3 або 4, r має значення 2, 3 або 4, A являє собою галогено, ціано, OH, C1-7-алкіл, галогено-C1-7-алкіл, C1-7-алкокси, галогеноC1-7-алкокси або гідрокси-C1-7-алкіл, B являє собою оксо, галогено, OH, C1-7-алкіл або C1-7-алкокси, R3 являє собою Cl або F, або до фармацевтично прийнятних солей вказаних сполук. Зокрема, вказані кінцеві групи HG являють собою 15 O R 1 HG-1 HG-2 trans 20 25 30 35 40 45 50 O R 1 O R 1 1 O HG-3 R HG-4 cis . Мається на увазі також, що всі варіанти втілення винаходу, описані в даному документі, можуть бути комбіновані один з одним. Відповідно до деяких варіантів втілення A являє собою галогено, ціано, OH, C1-7-алкіл, галогено-C1-7-алкіл, C1-7-алкокси, галогено-C1-7-алкокси або гідрокси-C1-7-алкіл. Відповідно до деяких варіантів втілення A являє собою галогено, ціано, C1-7-алкіл, галогено-C1-7-алкіл або C1-7-алкокси. Відповідно до деяких варіантів втілення R1 являє собою арил або гетероарил, незаміщені або такі, що мають один або більше замісників, незалежно вибраних з A, і A є таким, як визначено вище. Відповідно до деяких варіантів втілення R1 являє собою одновалентне циклічне ароматичне вуглеводневе угрупування, яке складається з моно- або біциклічного ароматичного кільця, одновалентне 5- або 6-членне ароматичне моноциклічне або 9- або 10-членне ароматичне біциклічне кільце, у якого від одного до чотирьох кільцевих гетероатомів вибрані з N, O або S, а інші кільцеві атоми являють собою C, причому кожне з них є незаміщеним або має один або більше замісників, незалежно вибраних з A, і A є таким, як визначено вище. Відповідно до деяких варіантів втілення R1 являє собою феніл, нафтил, піридиніл, піримідиніл, піридазиніл або піразиніл, кожен з яких є незаміщеним або має один або більше замісників, незалежно вибраних з A, і A є таким, як визначено вище. Відповідно до деяких варіантів втілення R1 являє собою феніл, нафтил, піридиніл, піримідиніл, піридазиніл або піразиніл, кожен з яких є незаміщеним або має один або більше замісників, незалежно вибраних з метила, трет-бутила, Cl, F, трифторметила, метокси або ціано. Відповідно до деяких варіантів втілення R1 являє собою одновалентне циклічне ароматичне вуглеводневе угрупування, що складається з моно-ароматичного кільця. Відповідно до деяких варіантів втілення R1 являє собою нафтил, феніл, піразиніл, піридазиніл, піридиніл або піримідиніл. Відповідно до деяких варіантів втілення R1 являє собою феніл або піридиніл. Відповідно до деяких варіантів втілення R1 являє собою феніл, 4-фтор-феніл, 4-ціанофеніл, 4-трифторметил-феніл, 3-хлор-феніл, 3-метокси-феніл, 3-ціано-феніл, 3-метил-феніл, 3-третбутил-феніл, 3-трифторметил-феніл, 2-фтор-феніл, 2-ціано-феніл, 2-метил-феніл, 3,5-ди-фторфеніл, нафт-2-іл, нафт-1-іл, піридин-3-іл, 5-хлор-піридин-3-іл, піридин-2-іл, 6-хлор-піридин-2-іл, 3-фтор-піридин-2-іл, 5-фтор-піридин-2-іл, 6-метил-піридин-2-іл, 2,6-ди-метил-піримідин-4-іл, піримідин-2-іл, піразин-2-іл, піридин-4-іл або піридазин-3-іл. 6 UA 103504 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Відповідно до деяких варіантів втілення R1 являє собою феніл, 4-фтор-феніл, 4-ціанофеніл, 4-трифторметил-феніл, 3-хлор-феніл, 3-метокси-феніл, 3-ціано-феніл, 3-метил-феніл, 3-третбутил-феніл, 3-трифторметил-феніл, 2-фтор-феніл, 2-ціано-феніл, 2-метил-феніл, 3,5-ди-фторфеніл, нафт-2-іл, нафт-1-іл, піридин-3-іл, 5-хлор-піридин-3-іл, піридин-2-іл, 6-хлор-піридин-2-іл, 2,6-ди-метил-піримідин-4-іл, піримідин-2-іл, піразин-2-іл, піридин-4-іл або піридазин-3-іл. Відповідно до деяких варіантів втілення R2 є таким, як описано вище. Відповідно до деяких варіантів втілення R2 являє собою H і, відповідно, утворює або вільну основу, або фармацевтично прийнятну сіль приєднання кислоти з неорганічною або органічною кислотою, такою як соляна кислота, азотна кислота, сірчана кислота, фосфорна кислота, лимонна кислота, мурашина кислота, фумарова кислота, малеїнова кислота, оцтова кислота, бурштинова кислота, винна кислота, метан-сульфонова кислота, пара-толуолсульфонова кислота і тому подібне. Відповідно до деяких варіантів втілення R2 являє собою C1-12-алкіл, незаміщений або такий, що має у якості замісників один або більше ніж один OH, галогено, ціано або C1-12алкокси. Відповідно до деяких варіантів втілення R2 являє собою C1-12-алкіл, незаміщений або такий, що має в якості замісників один або більше ніж один OH. Відповідно до деяких варіантів втілення R2 являє собою -(CH2)q-Ra, де Ra являє собою феніл або 5- або 6-членний гетероарил, кожен з яких є незаміщеним або має один або більше замісників, незалежно вибраних з A, і A є таким, як визначено вище, і q має значення 1, 2, 3 або 4, бажано 1. Відповідно до деяких варіантів втілення R2 являє собою -(CH2)q-Ra, де Ra являє собою феніл або 5- або 6-членний гетероарил, кожен з яких є незаміщеним або має один або більше замісників, незалежно вибраних з A, і A являє собою галогено, ціано, OH, C1-7-алкіл, галогено-C1-7-алкіл або C1-7-алкокси, і q має значення 1, 2, 3 або 4, бажано 1. Відповідно до деяких варіантів втілення R2 являє собою -(CH2)q-Ra, де Ra являє собою феніл або 5- або 6членний гетероарил і q має значення 1, 2, 3 або 4, бажано 1. Відповідно до деяких варіантів втілення R2 являє собою -CH2-піридиніл або бензил, бажано -CH2-піридин-2-іл. Відповідно до деяких варіантів втілення R2 являє собою -C(O)-C1-12-алкіл, де алкіл є незаміщеним або має в якості замісників один або більше ніж один OH, галогено, ціано або C112-алкокси. Відповідно до деяких варіантів втілення R2 являє собою -C(O)-C1-12-алкіл. Відповідно до деяких варіантів втілення R2 являє собою -C(O)(CH2)qNRiRii, де q має значення 1, 2, 3 або 4, бажано 1, і де кожен з Ri і Rii незалежно являє собою H, C1-12-алкіл або Ri і Rii разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 3-7-членний гетероциклоалкіл, який містить один або два гетероатома, вибрані з N, O або S, який є незаміщеним або має один або більше замісників, незалежно вибраних з B, і B являє собою оксо, галогено, OH, C1-7-алкіл або C1-7-алкокси. Відповідно до деяких варіантів втілення R2 являє собою C(O)(CH2)qNRiRii, де q має значення 1, 2, 3 або 4, бажано 1, і де кожен з Ri і Rii незалежно являє собою H або C1-12-алкіл, бажано C1-12-алкіл. Відповідно до деяких варіантів втілення R2 являє собою -C(O)O-C1-12-алкіл, де алкіл є незаміщеним або має в якості замісників один або більше ніж один OH, галогено, ціано або C112-алкокси. Відповідно до деяких варіантів втілення R2 являє собою -C(O)O-C1-12-алкіл. Відповідно до деяких варіантів втілення R2 являє собою -S(O)2-C1-12-алкіл. Відповідно до деяких варіантів втілення R2 являє собою -S(O)2NRiRii, де кожен з Ri і Rii незалежно являє собою H, C1-12-алкіл або Ri і Rii разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 3-7-членний гетероциклоалкіл, який містить один або два гетероатома, вибрані з N, O або S, який є незаміщеним або має один або більше замісників, незалежно вибраних з B, і B являє собою оксо, галогено, OH, C1-7-алкіл або C1-7-алкокси. Відповідно до деяких варіантів втілення R2 являє собою -S(O)2NRiRii, де кожен з Ri і Rii незалежно являє собою H або C1-12-алкіл, бажано C1-12-алкіл. Відповідно до деяких варіантів втілення R2 являє собою H, C1-12-алкіл, незаміщений або такий, що має в якості замісників один або більше ніж один OH або F, -(CH2)q-Ra, де Ra являє собою феніл або 5- або 6-членний гетероарил і q має значення 1, 2, 3 або 4, бажано 1, -C(O)-C1-12-алкіл, -C(O)(CH2)qNRiRii, де кожен з Ri і Rii незалежно являє собою H або C1-12-алкіл, бажано C112-алкіл, і q має значення 1, 2, 3 або 4, бажано 1, -C(O)O-C1-12-алкіл, -S(O)2-C1-12-алкіл або 7 UA 103504 C2 5 10 15 20 -S(O)2NRiRii, де кожен з Ri і Rii незалежно являють собою H або C1-12-алкіл, бажано C1-12алкіл. Відповідно до деяких варіантів втілення R2 являє собою H, C1-12-алкіл, незаміщений або такий, що має в якості замісників один або більше ніж один OH, -(CH2)q-Ra, де Ra являє собою феніл або 5- або 6-членний гетероарил і q має значення 1, 2, 3 або 4, бажано 1, -C(O)-C1-12-алкіл, -C(O)(CH2)qNRiRii, де кожен з Ri і Rii незалежно являє собою H або C1-12-алкіл, бажано C112-алкіл, і q має значення 1, 2, 3 або 4, бажано 1, -C(O)O-C1-12-алкіл, -S(O)2-C1-12-алкіл або -S(O)2NRiRii, де кожен з Ri і Rii незалежно являють собою H або C1-12-алкіл, бажано C1-12алкіл. Відповідно до деяких варіантів втілення R2 являють собою 2-гідрокси-етил, 2-фтор-етил, 2,2-дифтор-етил, -C(O)CH2N(Me)2, -C(O)метил, -CH2-піридин-2-іл, -COO-трет-бутил, H, ізопропіл, метил, -S(O)2метил або -S(O)2N(метил)2. Відповідно до деяких варіантів втілення R2 являє собою 2-гідрокси-етил, -C(O)CH2N(Me)2, C(O)метил, -CH2-піридин-2-іл, -COO-трет-бутил, H, ізо-пропіл, метил, -S(O)2метил або S(O)2N(метил)2. Відповідно до одного з варіантів втілення винаходу R3 являє собою Cl або F. Відповідно до одного з варіантів втілення винаходу R3 являє собою Cl. Відповідно до одного з варіантів втілення винаходу запропонована сполука Формули I 25 O R N R 35 40 45 1 3 N 30 R N N 2 I, де R1 являє собою одновалентне циклічне ароматичне вуглеводневе угрупування, яке складається з моно- або біциклічного ароматичного кільця, одновалентне 5- або 6-членне ароматичне моноциклічне або 9- або 10-членне ароматичне біциклічне кільці, що містить від одного до чотирьох кільцевих гетероатомів вибраних з N, O або S, а інші кільцеві атоми являють собою C, кожне з яких є незаміщеним або має один або більше замісників, незалежно вибраних з A; R2 являє собою H, C1-12-алкіл, незаміщений або такий, що має в якості замісників один або більше ніж один OH, -(CH2)q-Ra, де Ra являє собою феніл або 5- або 6-членний гетероарил і q має значення 1, 2, 3 або 4, бажано 1, -C(O)-C1-12-алкіл, -C(O)(CH2)qNRiRii, де кожен з Ri і Rii незалежно являє собою H або C1-12-алкіл, бажано C112-алкіл, і q має значення 1, 2, 3 або 4, бажано 1, -C(O)O-C1-12-алкіл, -S(O)2-C1-12-алкіл або -S(O)2NRiRii, де кожен з Ri і Rii незалежно являє собою H або C1-12-алкіл, бажано C1-12алкіл, R3 являє собою Cl або F, A являє собою галогено, ціано, OH, C1-7-алкіл, галогено-C1-7-алкіл або C1-7-алкокси, 8 UA 103504 C2 або фармацевтично прийнятну сіль вказаної сполуки. Відповідно до одного з варіантів втілення винаходу запропонована сполука Формули I, яка являє собою сполуку Формули I' R 3 HG N N N N R 5 2 I', де HG вибрана з O HG-1 R 1 O HG-2 R 1 O R 1 O HG-3 HG-4 R 1 2 10 і R1, R2 і R3 є такими, як описано вище, включаючи всі їх комбінації. Приклади сполуки за винаходом приведені нижче в експериментaльній частині і таблиці. 9 UA 103504 C2 Таблиця 2 Структури сполук, описаних в розділі Приклади 10 UA 103504 C2 11 UA 103504 C2 12 UA 103504 C2 13 UA 103504 C2 14 UA 103504 C2 15 UA 103504 C2 16 UA 103504 C2 17 UA 103504 C2 5 Бажані сполуки за винаходом описані у розділі Приклади. Особливо бажаними сполуками є: транс-8-хлор-1-(4-фенокси-циклогексил)-4H,6H-2,3,5,10b-тетрааза-бензоазулен-5карбонової кислоти трет-бутиловий ефір, 18 UA 103504 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 транс-8-хлор-1-(4-фенокси-циклогексил)-5,6-дигідро-4H-2,3,5,10b-тетрааза-бензоазулену гідрохлорид, транс-8-хлор-5-метил-1-(4-фенокси-циклогексил)-5,6-дигідро-4H-2,3,5,10b-тетраазабензо[e]азулен, транс-1-[8-хлор-1-(4-фенокси-циклогексил)-4H,6H-2,3,5,10b-тетрааза-бензоазулен-5-іл]етанон, транс-8-хлор-5-метансульфоніл-1-(4-фенокси-циклогексил)-5,6-дигідро-4H-2,3,5,10bтетрааза-бензоазулен, транс-2-[8-хлор-1-(4-фенокси-циклогексил)-4H,6H-2,3,5,10b-тетрааза-бензоазулен-5-ил]етанол, транс-8-хлор-5-ізопропіл-1-(4-фенокси-циклогексил)-5,6-дигідро-4H-2,3,5,10b-тетраазабензоазулен, транс-8-хлор-1-(4-фенокси-циклогексил)-4H,6H-2,3,5,10b-тетрааза-бензоазулен-5сульфонової кислоти диметиламід, транс-8-хлор-1-(4-фенокси-циклогексил)-5-піридин-2-ілметил-5,6-дигідро-4H-2,3,5,10bтетрааза-бензоазулен, транс-1-[8-хлор-1-(4-фенокси-циклогексил)-4H,6H-2,3,5,10b-тетрааза-бензоазулен-5-ил]-2диметиламіно-етанон, транс-8-фтор-1-(4-фенокси-циклогексил)-4H,6H-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[e]азулен-5карбонової кислоти трет-бутиловий ефір, транс-8-фтор-5-метил-1-(4-фенокси-циклогексил)-5,6-дигідро-4H-2,3,5,10b-тетраазабензоазулен, цис-8-хлор-1-(4-фенокси-циклогексил)-4H,6H-2,3,5,10b-тетрааза-бензоазулен-5-карбонової кислоти трет-бутиловий ефір, цис-8-хлор-5-метил-1-(4-фенокси-циклогексил)-5,6-дигідро-4H-2,3,5,10b-тетраазабензоазулен, транс-8-хлор-1-[4-(4-фтор-фенокси)-циклогексил]-4H,6H-2,3,5,10b-тетрааза-бензоазулен-5карбонової кислоти трет-бутиловий ефір, транс-8-хлор-1-[4-(4-фтор-фенокси)-циклогексил]-5,6-дигідро-4H-2,3,5,10b-тетраазабензо[e]азулену гідрохлорид, транс-8-хлор-1-[4-(4-фтор-фенокси)-циклогексил]-5-метил-5,6-дигідро-4H-2,3,5,10b-тетраазабензоазулен, транс-8-хлор-1-[4-(4-ціано-фенокси)-циклогексил]-4H,6H-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[e]азулен5-карбонової кислоти трет-бутиловий ефір, транс-4-[4-(8-хлор-5-метил-5,6-дигідро-4H-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[e]азулен-1-іл)циклогексілокси]-бензонітрил, транс-8-хлор-1-[4-(4-трифторметил-фенокси)-циклогексил]-4H,6H-2,3,5,10b-тетраазабензо[e]азулен-5-карбонової кислоти трет-бутиловий ефір, транс-8-хлор-1-[4-(3-хлор-фенокси)-циклогексил]-4H,6H-2,3,5,10b-тетрааза-бензоазулен-5карбонової кислоти трет-бутиловий ефір, транс-8-хлор-1-[4-(3-хлор-фенокси)-циклогексил]-5-метил-5,6-дигідро-4H-2,3,5,10b-тетраазабензоазулен, транс-8-хлор-1-[4-(3-метокси-фенокси)-циклогексил]-4H,6H-2,3,5,10b-тетрааза-бензоазулен5-карбонової кислоти трет-бутиловий ефір, транс-8-хлор-1-[4-(3-метокси-фенокси)-циклогексил]-5,6-дигідро-4H-2,3,5,10b-тетраазабензо[e]азулену гідрохлорид, транс-8-хлор-1-[4-(3-метокси-фенокси)-циклогексил]-5-метил-5,6-дигідро-4H-2,3,5,10bтетрааза-бензоазулен, транс-3-[4-(8-хлор-5-метил-5,6-дигідро-4H-2,3,5,10b-тетрааза-бензоазулен-1-іл)циклогексілокси]-бензонітрил, транс-8-хлор-1-(4-мета-толілокси-циклогексил)-4H,6H-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[e]азулен-5карбонової кислоти трет-бутиловий ефір, транс-8-хлор-1-(4-мета-толілокси-циклогексил)-5,6-дигідро-4H-2,3,5,10b-тетраазабензо[e]азулену гідрохлорид, транс-8-хлор-5-метил-1-(4-мета-толілокси-циклогексил)-5,6-дигідро-4H-2,3,5,10b-тетраазабензо[e]азулен, транс-1-[4-(3-трет-бутил-фенокси)-циклогексил]-8-хлор-4H,6H-2,3,5,10b-тетраазабензо[e]азулен-5-карбонової кислоти трет-бутиловий ефір, транс-8-хлор-1-[4-(2-фтор-фенокси)-циклогексил]-4H,6H-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[e]азулен5-карбонової кислоти трет-бутиловий ефір, 19 UA 103504 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 транс-8-хлор-1-[4-(2-фтор-фенокси)-циклогексил]-5,6-дигідро-4H-2,3,5,10b-тетраазабензо[e]азулену гідрохлорид, транс-8-хлор-1-[4-(2-фтор-фенокси)-циклогексил]-5-метил-5,6-дигідро-4H-2,3,5,10b-тетраазабензо[e]азулен, транс-8-хлор-1-[4-(2-ціано-фенокси)-циклогексил]-4H,6H-2,3,5,10b-тетрааза-бензоазулен-5карбонової кислоти трет-бутиловий ефір, транс-2-[4-(8-хлор-5,6-дигідро-4H-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[e]азулен-1-іл)-циклогексілокси]бензонітрилу гідрохлорид, транс-2-[4-(8-хлор-5-метил-5,6-дигідро-4H-2,3,5,10b-тетрааза-бензоазулен-1-ил)циклогексілокси]-бензонітрил, транс-8-хлор-1-(4-орто-толілокси-циклогексил)-4H,6H-2,3,5,10b-тетрааза-бензоазулен-5карбонової кислоти трет-бутиловий ефір, транс-8-хлор-5-метил-1-(4-орто-толілокси-циклогексил)-5,6-дигідро-4H-2,3,5,10b-тетраазабензоазулен, транс-8-хлор-1-[4-(3,5-дифтор-фенокси)-циклогексил]-4H,6H-2,3,5,10b-тетраазабензоазулен-5-карбонової кислоти трет-бутиловий ефір, транс-8-хлор-1-[4-(3,5-дифтор-фенокси)-циклогексил]-5-метил-5,6-дигідро-4H-2,3,5,10bтетрааза-бензоазулен, транс-8-хлор-1-[4-(нафталін-2-ілокси)-циклогексил]-4H,6H-2,3,5,10b-тетрааза-бензоазулен-5карбонової кислоти трет-бутиловий ефір, транс-8-хлор-5-метил-1-[4-(нафталін-2-ілокси)-циклогексил]-5,6-дигідро-4H-2,3,5,10bтетрааза-бензоазулен, транс-8-хлор-1-[4-(піридин-3-ілокси)-циклогексил]-4H,6H-2,3,5,10b-тетрааза-бензоазулен-5карбонової кислоти трет-бутиловий ефір, транс-8-хлор-5-метил-1-[4-(піридин-3-ілокси)-циклогексил]-5,6-дигідро-4H-2,3,5,10bтетрааза-бензоазулен, транс-8-хлор-1-[4-(5-хлор-піридин-3-ілокси)-циклогексил]-4H,6H-2,3,5,10b-тетраазабензоазулен-5-карбонової кислоти трет-бутиловий ефір, транс-8-хлор-1-[4-(5-хлор-піридин-3-ілокси)-циклогексил]-5-метил-5,6-дигідро-4H-2,3,5,10bтетрааза-бензоазулен, транс-8-хлор-1-[4-(піридин-2-ілокси)-циклогексил]-4H,6H-2,3,5,10b-тетрааза-бензоазулен-5карбонової кислоти трет-бутиловий ефір, транс-8-хлор-1-[4-(піридин-2-ілокси)-циклогексил]-5,6-дигідро-4H-2,3,5,10b-тетраазабензоазулену гідрохлорид, транс-8-хлор-5-метил-1-[4-(піридин-2-ілокси)-циклогексил]-5,6-дигідро-4H-2,3,5,10bтетрааза-бензоазулен, транс-8-хлор-1-[4-(6-хлор-піридин-2-ілокси)-циклогексил]-4H,6H-2,3,5,10b-тетраазабензо[e]азулен-5-карбонової кислоти трет-бутиловий ефір, транс-8-хлор-1-[4-(6-хлор-піридин-2-ілокси)-циклогексил]-5-метил-5,6-дигідро-4H-2,3,5,10bтетрааза-бензо[e]азулен, транс-8-хлор-1-[4-(5-хлор-піридин-2-ілокси)-циклогексил]-5,6-дигідро-4H-2,3,5,10b-тетраазабензо[e]азулену гідрохлорид, транс-8-хлор-1-[4-(5-хлор-піридин-2-ілокси)-циклогексил]-5-метил-5,6-дигідро-4H-2,3,5,10bтетрааза-бензо[e]азулен, транс-8-хлор-1-[4-(піримідин-2-ілокси)-циклогексил]-4H,6H-2,3,5,10b-тетраазабензо[e]азулен-5-карбонової кислоти трет-бутиловий ефір, цис-8-хлор-1-[4-(піримідин-2-ілокси)-циклогексил]-4H,6H-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[e]азулен5-карбонової кислоти трет-бутиловий ефір, транс-8-хлор-5-метил-1-[4-(піримідин-2-ілокси)-циклогексил]-5,6-дигідро-4H-2,3,5,10bтетрааза-бензо[e]азулен, транс-8-хлор-1-[4-(піразин-2-ілокси)-циклогексил]-4H,6H-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[e]азулен5-карбонової кислоти трет-бутиловий ефір, транс-8-хлор-5-метил-1-[4-(піразин-2-ілокси)-циклогексил]-5,6-дигідро-4H-2,3,5,10b-тетраазабензо[e]азулен, транс-8-хлор-1-[4-(піримідин-4-ілокси)-циклогексил]-4H,6H-2,3,5,10b-тетраазабензо[e]азулен-5-карбонової кислоти трет-бутиловий ефір, транс-8-хлор-5-метил-1-[4-(піримідин-4-ілокси)-циклогексил]-5,6-дигідро-4H-2,3,5,10bтетрааза-бензо[e]азулен, транс-8-хлор-1-[4-(піридазін-3-ілокси)-циклогексил]-4H,6H-2,3,5,10b-тетраазабензо[e]азулен-5-карбонової кислоти трет-бутиловий ефір, 20 UA 103504 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 цис-8-хлор-1-[4-(піридазін-3-ілокси)-циклогексил]-4H,6H-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[e]азулен-5карбонової кислоти трет-бутиловий ефір, транс-8-хлор-5-метил-1-[4-(піридазін-3-ілокси)-циклогексил]-5,6-дигідро-4H-2,3,5,10bтетрааза-бензо[e]азулен, цис-8-хлор-1-[4-(піридин-2-ілокси)-циклогексил]-4H,6H-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[e]азулен-5карбонової кислоти трет-бутиловий ефір, цис-8-хлор-1-[4-(піридин-2-ілокси)-циклогексил]-5,6-дигідро-4H-2,3,5,10b-тетраазабензо[e]азулен, цис-8-хлор-5-метил-1-[4-(піридин-2-ілокси)-циклогексил]-5,6-дигідро-4H-2,3,5,10b-тетраазабензо[e]азулен, транс-8-хлор-1-[4-(3-фтор-піридин-2-ілокси)-циклогексил]-5,6-дигідро-4H-2,3,5,10b-тетраазабензо[e]азулен, транс-8-хлор-1-[4-(3-фтор-піридин-2-ілокси)-циклогексил]-5-метил-5,6-дигідро-4H-2,3,5,10bтетрааза-бензо[e]азулен, транс-8-хлор-1-[4-(5-фтор-піридин-2-ілокси)-циклогексил]-5,6-дигідро-4H-2,3,5,10b-тетраазабензо[e]азулен, транс-8-хлор-1-[4-(5-фтор-піридин-2-ілокси)-циклогексил]-5-метил-5,6-дигідро-4H-2,3,5,10bтетрааза-бензо[e]азулен, транс-8-хлор-1-[4-(6-метил-піридин-2-ілокси)-циклогексил]-5,6-дигідро-4H-2,3,5,10bтетрааза-бензо[e]азулен, транс-8-хлор-5-(2,2-дифтор-етил)-1-[4-(6-метил-піридин-2-ілокси)-циклогексил]-5,6-дигідро4H-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[e]азулен, транс-8-хлор-5-(2-фтор-етил)-1-[4-(5-фтор-піридин-2-ілокси)-циклогексил]-5,6-дигідро-4H2,3,5,10b-тетрааза-бензо[e]азулен, транс-8-хлор-5-етил-1-[4-(3-фтор-піридин-2-ілокси)-циклогексил]-5,6-дигідро-4H-2,3,5,10bтетрааза-бензо[e]азулен, транс-8-хлор-5-етил-1-[4-(5-фтор-піридин-2-ілокси)-циклогексил]-5,6-дигідро-4H-2,3,5,10bтетрааза-бензо[e]азулен, транс-8-хлор-5-етил-1-[4-(6-метил-піридин-2-ілокси)-циклогексил]-5,6-дигідро-4H-2,3,5,10bтетрааза-бензо[e]азулен або транс-8-хлор-5-метил-1-[4-(6-метил-піридин-2-ілокси)-циклогексил]-5,6-дигідро-4H-2,3,5,10bтетрааза-бензо[e]азулен. Більш бажаними сполуками є: транс-8-хлор-1-(4-фенокси-циклогексил)-4H,6H-2,3,5,10b-тетрааза-бензоазулен-5карбонової кислоти трет-бутиловий ефір, транс-8-хлор-1-(4-фенокси-циклогексил)-5,6-дигідро-4H-2,3,5,10b-тетрааза-бензоазулену гідрохлорид, транс-8-хлор-5-метил-1-(4-фенокси-циклогексил)-5,6-дигідро-4H-2,3,5,10b-тетраазабензо[e]азулен, транс-1-[8-хлор-1-(4-фенокси-циклогексил)-4H,6H-2,3,5,10b-тетрааза-бензоазулен-5-ул]етанон, транс-8-хлор-5-метансульфоніл-1-(4-фенокси-циклогексил)-5,6-дигідро-4H-2,3,5,10bтетрааза-бензоазулен, транс-2-[8-хлор-1-(4-фенокси-циклогексил)-4H,6H-2,3,5,10b-тетрааза-бензоазулен-5-іл]етанол, транс-8-хлор-5-ізопропіл-1-(4-фенокси-циклогексил)-5,6-дигідро-4H-2,3,5,10b-тетраазабензоазулен, транс-8-хлор-1-(4-фенокси-циклогексил)-4H,6H-2,3,5,10b-тетрааза-бензоазулен-5сульфонової кислоти диметиламід, транс-8-хлор-1-(4-фенокси-циклогексил)-5-піридин-2-ілметил-5,6-дигідро-4H-2,3,5,10bтетрааза-бензоазулен, транс-1-[8-хлор-1-(4-фенокси-циклогексил)-4H,6H-2,3,5,10b-тетрааза-бензоазулен-5-іл]-2диметиламіно-етанон, транс-8-фтор-1-(4-фенокси-циклогексил)-4H,6H-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[e]азулен-5карбонової кислоти трет-бутиловий ефір, транс-8-фтор-5-метил-1-(4-фенокси-циклогексил)-5,6-дигідро-4H-2,3,5,10b-тетраазабензоазулен, цис-8-хлор-1-(4-фенокси-циклогексил)-4H,6H-2,3,5,10b-тетрааза-бензоазулен-5-карбонової кислоти трет-бутиловий ефір, 21 UA 103504 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 цис-8-хлор-5-метил-1-(4-фенокси-циклогексил)-5,6-дигідро-4H-2,3,5,10b-тетраазабензоазулен, транс-8-хлор-1-[4-(4-фтор-фенокси)-циклогексил]-4H,6H-2,3,5,10b-тетрааза-бензоазулен-5карбонової кислоти трет-бутиловий ефір, транс-8-хлор-1-[4-(4-фтор-фенокси)-циклогексил]-5,6-дигідро-4H-2,3,5,10b-тетраазабензо[e]азулену гідрохлорид, транс-8-хлор-1-[4-(4-фтор-фенокси)-циклогексил]-5-метил-5,6-дигідро-4H-2,3,5,10b-тетраазабензоазулен, транс-8-хлор-1-[4-(4-ціано-фенокси)-циклогексил]-4H,6H-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[e]азулен5-карбонової кислоти трет-бутиловий ефір, транс-4-[4-(8-хлор-5-метил-5,6-дигідро-4H-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[e]азулен-1-іл)циклогексілокси]-бензонітрил, транс-8-хлор-1-[4-(4-трифторметил-фенокси)-циклогексил]-4H,6H-2,3,5,10b-тетраазабензо[e]азулен-5-карбонової кислоти трет-бутиловий ефір, транс-8-хлор-1-[4-(3-хлор-фенокси)-циклогексил]-4H,6H-2,3,5,10b-тетрааза-бензоазулен-5карбонової кислоти трет-бутиловий ефір, транс-8-хлор-1-[4-(3-хлор-фенокси)-циклогексил]-5-метил-5,6-дигідро-4H-2,3,5,10b-тетраазабензоазулен, транс-8-хлор-1-[4-(3-метокси-фенокси)-циклогексил]-4H,6H-2,3,5,10b-тетрааза-бензоазулен5-карбонової кислоти трет-бутиловий ефір, транс-8-хлор-1-[4-(3-метокси-фенокси)-циклогексил]-5,6-дигідро-4H-2,3,5,10b-тетраазабензо[e]азулену гідрохлорид, транс-8-хлор-1-[4-(3-метокси-фенокси)-циклогексил]-5-метил-5,6-дигідро-4H-2,3,5,10bтетрааза-бензоазулен, транс-3-[4-(8-хлор-5-метил-5,6-дигідро-4H-2,3,5,10b-тетрааза-бензоазулен-1-іл)циклогексілокси]-бензонітрил, транс-8-хлор-1-(4-мета-толілокси-циклогексил)-4H,6H-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[e]азулен-5карбонової кислоти трет-бутиловий ефір, транс-8-хлор-1-(4-мета-толілокси-циклогексил)-5,6-дигідро-4H-2,3,5,10b-тетраазабензо[e]азулену гідрохлорид, транс-8-хлор-5-метил-1-(4-мета-толілокси-циклогексил)-5,6-дигідро-4H-2,3,5,10b-тетраазабензо[e]азулен, транс-1-[4-(3-трет-бутил-фенокси)-циклогексил]-8-хлор-4H,6H-2,3,5,10b-тетраазабензо[e]азулен-5-карбонової кислоти трет-бутиловий ефір, транс-8-хлор-1-[4-(2-фтор-фенокси)-циклогексил]-4H,6H-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[e]азулен5-карбонової кислоти трет-бутиловий ефір, транс-8-хлор-1-[4-(2-фтор-фенокси)-циклогексил]-5,6-дигідро-4H-2,3,5,10b-тетраазабензо[e]азулену гідрохлорид, транс-8-хлор-1-[4-(2-фтор-фенокси)-циклогексил]-5-метил-5,6-дигідро-4H-2,3,5,10b-тетраазабензо[e]азулен, транс-8-хлор-1-[4-(2-ціано-фенокси)-циклогексил]-4H,6H-2,3,5,10b-тетрааза-бензоазулен-5карбонової кислоти трет-бутиловий ефір, транс-2-[4-(8-хлор-5,6-дигідро-4H-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[e]азулен-1-іл)-циклогексілокси]бензонітрилу гідрохлорид, транс-2-[4-(8-хлор-5-метил-5,6-дигідро-4H-2,3,5,10b-тетрааза-бензоазулен-1-іл)циклогексілокси]-бензонітрил, транс-8-хлор-1-(4-орто-толілокси-циклогексил)-4H,6H-2,3,5,10b-тетрааза-бензоазулен-5карбонової кислоти трет-бутиловий ефір, транс-8-хлор-5-метил-1-(4-орто-толілокси-циклогексил)-5,6-дигідро-4H-2,3,5,10b-тетраазабензоазулен, транс-8-хлор-1-[4-(3,5-дифтор-фенокси)-циклогексил]-4H,6H-2,3,5,10b-тетраазабензоазулен-5-карбонової кислоти трет-бутиловий ефір, транс-8-хлор-1-[4-(3,5-дифтор-фенокси)-циклогексил]-5-метил-5,6-дигідро-4H-2,3,5,10bтетрааза-бензоазулен, транс-8-хлор-1-[4-(нафталін-2-ілокси)-циклогексил]-4H,6H-2,3,5,10b-тетрааза-бензоазулен-5карбонової кислоти трет-бутиловий ефір, транс-8-хлор-5-метил-1-[4-(нафталін-2-ілокси)-циклогексил]-5,6-дигідро-4H-2,3,5,10bтетрааза-бензоазулен, транс-8-хлор-1-[4-(піридин-3-ілокси)-циклогексил]-4H,6H-2,3,5,10b-тетрааза-бензоазулен-5карбонової кислоти трет-бутиловий ефір, 22 UA 103504 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 транс-8-хлор-5-метил-1-[4-(піридин-3-ілокси)-циклогексил]-5,6-дигідро-4H-2,3,5,10bтетрааза-бензоазулен, транс-8-хлор-1-[4-(5-хлор-піридин-3-ілокси)-циклогексил]-4H,6H-2,3,5,10b-тетраазабензоазулен-5-карбонової кислоти трет-бутиловий ефір, транс-8-хлор-1-[4-(5-хлор-піридин-3-ілокси)-циклогексил]-5-метил-5,6-дигідро-4H-2,3,5,10bтетрааза-бензоазулен, транс-8-хлор-1-[4-(піридин-2-ілокси)-циклогексил]-4H,6H-2,3,5,10b-тетрааза-бензоазулен-5карбонової кислоти трет-бутиловий ефір, транс-8-хлор-1-[4-(піридин-2-ілокси)-циклогексил]-5,6-дигідро-4H-2,3,5,10b-тетраазабензоазулену гідрохлорид, транс-8-хлор-5-метил-1-[4-(піридин-2-ілокси)-циклогексил]-5,6-дигідро-4H-2,3,5,10bтетрааза-бензоазулен, транс-8-хлор-1-[4-(6-хлор-піридин-2-ілокси)-циклогексил]-4H,6H-2,3,5,10b-тетраазабензо[e]азулен-5-карбонової кислоти трет-бутиловий ефір, транс-8-хлор-1-[4-(6-хлор-піридин-2-ілокси)-циклогексил]-5-метил-5,6-дигідро-4H-2,3,5,10bтетрааза-бензо[e]азулен, транс-8-хлор-1-[4-(5-хлор-піридин-2-ілокси)-циклогексил]-5,6-дигідро-4H-2,3,5,10b-тетраазабензо[e]азулену гідрохлорид, транс-8-хлор-1-[4-(5-хлор-піридин-2-ілокси)-циклогексил]-5-метил-5,6-дигідро-4H-2,3,5,10bтетрааза-бензо[e]азулен, транс-8-хлор-1-[4-(піримідин-2-ілокси)-циклогексил]-4H,6H-2,3,5,10b-тетраазабензо[e]азулен-5-карбонової кислоти трет-бутиловий ефір, цис-8-хлор-1-[4-(піримідин-2-ілокси)-циклогексил]-4H,6H-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[e]азулен5-карбонової кислоти трет-бутиловий ефір, транс-8-хлор-5-метил-1-[4-(піримідин-2-ілокси)-циклогексил]-5,6-дигідро-4H-2,3,5,10bтетрааза-бензо[e]азулен, транс-8-хлор-1-[4-(піразін-2-ілокси)-циклогексил]-4H,6H-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[e]азулен-5карбонової кислоти трет-бутиловий ефір, транс-8-хлор-5-метил-1-[4-(піразин-2-ілокси)-циклогексил]-5,6-дигідро-4H-2,3,5,10b-тетраазабензо[e]азулен, транс-8-хлор-1-[4-(піримідин-4-ілокси)-циклогексил]-4H,6H-2,3,5,10b-тетраазабензо[e]азулен-5-карбонової кислоти трет-бутиловий ефір, транс-8-хлор-5-метил-1-[4-(піримідин-4-ілокси)-циклогексил]-5,6-дигідро-4H-2,3,5,10bтетрааза-бензо[e]азулен, транс-8-хлор-1-[4-(піридазин-3-ілокси)-циклогексил]-4H,6H-2,3,5,10b-тетраазабензо[e]азулен-5-карбонової кислоти трет-бутиловий ефір, цис-8-хлор-1-[4-(піридазин-3-ілокси)-циклогексил]-4H,6H-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[e]азулен5-карбонової кислоти трет-бутиловий ефір або транс-8-хлор-5-метил-1-[4-(піридазин-3-ілокси)-циклогексил]-5,6-дигідро-4H-2,3,5,10bтетрааза-бензо[e]азулен. Особливо бажаними є транс-8-хлор-5-метил-1-(4-фенокси-циклогексил)-5,6-дигідро-4H2,3,5,10b-тетрааза-бензо[e]азулен і транс-8-хлор-5-метил-1-[4-(піридин-2-ілокси)-циклогексил]5,6-дигідро-4H-2,3,5,10b-тетрааза-бензоазулен. Найбільш бажаними є транс-8-хлор-5-метил-1-[4-(піридин-2-ілокси)-циклогексил]-5,6дигідро-4H-2,3,5,10b-тетрааза-бензоазулен. Відповідно до одного з варіантів втілення винаходу запропонована сполука відповідно до будь-якого з втілень, яка може бути одержана способом, описаним у даному винаході. Відповідно до одного з варіантів втілення винаходу запропонована сполука відповідно до будь-якого з втілень, одержана способом, описаним в даному винаході. Відповідно до одного з варіантів втілення винаходу запропонована сполука відповідно до будь-якого з втілень для застосування в якості терапевтично активної речовини. Відповідно до одного з варіантів втілення винаходу запропонована сполука відповідно до будь-якого з втілень для застосування у попередженні або лікуванні дисменореї, чоловічої або жіночої сексуальної дисфункції, гіпертензії, хронічній серцевій недостатності, неадекватній секреції вазопресину, цирозі печінки, нефротичного синдрому, тривожности, депресивних розладів, обсесивно-компульсивного розладу, розладів аутистичного спектра, шизофренії і агресивної поведінки. Відповідно до одного з варіантів втілення винаходу запропонована фармацевтична композиція, яка містить сполуку відповідно до будь-якого з втілень. 23 UA 103504 C2 5 10 15 20 25 Відповідно до одного з варіантів втілення винаходу запропонована фармацевтична композиція, яка містить сполуку відповідно до будь-якого з втілень, корисна у попередженні або лікуванні дисменореї, чоловічої або жіночої сексуальної дисфункції, гіпертензії, хронічній серцевій недостатності, неадекватній секреції вазопресину, цирозі печінки, нефротичного синдрому, тривожности, депресивних розладів, обсесивно-компульсивного розладу, розладів аутистичного спектра, шизофренії і агресивної поведінки. Відповідно до одного з варіантів втілення винаходу запропоноване застосування сполуки відповідно до будь-якого з втілень в приготуванні ліків. Відповідно до одного з варіантів втілення винаходу запропоноване застосування сполуки відповідно до будь-якого з втілень в приготуванні ліків, корисних для попередження або лікування дисменореї, чоловічої або жіночої сексуальній дисфункції, гипертензії, хронічної серцевої недостатності, неадекватній секреції вазопресину, цирозі печінки, нефротичного синдрому, тривожності, депресивних розладів, обсесивно-компульсивного розладу, розладів аутистичного спектра, шизофренії і агресивної поведінки. Відповідно до одного з варіантів втілення винаходу запропоноване застосування сполуки відповідно до будь-якого з втілень в попередженні або лікуванні дисменореї, чоловічої або жіночої сексуальній дисфункції, гипертензії, хронічної серцевої недостатності, неадекватній секреції вазопресину, цирозі печінки, нефротичного синдрому, тривожності, депресивних розладів, обсесивно-компульсивного розладу, розладів аутистичного спектра, шизофренії і агресивної поведінки. Відповідно до одного з варіантів втілення винаходу запропонований спосіб терапевтичного і/або профілактичного лікування дисменореї, чоловічої або жіночої сексуальній дисфункції, гипертензії, хронічної серцевої недостатності, неадекватній секреції вазопресину, цирозі печінки, нефротичного синдрому, тривожності, депресивних розладів, обсесивнокомпульсивного розладу, розладів аутистичного спектра, шизофренії і агресивної поведінки, що включає введення сполуки, такої, як визначено в будь-якому з втілень, людині або тварині. Відповідно до одного з варіантів втілення сполуки Формули (I) за винаходом можуть бути отримані в відповідності із способом, який включає стадію взаємодії сполуки Формули (II) R 1 O H N NH2 O 30 II зі сполукою Формули (III) S H N R 3 N 2 R III 35 з одержанням сполуки Формули (I), де R1, R2 і R3 є такими, як визначено вище в описі Формули (I). Даний спосіб описаний більш докладно на наступних загальних схемах і в методиках A-G. 24 UA 103504 C2 5 1 Схема 1: Загальна Схема A Сполуки Формули (I) можуть бути одержані шляхом термічної конденсації гідразидного похідного Формули (II) і тіолaктамного похідного Формули (III). Синтез сполук Формули (II) приведений в даному описі нижче на загальних схемах D-G. Сполуки Формули (III) можуть бути одержані відповідно до Загальної Схеми C, як описано нижче. Загальна Схема A додатково проілюстрована загальною методики V, описаною нижче. 10 15 20 25 Схема 2: Загальна Схема B Сполуки Формули (I), де R2 не є H, можуть бути одержані зі сполук Формули (I-b) (сполук Формули (I), де R2 являє собою H) відповідно до методик, які відомі в даній галузі техніки, наприклад шляхом обробки сполуки Формули (I-b) неорганічною основою, такою як карбонатна сіль, або органічною основою, такою як третинний амін, і електрофільним реагентом R2-LG (де LG являє собою групу, яка уходить, наприклад атом галогену або сульфоніл), який або є у продажі, або може бути легко одержаний з вихідних речовин відповідно до методик, добре відомих в даній галузі техніки. Альтернативно, сполуки Формули (I) можуть бути одержані шляхом відновлювального алкілірування в результаті послідовної обробки сполуки Формули (Ib) кетоном або альдегідом і підходящим відновлювальним агентом, наприклад боргідридним похідним, таким як боргідрид натрію, ціаноборгідрид натрію або триацетоксиборгідрид натрію. Сполуки Формули (I-b) можуть бути одержані шляхом відщеплення замісника R2 у сполуки Формули I з використанням методик, відомих в даній галузі техніки. Сполуки Формули (I-b) зручно одержувати у вигляді солі або вільної основи (після обробки водною основою) шляхом обробки сполук Формули (I-a) (сполук Формули (I), де R2 являє собою трет-бутоксикарбоніл) 25 UA 103504 C2 кислотою в підходящому розчиннику, наприклад метансульфоновою кислотою в дихлорметані або тетрагідрофурані або соляною кислотою в метанолі. Загальна Схема C додатково проілюстрована загальними методиками VI і VII, описаними нижче. 5 2 10 15 20 Схема 3: Загальна Схема C Тіолактамні похідні Формули (III-1) (сполуки Формули (III), де R2 являє собою третбутоксикарбоніл) можуть бути одержані наступним чином. 2-Нітробензиловий спирт Формули (a) перетворюють у бензилхлорид Формули (b) з використанням хлорируючого реагенту, такого як тіонілхлорид, за наявності третинного аміну в якості органічної основи. Алкілірування сполуки Формули (b) гідрохлоридом етилового ефіру глуцину за наявності третинного аміну в якості органічної основи і N-захист отриманої сполуки Формули (c) з використанням ди-трет-бутилдикарбонату і каталітичної кількості 4-N,N-диметиламінопіридину приводять до одержання сполук Формули (d). Нітро-група може бути вибірково відновлена шляхом гідрогенізації за наявності палладія на активованому вугіллі, який попередньо обробляють галогенідом цинку, таким як бромід цинку, з одержанням анілінових проміжних сполук Формули (e). Циклізацію до лактамів Формули (f) здійснюють шляхом обробки сполук Формули (e) підходящою основою, наприклад трет-бутилатом калію, в тетрагідрофурані. Тіолaктамне похідне Формули (III-1) одержують шляхом обробки сполуки Формули (f) реагентом Лавессона (2,4-біс-(4метоксифеніл)-1,3,2,4-дитіадифосфетан-2,4-дисульфідом) або пентасульфідом фосфору при підвищеній температурі. 26 UA 103504 C2 PPh3, DEAD, HO O O + 1 R O O ТГФ 0°C - RT R1-OH O R R V IV-1 VI-1 PPh3, DEAD, HO O O IV-2 + R1-OH 1 R O O ТГФ 0°C - RT O R V R VI-2 R = Me, Et 5 10 15 20 Схема 4: Загальна Схема D Етерифікація ефіра 4-гідрокси-циклогексанкарбонової кислоти Формули (IV) фенольним похідним Формули (V) з використанням умов реакції Міцунобу приводить до одержання ефіра 4арілокси-циклогексанкарбонової кислоти Формули (VI) з інверсією конфігурації. Відповідно, ефіри транс-4-арілокси-циклогексанкарбонової кислоти Формули (VI-1) одержують з ефіру цис4-гідрокси-циклогексанкарбонової кислоти Формули (IV-1), а ефіри цис-4-арілоксициклогексанкарбонової кислоти Формули (VI-2) одержують з ефіру транс-4-гідроксициклогексанкарбонової кислоти Формули (IV-2). Схема 5: Загальна Схема E Сполуки Формули (VI-a) (сполуки Формули (VI), де R1 являє собою гетероарил) можуть бути одержані з ефіру 4-гідрокси-циклогексанкарбонової кислоти Формули (IV) і гетероарилхлориду Формули (VII) за наявності каталітичної або стехіометричної кількості метансульфінату натрію і основи, такої як карбонат калію, в ДМФА при 120°C або за наявності каталітичної системи, яка включає йодид міді і 1,10-фенантролін, і основи, такої як карбонат цезію, в толуолі при температурі дефлегмації. Схема 6: Загальна Схема F 27 UA 103504 C2 Сполуки Формули (VI-b) (сполуки Формули (VI), де R1 має в якості замісника Cl) можуть бути дехлоровані в гідрогенолітичних умовах за наявності палладія на активованому вугіллі і триетиламіну в етилацетаті при кімнатній температурі. 5 10 15 20 25 30 35 40 Схема 7: Загальна Схема G Ефір 4-арілокси-циклогексанкарбонової кислоти Формули (VI) може бути перетворений в гідразидне похідне Формули (II) шляхом нагрівання з гідратом гідразину. Альтернативно, складноефірне похідне Формули (VI) може бути гідролізоване до похідного карбонової кислоти Формули (VIII) з використанням двохфазної суміші водного розчину гідроксиду натрію або калію і ефірного розчинника, такого як діоксан. Гідразидне похідне Формули (II) може бути отримане в результаті активації кислотної проміжної сполуки Формули (VIII), наприклад, етил хлорформіатом, тіонілхлоридом, оксалілхлоридом або конденсуючим реагентом для пептидного синтезу, і наступної взаємодії активованої сполуки з гідразином. Відповідні фармацевтичні прийнятні солі з кислотами можуть бути одержані з використанням стандартних методик, відомих фахівцю в даній галузі техніки, наприклад шляхом розчинення сполуки Формули I в підходящому розчиннику, такому як, наприклад, діоксан або ТГФ, і додавання підходящої кількості відповідної кислоти. Отримані продукти зазвичай можуть бути виділені шляхом фільтрації або хроматографії. Перетворення сполуки Формули I в фармацевтично прийнятну сіль з основою може бути здійснене шляхом обробки сполуки відповідною основою. Одна з можливих методик одержання такої солі включає додавання 1/n еквівалента основної солі, такої як, наприклад, M(OH)n, де M являє собою катіон металу або амонію і n являє собою кількість гідроксид-аніонів, до розчину сполуки в підходящому розчиннику (наприклад в етанолі, суміші етанолу і води, суміші тетрагідрофурану і води) і видалення розчинника шляхом випарювання або ліофілізації. Коли в розділі Приклади не описані методики синтезу, сполуки Формули I, а також всі проміжні сполуки можуть бути одержані з використанням аналогічних методик або до методик, викладених в даному описі. Відповідні вихідні речовини або є у продажі, або є відомими в даній галузі техніки, або можуть бути одержані за допомогою методик, відомих в даній галузі техніки, або аналогічних методик. Слід розуміти, що сполуки загальної Формули I по даному винаходу можуть бути модифіковані за функціональними групами з одержанням похідних, які in vivo здатні перетворюватися у вихідні сполуки. Фармакологічні тести Сполуки за даним винаходом проявляють активність відносно рецептора V1a. Дані сполуки є селективними інгібіторами рецептора V1a, і тому, очевидно, є низька ймовірність того, що ці сполуки будуть викликати небажані побічні ефекти. V1a-Активність сполук може бути виміряна, як описано нижче. V1a-рецептор людини клонували шляхом ОТ-ПЛР (полімеразної ланцюгової реакції за участю зворотної транскриптази) з сумарної РНК печінки людини. Після секвенування, що підтверджує ідентичність ампліфікованої послідовності, кодуючу послідовність субклонували в 28