Аміди карбонових кислот як інгібітори фактора xа

Формула / Реферат | Подібні патенти | МПК / Мітки | Додаткова інформація | Код посилання

Номер патенту: 86616

Опубліковано: 12.05.2009

Автори: Пфау Роланд, Хандшу Сандра Рут, Кауффманн-Хефнер Іріс, Пріпке Хеннінг, Даманн Георг, Нар Херберт, ВІНЕН Вольфганг, Герлах Кай, ХАУЕЛЬ Норберт, Шулер-Метц Аннетте Маріа

Є ще 59 сторінок.

Дивитися все сторінки або завантажити PDF файл.

Формула / Реферат

1. Заміщені аміди карбонових кислот загальної формули

, (І)

у якій

А являє собою групу загальної формули

, , , , ,

, , , або ,

де

m означає число 1 або 2,

R6a у кожному випадку незалежно означає атом водню, фтору, хлору або брому, С1-С3алкільну групу, гідроксигрупу, аміногрупу, С1-С3алкіламіногрупу, ді-(С1-С3алкіл)аміногрупу, амінокарбонільну групу, С1-С3алкіламінокарбонільну групу, ді-(С1-С3алкіл)амінокарбонільну групу або С1-С3алкілкарбоніламіногрупу, а

R6b у кожному випадку незалежно може означати атом водню, С1-С4алкільну групу, С1-С4алкілкарбонільну групу, С1-С4алкілоксикарбонільну групу або С1-С3алкілсульфонільну групу,

за умови, що у вищевказаних заміщених 5-7-членних групах А необов'язково введені як замісники гетероатоми не відділені від іншого гетероатома точно одним атомом вуглецю, або являє собою групу загальної формули

, , , , ,

, або ,

де

m означає число 1 або 2,

X1означає атом кисню, метиленову групу, -NR6b-групу, карбонільну групу або сульфонільну групу,

X2 oзначає атом кисню або -NR6b-групу,

X3 oзначає метиленову, карбонільну або сульфонільну групу,

X4 oзначає атом кисню або сірки, -NR6b-групу або карбонільну групу,

X5 означає карбонільну або сульфонільну групу,

X6 означає атом кисню, -NR6b-групу або метиленову групу,

X7 означає атом кисню або сірки або -NR6b-групу,

X8 означає метиленову або карбонільну групу,

X9 означає -NR6b-групу або карбонільну групу,

X10 означає сульфінільну або сульфонільну групу,

R6а у кожному випадку незалежно означає атом водню, фтору, хлору або брому, С1-С3алкільну групу, гідроксигрупу, аміногрупу, С1-С3алкіламіногрупу, ді-(С1-С3алкіл)аміногрупу, амінокарбонільну групу, С1-С3алкіламінокарбонільну групу, ді-(С1-С3алкіл)амінокарбонільну групу або С1-С3алкілкарбоніламіногрупу, а

R6b у кожному випадку незалежно може означати атом водню, С1-С4алкільну групу, С1-С4алкілкарбонільну групу, С1-С4алкоксикарбонільну групу або С1-С3алкілсульфонільну групу,

за умови, що у вищевказаних заміщених 5-7-членних групах А необов'язково введені як замісники гетероатоми не відділені від іншого гетероатома точно одним атомом вуглецю,

R1 являє собою атом водню, фтору, хлору або брому, С1-С3алкільну групу, у якій атоми водню повністю або частково можуть бути замінені на атоми фтору, або являє собою С2-С3алкенільну групу, С2-С3алкінільну групу, нітрогрупу, аміногрупу, С1-С3алкоксигрупу або моно-, ди- або трифторметоксигрупу,

R2 являє собою атом водню, фтору, хлору або брому або С1-С3алкільну групу,

R3 являє собою атом водню, С2-С3алкенільну групу, С2-С3алкінільну групу, прямоланцюгову або розгалужену С1-С6алкільну групу, у якій атоми водню повністю або частково можуть бути замінені на атоми фтору і яка необов'язково заміщена нітрильною групою, гідроксигрупою, С1-С5алкілоксигрупою, у якій атоми водню повністю або частково можуть бути замінені на атоми фтору, алілоксигрупою, пропаргілоксигрупою, бензилоксигрупою, С1-С5алкілкарбонілоксигрупою, С1-С5алкілоксикарбонілоксигрупою, карбоксі-С1-С3алкілоксигрупою, С1-С5алкілоксикарбоніл-С1-С3алкілоксигрупою, С1-С8алкілоксикарбоніламіногрупою, меркаптогрупою, С1-С3алкілсульфанільною групою, С1-С3алкілсульфінільною групою, С1-С3алкілсульфонільною групою, С1-С3алкілкарбоніламіно-С1-С3алкілсульфанільною групою, С1-С3алкілкарбоніламіно-С1-С3алкілсульфінільною групою, С1-С3алкілкарбоніламіно-С1-С3алкілсульфонільною групою, карбоксигрупою, С1-С3алкілоксикарбонільною групою, алілоксикарбонільною групою, пропаргілоксикарбонільною групою, бензилоксикарбонільною групою, амінокарбонільною групою, С1-С3алкіламінокарбонільною групою, ді-(С1-С3алкіл)амінокарбонільною групою, С3-С6циклоалкіленімінокарбонільною групою, аміносульфонільною групою, С1-С3алкіламіносульфонільною групою, ді-(С1-С3алкіл)аміносульфонільною групою, С3-С6циклоалкіленіміносульфонільною групою, аміногрупою, С1-С3алкіламіногрупою, ді-(С1-С3алкіл)аміногрупою, С1-С5алкілкарбоніламіногрупою, С1-С3алкілсульфоніламіногрупою, N-(С1-С3алкілсульфоніл)-С1-С3алкіламіногрупою, С3-С6циклоалкілкарбоніламіногрупою, амінокарбоніламіногрупою, С1-С3алкіламінокарбоніламіногрупою, ді-(С1-С3алкіл)амінокарбоніламіногрупою, 4-7-членною циклоалкіленімінокарбоніламіногрупою, бензилоксикарбоніламіногрупою, фенілкарбоніламіногрупою або гуанідиногрупою, або являє собою карбоксигрупу, амінокарбонільну групу, С1-С4алкіламінокарбонільну групу, С3-С6циклоалкіламінокарбонільну групу, ді-(С1-С3алкіл)амінокарбонільну групу, С1-С4алкоксикарбонільну групу, С4-С6циклоалкіленімінокарбонільну групу, фенільну, гетероарильну, фенілкарбоніл-С1-С3алкільну, феніл-С1-С3алкільну або гетероарил-С1-С3алкільну групу, яка у фенільному або гетероарильному фрагменті необов'язково одно- або багатозаміщена атомами фтору, хлору або брому, С1-С3алкільною групою, аміногрупою, С1-С3алкіламіногрупою, ді-(С1-С3алкіл)аміногрупою, гідроксигрупою, С1-С4алкілоксигрупою, моно-, ди- або трифторметоксигрупою, бензилоксигрупою, карбоксі-С1-С3алкілоксигрупою, С1-С3алкілоксикарбоніл-С1-С3алкілоксигрупою, амінокарбоніл-С1-С3алкілоксигрупою, С1-С3алкіламінокарбоніл-С1-С3алкілоксигрупою, ді-(С1-С3алкіл)амінокарбоніл-С1-С3алкілоксигрупою, 4-7-членною циклоалкіленімінокарбоніл-С1-С3алкоксигрупою, карбоксигрупою, С1-С3алкілоксикарбонільною групою або С1-С3алкілоксикарбоніламіногрупою, або 3-7-членну циклоалкільну, циклоалкіленіміно-, циклоалкіл-С1-С3алкільну або циклоалкіленіміно-С1-С3алкільну групу, у циклічній частині якої метиленова група може бути замінена на необов'язково заміщену С1-С3алкільною або С1-С3алкілкарбонільною групою -NH-групу або атом кисню й у якій додатково одна із суміжних з -NH-групою, -N(С1-С3алкілкарбонільною) групою або -N(С1-С3алкільною) групою метиленових груп у кожному випадку може бути замінена на карбонільну або сульфонільну групу, за винятком наведеної вище циклоалкіленіміногрупи, у якій два атоми азоту відділені один від одного точно однією -СН2-групою,

R4 являє собою атом водню або С1-С3алкільну групу, або

R3 й R4 разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють С3-С7циклоалкільну групу, одна з метиленових груп якої може бути при цьому замінена на іміно-, С1-С3алкіліміно-, ациліміно- або сульфоніліміногрупу,

R5 являє собою атом водню або С1-С3алкільну групу й

В являє собою групу формули

, або ,

де

n означає число 1 або 2,

R7 означає атом водню, С1-С3алкільну групу, гідроксигрупу, С1-С5алкілоксикарбонільну групу, карбоксі-С1-С3алкільну групу, С1-С3алкілоксикарбоніл-С1-С3алкільну групу, аміногрупу або С1-С3алкіламіногрупу, а

R8 у кожному випадку незалежно означає атом водню, фтору, хлору, брому або йоду, С1-С3алкільну групу, у якій атоми водню повністю або частково можуть бути замінені на атоми фтору, або означає С2-С3алкенільну групу, С2-С3алкінільну групу, гідроксигрупу, С1-С3алкоксигрупу, трифторметоксигрупу, аміногрупу, нітрогрупу або нітрильну групу,

при цьому, якщо не вказане інше, під згаданим вище у визначеннях замісників виразом "гетероарильна група" мається на увазі моноциклічна 5- або 6-членна гетероарильна група, яка, якщо вона є 6-членною, містить один, два або три атоми азоту, а якщо є 5-членною, або містить необов'язково заміщену С1-С3алкільною, фенільною або феніл-С1-С3алкільною групою іміногрупу, атом кисню або сірки, або містить необов'язково заміщену С1-С3алкільною, фенільною, аміно-С2-С3алкільною, С1-С3алкіламіно-С2-С3алкільною, ді-(С1-С3алкіл)аміно-С2-С3алкільною групою, 4-7-членною циклоалкіленіміно-С1-С3алкільною або феніл-С1-С3алкільною групою іміногрупу або атом кисню або сірки й додатково атом азоту, або містить необов'язково заміщену С1-С3алкільною або феніл-С1-С3алкільною групою іміногрупу й два або три атоми азоту й з якою через два суміжних атоми вуглецю може бути сконденсоване необов'язково заміщене атомом фтору, хлору або брому, С1-С3алкільною групою, гідроксигрупою, С1-С3алкілоксигрупою, аміногрупою, С1-С3алкіламіногрупою, ді-(С1-С3алкіл)аміногрупою або С3-С6циклоалкіленіміногрупою фенільне кільце і яка далі приєднана через атом азоту або через атом вуглецю гетероциклічної частини або сконденсованого фенільного кільця, згадані вище у визначеннях замісників алкільні й алкоксигрупи, які містять більше двох атомів вуглецю, можуть, якщо не вказане інше, мати прямий або розгалужений ланцюг, а алкільні групи у вказаних вище діалкілованих залишках, наприклад, діалкіламіногрупах, можуть бути ідентичними або різними й атоми водню згаданих вище у визначенні замісників метильних або етильних груп повністю або частково можуть бути замінені на атоми фтору,

їх таутомери, їх енантіомери, їх діастереомери, їх суміші і їх солі.

2. Заміщені аміди карбонових кислот загальної формули І за п. 1, у якій А являє собою групу загальної формули

, , , , ,

або ,

де

m означає число 1 або 2,

R6а у кожному випадку незалежно означає атом водню або фтору, С1-С3алкільну групу, гідроксигрупу, аміногрупу, С1-С3алкіламіногрупу, ді-(С1-С3алкіл)аміногрупу, амінокарбонільну групу, С1-С3алкіламінокарбонільну групу, ді-(С1-С3алкіл)амінокарбонільну групу або С1-С3алкілкарбоніламіногрупу, а

, , , , ,

, , , , , , , , , або ,

де

m означає число 1 або 2,

X1 означає метиленову групу, -NR6b-групу, карбонільну групу або сульфонільну групу,

X2 означає атом кисню або -NR6b-групу,

X3 означає метиленову, карбонільну або сульфонільну групу,

X4 означає атом кисню або сірки, -NR6b-групу або карбонільну групу,

X5 означає карбонільну або сульфонільну групу,

X8 означає карбонільну групу,

X9 означає карбонільну групу,

за умови, що у вищевказаних заміщених 5-7-членних циклічних групах А введені як замісники гетероатоми не відділені від іншого гетероатома точно одним атомом вуглецю,

R2 являє собою атом водню, фтору, хлору або брому або С1-С3алкільну групу,

R3 являє собою С2-С3алкенільну групу, С2-С3алкінільну групу, прямоланцюгову або розгалужену С1-С6алкільну групу, у якій атоми водню повністю або частково можуть бути замінені на атоми фтору і яка необов'язково заміщена нітрильною групою, гідроксигрупою, С1-С5алкілоксигрупою, у якій атоми водню повністю або частково можуть бути замінені на атоми фтору, алілоксигрупою, пропаргілоксигрупою, бензилоксигрупою, С1-С5алкілкарбонілоксигрупою, С1-С5алкілоксикарбонілоксигрупою, карбоксі-С1-С3алкілоксигрупою, С1-С5алкілоксикарбоніл-С1-С3алкілоксигрупою, С1-С8алкілоксикарбоніламіногрупою, меркаптогрупою, С1-С3алкілсульфанільною групою, С1-С3алкілсульфінільною групою, С1-С3алкілсульфонільною групою, С1-С3алкілкарбоніламіно-С1-С3алкілсульфанільною групою, С1-С3алкілкарбоніламіно-С1-С3алкілсульфінільною групою, С1-С3алкілкарбоніламіно-С1-С3алкілсульфонільною групою, карбоксигрупою, С1-С3алкілоксикарбонільною групою, алілоксикарбонільною групою, пропаргілоксикарбонільною групою, бензилоксикарбонільною групою, амінокарбонільною групою, С1-С3алкіламінокарбонільною групою, ді-(С1-С3алкіл)амінокарбонільною групою, С3-С6циклоалкіленімінокарбонільною групою, аміносульфонільною групою, С1-С3алкіламіносульфонільною групою, ді-(С1-С3алкіл)аміносульфонільною групою, С3-С6циклоалкіленіміносульфонільною групою, аміногрупою, С1-С3алкіламіногрупою, ді-(С1-С3алкіл)аміногрупою, С1-С5алкілкарбоніламіногрупою, С1-С3алкілсульфоніламіногрупою, N-(С1-С3алкілсульфоніл)-С1-С3алкіламіногрупою, С3-С6циклоалкілкарбоніламіногрупою, амінокарбоніламіногрупою, С1-С3алкіламінокарбоніламіногрупою, ді-(С1-С3алкіл)амінокарбоніламіногрупою, 4-7-членною циклоалкіленімінокарбоніламіногрупою, бензилоксикарбоніламіногрупою, фенілкарбоніламіногрупою або гуанідиногрупою, або являє собою карбоксигрупу, амінокарбонільну групу, С1-С4алкіламінокарбонільну групу, С3-С6циклоалкіламінокарбонільну групу, ді-(С1-С3алкіл)амінокарбонільну групу, С1-С4алкоксикарбонільну групу, С4-С6циклоалкіленімінокарбонільну групу, фенільну, гетероарильну, фенілкарбоніл-С1-С3алкільну, феніл-С1-С3алкільну або гетероарил-С1-С3алкільну групу, яка у фенільному або гетероарильному фрагменті необов'язково одно- або багатозаміщена атомами фтору, хлору або брому, С1-С3алкільною групою, аміногрупою, С1-С3алкіламіногрупою, ді-(С1-С3алкіл)аміногрупою, гідроксигрупою, С1-С4алкілоксигрупою, моно-, ди- або трифторметоксигрупою, бензилоксигрупою, карбоксі-С1-С3алкілоксигрупою, С1-С3алкілоксикарбоніл-С1-С3алкілоксигрупою, амінокарбоніл-С1-С3алкілоксигрупою, С1-С3алкіламінокарбоніл-С1-С3алкілоксигрупою, ді-(С1-С3алкіл)амінокарбоніл-С1-С3алкілоксигрупою, 4-7-членною циклоалкіленімінокарбоніл-С1-С3алкоксигрупою, карбоксигрупою, С1-С3алкілоксикарбонільною групою або С1-С3алкілоксикарбоніламіногрупою, або 3-7-членну циклоалкільну, циклоалкіленіміно-, циклоалкіл-С1-С3алкільну або циклоалкіленіміно-С1-С3алкільну групу, у циклічній частині якої метиленова група може бути замінена на необов'язково заміщену С1-С3алкільною або С1-С3алкілкарбонільною групою -NH-групу або атом кисню й у якій додатково одна із суміжних з -NH-групою, -N(С1-С3алкілкарбонільною) групою або -N(С1-С3алкільною) групою метиленових груп у кожному випадку може бути замінена на карбонільну або сульфонільну групу, за винятком наведеної вище циклоалкіленіміногрупи, у якій два атоми азоту відділені один від одного точно однією -СН2-групою,

R4 являє собою атом водню або С1-С3алкільну групу,

R5 являє собою атом водню або С1-С3алкільну групу й

В являє собою групу формули

, або ,

де

n означає число 1 або 2,

при цьому, якщо не вказане інше, під згаданим вище у визначеннях замісників виразом "гетероарильна група" мається на увазі моноциклічна 5- або 6-членна гетероарильна група, яка, якщо вона є 6-членною, містить один, два або три атоми азоту, а якщо є 5-членною, або містить необов'язково заміщену С1-С3алкільною, фенільною або феніл-С1-С3алкільною групою іміногрупу, атом кисню або сірки, або містить необов'язково заміщену С1-С3алкільною, фенільною, аміно-С2-С3алкільною, С1-С3алкіламіно-С2-С3алкільною, ді-(С1-С3алкіл)аміно-С2-С3алкільною, 4-7-членною циклоалкіленіміно-С1-С3алкільною або феніл-С1-С3алкільною групою іміногрупу або атом кисню або сірки й додатково атом азоту, або містить необов'язково заміщену С1-С3алкільною або феніл-С1-С3алкільною групою іміногрупу й два або три атоми азоту й з якою, крім того, через два суміжних атоми вуглецю може бути сконденсоване необов'язково заміщене атомом фтору, хлору або брому, С1-С3алкільною групою, гідроксигрупою, С1-С3алкілоксигрупою, аміногрупою, С1-С3алкіламіногрупою, ді-(С1-С3алкіл)аміногрупою або С3-С6циклоалкіленіміногрупою фенільне кільце і яка далі приєднана через атом азоту або через атом вуглецю гетероциклічної частини або сконденсованого фенільного кільця, згадані вище у визначеннях замісників алкільні й алкоксигрупи, які містять більше двох атомів вуглецю, можуть, якщо не вказане інше, мати прямий або розгалужений ланцюг, а алкільні групи у вказаних вище діалкілованих залишках, наприклад, діалкіламіногрупах, можуть бути ідентичними або різними й атоми водню згаданих вище у визначенні замісників метильних або етильних груп повністю або частково можуть бути замінені на атоми фтору,

їх таутомери, їх енантіомери, їх діастереомери, їх суміші і їх солі.

3. Заміщені аміди карбонових кислот загальної формули І за п. 1, у якій А являє собою групу загальної формули

, або ,

де

m означає число 1 або 2,

R6a у кожному випадку незалежно означає атом водню або фтору, С1-С3алкільну групу, гідроксигрупу, аміногрупу, С1-С3алкіламіногрупу, ді-(С1-С3алкіл)аміногрупу, амінокарбонільну групу, С1-С3алкіламінокарбонільну групу, ді-(С1-С3алкіл)амінокарбонільну групу або С1-С3алкілкарбоніламіногрупу, а

, , , , ,

, або ,

де

m означає число 1 або 2,

X1 означає метиленову групу, -NR6b-групу, карбонільну групу або сульфонільну групу,

X2 означає атом кисню або -NR6b-групу,

X3 означає метиленову, карбонільну або сульфонільну групу,

X4 означає атом кисню або сірки або -NR6b-групу,

X5 означає карбонільну або сульфонільну групу,

R1 являє собою атом фтору, хлору або брому, С1-С3алкільну групу, у якій атоми водню повністю або частково можуть бути замінені на атоми фтору, або являє собою нітрогрупу, С1-С3алкоксигрупу або моно-, ди- або трифторметоксигрупу,

R2 являє собою атом водню,

R3 являє собою прямоланцюгову або розгалужену С1-С6алкiльну групу, у якій атоми водню повністю або частково можуть бути замінені на атоми фтору і яка необов'язково заміщена нітрильною групою, гідроксигрупою, бензилоксигрупою, С1-С5алкілоксигрупою, у якій атоми водню повністю або частково можуть бути замінені на атоми фтору, алілоксигрупою, С1-С5алкілкарбонілоксигрупою, С1-С5алкілоксикарбонілоксигрупою, карбоксі-С1-С3алкілоксигрупою, С1-С5алкілоксикарбоніл-С1-С3алкілоксигрупою, С1-С8алкілоксикарбоніламіногрупою, С1-С3алкілсульфанільною групою, С1-С3алкілсульфонільною групою, карбоксигрупою, С1-С3алкілоксикарбонільною групою, С1-С3алкіламінокарбонільною групою, ді-(С1-С3алкіл)амінокарбонільною групою, С3-С6циклоалкіленімінокарбонільною групою, амінокарбоніламіногрупою, С1-С3алкіламінокарбоніламіногрупою або ді-(С1-С3алкіл)амінокарбоніламіногрупою, або являє собою амінокарбонільну групу, С1-С4алкіламінокарбонільну групу, С3-С6циклоалкіламінокарбонільну групу, ді-(С1-С3алкіл)амінокарбонільну групу, фенільну, гетероарильну, феніл-С1-С3алкільну або гетероарил-С1-С3алкільну групу, яка у фенільному або гетероарильному фрагменті необов'язково одно- або багатозаміщена атомами фтору, хлору або брому, С1-С3алкільною групою, аміногрупою, С1-С3алкіламіногрупою, ді-(С1-С3алкіл)аміногрупою, гідроксигрупою, С1-С4алкілоксигрупою, моно-, ди- або трифторметоксигрупою, карбоксигрупою або С1-С3алкілоксикарбонільною групою, або 3-7-членну циклоалкільну групу, у циклічній частині якої метиленова група може бути замінена на необов'язково заміщену С1-С3алкільною або С1-С3алкілкарбонільною групою -NH-групу або атом кисню,

R4 являє собою атом водню,

R5 являє собою атом водню й

В являє собою групу формули

, або ,

де

n означає число 1,

R7 означає атом водню, а

R8 означає атом водню, фтору, хлору, брому або йоду, метильну, С2-С3алкінільну або метоксигрупу, у якій атоми водню повністю або частково можуть бути замінені на атоми фтору,

4. Заміщені аміди карбонових кислот загальної формули І за п. 3, у якій A, R1, R2, R4, R5 й В мають вказані в п. 3 значення, а

R3 являє собою прямоланцюгову або розгалужену С1-С6алкільну групу, у якій атоми водню повністю або частково можуть бути замінені на атоми фтору і яка необов'язково заміщена нітрильною групою, гідроксигрупою, бензилоксигрупою, С1-С5алкілоксигрупою, у якій атоми водню повністю або частково можуть бути замінені на атоми фтору, алілоксигрупою, С1-С3алкілкарбонілоксигрупою, С1-С5алкілоксикарбонілоксигрупою, карбоксі-С1-С3алкілоксигрупою, C1-С5алкілоксикарбоніл-С1-С3алкілоксигрупою, С1-С8алкілоксикарбоніламіногрупою, С1-С3алкілсульфанільною групою, С1-С3алкілсульфонільною групою, карбоксигрупою, С1-С3алкілоксикарбонільною групою, С1-С3алкіламінокарбонільною групою, ді-(С1-С3алкіл)амінокарбонільною групою, С3-С6циклоалкіленімінокарбонільною групою, амінокарбоніламіногрупою, С1-С3алкіламінокарбоніламіногрупою або ді-(С1-С3алкіл)амінокарбоніламіногрупою, або амінокарбонільну, С1-С4алкіламінокарбонільну, С3-С6циклоалкіламінокарбонільну або ді-(С1-С3алкіл)амінокарбонільну групу, при цьому згадані вище у визначеннях замісників алкільні й алкоксигрупи, які містять більше двох атомів вуглецю, можуть, якщо не вказане інше, мати прямий або розгалужений ланцюг, а алкільні групи у вказаних вище діалкілованих залишках, наприклад, діалкіламіногрупах, можуть бути ідентичними або різними й атоми водню згаданих вище у визначенні замісників метильних або етильних груп повністю або частково можуть бути замінені на атоми фтору,

їх таутомери, їх енантіомери, їх діастереомери, їх суміші і їх солі.

5. Заміщені аміди карбонових кислот загальної формули І за п. 3, у якій A, R1, R2, R4, R5 мають вказані в п. 3 значення, а

R3 являє собою фенільну, гетероарильну, феніл-С1-С3алкільну або гетероарил-С1-С3алкільну групу, яка у фенільному або гетероарильному фрагменті необов'язково одно- або багатозаміщена атомами фтору, хлору або брому, С1-С3алкільною групою, аміногрупою, С1-С3алкіламіногрупою, ді-(С1-С3алкіл)аміногрупою, гідроксигрупою, С1-С4алкілоксигрупою, моно-, ди- або трифторметоксигрупою, карбоксигрупою або С1-С3алкілоксикарбонільною групою, або 3-7-членну циклоалкільну групу, у циклічній частині якої метиленова група може бути замінена на необов'язково заміщену С1-С3алкільною або С1-С3алкілкарбонільною групою -NH-гpyпy або атом кисню,

6. Заміщені аміди карбонових кислот загальної формули І за п. 1, у якій А являє собою групу загальної формули

, або ,

де

m означає число 1 або 2,

R6a у кожному випадку незалежно означає атом водню або фтору або С1-С3алкільну групу, а

R6b може означати атом водню або С1-С3алкільну групу,

являє собою групу загальної формули

, , , , ,

, , або ,

де

m означає число 1 або 2,

X1 означає метиленову групу, -NR6b-групу, карбонільну групу або сульфонільну групу,

X2 означає атом кисню або -NR6b-групу,

X3 означає метиленову, карбонільну або сульфонільну групу,

X4 означає атом кисню або сірки або -NR6b-групу,

X5 означає карбонільну групу або сульфонільну групу,

R6а у кожному випадку незалежно означає атом водню або фтору або С1-С3алкільну групу, а

R6b у кожному випадку незалежно може означати атом водню або С1-С3алкільну групу,

R1 являє собою атом хлору або брому, метильну або метоксигрупу, у якій атоми водню повністю або частково можуть бути замінені на атоми фтору, або нітрогрупу,

R2 являє собою атом водню,

R3 являє собою прямоланцюгову або розгалужену С1-С4алкільну групу, у якій атоми водню повністю або частково можуть бути замінені на атоми фтору і яка необов'язково заміщена гідроксигрупою, С1-С4алкілоксигрупою, у якій атоми водню повністю або частково можуть бути замінені на атоми фтору, С1-С3алкілсульфанільною групою, С1-С3алкілсульфонільною групою, карбоксигрупою або С1-С3алкілоксикарбонільною групою, фенільну, гетероарильну, феніл-С1-С3алкільну групу або гетероарил-С1-С3алкільну групу, яка у фенільному або гетероарильному фрагменті необов'язково одно- або багатозаміщена атомами фтору, хлору або брому, С1-С3алкільною групою, С1-С4алкілоксигрупою, моно-, ди- або трифторметоксигрупою, карбоксигрупою або С1-С3алкілоксикарбонільною групою,

R4 являє собою атом водню,

R5 являє собою атом водню й

В являє собою групу формули

, або ,

де

n означає число 1,

R7 означає атом водню, а

R8 означає атом хлору або брому або етинільну групу,

7. Заміщені аміди карбонових кислот загальної формули І за п. 6, у якій A, R1, R2, R4, R5 й В мають вказані в п. 6 значення, а

при цьому згадані вище у визначеннях замісників алкільні й алкоксигрупи, які містять більше двох атомів вуглецю, можуть, якщо не вказане інше, мати прямий або розгалужений ланцюг, а алкільні групи у вказаних вище діалкілованих залишках, наприклад, діалкіламіногрупах, можуть бути ідентичними або різними й атоми водню згаданих вище у визначенні замісників метильних або етильних груп повністю або частково можуть бути замінені на атоми фтору,

їх таутомери, їх енантіомери, їх діастереомери, їх суміші і їх солі.

8. Заміщені аміди карбонових кислот загальної формули І за п. 6, у якій A, R1, R2, R4, R5 й В мають вказані в п. 6 значення, а

R3 являє собою фенільну, гетероарильну, феніл-С1-С3алкільну або гетероарил-С1-С3алкільну групу, яка у фенільному або гетероарильному фрагменті необов'язково одно- або багатозаміщена атомами фтору, хлору або брому, С1-С3алкільною групою, С1-С4алкілоксигрупою, моно-, ди- або трифторметоксигрупою, карбоксигрупою або С1-С3алкілоксикарбонільною групою, або 3-7-членну циклоалкільну групу, у циклічної частини якої метиленова група може бути замінена на необов'язково заміщену С1-С3алкільною або С1-С3алкілкарбонільною групою -NH-групу або атом кисню,

9. Заміщені аміди карбонових кислот загальної формули І за п. 1, у якій А являє собою групу формули

, , , , , , ,

, , , або ,

де

m означає число 1 або 2, а

R6a у кожному випадку незалежно означає атом водню або фтору або С1-С3алкільну групу,

за умови, що у вищевказаних заміщених 5-7-членних циклічних групах А введені як замісники атомів фтору не відділені від іншого гетероатома точно одним атомом вуглецю,

R2 являє собою атом водню,

R3 являє собою прямоланцюгову або розгалужену С1-С4алкільну групу, у якій атоми водню повністю або частково можуть бути замінені на атоми фтору і яка необов'язково заміщена гідроксигрупою, С1-С4алкілоксигрупою, у якій атоми водню повністю або частково можуть бути замінені на атоми фтору, С1-С3алкілсульфанільною групою, С1-С3алкілсульфонільною групою, карбоксигрупою або С1-С3алкілоксикарбонільною групою, або фуранільну, тіофенільну, піролільну, піразолільну, імідазолільну, оксазолільну, ізоксазолільну, тіазолільну, піридинільну, піримідинільну, піразинільну, піридиніл-С1-С2алкільну або імідазоліл-С1-С2алкільну групу, яка у гетероарильній частині необов'язково може бути заміщена однією або двома С1-С3алкільними групами, С1-С3алкілоксигрупами, карбоксигрупами або С1-С3 алкілоксикарбонільними групами,

R4 являє собою атом водню,

R5 являє собою атом водню й

В являє собою групу формули

, або ,

де

n означає число 1,

R7 означає атом водню, а

R8 означає атом хлору або брому або етинільну групу,

10. Заміщені аміди карбонових кислот загальної формули І за п. 9, у якій A, R1, R2, R4, R5 й В мають вказані в п. 9 значення, а

11. Заміщені аміди карбонових кислот загальної формули І за п. 9, у якій A, R1, R2, R4, R5 й В мають вказані в п. 9 значення, а

R3 являє собою фуранільну, тіофенільну, піролільну, піразолільну, імідазолільну, оксазолільну, ізоксазолільну, тіазолільну, піридинільну, піримідинільну, піразинільну, піридиніл-С1-С2алкільну або імідазоліл-С1-С2алкільну групу, яка у гетероарильній частині необов'язково може бути заміщена однією або двома С1-С3алкільними групами, у яких атоми водню повністю або частково можуть бути замінені на атоми фтору, С1-С3алкілоксигрупами, у яких атоми водню повністю або частково можуть бути замінені на атоми фтору, карбоксигрупами або С1-С3 алкілоксикарбонільними групами,

12. Заміщені аміди карбонових кислот загальної формули І за будь-яким з пп. 1-7 або за п. 8, у яких група X1 являє собою метиленову групу.

13. Заміщені аміди карбонових кислот загальної формули І за будь-яким з пп. 1-8, у яких група X1 являє собою карбонільну групу.

14. Заміщені аміди карбонових кислот загальної формули І за будь-яким з пп. 1-8, 12, 13, у яких група X3 являє собою метиленову групу.

15. Заміщені аміди карбонових кислот загальної формули І за будь-яким з пп. 1-8, 12, 13, у яких група X3 являє собою карбонільну групу.

16. Заміщені аміди карбонових кислот загальної формули І за будь-яким з пп. 1-8, 12-15, у яких група X4 являє собою атом кисню.

17. Заміщені аміди карбонових кислот загальної формули І за будь-яким з пп. 1-16, у яких залишок В являє собою групу

18. Заміщені аміди карбонових кислот загальної формули І за будь-яким з пп. 1-16, у яких залишок В являє собою групу

19. Заміщені аміди карбонових кислот загальної формули І за будь-яким з пп. 1-16, у яких залишок В являє собою групу

20. Заміщені аміди карбонових кислот загальної формули І за будь-яким з пп. 1-19, у яких залишок R8 являє собою атом хлору.

21. Заміщені аміди карбонових кислот загальної формули І за будь-яким з пп. 1-19, у яких залишок R8 являє собою атом брому.

22. Заміщені аміди карбонових кислот загальної формули І за будь-яким з пп. 1-19, у яких залишок R8 являє собою етинільну групу.

23. Заміщені аміди карбонових кислот загальної формули І за будь-яким з пп. 1-22, що відповідають загальній формулі Іа

(Іа).

24. Сполука загальної формули І за п. 1, вибрана із групи, яка включає

(1) 4-(азепан-2-он-1-іл)-N-[(1R)-1-(5-хлор-1Н-бензимідазол-2-іл)-2-метоксіетил]-3-метилбензамід,

(2) 4-(азепан-2-он-1-іл)-N-[(1R)-1-(5-хлор-1H-бензимідазол-2-іл)-2-гідроксіетил]-3-метилбензамід,

(3) N-[(1S)-1-(5-хлор-1H-бензимідазол-2-іл)-3-метилсульфанілпропіл]-3-метил-4-(піролідин-2-он-1-іл)бензамід,

(4) N-[(1R)-1-(5-хлор-1H-бензимідазол-2-іл)-2-метоксіетил]-4-(морфолін-3-он-4-іл)-3-трифторметилбензамід,

(5) N-[(1R)-1-(5-хлор-1H-бензимідазол-2-іл)-2-метоксіетил]-3-метил-4-(морфолін-3-он-4-іл)бензамід,

(6) N-[(1S)-1-(5-хлор-1H-бензимідазол-2-іл)-3-метилсульфанілпропіл]-3-метил-4-(морфолін-3-он-4-іл)бензамід,

(7) N-[(1R)-1-(5-хлор-1H-бензимідазол-2-іл)-2-гідроксіетил]-3-метил-4-(морфолін-3-он-4-іл)бензамід,

(8) 4-(азепан-2-он-1-іл)-3-хлор-N-[(1R)-1-(5-хлор-1H-бензимідазол-2-іл)-2-метоксіетил]бензамід,

(9) 4-(азепан-2-он-1-іл)-N-[(1R)-1-(5-хлор-1H-бензимідазол-2-іл)-2-метоксіетил]-3-трифторметилбензамід,

(10) N-[(1S)-1-(5-хлор-1H-бензимідазол-2-іл)етил]-3-метил-4-([1,3]оксазепан-2-он-3-іл)бензамід,

(11) N-[(1S)-1-(5-хлор-1H-бензимідазол-2-іл)-3-метилсульфанілпропіл]-4-(морфолін-3-он-4-іл)-3-нітробензамід,

(12) N-[(1R)-1-(5-хлор-1H-бензимідазол-2-іл)-2-метоксіетил]-3-метил-4-([1,3]оксазепан-2-он-3-іл)бензамід,

(13) 3-хлор-N-[(1R)-1-(5-хлор-1H-бензимідазол-2-іл)-2-метоксіетил]-4-([1,4]оксазепан-5-он-4-іл)бензамід,

(14) 3-хлор-N-[(1R)-1-(5-хлор-1H-бензимідазол-2-іл)-2-метоксіетил]-4-(піперидин-2-он-1-іл)бензамід,

(15) N-[(1R)-1-(5-бром-1H-бензимідазол-2-іл)-2-гідроксіетил]-3-метил-4-(морфолін-3-он-4-іл)бензамід,

(16) N-[(1R,2S)-1-(5-хлор-1H-бензимідазол-2-іл)-2-метоксипропіл]-3-метил-4-(морфолін-3-он-4-іл)бензамід,

(17) N-[(1S)-1-(5-хлор-1H-бензимідазол-2-іл)етил]-3-метил-4-(тіоморфолін-3-он-4-іл)бензамід,

(18) N-[(1R)-1-(5-хлор-1H-бензимідазол-2-іл)-2-метоксіетил]-3-метил-4-(піперидин-2-он-1-іл)бензамід,

(19) N-[(1R)-1-(5-хлор-1H-бензимідазол-2-іл)-2-метоксіетил]-3-метил-4-([1,3]оксазинан-2-он-3-іл)бензамід,

(20) N-[(1R)-1-(5-хлор-1H-бензимідазол-2-іл)-2-метоксіетил]-4-(піперидин-2-он-1-іл)-3-трифторметилбензамід,

(21) N-[(1R)-1-(5-хлор-1H-бензимідазол-2-іл)-2-метоксіетил]-4-(1,1-діоксо-[1,2]тіазинан-2-іл)-3-метилбензамід,

(22) N-[(1S)-1-(5-хлор-1H-бензимідазол-2-іл)бутил]-3-метил-4-(морфолін-3-он-4-іл)бензамід,

(23) N-[(1R)-1-(5-хлор-1H-бензимідазол-2-іл)-2-метоксіетил]-4-([1,3]оксазепан-2-он-3-іл)-3-трифторметилбензамід,

(24) N-[(1R)-1-(5-хлор-1H-бензимідазол-2-іл)-2-метоксіетил]-4-(1,1-діоксо-[1,2,6]тіадіазинан-2-іл)-3-метилбензамід,

(25) N-[(1R)-l-(5-бром-1H-бензимідазол-2-іл)-2-метоксіетил]-3-метил-4-(морфолін-3-он-4-іл)бензамід,

(26) N-[(1S)-1-(5-хлор-1H-бензимідазол-2-іл)-3-(1H-тетразол-5-іл)пропіл]-3-метил-4-(морфолін-3-он-4-іл)бензамід,

(27) N-[(1S)-1-(5-хлор-1H-бензимідазол-2-іл)-3-метоксипропіл]-3-метил-4-(морфолін-3-он-4-іл)бензамід,

(28) N-[(1R)-1-(5-хлор-1H-бензимідазол-2-іл)-2-метилсульфанілетил]-3-метил-4-(морфолін-3-он-4-іл)бензамід,

(29) N-[(1R)-1-(5-хлор-1H-бензимідазол-2-іл)-2-метоксіетил]-3-метил-4-(тіоморфолін-3-он-4-іл)бензамід,

(30) 3-хлор-N-[(1R)-1-(5-хлор-1H-бензимідазол-2-іл)-2-метоксіетил]-4-(морфолін-3-он-4-іл)бензамід,

(31) 3-хлор-N-[(1R)-1-(5-хлор-1H-бензимідазол-2-іл)-2-метоксіетил]-4-(1,1-діоксо-[1,2]тіазинан-2-іл)бензамід,

(32) N-[(1R)-1-(5-хлор-1H-бензимідазол-2-іл)-2-метоксіетил]-4-(1,1-діоксо-[1,2]тіазепан-2-іл)-3-метилбензамід,

(33) 3-бром-N-[(1S)-1-(5-хлор-1H-бензимідазол-2-іл)етил]-4-(піперидин-2-он-1-іл)бензамід,

(34) 3-бром-N-[(1R)-1-(5-хлор-1H-бензимідазол-2-іл)-2-метоксіетил]-4-(піперидин-2-он-1-іл)бензамід й

(35) N-[1-(5-хлор-1H-бензимідазол-2-іл)-1-(фуран-2-іл)метил]-3-метил-4-(піперидин-2-он-1-іл)бензамід,

їх таутомери, їх енантіомери, їх діастереомери, їх суміші і їх солі.

25. Заміщені аміди карбонових кислот загальної формули І за будь-яким з п. 1-24, що являють собою фізіологічно сумісні солі.

26. Фармацевтична композиція, яка має інгібуючу дію на фактор Ха й/або на споріднені серинпротеази, що містить сполуку за будь-яким з пп. 1-25 в ефективній кількості та необов'язково один або декілька інертних носіїв й/або розріджувачів.

Текст

N-[(1S)-1-(7-хлорімідазо[1,2а]піридин-2-іл)3-метилбутил]-3-метил-4-(морфолін-3-он-4іл)бензамід, їх таутомери, їх енантіомери, їх діастереомери, їх суміші і їх солі. Поняття "ізомери", "стереоізомери", "діастереомери", "енантіомери", "хіральний", "рацемат" або "рацемічна суміш", які зустрічаються в деяких випадках у даному описі, мають наступні значення. Сполуки, які мають однакову брутто-формулу, але відрізняються між собою типом або розташуванням зв'язку їх атомів, відповідно порядком зв'язку атомів або просторовим розташуванням атомів у молекулі, називають "ізомерами". Ізомери, які при однаковому типі й порядку зв'язку їх атомів відрізняються між собою просторовим розташуванням атомів у молекулі й молекули яких не суміщаються одна з одною, називають "стереоізомерами". Стереоізомери, молекули яких не є дзеркальними відображеннями одна одної, називають "діастереомерами", а стереоізомери, молекули яких є дзеркальними відображеннями одна одної, називають "енантіомерами". При наявності асиметричного центра або атома (який називається також сте 86616 52 реоцентром або центром хіральности), наприклад, заміщеного чотирма різними замісниками атома вуглецю, молекула має властивість "хіральности", і можливе існування пари енантіомерів. Енантіомер можна охарактеризувати абсолютною конфігурацією його стереоцентра. Для опису абсолютної конфігурації використовуються символи (R) і (S), обумовлені шляхом застосування правил послідовностей Кана, Інгольда й Прелогу, або напрямок обертання площини поляризації світла при його взаємодії з молекулою, яка позначається як правообертальна або лівообертальна (тобто позначається відповідно символом (+) або (-)). Хіральна сполука може існувати у вигляді індивідуального енантіомеру або у вигляді суміші відповідних енантіомерів. Суміш, яка містить обидва енантіомери однієї сполуки в рівних кількостях, називають "рацематом" або "рацемічною сумішшю". Відповідно до винаходу запропоновані в ньому сполуки загальної формули І одержують відомими методами, наприклад, наступними методами. (а) Для одержання сполуки загальної формули у якій R3-R5 мають вказані на початку опису значення, Z1 означає атом водню або захисну групу, а В’ означає групу формули де R7 й R8 мають вказані на початку опису значення, утворену за певних умов безпосередньо в реакційній суміші сполуку загальної формули у якій R3-R5, R7 й R8 мають вказані на початку опису значення, a Z1 означає атом водню або захисну групу, піддають циклізації з наступним відщепленням можливо присутньої захисної групи. Подібну циклізацію доцільно проводити в розчиннику або суміші розчинників, таких як етанол, ізопропанол, льодяна оцтова кислота, бензол, хлорбензол, толуол, ксилол, гліколь, монометиловий ефір гліколю, диметиловий ефір діетиленгліколю, сульфолан, диметилформамід, тетралін, диметилсульфоксид, метиленхлорид, хлороформ, тетрахлорметан, наприклад, при температурі в інтервалі від 0 до 250°С, переважно, однак, від 20 до 100°С, необов'язково в присутності агента конденсації, такого як оксихлорид фосфору, тіонілхлорид, сульфурилхлорид, сірчана кислота, паратолуолсульфонова кислота, метансульфонова кислота, соляна кислота, фосфорна кислота, поліфосфорна кислота, оцтова кислота, оцтовий ангідрид, Ν,Ν'-дициклогексилкарбодіімід (ДЦК), або необов'язково також у присутності основи, такої як метилат калію або трет-бутилат калію. 53 Разом з тим циклізацію можна проводити й без розчинника й/або агента конденсації. Сполуки загальної формули (IV) можна одержувати апелюванням сполуки загальної формули у якій n, R7 й R8 мають вказані на початку опису значення, сполукою загальної формули у якій R3, R4 й R5 мають вказані на початку опису значення, Q означає атом галогену або гідрокси-, С1-С4алкокси- або С1-С4ацилоксигрупу, a Z1 означає захисну групу, описаним нижче у варіанті (д) методом. (б) У цьому варіантісполуку загальної формули у якій R3 –R5 мають вказані на початку опису значення, Ζ1 означає атом водню або захисну групу, наприклад, С1-С5алкілоксикарбонільну або бензилоксикарбонільну групу, а В' означає групу формули у якій R7 й R8 мають вказані на початку опису значення, одержують одним з наступних шляхів. І) У цьому випадку сполуку загальної формули у якій R3 означає фенільну або гетероарильну групу, R4 означає атом водню, a R5 має вказані на початку опису значення, піддають каталізованому перехідним металом сполученню й циклізації взаємодією зі сполукою загальної формули у якій R8 має вказані на початку опису значення, a Z1 означає захисну групу, наприклад, ацети 86616 54льну або метилсульфонільну групу, з наступним відщепленням цієї захисної групи. Вказану послідовність реакцій доцільно проводити в розчиннику або суміші розчинників, таких як етанол, ізопропанол, льодяна оцтова кислота, бензол, хлорбензол, толуол, ксилол, гліколь, монометиловий ефір гліколю, диметиловий ефір діетиленгліколю, сульфолан, диметилформамід, Nметилпіролідинон, тетралін, диметилсульфоксид, метиленхлорид, хлороформ або тетрахлорметан, наприклад, при температурі в інтервалі від 0 й 250°С, переважно, однак, від 20 до 120°С, переважно в присутності каталізаторів на основі перехідних металів, таких як хлорид біс(трифенілфосфін)паладію(ІІ), хлорид біс(трициклогексилфосфін)паладію(II), хлорид біс(триетилфосфін)паладію(ІІ) або хлорид біс-(три-отолілфосфін)паладію(II), і необов'язково в присутності каталізатора на основі перехідного металу, такого як йодид міді(І), бромід міді(І) або ацетат міді(І), а також переважно в присутності основи, такої як тетраметилгуанідин, тетраметилетилендіамін або Ν,Ν'-диметилетилендіамін, і необов'язково в атмосфері інертного газу (наприклад, азоту або аргону). II) У цьому випадку сполуку загальної формули у якій R7 й R8 мають вказані на початку опису значення, а Υ означає атом галогену, С1С4алкокси-, С1-С4алкоксіаміноабо N-С1С4алкокси- N-С1-С4алкіламіногрупу, піддають алкілуванню взаємодією зі сполукою загальної формули у якій R4 має вказані на початку опису значення, а М означає такий метал, як, наприклад, літій, натрій або калій, або такий метал, як, наприклад, магній, кадмій, мідь або цинк, із прийнятним протиіоном, таким, наприклад, як хлорид, бромід або йодид, або ж комбінацію двох металів, таку, наприклад, як магній і мідь, літій і мідь або цинк і мідь, із прийнятними протиіонами, такими, наприклад, як ціанід, хлорид, бромід або йодид, а також утримуюче їх комбінації угруповання, з наступним гідроамінуванням отриманої таким шляхом сполуки. Вказане алкілування доцільно проводити в розчиннику або суміші розчинників, таких як бензол, хлорбензол, толуол, ксилол, диметиловий ефір гліколю, диметиловий ефір діетиленгліколю, сульфолан, диметилформамід, Nметилпіролідинон, тетралін, диметилсульфоксид, метиленхлорид, хлороформ, тетрахлорметан, діетиловий ефір, wpem-бутилметиловий ефір або тетрагідрофуран, наприклад, при температурі в інтервалі від -100 до +100°С, переважно, однак, від -100 до 30°С, з використанням відповідних алкілувальних агентів, таких як реагенти Гриньяра, літійорганічні реагенти, купрати Гілмана (Gilman) 55 або Кнохеля (Knochel), які можна одержувати відомими з літератури методами, необов'язково в атмосфері інертного газу (азоту або аргону). Наступне гідроамінування утворених після алкілування кетонів проводять шляхом їх взаємодії, наприклад, з аміаком, гідроксіаміном, алкоксіамінами, первинними амінами, гідроксіалкіламінами або алкоксіалкіламінами, з наступним або супутнім відновленням, наприклад, донорами гідридів, такими як боргідрид натрію, алюмогідрид літію, ціаноборгідрид натрію, триацетоксиборгідрид натрію або діізобутилалюмогідрид, у розчиннику або суміші розчинників, таких як етанол, ізопропанол, бензол, толуол, піридин, диметиловий ефір етиленгліколю, диметиловий ефір діетиленгліколю, N-алкілморфолін, діетиловий ефір, третбутилметиловий ефір, тетрагідрофуран, гексан або циклогексан, або шляхом гідрування, необов'язково під тиском і переважно в присутності каталізатора, такого як нікель Ренея, паладій, паладій на вугіллі, платина або оксид платини, у розчиннику або суміші розчинників, таких як етилацетат, етанол, ізопропанол, бензол, толуол, піридин, диметиловий ефір етиленгліколю, диметиловий ефір діетиленгліколю, N-С1С5алкілморфолін, діетиловий ефір, третбутилметиловий ефір, тетрагідрофуран, гексан або циклогексан. (в) У цьому варіанті для одержання сполуки загальної формули у якій R3 –R5 мають вказані на початку опису значення, Ζ1 означає атом водню або захисну групу, наприклад, С1-С5алкілоксикарбонільну або бензилоксикарбонільну групу, а В' означає групу формули у якій R8 має вказані на початку опису значення, сполуку загальної формули у якій n й R8 мають вказані на початку опису значення, піддають сполученню й наступній циклізації взаємодією зі сполукою загальної формули У якій R3-R5 мають вказані на початку опису значення, Ζ1 означає захисну групу, наприклад, С1С5алкілоксикарбонільну або бензилоксикарбоніль 86616 56 ну групу, a Z4 означає нуклеофугну групу, яка вилучається, наприклад, атом хлору, брому або йоду, тозилатну, трифлатну або мезилатну групу, з наступним відщепленням захисної групи Z1 відомими з літератури методами. Вказану послідовність реакцій доцільно проводити в розчиннику або суміші розчинників, таких як вода, етанол, ізопропанол, бензол, хлорбензол, толуол, ксилол, гліколь, диметиловий ефір гліколю, диметиловий ефір діетиленгліколю, диметилформамід, N-метилпіролідинон, тетралін, диметилсульфоксид, сульфолан, метиленхлорид, хлороформ, тетрахлорметан або ж Nетилдіізопропіламін, N-C1- С5алкілморфолін, N-C1 –С5алкілпіперидин, N-C1 –С5алкілпіролідин, триетиламін, піридин, наприклад, при температурі в інтервалі від -30 до 250°С, переважно, однак, від 0 до 150°С, переважно, але не обов'язково, у присутності основ, таких як карбонат калію, карбонат натрію, гідрокарбонат натрію, трет-бутилах калію, етанолят натрію, гексаметилдисилазан калію, гідрид натрію або діізопропіламід літію. (г) У цьому варіанті сполуку загальної формули у якій A, R1 й R2 мають вказані на початку опису значення, a Q означає атом галогену або гідрокси-, С1-С4алкокси- або С1-С4ацилоксигрупу, одержують одним з наступних шляхів. І) У цьому випадку сполуку загальної формули А'-Н (XIV), у якій А' являє собою вказану на початку опису як значення замісника А 5-7-членну циклоалкіленіміногрупу, піддають нуклеофільному заміщенню за ароматичним ядром сполуки загальної формули у якій R1 й R2 мають вказані на початку опису значення, a Z2 являє собою нітрильну або С1С5алкоксикарбонільну групу, з наступним омиленням нітрильної або С1-С5алкоксикарбонільної групи Ζ2 і можливим подальшим перетворенням отриманої з неї карбоксильної групи в реакційноздатне похідне карбонової кислоти загальної формули XIII. Вказане нуклеофільне заміщення доцільно проводити в розчиннику або суміші розчинників, таких як етанол, ізопропанол, бензол, хлорбензол, толуол, ксилол, гліколь, диметиловий ефір гліколю, диметиловий ефір діетиленгліколю, диметилформамід, Ν-метилпіролідинон, тетралін, диметилсульфоксид, сульфолан, метиленхлорид, хлороформ, тетрахлорметан або ж Nетилдіізопропіламін, N-С1-С5алкілморфолін, N-С1 57 С5алкілпіперидин, N-С1-С5алкілпіролідин, триетиламін або піридин, наприклад, при температурі в інтервалі від -30 до 250°С, переважно, однак, від 0 до 150°С, переважно, але не обов'язково, у присутності основ, таких як карбонат калію, карбонат натрію, трет-бутилат калію, етанолят натрію, гексаметилдисилазан калію, гідрид натрію або діізопропіламід літію. II) У цьому випадку сполуку загальної формули у якій А' являє собою вказану на початку опису як значення замісника А 5-7-членну циклоалкіленіміногрупу, піддають каталізованій перехідним металом реакції сполучення з ароматичною сполукою загальної формули у якій R1 й R2 мають вказані на початку опису значення, Ζ2 являє собою нітрильну або С1С5алкоксикарбонільну групу, a Z3 означає атом хлору, брому або йоду або трифлатну групу, з наступним омиленням нітрильної або С1-С5алкоксикарбонільної групи Ζ2 і можливим подальшим перетворенням отриманої з неї карбоксильної групи в реакційноздатне похідне карбонової кислоти загальної формули XIII. Вказану реакцію доцільно проводити в розчиннику або суміші розчинників, таких як бензол, толуол, ксилол, тетрагідрофуран, діоксан, діетиловий ефір, трет-бутилметиловий ефір, диметиловий ефір етиленгліколю, диметиловий ефір діетиленгліколю, сульфолан, диметилформамід, Nметилпіролідинон, тетралін, диметилсульфоксид, метиленхлорид, хлороформ або тетрахлорметан, наприклад, при температурі в інтервалі від -30 до 250°С, переважно, однак, від 0 до 150°С, переважно в присутності таких каталізаторів на основі перехідних металів, як нікель на активованому вугіллі, паладій на вугіллі, тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0), трис(дибензиліденацетон)дипаладій(0), ацетат паладію(ІІ), хлорид паладію(ІІ), хлорид біс(трифенілфосфін)паладію(ІІ), хлорид біс(трициклогексилфосфін)паладію(ІІ), хлорид біс(триетилфосфін)паладію(ІІ), хлорид біс-(три-отолілфосфін)паладію(ІІ), необов'язково в присутності лігандів, таких як трифенілфосфін, три-отолілфосфін, три-трети-бутилфосфін, 1,3-біс(дифенілфосфіно)пропан, 2,2'-біс(дифенілфосфіно)-1,1’-динафтил, 1,1-біс(дифенілфосфіно)ферроцен, ксантфос, і переважно в присутності основи, такої як метанолят натрію, етанолят натрію, трет-бутилат натрію,третбутилат калію, трет-бутилдиметилсиланоат натрію, гексаметилдисилазан калію, діізопропіламід літію, карбонат калію, карбонат рубідію, карбонат цезію, фосфат калію, гідрид натрію, необов'язково в присутності комплексоутворювача, такого як 18краун-6-ефір, а також переважно в атмосфері іне 86616 58 ртного газу (наприклад, азоту або аргону)і необов'язково під тиском. III) У цьому випадкуциклоалкіленіміногрупу в сполуках загальної формули у якій А' являє собою вказану на початку опису як значення замісника А 5-7-членну, необов'язково також заміщену 2-оксоциклоалкіленімінову групу, R1 й R2 мають вказані на початку опису значення, a Z2 означає карбоксильну групу, піддають селективному окисленню з можливим наступним перетворенням отриманої сполуки в реакційноздатне похідне карбонової кислоти загальної формули XIII. Перетворення, наприклад, отриманої описаними вище методами сполуки загальної формули XIII, в якій А являє собою циклоалкіленіміногрупу, a Q являє собою гідроксигрупу, у відповідний лактам шляхом окислення суміжної з азотом метиленової групи здійснюють із використанням, наприклад, таких окисників, як перманганат калію, хромат калію, дихромат калію, оксид хрому(VІ), хлорид ртуті(II), оксид селен(IV), оксид свинцю(ІV), оксид свинцю(ІІ,IV), пероксомоносульфат калію, пероксид водню або гіпохлорит натрію, необов'язково в присутності придатного для цієї мети каталізатора, такого як хлорид нікелю(II), хлорид кобальту(ІІ), хлорид рутенію(IIІ), оксид осмію(VIII) або оксид ванадію(ІV), і/або в присутності краун-ефіру, такого як 18-краун-6-ефір, у розчиннику або суміші розчинників, таких як вода, мурашина кислота, оцтова кислота, етилацетат, бензол, піридин, дихлорметан, хлороформ, тетрахлорметан, необов'язково в 2-фазних умовах у присутності прийнятного міжфазного каталізатора, такого, наприклад, як хлорид тетрабутиламонію, бромід тетрабутиламонію, хлорид бензилтриетиламонію або хлорид метилтриоктиламонію, необов'язково в присутності кислоти, такої як оцтова кислота, соляна кислота, бромистоводородная кислота, сірчана кислота, фосфорна кислота, гідросульфату натрію, дигідрофосфату натрію й/або основи, такої як гідроксид натрію, гідроксид калію, аміак, піридин, фосфат калію, дикалийгідрофосфат або ацетат натрію, при температурі в інтервалі від -30 до 250°С, переважно, однак, від 0 до 150°С. Подібне перетворення можна, наприклад, здійснювати за методом, описаним в J.H. Markgraf, С.А. Stickney в J. Heterocycl. Chem., 37(1), 2000, с. 109. IV) У цьому випадку сполуку загальної формули А'-Н (XIV), у якій А’ являє собою вказану на початку опису як значення замісника А 5-7-членну, необов'язково заміщену 2-оксоциклоалкіленіміногрупу, піддають каталізованій перехідним металом реакції сполучення з ароматичною сполукою загальної формули 59 86616 60 С5алкоксикарбонільну групу, піддають ацилюванню/сульфонілюванню взаємодією зі сполукою загальної формули у якій R1 й R2 мають вказані на початку опису значення, Ζ2 являє собою нітрильну або С1С5алкоксикарбонільну групу, a Z3 являє собою атом хлору, брому або йоду або трифлатну групу, з наступним омиленням нітрильної або С1С5алкоксикарбонільної групи Ζ2 і можливим подальшим перетворенням отриманої з неї карбоксильної групи в реакційноздатне похідне карбонової кислоти загальної формули XIII. Вказану реакцію доцільно проводити в розчиннику або суміші розчинників, таких як бензол, толуол, ксилол, тетрагідрофуран, діоксан, діетиловий ефір, трет-бутилметиловий ефір, диметиловий ефір етиленгліколю, диметиловий ефір діетиленгліколю, сульфолан, диметилформамід, Nметилпіролідинон, тетралін, диметилсульфоксид, метиленхлорид, хлороформ або тетрахлорметан, наприклад, при температурі в інтервалі від -30 до 250°С, переважно, однак, від 0 до 200°С, переважно в присутності таких каталізаторів на основі перехідних металів, як тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0),трис(дибензиліденацетон)дипаладій(0), ацетат паладію(II), хлорид паладію(ІІ), хлорид біс(трифенілфосфін)паладію(II), хлорид біс(трициклогексилфосфін)паладію(ІІ), хлорид біс(триетилфосфін)паладію(II), хлорид біс-(три-отолілфосфін)паладію(ІІ), необов'язково в присутності лігандів, таких як трифенілфосфін, три-отолілфосфін, три-трети-бутилфосфін, 1,3-біс(дифенілфосфіно)пропан, 2,2'-біс(дифенілфосфіно)-1,1'-динафтил, 1,1'-біс(дифенілфосфіно)ферроцен, ксантфос, або, наприклад, у присутності такого каталізатора на основі перехідного металу, як йодид міді(І), бромід міді(І) або ацетат міді(І), і переважно в присутності основи, такої як тетраметилгуанідин, тетраметилетилендіамін або Ν,Ν'-диметилетилендіамін, а також переважно в присутності такої основи, як метанолят натрію, етанолят натрію, трет-бутилат натрію, трет-бутилат калію, третбутилдиметилсиланоат натрію, гексаметилдисилазан калію, діізопропіламід літію, карбонат калію, карбонат рубідію, карбонат цезію, фосфат калію, гідрид натрію, необов'язково в присутності комплексоутворювача, такого як 18-краун-6-ефір, і переважно в атмосфері інертного газу (наприклад, азоту або аргону), необов'язково під тиском. V) У цьому випадку сполуку загальної формули у якій R1 й R2 мають вказані на початку опису значення, a Z2 являє собою нітрильну або С1 у якій Ε означає карбонільну, оксикарбонільну, сульфонільну або необов'язково заміщену за атомом азоту вказаними на початку опису замісниками сульфамоїльну групу, G означає атом хлору, брому або йоду або ангідридну групу, С1С5алкокси- або бензотриазолоксигрупу або Ε й G спільно означають ізоціаногрупу, Ζ4 означає нуклеофугну групу, яка вилучається, наприклад, атом хлору, брому або йоду, тозилатну, трифлатну або мезилатну групу, а n означає число від 3 до 5, при цьому окремі метиленові групи додатково можуть бути заміщені відповідно до наведеного на початку опису або замінені на гетероатоми, з наступною внутрішньомолекулярною циклізацією шляхом алкілування анілідного атома азоту з відщепленням нуклеофугної групи, яка вилучається, Ζ4, наступним омиленням нітрильної або С1С5алкоксикарбонільної групи Ζ2 і можливим подальшим перетворенням отриманої з неї карбоксильної групи в реакційноздатне похідне карбонової кислоти загальної формули XIII. Вказане ацилювання/сульфонілювання доцільно проводити в розчиннику або суміші розчинників, таких як бензол, хлорбензол, толуол, ксилол, диметиловий ефір гліколю, диметиловий ефір діетиленгліколю, диметилформамід, Nметилпіролідинон, тетралін, диметилсульфоксид, сульфолан, метиленхлорид, хлороформ, тетрахлорметан, N-етилдіізопропіламін, N-С1С5алкілморфолін, N-С1-С5алкілпіперидин, N-C1С5алкілпіролідин, триетиламін, піридин, наприклад, при температурі в інтервалі від -30 до 250°С, переважно, однак, від 0 до 150°С, переважно в присутності основ, таких як піридин, триетиламін, n-диметиламінопіридин, карбонат калію, карбонат натрію, трет-бутилат калію, метанолят натрію, етанолят натрію, або основного іонообмінника. Наступне внутрішньомолекулярне алкілування доцільно проводити в розчиннику або суміші розчинників, таких як бензол, хлорбензол, толуол, ксилол, диметиловий ефір гліколю, диметиловий ефір діетиленгліколю, диметилформамід, диметилсульфоксид, сульфолан, метиленхлорид, тетрахлорметан, N-етилдіізопропіламін, N-С1С5алкілморфолін, N-С1-С5алкілпіперидин, N-C1С5алкілпіролідин, триетиламін, піридин, наприклад, при температурі в інтервалі від -30 до 250°С, переважно, однак, від 0 до 150°С, переважно в присутності основ, таких як піридин, триетиламін, карбонат калію, карбонат натрію, трет-бутилат калію, метанолят натрію, етанолят натрію, гідрид натрію, гексаметилдисилазан калію або діізопропіламід літію. VI) У цьому випадку сполуку загальної формули

Дивитися

Додаткова інформація

Назва патенту англійською

Novel carboxamides for use as xa inhibitors

Автори англійською

Gerlach Kai, Pfau Roland, Priepke Henning, WIENEN Wolfgang, Schuler-Metz Annette Maria, Dahmann Georg, Nar Herbert, Handschuh Sandra Ruth, HAUEL Norbert, Kauffmann-Hefner Iris

Назва патенту російською

Амиды карбоновых кислот как ингибиторы фактора xа

Автори російською

Герлах Кай, Пфау Роланд, Припке Хеннинг, ВИНЕН Вольфганг, Шулер-Метц Аннетте Мариа, Даманн Георг, Нар Херберт, Хандшу Сандра Рут, ХАУЭЛЬ Норберт

МПК / Мітки

МПК: C07D 471/04, A61K 31/4184, C07D 413/12, A61P 7/02, C07D 413/14, C07D 403/12, A61K 31/5377, A61K 31/541, C07D 235/14, C07D 417/12, C07D 401/12

Мітки: фактора, аміди, інгібітори, карбонових, кислот

Код посилання

<a href="https://ua.patents.su/67-86616-amidi-karbonovikh-kislot-yak-ingibitori-faktora-xa.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентів України">Аміди карбонових кислот як інгібітори фактора xа</a>

Подібні патенти