Похідні 2-(1-азабіцикло[2,2,2]окт-3-ил)-2,3-дигідроізоіндол-1-ону/5,6-дигідрофуро[2,3-с]пірол-4-ону як ліганди a7 нікотинових ацетилхолінових рецепторів

1. Сполука формули І: C2 2 (11) 1 3 86617 гетероароматична кільцева система, що має 0, 1, 2 або 3 атоми нітрогену, 0 або 1 атом оксигену та 0 або 1 атом сульфуру, вказані ароматичні або гетероароматичні кільця або кільцеві системи, коли є заміщеними, мають замісники, вибрані з групи: С1-С6алкіл, -С3-С6циклоалкіл, -С1-С6алкоксил, -С2С6алкеніл, -С2-С6алкініл, галоген, -CN, -NO2, -СF3, S(O)m R2, де m = 0, 1 або 2, -NR2R3, -NR2(CO)R3, -CH2NR2R3, OR2, -CH2OR2, -C(O)NR2R3 або -CO2R4; R2 та R3 незалежно вибрані у кожному випадку їх наявності з групи: гідроген, -С1-С4алкіл, -С1C4алкоксил, -С3-С6циклоалкіл, арил, гетероарил, C(О)R4, -CO2R4 чи -SO2R4, або R2 та R3, у комбінації, - -(CH2)jG(CH2)k- чи -G(CH2)jG-, де G - оксиген, сульфур, NR4 або зв'язок, j = 0, 1, 2, 3 або 4, k = 0, 1, 2, 3 або 4, а R4 незалежно вибрано у кожному випадку його наявності з групи: гідроген, -С1-С4алкіл, арил або гетероарил; її стереоізомер, енантіомер, здатний до гідролізу in vivo попередник та фармацевтично прийнятна сіль. 3. Сполука за п. 1 формули II: R1 O N N E , (II) де: Е - СН2, NH, О або S; R1 вибрано з групи: гідроген, галоген або заміщене або незаміщене 5- чи 6-членне ароматичне або гетероароматичне кільце, що має 0, 1 або 2 атоми нітрогену, 0 або 1 атом оксигену та 0 або 1 атом сульфуру, або з групи: заміщена або незаміщена 8-, 9- або 10-членна конденсована ароматична чи гетероароматична кільцева система, що має 0, 1, 2 або 3 атоми нітрогену, 0 або 1 атом оксигену та 0 або 1 атом сульфуру, вказані ароматичні або гетероароматичні кільця або кільцеві системи, коли є заміщеними, мають замісники, вибрані з групи: С1-С6алкіл, -С3-С6циклоалкіл, -С1-С6алкоксил, -С2С6алкеніл, -С2-С6алкініл, галоген, -CN, -NО2, -СF3, S(O)m R2, де m = 0, 1 або 2, -NR2R3, -NR2(CO)R3, -CH2NR3R3, OR2, -CH2OR2, -C(O)NR2R3 або -CO2R4; R2 та R3 незалежно вибрані у кожному випадку їх наявності з групи: гідроген, -С1-С4алкіл, -С1С4алкоксил, -С3-С6циклоалкіл, арил, гетероарил, C(O)R4, -CO2R4 чи -SO2R4, або R2 та R3, у комбінації, - -(CH2)jG(CH2)k- або -G(CH2)jG-, де G - оксиген, сульфур, NR4 або зв'язок, j = 0, 1, 2, 3 або 4, k = 0, 1, 2, 3 або 4, а R4 незалежно вибрано у кожному випадку його наявності з групи; гідроген, -С1-С4алкіл, арил або гетероарил; її стереоізомер, енантіомер, здатний до гідролізу in vivo попередник та фармацевтично прийнятна сіль. 4. Сполука за п. 2 формули III: 4 O N N R1 G , (III) де: G - CH або N; R1 вибрано з групи: гідроген, галоген або заміщене або незаміщене 5- або 6-членне ароматичне чи гетероароматичне кільце, що має 0, 1 або 2 атоми нітрогену, 0 або 1 атом оксигену та 0 або 1 атом сульфуру, або з групи: заміщена чи незаміщена 8-, 9- або 10-членна конденсована ароматична чи гетероароматична кільцева система, що має 0, 1, 2 або 3 атоми нітрогену, 0 або 1 атом оксигену та 0 або 1 атом сульфуру, вказані ароматичні або гетероароматичні кільця або кільцеві системи, коли є заміщеними, мають замісники, вибрані з групи: С1-С6алкіл, -С3-С6циклоалкіл, -С1-С6алкоксил, -С2С6алкеніл, -С2-С6алкініл, галоген, -CN, -NO2, -СF3, S(O)m R2, де m = 0, 1 або 2, -NR3R3, -NR2(CO)R3, -CH2NR2R3, OR2, -CH2OR2, -C(O)NR2R3 або -CO2R4; R2 та R3 незалежно вибрані у кожному випадку їх наявності з групи: гідроген, -С1-С4алкіл, -С1С4алкоксил, -С3-С6циклоалкіл, арил, гетероарил, C(O)R4, -CO2R4 чи -SO2R4, або R2 та R3, у комбінації, - -(CH2)jG(CH2)k- або -G(CH2)jG-, де G - оксиген, сульфур, NR4 або зв'язок, j = 0, 1, 2, 3 або 4, k = 0, 1, 2, 3 або 4, а R4 незалежно вибрано у кожному випадку його наявності з групи: гідроген, -С1-С4алкіл, арил або гетероарил; її стереоізомер, енантіомер, здатний до гідролізу in vivo попередник та фармацевтично прийнятна сіль. 5. Сполука за п. 3 або 4, де R1 вибрано з групи: гідроген, галоген та заміщені або незаміщені феніл, піридил, хінолініліл, піперазиніл або морфолініл, вказані феніл, піридил, хінолініліл, піперазиніл або морфолініл, коли є заміщеними, мають замісники, вибрані з групи: -С1С6алкіл, -С3-С6циклоалкіл, -С1-С6алкоксил, -С2С6алкеніл, -С2-С6алкініл, галоген, -CN, -NO2, -CF3, S(O)m R2, де m = 0, 1 або 2, -NR2R3, -CH2NR2R3, OR2, -CH2OR2 або -CO2R4. 6. Сполука за п. 2, де: вказана сполука є R-стереоізомером формули IV або V R1 O N N E (IV) D N N R1 G . (V) 7. Сполука, вибрана з групи: 2-(R)-1-азабіцикло[2,2,2]окт-3-ил-6-феніл-2,3дигідроізоіндол-1-он; 2-(R)-1-азабіцикло[2,2,2]окт-3-ил-5-(4метилпіперазин-1-іл)-2,3-дигідроізоіндол-1-он; чи 5 86617 6 5-(R)-1-азабіцикло[2,2,2]окт-3-ил-2-феніл-5,6дигідрофуро[2,3-с]пірол-4-он; 2-(R)-1-азабіцикло[2,2,2]окт-3-ил-6-бром-2,3дигідроізоіндол-1-он; 2-(R)-1-азабіцикло[2,2,2]окт-3-ил-6-піридин-3-іл2,3-дигідроізоіндол-1-он; 2-(R)-1-азабіцикло[2,2,2]окт-3-ил-6-піридин-4-іл2,3-дигідроізоіндол-1-он; 2-(R)-1-азабіцикло[2,2,2]окт-3-ил-5-бром-2,3дигідроізоіндол-1-он; 2-(R)-1-азабіцикло[2,2,2]окт-3-ил-5-феніл-2,3дигідроізоіндол-1-он; 2-(R)-1-азабіцикло[2,2,2]окт-3-ил-5-піридин-3-іл2,3-дигідроізоіндол-1-он; 2-(R)-1-азабіцикло[2,2,2]окт-3-ил-5-піридин-4-іл2,3-дигідроізоіндол-1-он; 2-(R)-1-азабіцикло[2,2,2]окт-3-ил-4-бром-2,3дигідроізоіндол-1-он; 2-(R)-1-азабіцикло[2,2,2]окт-3-ил-4-феніл-2,3дигідроізоіндол-1-он; 2-(R)-1-азабіцикло[2,2,2]окт-3-ил-4-піридин-3-іл2,3-дигідроізоіндол-1-он; 2-(R)-1-азабіцикло[2,2,2]окт-3-ил-4-піридин-4-іл2,3-дигідроізоіндол-1-он; 2-(R)-1-азабіцикло[2,2,2]окт-3-ил-7-бром-2,3дигідроізоіндол-1-он; 2-(R)-1-азабіцикло[2,2,2]окт-3-ил-7-феніл-2,3дигідроізоіндол-1-он; 2-(R)-1-азабіцикло[2,2,2]окт-3-ил-7-піридин-3-іл2,3-дигідроізоіндол-1-он; 2-(R)-1-азабіцикло[2,2,2]окт-3-ил-7-піридин-4-іл2,3-дигідроізоіндол-1-он; (R)-2-(1-азабіцикло[2,2,2]окт-3-ил)-2,3дигідроізоіндол-1-он; 2-(R)-1-азабіцикло[2,2,2]окт-3-ил-5-(4метилпіперазин-1-іл)-2,3-дигідроізоіндол-1-он; 2-(R)-1-азабіцикло[2,2,2]окт-3-ил-5-морфолін-4-іл2,3-дигідроізоіндол-1-он; 5-(R)-1-азабіцикло[2,2,2]окт-3-ил-2-бром-5,6дигідрофуро[2,3-с]пірол-4-он; 5-(R)-1-азабіцикло[2,2,2]окт-3-ил-2-феніл-5,6дигідрофуро[2,3-с]пірол-4-он; 5-(R)-1-азабіцикло[2,2,2]окт-3-ил-2-піридин-3-іл5,6-дигідрофуро[2,3-с]пірол-4-он; 5-(R)-1-азабіцикло[2,2,2]окт-3-ил-2-піридин-4-іл5,6-дигідрофуро[2,3-с]пірол-4-он; 2-(R)-1-азабіцикло[2,2,2]окт-3-ил-6-(3-хлорфеніл)2,3-дигідроізоіндол-1-он; 2-(R)-1-азабіцикло[2,2,2]окт-3-ил-6-(4-хлорфеніл)2,3-дигідроізоіндол-1-он; 2-(R)-1-азабіцикло[2,2,2]окт-3-ил-6-хінолін-8-іл-2,3дигідроізоіндол-1-он; 2-(R)-1-азабіцикло[2,2,2]окт-3-ил-6бензо[1,3]діоксол-5-іл-2,3-дигідроізоіндол-1-он; 2-(R)-1-азабіцикло[2,2,2]окт-3-ил-6-(2-хлорфеніл)2,3-дигідроізоіндол-1-он; 2-(R)-1-азабіцикло[2,2,2]окт-3-ил-6-(2метоксифеніл)-2,3-дигідроізоіндол-1-он; N-[3-((R)-2-1-азабіцикло[2,2,2]окт-3-ил-3-оксо-2,3дигідро-1Н-ізоіндол-5-іл)феніл]ацетамід; 2-(R)-1-азабіцикло[2,2,2]окт-3-ил-6-морфолін-4-іл2,3-дигідроізоіндол-1-он або 4-((R)-2-1-азабіцикло[2,2,2]окт-3-ил-3-оксо-2,3дигідро-1Н-ізоіндол-5-іл)-N,N-диметилбензамід. 8. Сполука за п. 1 або 2, де один або більше з атомів є радіоізотопом того ж елемента. 9. Сполука за п. 1 або 2, що додатково містить один або більше атомів, вибраних з групи: тритій, 18 F, 123I, 125I, 131I, 75Вr, 76Вr, 77Вr або 82Вr. 10. Спосіб лікування або профілактики хвороб або станів, у котрих є корисною активація a7 нікотинового рецептора, спосіб полягає у введенні терапевтично ефективної кількості сполуки за п. 1 або 2 суб'єкту, що страждає від вказаної хвороби або стану. 11. Спосіб лікування або профілактики за п. 10, де розладом є тривожність, шизофренія, манія або маніакальна депресія. 12. Спосіб лікування або профілактики неврологічних розладів, психотичних розладів або розладів з порушенням інтелекту, котрий полягає у введенні терапевтично ефективної кількості сполуки за п. 1 суб'єкту, що страждає від вказаної хвороби або стану. 13. Спосіб лікування або профілактики за п. 12, де розладом є хвороба Альцгеймера, дефіцит здатності до навчання, дефіцит пізнавальної здатності, дефіцит уваги, втрата пам'яті або розлад з дефіцитом уваги та гіперактивністю. 14. Спосіб лікування або профілактики за п. 12, де розладом є хвороба Паркінсона, хвороба Хантингтона, синдром Туретта або нейродегенеративні розлади, у котрих наявна втрата холінергічних синапсів. 15. Спосіб лікування або профілактики порушення добового ритму, залежності від нікотину, нестримуваної жаги, болю та виразкового коліту, котрий полягає у введенні терапевтично ефективної кількості сполуки за п. 1 або 2. 16. Спосіб індукування відмови від паління, при якому застосовують ефективну кількість сполуки за п. 1. 17. Фармацевтична композиція, що містить сполуку за п. 1 та фармацевтично прийнятний розріджувач, мастильний матеріал або носій. 18. Застосування сполуки за п. 1, її енантіомера або фармацевтично прийнятної солі у виробництві медикаменту для лікування або профілактики неврологічних розладів, психотичних розладів або розладів з порушенням інтелекту, вибраних з групи: хвороба Альцгеймера, дефіцит здатності до навчання, дефіцит пізнавальної здатності, дефіцит уваги, втрата пам'яті або розлад з дефіцитом уваги та гіперактивністю, тривожність, шизофренія, або манія, маніакальна депресія, хвороба Паркінсона, хвороба Хантингтона, синдром Туретта, нейродегенеративні розлади, у котрих є втрата холінергічних синапсів, порушення добового ритму, болю або виразкового коліту. Цей винахід стосується нових ізоіндолонів або їх фармацевтично прийнятних солей, способів їх отримання, фармацевтичних композицій, що їх містять, та їх застосування у терапії. Це винахід 7 особливо стосується ізоіндолонових сполук, що є лігандами для альфа 7 нікотинових ацетилхолінових рецепторів (a7 nAChR). Застосування сполук, котрі зв'язують нікотинові ацетилхолінові рецептори, у лікуванні ряду розладів, що пов'язані зі зниженою холінергічною функцією, як-то тривожність, депресія, шизофренія, розлади уваги чи пізнавальної здатності, хвороба Альцгеймера, хвороба Паркінсона, синдром Туретта, та для сприяння відмові від паління, для забезпечення нейропротекції та індукування аналгезії, обговорено McDonald et al. (1995) "Nicotinic Acetylcholine Receptors: Molecular Biology, Chemistry та Pharmacology", Chapter 5 у Annual Reports у Medicinal Chemistry, vol. 30, pp. 41-50, Academic Press Inc., San Diego, CA; та Williams et al. (1994) "Neuronal Nicotinic Acetylcholine Receptors," Drug News & Perspectives, Vol. 7, pp. 205-223. Це винахід охоплює сполуки, що взаємодіють з нікотиновими ацетилхоліновими рецепторами, формули І: де: D - O; E - CH2, NH1 O або S; де: E - CH2, NH, O або S; G - CH або N; R1 вибрано з групи: гідроген, галоген або заміщене або незаміщене 5- або 6-членне ароматичне або гетероароматичне кільце, що має 0, 1 або 2 атоми нітрогену, 0 або 1 атом оксигену, та 0 або 1 атом сульфуру, або вибрано з групи: заміщена або незаміщена 8-, 9- або 10-членна конденсована ароматична або гетероароматична кільцева система, що має 0, 1, 2 або 3 атоми нітрогену, 0 або 1 атом оксигену, та 0 або 1 атом сульфуру, вказані ароматичні або гетероароматичні кільця або кільцеві системи, коли є заміщеними, мають замісники, вибрані з групи: -C1-С6алкіл, -С3-С6циклоалкіл, C1-С6алкоксил, -С2-С6алкеніл, -С2-С6алкініл, галоген, -CN, -NO2, -CF3, -S(O)m R2, де m = 0, 1 або 2, NR2R3, -NR2(CO)R3, -CH2NR2R3, OR2, -CH2OR2, C(O)NR2R3, або -CO2R4; R2 та R3 незалежно вибрані у кожному випадку наявності з групи: гідроген, -С1-C4алкіл, -С1C4алкоксил, -С3-С6циклоалкіл, арил, гетероарил, C(O)R4, -CO2R4 або -SO2R4, або R2 та R3, у комбінації, - -(CH2)jG(CH2)k- або -G(CH2)jG-, де G - оксиген, сульфур, NR4, або зв'язок, J=0, 1, 2, 3 або 4 та k = 0, 1, 2, 3 або 4, та 86617 8 n = 1 або 2, а R1 вибрано з групи: гідроген, галоген або заміщене або незаміщене 5- або 6-членне ароматичне або гетероароматичне кільце, що має 0, 1 або 2 атоми нітрогену, 0 або 1 атом оксигену, та 0 або 1 атом сульфуру, або вибрано з групи: заміщена або незаміщена 8-, 9- або 10-членна конденсована ароматична або гетероароматична кільцева система, що має 0, 1, 2 або 3 атоми нітрогену, 0 або 1 атом оксигену, та 0 або 1 атом сульфуру, вказані ароматичні або гетероароматичні кільця або кільцеві системи, коли є заміщеними, мають замісники, вибрані з групи: -С1-С6алкіл, -С3-С6циклоалкіл, С1-С6алкоксил, -С2-С6алкеніл, -С2-С6алкініл, галоген, -CN, -NO2, -CF3, -S(O)m R2, де m = 0, 1 або 2, NR2R3, -NR2C(O)R3, -CH2NR2R3,OR2, -CH2OR2, C(O)NR2R3, або -CO2R4; R2 та R3 незалежно вибрані у кожному випадку наявності з групи: гідроген, -С1-C4алкіл, -С1C4алкоксил, -С3-С6циклоалкіл, арил, гетероарил, C(O)R4, -CO2R4 або -SO2R4, або R2 та R3, у комбінації, - -(CH2)jG(CH2)k- або -G(CH2)jG-, де G - оксиген, сульфур, NR4, або зв'язок, J=0, 1, 2, 3 або 4 та k = 0, 1, 2, 3 або 4, а R4 незалежно вибрано у кожному випадку наявності з групи: гідроген, -С1-С4алкіл, арил, або гетероарил. Конкретні сполуки винаходу представляють сполуки, що взаємодіють з нікотиновими ацетилхоліновими рецепторами, формул Il або III: R4 незалежно вибрано у кожному випадку наявності з групи: гідроген, -С1-C4алкіл, арил, або гетероарил. Винахід також охоплює їх стереоізомери, енантіомери, здатні до гідролізу in vivo попередники та фармацевтично прийнятні солі сполук формули Il або III, фармацевтичні композиції та рецептури, що їх містять, способи застосування їх для лікування хвороб або станів поодинці або у комбінації з іншими терапевтично активними сполуками або речовинами, способи та інтермедіати, використані для їх отримання, застосування їх як медикаментів, застосування їх у виробництві медикаментів та застосування їх для діагностики та аналітичних цілей. Конкретні сполуки винаходу представляють сполуки, що взаємодіють з нікотиновими ацетилхоліновими рецепторами, формули II: Il 9 де: E - CH2, NH, O або S; R1 вибрано з групи: гідроген, галоген або заміщене або незаміщене 5- або 6-членне ароматичне або гетероароматичне кільце, що має 0, 1 або 2 атоми нітрогену, 0 або 1 атом оксигену, та 0 або 1 атом сульфуру, або вибрано з групи: заміщена або незаміщена 8-, 9- або 10-членна конденсована ароматична або гетероароматична кільцева система, що має 0, 1, 2 або 3 атоми нітрогену, 0 або 1 атом оксигену, та 0 або 1 атом сульфуру, вказані ароматичні або гетероароматичні кільця або кільцеві системи, коли є заміщеними, мають замісники, вибрані з групи: -С1-C6алкіл, -С3-С6циклоалкіл, C1-С6алкоксил, -С2-С6алкеніл, -С2-С6алкініл, галоген, -CN, -NO2, -CF3, -S(O)m R2, де m = 0, 1 або 2, NR2R3, -NR2(CO)R3, -CH2NR2R3, OR2, -CH2OR2, C(O)NR2R3, або -CO2R4; R2 та R3 незалежно вибрані у кожному випадку наявності з групи: гідроген, -С1-С4алкіл, -С1C4алкоксил, -С3-С6циклоалкіл, арил, гетероарил, C(O)R4, -CO2R4 або -SO2R4, або R2 та R3, у комбінації, - -(CH2)jG(CH2)k- або -G(CH2)jG-, де G - оксиген, сульфур, NR4, або зв'язок, J=0, 1, 2, 3 або 4 та k = 0, 1, 2, 3 або 4, та R4 незалежно вибрано у кожному випадку наявності з групи: гідроген, -С1-C4алкіл, арил, або гетероарил; їх стереоізомери, енантіомери, здатні до гідролізу in vivo попередники та фармацевтично прийнятні солі. Інші сполуки винаходу представляють сполуки, що взаємодіють з нікотиновими ацетилхоліновими рецепторами, формули III: III де: G - CH або N; R1 вибрано з групи: гідроген, галоген або за де Е, G та R1 тут визначені. Конкретні сполуки винаходу є сполуками, описаними тут, та їх фармацевтично прийнятними солями. Згідно з наступним аспектом винахід стосується сполук, описаних тут, де один або більше з атомів є радіоізотопом такого ж елементу. У конкретній формі цього аспекту винаходу сполука є міченою тритієм. Такі радіо-мічені сполуки синтезують уведенням радіо-мічених вихідних матеріалів або, у випадку тритію, обміном гідрогену на тритій відомими способами. Відомі способи охоп 86617 10 міщене або незаміщене 5- або 6-членне ароматичне або гетероароматичне кільце, що має 0, 1 або 2 атоми нітрогену, 0 або 1 атом оксигену, та 0 або 1 атом сульфуру, або вибрано з групи: заміщена або незаміщена 8-, 9- або 10-членна конденсована ароматична або гетероароматична кільцева система, що має 0, 1, 2 або 3 атоми нітрогену, 0 або 1 атом оксигену, та 0 або 1 атом сульфуру, вказані ароматичні або гетероароматичні кільця або кільцеві системи, коли є заміщеними, мають замісники, вибрані з групи: -С1-C6алкіл, -С3-С6циклоалкіл, С1-С6алкоксил, -С2-С6алкеніл, -С2-С6алкініл, галоген, -CN, -NO2, -CF3, -S(O)mR2, де m = 0, 1 або 2, NR2R3, -NR2(CO)R3, -CH2NR2R3, OR2, -CH2OR2, C(O)NR2R3, або -CO2R4; R2 та R3 незалежно вибрані у кожному випадку наявності з групи: гідроген, -С1-C4алкіл, -С1C4алкоксил, -С3-С6циклоалкіл, арил, гетероарил, C(O)R4, -CO2R4 або -SO2R4, або R2 та R3, у комбінації, - -(CH2)jG(CH2)k- або -G(CH2)jG-, де G - оксиген, сульфур, NR4, або зв'язок, J=0, 1, 2, 3 або 4 та k = 0, 1, 2, 3 або 4, та R4 незалежно вибрано у кожному випадку наявності з групи: гідроген, -С1-С4алкіл, арил, або гетероарил; їх стереоізомери, енантіомери, здатні до гідролізу in vivo попередники та фармацевтично прийнятні солі. Конкретні сполуки винаходу є сполуками формули Il або III, де R1 вибрано з групи: гідроген, галоген та заміщені або незаміщені феніл, піридил, хінолініліл, піперазиніл або морфолініл, вказані феніл, піридил, хінолініліл, піперазиніл або морфолініл, коли є заміщеними, мають замісники, вибрані з групи: С1-C6алкіл, -С3-С6циклоалкіл, -С1-С6алкоксил, -С2С6алкеніл, -С2-С6алкініл, галоген, -CN, -NO2, -CF3, S(O)m R2, де m = 0, 1 або 2, -NR2R3, -CH2NR2R3, OR2, -CH2OR2 або -CO2R4. Конкретними сполуками винаходу є Rстереоізомери сполук формули Il або III формули IV або V, люють (1) електрофільне галогенування, а потім відновлення галогену у присутності джерела тритію, наприклад, гідрогенуванням тритієм у присутності паладієвого каталізатору, або (2) обмін гідрогену на тритій у присутності газуватого тритію та придатного металоорганічного (наприклад, паладієвого) каталізатору. Сполуки винаходу, мічені тритієм є корисними для виявлення нових лікувальних сполук, котрі приєднуються до a7 нікотинового ацетилхолінового рецептору та модулюють його активність, агонізмом, частковим агонізмом або антагонізмом. Такі 11 мічені тритієм сполуки можна використовувати у дослідженнях, що вимірюють витіснення таких сполук для оцінки зв'язування лігандів, що зв'язуються з a7 нікотиновими ацетилхоліновими рецепторами. Згідно з наступним аспектом винахід стосується сполук, описаних тут, що додатково містять один або більше атомів радіоізотопу. У конкретній формі цього аспекту винаходу сполука містить радіоактивний галоген. Такі радіо-мічені сполуки синтезують уведенням радіо-мічених вихідних матеріалів відомими способами. Конкретними втіленнями цього аспекту винаходу є ті, у котрих радіоізотоп вибрано з групи: 18F, 123I, 125I, 131I, 75Br, 76 Br, 77Br або 82Br. Найбільш особливим конкретним втіленням цього аспекту винаходу є той, у котрому радіоізотопом є 18F. Згідно з ще одним аспектом винахід стосується сполук, описаних тут, їх застосування у терапії та композицій, що їх містять. Згідно з ще одним аспектом винахід охоплює застосування сполук, описаних тут, для терапії хвороб, опосередкованих дією нікотинових ацетилхолінових рецепторів. Більш конкретний аспект винаходу стосується застосування сполук для терапії хвороб, опосередкованих дією a7 нікотинових ацетилхолінових рецепторів. Ще один аспект винаходу охоплює спосіб лікування або профілактики хвороб або станів, у котрих активація a7 нікотинового рецептору є корисною, спосіб полягає у застосуванні терапевтично ефективної кількості сполуки винаходу до суб'єкта, що страждає від вказаної хвороби або стану. Одним втіленням цього аспекту винаходу є спосіб лікування або профілактики, де розладом є тривожність, шизофренія, манія або маніакальна депресія. Ще одним втіленням цього аспекту винаходу є спосіб лікування або профілактики неврологічних розладів, психотичних розладів або розладів з порушенням інтелекту, котрий полягає у застосуванні терапевтично ефективної кількості сполуки винаходу. Ще одним втіленням цього аспекту винаходу є спосіб лікування або профілактики, де розладом є хвороба Альцгеймера, дефіцит здатності до навчання, дефіцит пізнавальної здатності, дефіцит уваги, втрата пам'яті, або розлад з дефіцитом уваги та гіперактивністю. Ще одним втіленням цього аспекту винаходу є спосіб лікування або профілактики, де розладом є хвороба Паркінсона, хвороба Хантингтона, синдром Туретта або нейродегенеративні розлади, у котрих є втрата холінергічних синапсів. Ще одним втіленням цього аспекту винаходу є спосіб лікування або профілактики порушення добового ритму, залежності від нікотину, нестримуваної жаги, болю та виразкового коліту, котрий полягає у застосуванні терапевтично ефективної кількості сполуки винаходу. Ще одним втіленням цього аспекту винаходу є спосіб індукування відмови від паління, котрий полягає у застосуванні ефективної кількості сполуки винаходу. Ще одним втіленням цього аспекту винаходу є 86617 12 фармацевтична композиція, що містить сполуку винаходу та фармацевтично прийнятний розріджувач, мастильний матеріал або носій. Наступний аспект винаходу стосується фармацевтичної композиції, корисної для лікування або попередження стану або розладу, згаданих тут, що походять від дисфункції нікотинового ацетилхолінового рецептору нейротрансмісії у ссавця, переважно людини, яка містить кількість сполуки винаходу, її енантіомеру або фармацевтично прийнятної солі, ефективну у лікуванні або попередженні такого розладу або стану, та фармацевтично прийнятні адитиви носій. Ще одне втілення цього аспекту винаходу стосується застосування фармацевтичної композиції винаходу для лікування, полегшення або профілактики хвороб або станів людини, у котрих є корисною активація a7 нікотинового рецептору. Ще одним втіленням цього аспекту винаходу є застосування фармацевтичної композиції винаходу для лікування або профілактики неврологічних розладів, психотичних розладів або розладів з порушенням інтелекту. Ще одним втіленням цього аспекту винаходу є застосування фармацевтичної композиції винаходу для лікування або профілактики хвороби Альцгеймера, дефіциту здатності до навчання, дефіциту пізнавальної здатності, дефіциту уваги, втрати пам'яті, розладу з дефіцитом уваги та гіперактивністю, тривожності, шизофренії, або манії або маніакальної депресії, хвороби Паркінсона, хвороби Хантингтона, синдрому Туретта, нейродегенеративних розладів, у котрих є втрата холінергічних синапсів, порушення добового ритму, відмови від паління, залежності від нікотину, охоплюючи ті, що є результатом піддавання дії продуктів з вмістом нікотину, нестримуваної жаги, болю та виразкового коліту. Наступним аспектом винаходу є застосування сполуки згідно з винаходом, її енантіомеру або фармацевтично прийнятної солі, у виробництві медикаменту для лікування або профілактики хвороб або станів, згаданих тут. Ще одним втіленням цього аспекту винаходу є застосування сполуки винаходу у виробництві медикаменту для лікування або профілактики хвороб або станів людини, у котрих є корисною активація a7 нікотинового рецептору. Ще одним втіленням цього аспекту винаходу є застосування сполуки винаходу у виробництві медикаменту для лікування або профілактики неврологічних розладів, психотичних розладів або розладів з порушенням інтелекту. Ще одним втіленням цього аспекту винаходу є застосування сполуки винаходу у виробництві медикаменту для лікування або профілактики хвороби Альцгеймера, дефіциту здатності до навчання, дефіциту пізнавальної здатності, дефіциту уваги, втрати пам'яті або розладу з дефіцитом уваги та гіперактивністю. Ще одним втіленням цього аспекту винаходу є застосування сполуки винаходу у виробництві медикаменту для лікування або профілактики тривожності, шизофренії або манії або маніакальної депресії. 13 Ще одним втіленням цього аспекту винаходу є застосування сполуки винаходу у виробництві медикаменту для лікування або профілактики хвороби Паркінсона, хвороби Хантингтона, синдрому Туретта або нейродегенеративних розладів, у котрих є втрата холінергічних синапсів. Ще одним втіленням цього аспекту винаходу є застосування сполуки, яку описано вище, у виробництві медикаменту для лікування або профілактики порушення добового ритму, болю або виразкового коліту. Ще один аспект винаходу стосується застосування сполуки винаходу у виробництві медикаменту для сприяння відмові від паління або лікування залежності від нікотину або нестримуваної жаги, охоплюючи те, що є результатом піддавання дії продуктів з вмістом нікотину. Для застосувань, способів, медикаментів та композицій, згаданих тут, кількість використаної сполуки та застосованої дози безумовно залежатиме від застосованої сполуки, режиму застосування та потрібного лікування. Однак, загалом, задовільні результати отримують, коли сполуки винаходу застосовують у добовому дозуванні приблизно 0,1-20мг/кг маси тіла тварини. Такі дози можна давати як поділені дози 1-4 рази на добу або у формі з безперервним вивільненням. Для людини загальна добова доза є у межах від 5мг до 1400мг, більш переважно від 10мг до 100мг, а одиничні дозовані форми, придатні для перорального застосування, містять від 2мг до 1400мг сполуки у суміші з твердими або рідкими фармацевтичними носіями, мастильними матеріалами та розріджувачами. Сполуки винаходу, їх енантіомери та фармацевтично прийнятні солі, можна використовувати самі по собі або у формі прийнятних лікувальних препаратів для кишкового або парентерального застосування. Згідно з наступним аспектом винаходу, запропоновано фармацевтичну композицію, що містить переважно менше 80% та більш переважно менше 50 мас.% сполуки винаходу у суміші з інертним фармацевтично прийнятним розріджувачем, мастильним матеріалом або носієм. Прикладами розріджувачів, мастильних матеріалів та носіїв є: - для таблеток та драже: лактоза, крохмаль, тальк, стеаринова кислота; - для капсул: винна кислот або лактоза; - для розчинів для ін'єкцій: вода, спирти, гліцерин, рослинні олії; - для супозиторіїв: природні або полімеризовані масла або воски. Також запропоновано спосіб отримання такої фармацевтичної композиції, спосіб полягає у змішуванні або сполученні інгредієнтів разом та формуванні змішаних інгредієнтів у таблетки або супозиторії, капсулювання інгредієнтів у капсули або розчинення інгредієнтів для утворення розчинів для ін'єкцій. Сполуки згідно з винаходом є агоністами нікотинових ацетилхолінових рецепторів. Без обмеження теорією, можна вважати, що агоністи підтипу a7 нікотинового ацетилхолінового рецептору (nAChR) є корисними у лікуванні або профілактиці 86617 14 неврологічних розладів, психотичних розладів та розладів з порушенням інтелекту, та мають переваги над сполуками, котрі є або також є агоністами підтипу a4 nAChR. Тому, сполуки, котрі є селективними стосовно підтипу a7 nAChR є переважними. Сполуки винаходу показані як фармацевтичні, зокрема у лікуванні або профілактиці неврологічних розладів, розладів настрою, психотичних розладів та розладів з порушенням інтелекту. Приклади психотичних розладів охоплюють шизофренію, манію та маніакальну депресію, та тривожність. Приклади розладів з порушенням інтелекту охоплюють хворобу Альцгеймера, дефіцит здатності до навчання, дефіцит пізнавальної здатності, дефіцит уваги, втрату пам'яті, та розлад з дефіцитом уваги та гіперактивністю. Сполуки винаходу можуть також бути корисними як аналгетики у лікуванні болю, хронічного болю, та у лікуванні або профілактиці хвороби Паркінсона, хвороби Хантингтона, синдрому Туретта та нейродегенеративних розладів, у котрих є втрата холінергічних синапсів. Сполуки винаходу можуть крім того бути корисними для лікування або профілактики порушення добового ритму, для застосування в індукуванні відмови від паління, нестримуваної жаги, та для лікування або профілактики залежності від нікотину, охоплюючи те, що є результатом піддавання дії продуктів з вмістом нікотину. Можна також вважати, що сполуки згідно з винаходом є корисними у лікуванні та профілактиці виразкового коліту. Сполуки винаходу мають перевагу у тому, що вони можуть бути менш токсичними, більш ефективними, довгодіючими, мати ширші межі активності, бути більш потужними, давати менші побічні впливи, більш легко поглинатися або мати інші корисні фармакологічні властивості. Сполуки винаходу існують у таутомерних або енантіомерних формах, усі з котрих охоплені рамками винаходу. Різні оптичні ізомери можна виділяти розділенням рацемічної суміші сполук звичайними способами, наприклад, фракційною кристалізацією чи хіральною ВЕРХ. Альтернативно індивідуальні енантіомери можна виробляти реакцією прийнятних оптично активних вихідних матеріалів в умовах реакції, котрі не викликатимуть рацемізації. Фармацевтично прийнятні похідні охоплюють сольвати та солі. Наприклад, сполуки винаходу можуть утворювати кислотно-адитивні солі зі звичайними фармацевтично прийнятними кислотами, як-то, малеїнова, гідрохлоридна, гідробромідна, фосфатна, оцтова, фумарова, саліцилова, лимонна, молочна, мигдалева, винна та метансульфонова кислоти. ФАРМАКОЛОГІЯ Фармакологічну активність сполук винаходу можна вимірювати у тестах представлених нижче: Тест А - Дослідження афінності підтипу a7 nAChR Зв'язування 125І-a-бунгаротоксину (BTX) з мембранами гіпокампу щурів. Гіпокамп щурів гомогенізували у 20 об'ємах холодного гомогенізаційного буферу (HB: концентрації складових (мМ): 15 трис(гідроксиметил)амінометан 50; MgCI2 1; NaCI 120; KCI 5: рН 7,4). Гомогенат центрифугували протягом 5 хвилин при 1000g, надосадковий шар зберігали та пелету реекстрагували. Поєднані надосадкові шари центрифугували протягом 20 хвилин при 12000g, промивали та ресуспендували у HB. Мембрани (30-80g) інкубували з 5нМ [125І]-aВТХ, 1мг/мл AKC (альбумін коров'ячої сироватки), тест-ліки, та 2мМ CaCI2 або 0,5мМ ЕГТА [етиленглікол-біс((3-аміноетилетер)] протягом 2 годин при 21°С та тоді фільтрували та промивали 4 рази крізь фільтри з скляного волокна Whatman (товщина C), застосовуючи збирач клітин Brandel. Попередня обробка фільтрів протягом 3 годин 1% (АКС/0,01% PEI (поліетиленімін) у воді була критичною для нижчих контрольних проб (0,07% загальних імпульсів на хвилин). Неспецифічне зв'язування було описане 100мкМ (-)-нікотину, а специфічне зв'язування було звичайно 75%. Тест В - Дослідження афінності стосовно підтипу a4 nAChR Зв'язування [3Н]-(-)-нікотину. Застосовуючи спосіб, модифікований MartinoBarrows та Kellar (Моl. Pharm (1987) 31:169-174), мозок щурів (кора та гіпокамп) гомогенізували як у дослідженні зв'язування [125I]-a-BTX, центрифугували протягом 20 хвилин при 12000хg, промивали двічі, та тоді ресуспендували у HB з 100мкМ діізопропілфлуорфосфату. Через 20 хвилин при 4°C, мембрани (приблизно 0,5мг) інкубували з 3нМ [3Н](-)-нікотину, тест-ліками, 1мкМ атропіну, та 2мМ CaCI2 або 0,5мМ ЕГТА протягом 1 годин при 4°C, та тоді фільтрували через фільтри з скляного волокна Whatman (товщина C) (попередньо оброблені протягом 1 годин 0,5% PEI), застосовуючи збирач клітин Brandel. Неспецифічне зв'язування було описано 100мкМ карбахолу, а специфічне зв'язування було звичайно 84%. Аналіз даних зв'язування для тестів А та В Величини IK50 та псевдо коефіцієнти Хілла (nн) розраховували, застосовуючи програму нелінійної підгонки кривих ALLFIT (DeLean A, Munson P J та Rodbard D (1977) Am. J. Physiol., 235: Е97-Е102). криві насичення підганяли до односайтової моделі, застосовуючи програму нелінійної регресії ENZFITTER (Leatherbarrow, R.J. (1987)), отримуючи величини KD 1,67 та 1,70нМ для лігандів [125I]-aBTX та [3Н]-(-)-нікотину відповідно. Величини Кi оцінювали, застосовуючи загальне рівняння Ченга-Пруссофа: Ki=[IK50] /((2+([ліганд] /KD] )n)I/n-1) де величину n=1 використовували, коли nн