Арилпіперидини або піперазини, заміщені 5-членними гетероциклами, що інгібують мтр

. Приклад А.28 Одержання проміжної сполуки (58) Триетиламін (0,040моль) та хлорфенілацетилхлорид (0,0333моль) додавали по краплям при перемішуванні до суміші етилового ефіру 2амінобензойної кислоти (0,0333моль) в ТГФ (50мл) та реакційну суміш перемішували протягом 15хв, потім органічний розчинник видаляли та залишок поміщали в суміш СН 2Сl2/Н2 О (25/50). Органічний шар відокремлювали, та водний шар екстрагували DCM (25мл). Органічні шари поєднували, висушували, фільтр ували та розчинник видаляли з одержанням 10,5г проміжної сполуки (58) (т. пл. 5559,5°С). Приклад А.29 а) Одержання 46 а) ки (61) та Одержання проміжної сполу промі жної сполуки (62) Проміжну сполуку (60) (0,088моль) відокремлювали та очищали за допомогою хіральної високоефективної рідинної хроматографії (колонка Prochrom D.A.C.; 500г Chiralcel OJ 20мкм; елюент: етанол (ізократичний режим)). Збирали дві фракції продукту та після випарювання розчинника перетворювали його на адитивную сіль гідрохлорид (1:2) з використанням суміші НСl/2-пропанолу з одержанням 13,7г проміжної сполуки (61) (т. пл. 214,5-214,6°C; [a]D20=-54,58° (с=10,26мг/5мл в ДМФА)), виділеного у вигляді солі гідрохлориду, та 11,7г проміжної сполуки (62) (т. пл. 222-222,1°С; [a]D20=+54,90° (с=10,11мг/5мл в ДМФА)), виділеного у вигляді солі гідрохлориду. b) Одержання проміжної сполу ки (59) Суміш 1-(4-нітрофеніл)піперазину (0,024моль), етилового ефіру a-бромбензолоцтової кислоти (0,024моль) та карбонату натрію (0,036моль) в сухому ДМФА (25мл) перемішували протягом ночі при кімнатній температурі та потім органічний розчинник (ДМФА) випарювали. Залишок перемішували у воді та екстрагували DCM. Органічний шар відокремлювали та висушували, потім розчинник випарювали та залишок перемішували в гексані. В кінці, збирали бажаний продукт з одержанням проміжної сполуки (59) (т. пл. 101-104°C). b) Одержання проміжної сполу ки (60) Суміш проміжної сполуки (59) (0,01моль) в циклогексені (5мл) та етанолі (25мл) гідрували протягом 36 годин з використанням паладію на вугіллі (10%, 0,12г), як каталізатору. Після поглинання водню (3екв) каталізатор відфільтровували та фільтрат випарювали. Залишок очищали за допомогою фле ш колоночної хроматографії (елюент: суміш етилацетат/гексан 1/4, 1/1). Збирали фракції продукту та розчинник випарювали з одержанням проміжної сполуки (60). Приклад А.30 проміжної сполуки (63) 4-нітрофенілхлорформіат перемішували в DCM (100мл) та суміш охолоджували на бані з льодом та сіллю. Потім додавали проміжну сполуку (61) з наступним додаванням насиченого розчину бікарбонату натрію (100мл). Реакційну суміш перемішували та охолоджували протягом 1 години, потім перемішували протягом 1 години при кімнатній температурі. Ор ганічний шар відокремлювали, висушували та розчинник випарювали. Залишок розтирали із сумішшю діетиловий ефір/DIPE (50/50), фільтр ували та збирали бажаний продукт з одержанням 1,76г проміжної сполуки (63). Аналогічним способом одержували проміжну сполуку (64), ви ходячи з проміжної сполуки (62). міжна сполукa (64) Приклад А.31 а) проОдержання проміжної сполуки (65) 47 85215 48 Суміш проміжної сполуки (40) (0,029моль), (R)c) Одержання N-(2,2-диметоксіетил)бензолметанаміну (0,029моль) та N,N-диметил-4-піридинаміну (0,029моль) в діоксані перемішували та кип'ятили проміжної спозі зворотним холодильником протягом 24 годин, потім реакційну суміш охолоджували, виливали у воду та екстрагували DCM. Екстракт промивали луки (69) водою та розчинник випарювали. Маслянистий Суміш проміжної сполуки (68) (0,12моль) та залишок обробляли сумішшю трифтороцтової киметанімідаміду моноацетату (0,5моль) в 1слоти та метанолу (1:1) та нагрівали при 60°C пробутанолі (250мл) перемішували та кип'ятили зі тягом 4 годин, потім отриману суміш охолоджувазворотним холодильником протягом 48 годин. Сули та фільтрували. Залишок поміщали в DCM, міш охолоджували, додавали DIPE та кристалізупромивали водою та карбонатом натрію, та висували. Осад відфільтровували та висушували. Зашували з одержанням проміжної сполуки (65). лишок очищали за допомогою колоночної b) Одержання хроматографії на силікагелі (елюент: суміш СН2Сl2/СН3ОН 98/2). Збирали очищені фракції та випарювали. Залишок розтирали з DIPE з одерпроміжної спожанням 18,7г проміжної сполуки (69). d) Одержання луки (66) Розчин проміжної сполуки (65) (0,015моль) в сухому DCM перемішували при 0°С та додавали по краплям суміш 1-хлоретилхлорформіату (0,0195моль) в DCM, потім реакційну суміш перемішували при 0°С протягом 1 години та розчинник випарювали. Залишок розчиняли в метанолі (140мл) та отриманий розчин нагрівали при кипінні зі зворотним холодильником протягом 1 години. Суміш охолоджували до кімнатної температури та випарювали насухо, потім залишок розтирали з ефіром та збирали отриманий продукт з одержанням проміжної сполуки (66). Приклад А.32 а) Одержання проміжної сполуки (67) Фенілхлорформіат (0,33моль) додавали по краплям до охолодженої на льоді суміші 4-[1(фенілметил)-4-піперидиніл]бензоламіну (0,33моль) в DMA (500мл) та суміш перемішували протягом 1 години. Суміш виливали у воду, осад відфільтровували та висушували з одержанням 128г проміжної сполуки (67). b) Одержання проміжної сполуки (68) Суміш проміжної сполуки (67) (0,33моль) та гідразину моногідрату (1,6моль) в 1,4-діоксані (1л) перемішували при кімнатній температурі протягом 48 годин та потім при 60°C протягом ночі. Суміш виливали у воду. Осад відфільтровували та кристалізували з 1-бутанолу з одержанням 61г проміжної сполуки (68). проміжної сполуки (70) та про міжної сполуки (71) Проміжну сполуку (69) (0,04моль) перемішували в ДМФА (200мл) при кімнатній температурі та потім додавали гідрид натрію (60%) (0,04моль) та суміш перемішували протягом 1 години при кімнатній температурі. Суміш нагрівали при 70°C та через 30хв додавали 1-(1-хлоретил)-2-фторбензол (0,062моль). Реакційну суміш перемішували протягом 20 годин при 70°C та потім додавали воду (500мл) та DIPE (50мл). Отриману суміш перемішували протягом 1 години при кімнатній температурі та продукт відфільтровували, потім очищали за допомогою рідинної хроматографії на силікагелі (елюент: суміш СН 2СІ2/СН3ОН 99/1). Збирали фракції продукту та розчинник випарювали з одержанням 13г продукту, що розділяли на його енантіомери рідинною хроматографією на хіральній ADколонці (елюент: суміш CH3OH/CH3CN 65/35). Збирали дві фракції продукту та розчинник випарювали. Кожен залишок розтирали з DIPE та бажані продукти відфільтровували з одержанням 5,1г проміжної сполуки (70) та 5,1г проміжної сполуки (71). e) Одержання проміжної спо луки (72) Суміш проміжної сполуки (70) (0,011моль) в метанолі (100мл) гідрували при кімнатній температурі протягом 24 годин з використанням паладію 49 85215 50 на вугіллі (1г), як каталізатору. Додавали додаткоd) Одержання ву кількість водню та паладію на вугіллі (10%) (каталітична кількість) та суміш додатково гідрували протягом 24 годин. Після поглинання водню (1екв) проміжкаталізатор відфільтровували та фільтрат випарювали. Залишок розтирали з DIPE та бажаний продукт відфільтровували з одержанням 3,3г проної сполуки (77) міжної сполуки (72). Проміжну сполуку (76) (0,30моль) та 1-(1Аналогічним способом одержували проміжну хлоретил)-2-фторбензол (0,38моль) додавали до сполуку (73), ви ходячи з проміжної сполуки (71). розчину гідроксиду калію (0,38моль) в ДМФА (500мл) та потім реакційну суміш перемішували протягом 6 годин при 60°C та охолоджували. Супроміжна міш виливали у воду та екстрагували DCM. Органічний шар відокремлювали, висушували та фільтрували на фільтрі Büchi. Фільтрат випарювали, та сполукa (73) залишок очищали за допомогою колоночної хроПриклад А.33 матографії на силікагелі. Збирали фракції продука) Одержання ту та розчинник випарювали з одержанням 3г проміжної сполуки (77). e) Одержання проміжної сполуки (74) Фенілхлорформіат (0,33моль) додавали по краплям до суміші 4-[4-(фенілметил)-1піперазиніл]бензоламіну (0,3моль) в DMA (300мл) та реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Суміш виливали у воду, потім отриманий осад відфільтровували та висушували з одержанням 118г проміжної сполуки (74) (т. пл. 160,0°C). b) Одержання проміжної сполуки (75) Суміш проміжної сполуки (74) (0,15моль) та гідразину моногідрату (0,62моль) в 1,4-діоксані (300мл) перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Додавали воду, осад відфільтровували та висушували з одержанням 35г проміжної сполуки (75). c) Одержання проміжної сполуки (78) Розчин проміжної сполуки (77) (0,06моль) в DCM перемішували при 0°C га потім додавали по краплях суміш 1-хлоретилхлорформіату (0,077моль) в DCM. Реакційну суміш перемішували протягом 1 години при 0°С та додавали додаткову кількість 1-хлоретилхлорформіату (2мл). Суміш перемішували протягом ночі та знову додавали додаткову кількість 1хлоретилхлорформіату (2мл). Отриману суміш перемішували протягом 48 годин при кімнатній температурі та концентрували, потім отриманий залишок розчиняли в метанолі (540мл). Розчин перемішували та кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 1 години, потім охолоджували до кімнатної температури та випарювали. Залишок розтирали з діетиловим ефіром та збирали бажаний продукт з одержанням 21г проміжної сполуки (78) (т. пл. 190-192°С). Приклад А.34 а) Одержання проміжної спопроміжної луки (76) Суміш проміжної сполуки (75) (0,107моль) та метанімідаміду моноацетату (0,55моль) в 1бутанолі (300мл) перемішували та кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 4 годин. Суміш охолоджували та продукт кристалізували. Осад відфільтровували, промивали етилацетатом на фільтрі та висушували з одержанням 23,5г проміжної сполуки (76). сполуки (79) Проміжну сполуку (44) (0,039моль) та 1-хлор1-фенілетан (0,049моль) додавали до розчину гідроксиду калію (2,7г) в ДМФА (100мл) та потім реакційну суміш перемішували протягом ночі при 60°C. Суміш виливали у воду та фільтрували. Продукт екстрагували DCM, висушували та фільтрували на фільтрі Büchi. Залишок на фільтрі очищали за допомогою колоночної хроматографії (елюент: суміш гексан/етилацетат 90/10->60/40. Збирали фракції продукту та розчинник випарювали з одержанням 7,5г проміжної сполуки (79) (т. пл. 80-82°C). 51 b) 85215 Одержання 52 а) Одержання проміжної проміжної сполу сполуки (80) Суміш 1-хлоретилхлорформіату (0,022моль) в DCM додавали по краплям до суміші проміжної сполуки (79) (0,017моль) в DCM при 0°C та потім реакційну суміш перемішували протягом 1 години при 0°С. Розчинник випарювали та отриманий продукт розчиняли в метанолі (150мл). Розчин перемішували та кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 1 години, потім охолоджували до кімнатної температури та випарювали. Сухий залишок перемішували в ефірі, фільтрували та висушували з одержанням проміжної сполуки (80). Приклад А.35 ки (83) Суміш 1-(4-нітрофеніл)-а-феніл-4піперидиноцтової кислоти (0,01469моль) та концентрованої сірчаної кислоти (каталітична кількість) в етанолі (сухий, 50мл) нагрівали при кипінні зі зворотним холодильником протягом 45 годин та реакційній суміші давали охолонути. Отриманий осад збирали та розчиняли в хлороформі, до якого додавали водний розчин NaHCO3. Органічний шар відокремлювали, висушували, фільтрували та розчинник випарювали. Залишкове масло розтирали з гексаном з одержанням 1,92г проміжної сполуки (83) (т. пл. 93-97°C). b) Одержання а) Одержання проміпроміжної сполу жної сполуки (81) Суміш (-феніл-4-піперидинацетонітрилу моногідрохлориду (0,038моль) в бромистоводневій кислоті (100мл) перемішували та кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 5 годин. Розчинник випарювали. До залишку двічі додавали 2пропанол, та розчинник випарювали. Залишок розтирали з 2-пропанолом та DIPE. Осад відфільтровували та висушували з одержанням 8,6г проміжної сполуки (81), виділеної у вигляді гідроброміду. b) Одержання ки (84) Суміш проміжної сполуки (83) (0,1моль) в метанолі (400мл) гідрували при 50°C протягом 18 годин з використанням паладію на вугіллі (10 %, 0,6г), як каталізатору. Після поглинання водню (3екв) каталізатор відфільтровували через целіт та шар целіту промивали метанолом (50мл). Фільтрат випарювали та потім випарювали разом з толуолом (15мл). Залишок затвердівав при кімнатній температурі через дві доби з одержанням проміжної сполуки (84) (т. пл. 20,5-21,5°C). Приклад А.37 а) Одержання проміжної спо проміжної сполу луки (82) Діоксан (150мл) додавали до розчину проміжної сполуки (81) (0,028моль) та карбонату натрію (0,06моль) у воді (100мл). Суміш охолоджували на льоді. Додавали 9-флуоренілметилхлорформіат (0,03моль). Суміш охолоджували до кімнатної температури та потім перемішували протягом 2 годин. Додавали воду (500мл). Суміш екстрагували 3 рази DIPE (200мл). Водний шар підкисляли 1N розчином HCl та екстрагували DCM. Об'єднаний органічний шар висушували, фільтрували та розчинник випарювали. Залишок розтирали з DIPE. Осад відфільтровували та висушували на повітрі з одержанням 5,2г проміжної сполуки (82). Приклад А.36 ки (85) Суміш 4-(4-нітрофеніл)піперидину (0,1455моль), етилового ефіру aбромбензолоцтової кислоти (0,1455моль) та Nа2СО3 (15,4г) в ДМФА (220мл) перемішували протягом ночі, потім реакційну суміш виливали в холодну воду (500мл) та тричі екстрагували ефіром. Органічні шари поєднували, промивали насиченим сольовим розчином, висушували та розчинник випарювали. Залишкове масло розтирали з етанолом та суспензію витримували протягом ночі при 5°С. Отриману тверду речовину відфільтровували та висушували з одержанням проміжної сполуки (72-а). Фільтрат випарювали, та залишкове масло очищали за допомогою колоночної хроматографії на силікагелі (елюент: суміш етилацетат/гексан 50:50). Збирали фракції продукту та розчинник випарювали. Маслянистий залишок затвердівав при кімнатній температурі, та його розтирали з невеликою кількістю етанолу, відфіль 53 85215 тровували та висушували з одержанням додаткових 9г проміжної сполуки (85) (т. пл. 102-104°C). b) Одержання проміжної сполуки (86) Суміш проміжної сполуки (85) (0,0841моль) в ТГФ (сухий, 300мл) гідрували в автоклаві під тиском 4 бар з використанням паладію на вугіллі (10%, 3г) як каталізатору. Після поглинання водню (3екв) реакційну суміш фільтрували, та тверду речовину промивали ТГФ (300мл). Розчинник фільтратів випарювали, та неочищений залишок перемішували в е фірі (300мл), потім фільтрували та промивали ефіром (100мл). Збирали бажаний продукт та висушували з одержанням 22г проміжної сполуки (86) (т. пл. 132-135°C). Приклад А.38 Одержання проміжної сполуки (87) Суспензію проміжної сполуки (84) (0,0030моль) та карбонату калію (0,580г) в DCM (15мл) перемішували та о холоджували, потім додавали по краплям фенілхлорформіат (0,0030моль) та реакційну суміш перемішували протягом ночі. Органічний шар відокремлювали та промивали водою (3x10мл), потім висушували та концентрували з одержанням 1,22г проміжної сполуки (87). Аналогічним способом одержували проміжну сполуку (88), ви ходячи з проміжної сполуки (86). про міжна сполукa (88) Приклад А.39 а) Одержання проміжної сполуки (89) Суміш метилового ефіру 4-піперидиноцтової кислоти гідрохлориду (0,019моль), 1-фтор у-4нітробензолу (0,022моль) та карбонату натрію (0,044моль) в ДМФА (100мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 20 годин, потім додавали воду та DIPE, та реакційну суміш перемішували протягом 1 години. Продукт відфільтровували, промивали водою та DIPE, та в кінці висушували з одержанням 2,1г проміжної сполуки (89). 54 b) Одержання проміжної сполуки (90) Суміш проміжної сполуки (89) (0,0075моль) в ТГФ (50мл) гідрували при кімнатній температурі з використанням паладію на вугіллі (0,5г), як каталізатору, в присутності розчину тіофену (0,5мл). Після поглинання водню (3екв) каталізатор відфільтровували та до фільтрату додавали суміш 2пропанол/НСІ (3мл). Додавали етанол та DCM, та отриманий розчин випарювали. Залишок розтирали із сумішшю етанол/DIPE (50/50), потім бажаний продукт відфільтровували та висушували з одержанням 1,8г проміжної сполуки (90), виділеної у вигляді гідрохлориду. c) Одержання проміжної сполуки (91) Фенілхлорформіат (0,006моль) перемішували в DCM (100мл) при кімнатній температурі та додавали проміжну сполуку (90) (0,0056моль) з наступним додаванням бікарбонату натрію (50мл). Реакційну суміш перемішували протягом 4 годин та шари розділяли, потім органічний шар висушували та розчинник випарювали. Залишок розтирали з DIPE та бажаний продукт відфільтровували з одержанням 2,06г проміжної сполуки (91). d) Одержання проміж ної сполуки (92) Суміш проміжної сполуки (91) (0,00027моль), (±)-N-(2,2-диметоксіетил)-aметилбензолметанаміну (0,0005моль) та N,Nдиметил-4-піридинаміну (0,00027моль) струшували та нагрівали протягом вихідних днів при 96°С, та розчинник випарювали в атмосфері азоту. Додавали DCM (5мл) з наступним додаванням метилізоціанат-полістирольної смоли Novabiochem 01-64-0169 (0,200г), та реакційну суміш стр ушували протягом 4 годин, фільтрували та розчинник випарювали з одержанням проміжної сполуки (92). Приклад А.40 Одержання проміжної сполуки (93) Суміш сполуки (36) (0,02моль) в соляній кислоті (36%, 50мл) перемішували та кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 4 годин та потім перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Осад відфільтровували. Залишок розтирали з DIPE. Осад відфільтровували та ви 55 85215 56 сушували з одержанням 5,5г проміжної сполуки Аналогічним способом одержували проміжну (93), виділеної у вигляді гідрохлориду. сполуку (94) - проміжну сполуку (129) у вигляді гідрохлоридів. 57 85215 Приклад А.41 Одержання про міжної сполуки (130) Суміш 2-(3,5-диметокси-4формілфенокси)етоксиметил-полістирольної смоли Novabiochem 01-64-0261 (0,00244г), 2,3-дигідро1Н-інден-5-аміну (0,0116моль) та ізопропілату ти 58 тану (IV) (0,0116моль) в DCM (70мл) струшували протягом 1 години при кімнатній температурі, потім додавали NaBH(OAc)3 (0,0116моль) та реакційну суміш стр ушували протягом вихідних днів при кімнатній температурі. Суміш фільтрували, та продукт промивали 3x [3 рази метанолом та 3 рази DCM] з одержанням проміжної сполуки (130). Приклад А.42 59 85215 60 Одержання Одержання проміжної сполуки (131) Тіонілхлорид (0,0027моль) додавали до суміші проміжної сполуки (130) (0,000175моль) в DCM (1мл) та отриману суміш доводили до температури кипіння зі зворотним холодильником, потім суміш висушували продуванням азоту при 50°C. Додавали додаткову кількість DCM (2 рази по 1мл), та суміш знову висушували продуванням, та отриманий залишок розчиняли в DCM (1мл) та додавали до суміші проміжної сполуки (82) (0,000039моль) та 2,6-лутидину (0,00035моль) в DCM (1мл). Реакційну суміш стр ушували протягом 20 годин при кімнатній температурі та фільтрували. Залишок промивали 3x [3 рази DCM та 3 рази метанолом] та знову 3 рази DCM, потім один раз ДМФА. Додавали 20% суміш піперидину в ДМФА (4мл) та суміш стр ушували протягом 2,5 годин, потім продукт відфільтровували та промивали 3x [3 рази DCM та 3 рази метанолом] з одержанням проміжної сполуки (131). Аналогічним способом одержували проміжну сполуку (132) та проміжну сполуку (133) взаємодією проміжної сполуки (130) з ефіром 1-[(9Нфлуорен-9-ілметокси)карбоніл]-4піперидиноцтової кислоти або 1-(9Н-флуорен-9ілметил)-1,4-піперидиндикарбонової кислоти. проміжної сполуки (134) Суміш 2-бром-1,1-діетоксіетану (0,0012моль) в сухому DCM (1мл) додавали до суміші (±)-1гліцерол-полістирольної смоли Novabiochem 0164-0408 (0,00012моль) в сухому DCM (2мл), потім додавали суміш D,L-10-камфорсульфонової кислоти (0,00012моль) в сухому DC M (1мл) та реакційну суміш стр ушували протягом 20 годин при кімнатній температурі. Бажаний продукт відфільтровували, промивали 2x [3 рази DCM та 3 рази ДМФА] та, в кінці, знову 6 разів DCM з одержанням проміжної сполуки (134). b) Одержання проміжної сполуки (135) Суміш 4-фтор-(-метилбензолметанаміну (0,0012моль) в 1-метил-2-піролідиноні (1мл) додавали до суміші проміжної сполуки (134) (0,00012моль) в 1-метил-2-піролідиноні (3мл) та реакційну суміш нагрівали при 80°C протягом 20 годин, потім реакційну суміш охолоджували та фільтрували. Збирали бажаний продукт та промивали 2x [3 рази DCM та 3 рази ДМФА] та, в кінці, знову 6 разів DCM з одержанням проміжної сполуки (135). Аналогічним способом одержували проміжну сполуку (136) та проміжну сполуку (137). Приклад А.44 Одержання Приклад А.43 проміжної сполуки (138)