Застосування триалкілсилілгалогеніду як конденсувального агента реакцій з т-аміноефектом

1. Застосування триалкілсилілгалогеніду як конденсувального агента реакцій з т-аміно ефектом. 2. Застосування згідно з пунктом 1, яке відрізняється тим, що триалкілсилілгалогенідом є триметилсилілхлорид. 3. Застосування згідно з пунктом 2, яке відрізняється тим, що триметилсилілхлорид застосовують як конденсувальний агент при одержанні похідних бензопіролідину формули (І): R R N R''' N 2 3 17867 4 генС1-С6алкілом, оксо, С1-С6алкокси, нітро, ціано, O аміно або сульфоланом або може бути сконденсоA ваним з фенілом, заміщеним у свою чергу приR N наймні одним галогеном, С1-С6алкілом, галогенС1С6алкілом, оксо, С1-С6алкокси, нітро, ціано або аміно; або EWG і EWG' разом утворюють інданR (V), 1,3-діон, піразолон або диметилпіримідинтріон; і А де: являє собою феніл, хінолініл або піразоліл, кожен А і R є такими, як визначено вище, з яких, необов’язково заміщений С1-С6алкілом з метиленовою компонентою формули (VI): і/або фенілом, шляхом взаємодії альдегіду формули (V): EWG EWG' (VI), де: EWG і EWG' є такими, як визначено вище. Корисна модель стосується органічної хімії, а саме одержання різноманітних гетероциклічних сполук із застосуванням при їх синтезі т-аміно ефекту. У восьмидесятих роках минулого сторіччя Вербумом та Рейнхоудтом був запропонований ефективний метод одержання гексагідропіроло- і піридо[1,2-а]хінолінів, використовуючи так званий таміно (трет-аміно) ефект (цей термін був запропонований для опису цього типу і подібних циклізацій). Див. наприклад, Verboom, W.; Reinhoudt, D. N.; Visser, R.; Harkema, S. J. Org. Chem. 1984, 49, 269; Nijhuis, W. H. N.; Verboom, W.; Reinhoudt, D. N. J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 3136; Groenen, L. С; Verboom, W.; Nijhuis, W. H. N.; Reinhoudt, D. N.; van Hummel, G. J.; Feil, D. Tetrahedron 1988, 44, 4637; Nijhuis, W. H. N.; Verboom, W.; El-Fadl, A. A.; Harkema, S.; Reinhoudt, D. N. J. Org. Chem. 1989, 54, 199; Nijhuis, W. H. N.; Verboom, W.; El-Fadl, A. A.; van Hummel, G. J.; Reinhoudt, D. N. J. Org. Chem. 1989, 54, 209; Kelderman, E.; NoorlanderBunt, H. G.; Van Eerden, J.; Verboom, W.; Reinhoudt, D. N. Red. Trav. Chim. Pays-Bas1991, 110, 115. NC O NC R1 R2 1 n CN R1 CN R1 R2 2 n нагрівання CN CN R2 3 n У відповідності із запропонованим методом при нагріванні цинамонітрилів 2 у висококиплячих розчинниках з добрим виходом одержували цільові похідні 3. Вихідні матеріали 2 одержували шляхом конденсування відповідних аміноальдегідів 1 (R1=H) або кетонів 1 (R1=СН3, Аr) з малонодінітрилом. Цей метод може бути придатний для одержання різноманітних гетероциклів при більш широкому використанні вихідних сполук, але у приведених вище посиланнях всі дослідження проводились на похідних малонодінітрилу. Після ряду досліджень т-аміно ефекту перед винахідниками виникли певні труднощі обумовлені недостатньою реакційною здатністю похідних відмінних від цинамонітрилів, тобто швидкість протікання таких реакцій і вихід кінцевих продуктів були незадовільними. Але в ході досліджень винахідниками несподівано було встановлено, що при дода ванні в реакційну суміш триалкілсилілгалогеніду з'являється можливість проведення циклізації в одну стадію, що приводить до покращення умов проведення реакції, розширення кола можливих вихідних реагентів та збільшення виходів кінцевих продуктів. Тому, об'єктом корисної моделі є застосування триалкілсилілгалогеніду як конденсувального агенту реакції з т-аміно ефектом. В переважному втіленні винаходу використовують триметилсилілхлорид. В іншому переважному втіленні винаходу триметилсилілхлорид застосовують як конденсувальний агент при одержанні похідних бензопіролідину формули (І): R R R''' R'' (I), R' де R являють собою незалежно один від одного С1-С6алкіл або разом утворюють піролідин або піперидин; R' являє собою водень; С1-С6алкіл; галогенС1С6алкіл; сульфоніл; сульфонілморфолін; R'' та R''' являють собою незалежно один від одного водень; С1-С6алкіл; феніл, необов'язково, заміщений замісником, який вибирають з групи, що містить галоген, С1-С6алкіл, галогенС1-С6алкіл, окси, С1-С6алкокси, нітро, ціано або аміно; пірол, необов'язково, заміщений замісником, який вибирають з групи, що містить галоген, С1-С6алкіл, галогенС1-С6алкіл, окси, С1-С6алкокси, нітро, ціано або аміно; тіофен, необов'язково, заміщений замісником, який вибирають з групи, що містить галоген, С1-С6алкіл, галогенС1-С6алкіл, окси, С1С6алкокси, нітро, ціано або аміно; або разом утворюють С5-С7циклоалкіл; шляхом взаємодії о-фенілендіаміну формули (II): 5 R 17867 R N NH2 (II), R' де R і R' є такими як визначено вище, з карбонільною сполукою формули (III): O (III), R''' де R'' і R''' є такими як визначено вище В ще одному іншому переважному втіленні винаходу триметилсилілхлорид застосовують як конденсувальний агент при одержанні похідних тетрагідропіридину формули (IV): EWG R'' EWG' A R N (IV), R де R являють собою незалежно один від одного С1-С6алкіл або разом утворюють піролідин або піперидин; EWG і EWG' являє собою незалежно один від одного нітрил; карбонілфеніл, необов'язково, заміщений замісником, який вибирають з групи, що містить галоген, С1-С6алкіл, галогенС1-С6алкіл, окси, С1-С6алкокси, нітро, ціано або аміно; карбонілтієніл; необов'язково, заміщений замісником, який вибирають з групи, що містить галоген, С1С6алкіл, галогенС1-С6алкіл, окси, С1-С6алкокси, нітро, ціано або аміно; гетарил, такий як піримідиніл, тіазоліл або піразоліл, кожен з яких може бути заміщений, принаймні, одним галогеном, С1С6алкілом, галогенС1-С6алкілом, оксо, С1С6алкокси, нітро, ціано, аміно або сульфоланом або може бути сконденсованим з фенілом заміщеним у свою чергу, принаймні, одним галогеном, С1С6алкілом, галогенС1-С6алкілом, оксо, С1С6алкокси, нітро, ціано або аміно; або EWG і EWG' разом утворюють індан-1,3-діон, піразолон або диметилпіримідинтріон; і А являє собою феніл, хінолініл або піразоліл, кожен з яких, необов'язково, заміщений С1С6алкілом і/або фенілом, шляхом взаємодії альдегіду формули (V): O A N (V), R R де А і R є такими як визначено вище, з метиленовою компонентою формули (VI): EWG EWG' (VI), 6 де EWG і EWG' є такими як визначено вище. Одержані сполуки формул (1) та (III) є потенційними біологічно активними речовинами і можуть знайти своє застосування як лікарські засоби. Крім того, дані сполуки є цінними вихідними сполуками для одержання інших органічних речовин. Однак, основна цінність даної корисної моделі полягає у застосуванні при одержанні згаданих вище сполук триметилсилілхлориду як конденсувального агенту, що забезпечує можливість протікання таких реакцій як одностадійних процесів та дозволяє використовувати значно більше коло вихідних реагентів. Триметилсилілхлорид є досить відомим реагентом і застосовується як конденсувальний агент в реакціях конденсування амідів та карбонільних сполук [Ghammarti, S. El; Rigo, В.; Mejdi, H.; Henichart, J.-P.; Couturier, D. J.Heterocycl.Chem.; 35; 3; 1998; 555-566; Orlova, N.A.; Shipov, A.G.; Savost'yanova, I.A.; Baukov, Yu.l. J.Gen.Chem.USSR (Engl.Transl.); 61; 9,2; 1991; 1875-1881; Zh.Obshch.Khim.; RU; 61; 9; 1991; 2024-2031; Turchaninova, L.P.; Shipov, A.G.; Korchevin, N.A.; Deryagina, E.N.; Baukov, Yu.I.; Voronkov, M.G. J.Gen.Chem.USSR (Engl.Transl.); 61; 9,2; 1991; 1889-1892; Zh.Obshch.Khim.; 61; 9; 1991; 20392043; Yamamoto, Y.; Ohnishi, S.; Azuma, Y. Synthesis; 2; 1981; 122-124; Yamamoto, Y.; Ohnishi, S.; Azuma.Y. Chem.Pharm.Bull; 30; 10; 1982; 35053512), основ Шиффа (Saidi, M. R.; Azizi, H.Tetrahedron: Asymmetry; 13; 23; 2002; 2523 2528; Saidi, M. R.; Azizi, N. Synlett. 8; 2002; 1347 1349] та інших, але застосування триметилсилілхлориду як конденсувального агенту в реакціях з таміно ефектом на сьогоднішній день не було відомо. При проведенні досліджень властивостей триметилсилілхлориду як конденсувального агенту реакції з т-аміно ефектом було одержано ряд сполук і досліджено два типи реакцій, які розкриваються на приведених далі Схемах. Схема 1 R R R R O N NH2 + R''' TMSCI R''' R'' роз. R'' (III) R' (II) R' (I) Згідно з представленою Схемою 1, 1екв. офенілендиаміну (II) розчиняли в сухому висококиплячому розчиннику і до одержаного розчину додавали 1,1екв. відповідної карбонільної сполуки (III), обережно прикапували 3екв. триметилсилілхлориду (TMSCI). Реакційну суміш кип'ятили на водяній бані протягом від 1 до 8 годин. Охолоджували до кімнатної температури і потім реакційну суміш нейтралізували 3екв. основи одержуючи необхідне похідне формули (І). В якості висококиплячого розчинника може бути використаний будь-який придатний розчинник з температурою кипіння вище 100-120°С, наприклад, піридин, ДМФА, ацетонітрил, діоксан і інші. В переважному втіленні корисної моделі, реакцію 7 17867 8 проводять в піридині. В переважному втіленні реакцію проводять В переважному втіленні реакцію проводять протягом 6-15 годин і контролюють її протікання за протягом 4-8 годин і контролюють її протікання за допомогою ТШХ. допомогою ТШХ. Застосування триметилсилілхлориду як катаЯк основа може бути використана будь-яка лізатору обумовлено його доступністю, але дані придатна основа, така як гідроксид натрію, гідрокреакції можуть бути проведені в присутності інших сид калію, метоксид натрію, етоксид натрію, треттриалкілсилілгалогенідів, таких як триметилсилілбутоксид калію, карбонат натрію, карбонат цезію бромід, триметилсилілйодид, триетилсилілхлорид, або карбонат калію, 2-трет-бутиліміно-2триетилсилілбромід, трипропілсилілхлорид, тридіетиламіно-1,3-диметилпергідро-1,3,2пропілсилілбромід, трибутилсилілхлорид і ін. діазафосфорин (ВЕМР), трет-бутиліміноОкрім конденсувальної дії в реакції з т-аміно три(піролідино)фосфоран (ВТРР), фторид цезію ефектом, триалкілсилілгалогенід виконує і інші (CsF), фторид калію, гідрид натрію або гідрид кафункції, зв'язує воду, яка утворюється в процесі лію, або аміни, такі як триетиламін, трибутиламін, конденсування та зміщує таким чином рівновагу в діізопропілетиламін, 2,6-лутидин або диметиламісторону утворення продукту. Тому триалкілсилілнопіридин. В переважному втіленні винаходу як галогенід додають у реакційну суміш у надлишку. основу використовують триетиламін. Надалі представлена корисна модель розкриСхема 2 вається більш детально за допомогою прикладів, EWG що не призначені для її обмеження, а тільки для її O A ілюстрації. EWG' A + EWG EWG' R N Приклад 1 R N Загальний метод синтезу 1. (V) R R 4ммоль о-фенілендіаміну розчиняли в 10мл (IV) (VI) сухого піридину, до отриманого розчину додавали Згідно з представленою Схемою 2, 1екв. аль4,4ммоль відповідної карбонільної сполуки і обедегіду (IV) розчиняли в сухому висококиплячому режно прикапували 12ммоль триметилсилілхлорозчиннику і до одержаного розчину додавали риду (TMSCI). Колбу акуратно закрили добре при1екв. відповідної метиленової сполуки (V), оберетертою пробкою і кип'ятили на водяній бані протяжно прикапували 3екв. триметилсилілхлориду гом 4-8 годин. Охолоджували до кімнатної темпе(TMSCI). Реакційну суміш кип'ятили на водяній ратури, обережно виймали пробку (обережно: підбані протягом від 1 до 20 годин. Охолоджували до вищений тиск!) і потім до реакційної суміші кімнатної температури, розводили водою і виділяприкапували 12ммоль триетиламіну. Через 30 ли необхідне похідне формули (VI). хвилин суміш вилили в 50мл води і залишили в В якості висококиплячого розчинника може буультразвуковій мийці (BRANSON 2510E-MT) на 1 ти використаний будь-який придатний розчинник з годину. Отриманий осад відфільтрували і промили температурою кипіння вище 100-120°С, наприневеликою кількістю i-РrOН. клад, піридин, ДМФА, ацетонітрил, діоксан і інші. В Використовуючи приведений вище загальний переважному втіленні винаходу, реакцію провометод синтезу одержували наступні сполуки. дять в ДМФА. 9 17867 10 11 Приклад 2 Загальний метод синтезу 1. 4ммоль альдегіду розчиняли в 10мл сухого ДМФА, до отриманого розчину додавали 4ммоль відповідної метиленової компоненти і обережно прикапували 12ммоль триметилсилілхлориду (TMSCI). Колбу акуратно закрили добре притертою пробкою і кип'ятили на водяній бані протягом 6-15 годин. Охолоджували до кімнатної темпера 17867 12 тури, обережно виймали пробку (обережно: підвищений тиск!) і реакційну суміш виливали в 50мл води і залишили в ультразвуковій мийці (BRANSON 2510E-MT) на 1 годину. Отриманий осад відфільтровували і промивали невеликою кількістю i-РrОН. Використовуючи приведений вище загальний метод синтезу одержували наступні сполуки. 13 Комп’ютерна верстка Л. Купенко 17867 Підписне 14 Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601