Спосіб одержання фенілалкіламінів або солей цих сполук

Настоящее изобретение относится к области органического синтеза и касается получения новых фенилалкиламинов, обладающих биологической активностью и используемых в качестве активнодействующего начала в фармацевтических препаратах, стимулирующих центральную нервную систему. Новые фенилалкиламины настоящего изобретения проявляют свое действие на организм главным образом за счет ингибирования нейронного поглощения биогенных аминов. Известно, что наиболее важный зависящий от дозы эффект так называемых оказывающих непрямое действие симпатомиметических аминов, относящихся химически к классу фенилалкиламинов (например, эндогенных фенилэтиламина (ФЭА) и тирами-на), заключается в выделении катехоламинов (в первую очередь норадреналина) из плазматических запасов нейронов. Аналогичными свойствами обладают другие неэндогенные фенилалкиламины (например, амфетамин и метамфетамин). Более того эффект выделения норадреналина и (в зависимости от дозы) эффект други х передаточных аминов (например серотонина) по метаболическим причинам является сильным и долго-действующим. Метамфетамин также в заметной степени ингибирует нейронное поглощение эндогенных симпатомиметических аминов непрямого действия, однако, этот эффект в in vivo усло виях полностью подавляется выделением норадреналина. Существо настоящего изобретения основано на том факте, что в классе фенилалкиламинов приемлема модификация химической структуры способа полностью устранять известные характеристики и доминантный эффект указанной группы соединения, а именно, эффект индуцирования оттока передаточных аминов, и, с другой стороны, это способно усиливать подчиненный до настоящего времени эффект упомянутой гр уппы соединения (а именно, ингибирование нейронного поглощения симпатомиметических аминов) селективным путем. Таким образом могут быть получены стимуляторы, характеризующиеся новым спектром действия. В соответствии с настоящим изобретением предлагается получение биологически активных фенилалкиламинов общей формулы 1 и и х солей. где радикалы R1 и R2 имеют следующие значения: R1 обозначает алкил с прямой или разветвленной цепью, содержащий от 2 до 8 углеродных атомов: фенилалкил, содержащий от 7 до 10 углеродных атомов: фенил или циклоалкил, содержащий от 3 до 8 углеродных атомов; R2 обозначает алкил с прямой или разветвленной цепью, содержащей от 1 до 8 углеродных атомов: алкил, содержащий от 1 до 8 углеродных атомов,з замещенный атомом галогена, гидроксияом, алкоксигруппой, содержащей от 1 до 4 углеродных атомов; алкил, содержащий 3 атома углерода и замещенный фенилом; или циклоалкил, содержащий от 3 до 8 углеродных атомов при условии, что R 1 и R2 вместе содержат пять углеродных атомов; и причем если R1 -этил, то R2 - не изобутил. Согласно изобретению фенилалкиламины получают тем, что вводят во взаимодействие амин общей формулы 2: где X - атом галогена или сложноэфирная группа сульфоновой кислоты, R3 - атом водорода или алкил С 1-С7, который может быть замещен галогеном, гидроксилом, алкоксигруппой с 1-4 атомами углерода или одной или двумя фенильными группами; R4 - атом водорода; или R3 и R4 могут вместе образовывать циклоалкильное кольцо с 6-8 атомами углерода, после чего, если желательно, соединения общей формулы 1 подвергаются превращению β соли, образуемые с органической или минеральной кислотой, и/или выделяют соединения общей формулы 1 из солей в свободном состоянии, и, если желательно, с использованием соединений общей формулы 1 или их солей готовят по методам, которые сами по себе известны, фармацевтические препараты. Указанную, реакцию алкилирования предпочтительно проводить в присутствии связывающего кислоту агента. С этой целью можно использовать избыток аминового соединения или же органическое или неорганическое основание (например, триэтиламин или карбонат калия); можно также использовать основную ионообменную смолу. Соединения общей формулы 1, полученные по способу настоящего изобретения, представляют собой в форме свободных оснований липоидрастворимые маслоподобные вещества, которые при желании можно подвергнуть конверсии все кристаллические водорастворимые соли. Процесс получения соли можно проводить с использованием фармацевтически приемлемых неорганических или органических кислот (например, соляной кислоты, бромистоводородной кислоты, серной кислоты, муравьиной кислоты, уксусной кислоты, фосфорной кислоты, щавелевой кислоты, малеиновой кислоты и тому подобного). Соединения общей формулы 1 можно выделить из кислоты аддуктов по обычным методам. Соединения общей формулы 1 и их биологически приемлемые кислые аддукты могут быть использованы в качестве активнодействующи х веществ при приготовлении фармацевтических композиций для человека. Указанные фармацевтические композиции на основе новых соединений могут быть приготовлены по известным в фармацевтической промышленности методам. Активно-действующее вещество можно использовать в обычных дозированных формах (например, в виде таблеток, пилюль, драже, капсул, препаратов для инъекций и тому подобного). Указанные фармацевтические композиции могут включать в себя обычные носители, добавки, смазывающие вещества, наполнители, вспомогательные агенты и тому подобное. Соединения общей формулы 1 заметно ингибируют инициируемое тирамином выделение норадреналина из плазматических пор нейронов за счет ингибирования процесса поглощения тирамина. В противоположность известным финилалкиламинам соединения общей формулы 1 не проявляют эффекта выделения норадреналина. Одновременно с этим соединения формулы 1 сильно подавляют нейронное поглощение норадреналина и допамина, значительно усиливая катехоламиненергическое действие, но в отличие от амфетамина и метамфетамина не оказывает влияния на серотонергическое действие даже при введении в организм в больших дозах. Соединения общей формулы 1 являются стимуляторами центральной нервной системы, которая проявляет стимулирующий эффект в фармакологических испытаниях на обучение и антидепрессивность, лишь в умеренной степени усиливает подвижность и метаболизм, не демонстрирует заметного аноректального эффекта и только в слабой степени токсичны. В противоположность основной группе известных психоэнергетических агентов соединений общей формулы 1 не обладают действием, ингибирующим моноаминоокси-дазу (МАО). Если рассматривать механизм их действия и химическое строение, они значительно отличаются от известных трицик-лических антидепрессантов. Основываясь на вышеизложенном, можно утверждать, что фенилалкиламины общей формулы 1 составляют психофармаконовую группу с новым механизмом действия, приемлемым для повышения психической активности (обучение, сохранение памяти) и для медицинского лечения клинических моделей депрессии, а также заболеваний, сопровождающихся заметными дефектами способности к обучению и запоминанию, подобно болезни Альпгеймера, предположительно без побочных эффектов, свойственных известным стимуляторам, которые вызывают выделение катехоламина. В соответствии с активностью соединений настоящего изобретения способ лечения предусматривает лечение здоровых или больных людей фармацевтической композицией, содержащей эффективное количество соединения общей формулы 1 или ее фармацевтически приемлемого кислого аддукта. Предпочтительные ежедневные дозы составляют приблизительно от 10 до 150 мг, в частности, примерно 30 мг. Такие фармацевтические композиции предпочтительнее вводить в организм перорально, парентерально или сублингвально. Благодаря своей низкой токсичности соединения общей формулы 1 можно также использовать для лечения детей с соответствующим образом пересчитанной дозировке. Приемлемая ветеринарная доза составляет 2-8 мг/кг. Соединения общей формулы 4 образуют подгруппу соединений общей формулы 1, которая является особенно благоприятной. где R5 - алкил, содержащий 2-4 атома углерода. Ниже приведены примеры, которыми не ограничиваются рамки и объемы притязаний. Пример 1. 16,3 г (0.1 моля) 1-фенил-2-пентил-амина растворяют в 180 мл этила-цетата и добавляют 80 г K2СО3, после чего в смесь прикапывают 12,3 г (0,1 моль) изопро-пилбромида. Смесь кипятят с обратным холодильником в,течение 8 часов. Отфильтровывают неорганическую соль и очищают фильтрат активированным углем. Затем фильтрат выпаривают и остаток растворяют в солянокислом этаноле, а полученный раствор выпаривают снова. После кристаллизации из смеси этанола и этилового эфира получают 17,5г(72%) N-изопропил-1-фенил-2-пентиламингидрохлорид с температурой плавления 136-139°С. Примеры 2-14. Перечисленные ниже в таблице соединения получали аналогично примеру 1. Пример 15.16,3 г (0,14 моля) 1-фенил-2-бутиламин растворяют в 70 мл бензола и добавляют по каплям 2,96 г (0,01 моля) этил-пара-толуолсульфоната, растворенного в 20 мл бензола (т.пл. 34°С). Реакционную смесь кипятят три часа и концентрируют, Остаток растворяют в бензоле и экстрагируют гидроокисью натрия и затем водой (каждый раз дважды). Бензольные экстракты высушивают и концентрируют. Избыток исходных веществ удаляют дистилляцией в вакууме при 122-124°С (fP4O). Остаток растворяют в этаноле и добавляют соляную кислоту в этаноле с образованием солянокислой соли. При осаждении диэтиловым эфиром получают 15,4 г N-этил-1-фенил-1-бутиламингидрохлорида. Т.пл. 145-147°С. Биологические примеры. 11/1. Определения эффекта выделения норадреналина in vivo на кошках. Состояние мигательной перепонки подвергнутой анестезии кошки постоянно регистрируется с помощью ауксотонического самопишущего кимографа. Выделение норадреналина инициирует сжатие мигательной перепонки в зависимости от дозы вещества. Вн утрибрюшинное введение 1 мг/кг ФЭА инициирует сокращение мигательной перепонки. Доза 1 мг/кг амфетамина и метамфетамина вызывает такое сокращение в течение длительного периода времени. В ходе проведения вышеуказанного испытания соединения общей формулы 1 не вызывают никакого сокращения перепонки метод: I. Knoll, Monoamln Oxidase and Its Inhibition (Eds Wolstenholme and Knight), Elsevier, 1976 г., стр. 131). 11/2. Определение психостимулирующего эффекта на крысах. а) Модифицированное прыжковое испытание (I.Knoll and В.Knoll, Arch, Int, Pharmacodyn 148, 200, 1964 г.). В ходе проведения данного испытания небольшие дозы амфетамина (до 1-2 мг/кг) улучшают, тогда как повышение дозы амфетамина (более 3 мг/кг) ухудшает способность к обучению и запоминанию в зависимости от конкретной дозы. Соединения общей формулы 1 улучшают характеристики в дозировке 0,5-15 мг/кг в зависимости от конкретной дозы. Таким образом, новые соединения свободны от ухудшающего эффекта, который характерен в больших дозах для амфетамина вследствие активации серотонергической системы. Дозы, превышающие 10 мг/кг, рассматриваются как очень большие. в) Испытания с челночной камерой (метод: В.Knoll, І.КпоІҐ; Pol I. Pharmacol. Pharm., 34, 17-23,1983 г.). В соответствии с данной методикой испытания ежедневное введение в организм дозы в 1 мг/кг подкожно амфетамина вызывает значительное усиление желания в выработке условного рефлекса и его сохранения в течение пяти дней наблюдения. Однако усиление способности сопровождается сильной реакцией на промежуточные сигналы. Эффект более высоких доз амфетамина (5-10 мг/кг) даже невозможно оценить в челночной камере вследствие возникновения явления исключительно высокой общей подвижности. Ежедневное введение в организм 0,5 мг/кг соединения в соответствии с примером 4 позволяет значительно повысить способность по сравнению с контрольным экспериментом без признаков усиления общей подвижности. Соединение в соответствии с примером 2 усиливало способность к обучению и сохранение навыков с самого первого дня и в течение всего периода испытания даже при введении в организм крайне высокой ежедневной дозы в 15 мг/кг. В то время как способность подопытных животных оказывается необычно высокой, усиление рефлекса на промежуточные сигналы можно рассматривать как умеренное/если принимать во внимание исключительно высокую способность к обучению. Животные, которым соединение в соответствии с примером 2 вводили в организм в дозе 15 мг/кг, полностью сохраняют способность достигнутую по завершению однонедельного периода обучения даже спустя 6 недель после завершения "однонедельного курса введения лекарства. В соответствии с результатами упомянутых испытаний соединенений настоящего изобретения позволяют достичь исключительно резкого эффекта усиления способности к обучению, причем, указанный эффект является очень сильным и широким, но достигается по другому механизму в сравнении с механизмом действия амфетамина. 11/3. Определение антагонизма к депрессии, вызванной действием тетрабеназина, в ходе испытаний по обучению крыс. а) Прыжковое испытание. Метод: I. Knoll, В. Knoll, Arznolmlttle Forschung. 8. 339, 1958 г.. 9. 633.1959 г. Закрепленный условный рефлекс, достигаемый в ходе прыжковых испытаний, не может быть ингибирован соединениями общей формулы 1 даже в больших дозах (Например, в дозе 15 мг/кг соединения в соответствии с примером 7). Такой рефлекс может быть полностью подавлен только большими дозами тетрабеназина (5 мг/кг) тогда как депрессивному эффекту тетрабеназина может эффективно противодействовать соединение в соответствии с примером 7 в дозе 15 мг/кг. в) Испытание челночной камерой. Метод: В.Knoll, I.Knoll, Pol, I. Pharmacol. Pharm, 34, 17-23, 1982 r. В соответствии с результатами данного испытания депрессии, вызванной тетрабеназином, можно противостоять с помощью соединений общей формулы 1. В табл. 3 приведены числовые значения, полученные в ряде испытаний, проведенных с использованием соединения в соответствии с примером 7, где С - контрольный эксперимент (Физиологический раствор хлористого натрия ежедневно подкожно, N=12); Τ - 0,5 мг/кг те трабеназина подкожно ежедневно, N=12; Υ - 0,5 мг/кг тетрабеназина + 10 мг/кг соединения в соответствии с примером 7 подкожно ежедневно, N=12; F + =% животных, проявляющих условный рефлекс; f + =% животных, реагирующи х на нестандартный раздражитель; f-=% животных, которые не реагируют даже на нестандартный раздражитель; IR = число реакций на промежуточные сигналы. Аналогичные результаты получают при применении соединений в соответствии с примерами 2 и 12. 11/4. Определение эффекта, оказываемого на подвижность крыс. Испытания проводят в челночной камере без подачи тока и света. Регистрируют и суммируют в помощь прибора число самопроизвольных перемещений от одной стенки камеры до другой в течение 30 мин. Данное испытание проводят с группой животных, которая включает в себя 112 крыс расы СГУ обоих полов весом по 180-200 г каждая. Перед началом испытания подкожно животным вводят испытываемое соединение общей формулы 1 совместно соответственно с тетрабеназином десметилимпрамином (ДМИ), используемым в качестве сравнительного соединения. В соответствии с результатами данного испытания, соединения примеров 2 и 7 не повышают подвижность в дозе 10 мг/кг, тогда как соединения примеров 2,6 и 12 в определенной степени повышают подвижность. Эффекту повышения подвижности, вызванному 1 мг/кг тетрабеназина противостоит соединение примера 7 в дозе 2,5 мг/кг и полностью противодействует соединение примера 2 уже в дозе 1 мг/кг. В ходе данных испытаний ДМИ проявляет скорее ингибирующий сам по себе эффект, чем антагонистическое действие в отношении депрессии подвижности, вызванной тетрабеназином. 11/5. Определение влияния, оказываемого на метаболизм у крыс. Метод: B.lssekutz, B.lssekutz, Ir., Naymyn, Shiedebero 2 Arch Pharmac 306, 1942 r. В ходе проведения данного испытания соединения общей формулы 1 ускоряют обмен веществ в значительно меньшей степени в течение более короткого периода времени, чем амфетамин, либо 1депренил. 11/6. Определение влияния на потребление пищи у крыс. Введение перорально или подкожно сытым животным при хорошем их кормлении соединения в соответствии с примером 7 в дозе 15 мг/кг не изменяет количества потребляемой ими пищи (амфетамин проявляет аноректический эффект уже в дозе 1 мг/кг). При аналогичной дозе он не оказывает влияния на количество потребляемой пищи крысами, которым не давали есть в течение 96 ч., у которых чувство голода полностью подавляется амфетамином в течение 3-4 ч. при дозе 2-5 мг/кг. Доза в 5 мг/кг соединений в соответствии с примерами 2 и 12 вызывает эффект подавления чувства голода, который приблизительно идентичен эффекту, вызываемому амфетамином в дозе 0,5 мг/кг в течение первого часа. 11/7. Определение in vivo поглощение Н-норадреналина недостаточным слоем кортекса крыс (in vi vo). Кортекс гомогенизированного в 0.32М растворе сахарозы с помощью тефлонового горшочка ядра клеток седиментируют центрифугированием при температуре 0°С β течение 20 мин в,количестве 1000 г. Для испытаний используют выделенный таким образом надосадочный слой. Процесс поглощения проводят в растворе Кребса-Хейнзелейта, насыщенном карбогеном, в конечном объеме 1 мл при концентрации 3Ннорадреналина 5x10-3 мол. Операция прединкубирования проводят при температуре 37°С в течение 5 мин каждую. Реакцию прекращают добавлением 4 мл охлажденного льдом раствора Кребса и ткань отделяют СГ/В-фильтрованием. Относительное поглощение определяют с использованием 10-4 Μ раствора низоксетина при температуре 37°С. Радиоактивность СГ/В-фильтровальной бумаги определяют измерением сцинтилляции жидкости в смеси толуол-РРО-РОРОР-продукт "трипон". Полученные результаты сведены в табл. 4. Определение эффекта усиления допаминеранового действия на изолированных крысиных стриатумных препаратах. Метод: Kerecsen и др., Chromatography, the State of the Art.. (Eds. Kalasz, Eure) Academlal Kiado Budapest, 1985 г., стр. 195-203. В ходе проведения экс вино испытаний на животных им вводят подкожно в организм соединения в течение трех недель, а спустя два часа после заключительной инъекции орган удаляют. Полученные результаты сведены в табл. 5 и 6. 11/8. Острая токсичность Э (на крысах). Полученные результаты сведены в табл.7. 11/9, Ингибирование эффекта выделения норадреналина под действием тирамина на кроликах, легочный артериальный препарат (в лабораторных условиях). Метод: I.Knoll, I. Neure, Tränsm., 43,177, 1978 г. Процедура испытания включает в себя следующие стадии. 1) Построение контрольного графика для тирамина в условиях куммулятивного дозирования (дозы тирамина: 1,3,8,18 мг/кг). 2) После промывки в течение 20 мин повторное построение графика для тирамина. 3) Уравновешивание с использованием единичной дозы испытываемого соединения общей формулы 1 в течение 30 мин. 4) Построение графика для тирамина в присутствии испытываемых соединений так, как это изложено в разделе 1). 5) После промывки в течение 20 мин повторное построение графика для тирамина. Полученные результаты, сведены в табл.8.