Похідні піридину та лікарський засіб на їх основі

1 ПОХІДНІ піридину формули І R1 де R1 означає метил або пдроксиметил, один із замісників R2a і R2b означає водень, а інший означає гідрокси, метокси, етокси, ізопропокси, метоксіетокси або метоксипропокси, один із замісників R3a і R3b означає водень, а інший означає гідрокси, метокси, етокси, ізопропокси, метоксіетокси або метоксипропокси, причому R2a або R2b, з одного боку, і R3a або R3b, з другого боку, не можуть одночасно означати гідрокси, та їх солі 2 Сполука за п 1, представлена формулою Г лп де R1 означає метил або пдроксиметил, один із замісників R2a і R2b означає водень, а інший означає гідрокси, метокси, етокси, ізопропокси, метоксіетокси або метоксипропокси, один із замісників R3a і R3b означає водень, а інший означає гідрокси, метокси, етокси, ізопропокси, метоксіетокси або метоксипропокси, причому R2a або R2b, з одного боку, і R3a або R3b, з другого боку, не можуть одночасно означати гідрокси, та и солі 3 Сполука формули Г за п 2, у якій R1 означає метил, один із замісників R2a і R2b означає водень, а інший означає метокси, етокси, ізопропокси, метоксіетокси або метоксипропокси, один із замісників R3a і R3b означає водень, а інший означає гідрокси, та и солі 4 Сполука формули Г за п 2, у якій R1 означає метил, один із замісників R2a і R2b означає водень, а інший означає метокси, етокси, ізопропокси, метоксіетокси або метоксипропокси, один із замісників R3a і R3b означає водень, а інший означає метокси, етокси, ізопропокси, метоксіетокси або метоксипропокси, та и солі 5 Сполука формули Г за пп 2, 3 або 4, у якій R3b означає водень 6 Сполука формули Г за пп 2, 3 або 4, у якій R2a і R3b означають водень 7 Сполука за п 1, представлена формулою Г* О Ю (О 61151 4 7,8,9,10-тетрапдроімідазо[1,2-п][1,7]нафтиридин та його солі 10 Лікарський засіб, який містить сполуку за п 1 і/або її фармакологічно прийнятну сіль разом зі звичайними фармацевтичними допоміжними речовинами і/або ексципієнтами 11 Сполуки за п 1, які являють собою сполуки загальної формули Г R1 , (І**) Де один із замісників Ra і Rb означає водень, а інший означає метокси, етокси, ізопропокси, метоксіетокси або метоксипропокси, та и солі 8 Сполука формули Г* за п 7, у якій Ra означає водень і Rb означає метокси, етокси, ізопропокси, метоксіетокси або метоксипропокси, та и солі 9 Сполука за п 1, яка являє собою (7R,8R,9R)-2,3диметил-8-пдрокси-7-(2-метоксіетокси)-9-фенілR1 СНз СНз СНз СНз СНз СНз СНз СНз СНз СНз СНз СНз СНз СНз СНз СН 2 ОН СН 2 ОН СН 2 ОН сн 2 он сн 2 он сн 2 он сн 2 он сн 2 он сн 2 он сн 2 он сн 2 он сн 2 он сн 2 он сн 2 он сн 2 он СНз СНз СНз СНз СНз СНз СНз СНз R2a Н Н Н н н н н н н н н н н н н н н н н н н н н н н н н н н н ОСНз ос 2 н 5 ОСН(СНз) 2 ОСН 2 СН 2 ОСНз OCH2CH2CH2OCH3 он он он ОСНз R2b ос 2 н 5 ОСН(СНз) 2 ОСН 2 СН 2 ОСНз OCH2CH2CH2OCH3 он он он он он R3a R3b де замісники R1, R2a, R2b, R3a і R3b мають значення, наведені нижче в таблиці он он он он он R3a ОСНз ос 2 н 5 ОСНз ОСН(СНз) 2 ОСН 2 СН 2 ОСНз OCH2CH2CH2OCH3 ОСНз ос 2 н 5 ос 2 н 5 ОСН(СНз) 2 ОСН 2 СН 2 ОСНз OCH2CH2CH2OCH3 ОСНз ос 2 н 5 ОСН(СНз) 2 ОСН 2 СН 2 ОСНз OCH2CH2CH2OCH3 он он он он он ОСН(СНз) 2 ОСН 2 СН 2 ОСНз OCH2CH2CH2OCH3 он он он он он ОСНз ос 2 н 5 ОСНз ОСН(СНз) 2 ОСН 2 СН 2 ОСНз OCH2CH2CH2OCH3 ОСНз ос 2 н 5 ос 2 н 5 н н н н н н н н он он он он он ОСН(СНз) 2 ОСН 2 СН 2 ОСНз OCH2CH2CH2OCH3 ОСН(СНз) 2 ОСН 2 СН 2 ОСНз OCH2CH2CH2OCH3 ОСНз ос 2 н 5 ОСН(СНз) 2 R3b н н н н н н н н н н н н н н н н н н н н н н н н н н н н н н н н н н н н н н 5 R1 СНз СНз СНз СНз СНз СНз СНз СН 2 ОН СН 2 ОН СН 2 ОН сн 2 он сн 2 он сн 2 он сн 2 он сн 2 он сн 2 он сн 2 он сн 2 он сн 2 он сн 2 он сн 2 он сн 2 он ОН R2a он ОСНз ос2н5 ОСН(СНз)2 ОСН 2 СН 2 ОСНз OCH2CH2CH2OCH3 ОСНз ос2н5 ОСН(СНз)2 ОСН 2 СН 2 ОСНз OCH2CH2CH2OCH3 он он он он он ОСНз ос2н5 ОСН(СНз)2 ОСН 2 СН 2 ОСНз OCH2CH2CH2OCH3 61151 R2b н н н н н н н н н н н н н н н н н н н н н н і солі цих сполук 12 Сполуки за п 1, вибрані із групи, яка включає (7R,8R,9R)-2,3-flHMeTHn-8-riflpoKCH-7-MeTOKCH-9феніл-7,8,9,10-тетрапдроімідазо[1,2п][1,7]нафтиридин, (73,83,93)-2,3-диметил-8-гідрокси-7-метокси-9феніл-7,8,9,10-тетрапдроімідазо[1,2п][1,7]нафтиридин, (7S,8R,9R)-2,3-flHMeTHn-8-riflpoKCH-7-MeTOKCH-9феніл-7,8,9,10-тетрапдроімідазо[1,2п][1,7]нафтиридин, (7R,8S,9S)-2,3-flHMeTHn-8-riflpoKCH-7-MeTOKCH-9феніл-7,8,9,10-тетрапдроімідазо[1,2п][1,7]нафтиридин, (7R,8R,9R)-2,3-flHMeTHn-7-eTOKCH-8-riflpoKCH-9феніл-7,8,9,10-тетрапдроімідазо[1,2п][1,7]нафтиридин, (7S,8R,9R)-2,3-flHMeTHn-7-eTOKCH-8-riflpoKCH-9феніл-7,8,9,10-тетрапдроімідазо[1,2 6 R3a ОСН2СН2ОСН3 ОСН2СН2СН2ОСН3 ОСНз ОС 2 Н 5 ОСН(СНз)2 ОСН 2 СН 2 ОСНз OCH2CH2CH2OCH3 он он он он он ОСНз ос2н5 ОСН(СНз)2 ОСН 2 СН 2 ОСНз OCH2CH2CH2OCH3 ОСНз ос2н5 ОСН(СНз)2 ОСН 2 СН 2 ОСНз OCH2CH2CH2OCH3 R3b н н н н н н н н н н н н н н н н н н н н н н п][1,7]нафтиридин, (7R,8R,9R)-2,3-flHMeTHn-8-riflpoKCH-7-(2метоксіетокси)-9-феніл-7,8,9,10тетрапдроімідазо[1,2-h][1,7]нафтиридин, (7S,8S,9S)-2,3-flHMeTHn-8-riflpoKCH-7-(2метоксіетокси)-9-феніл-7,8,9,10тетрапдроімідазо[1,2-h][1,7] нафтиридин, (7S,8R,9R)-2,3-flHMeTHn-8-riflpoKCH-7-(2метоксіетокси)-9-феніл-7,8,9,10тетрапдроімідазо[1,2-h][1,7]нафтиридин, (7R,8S,9S)-2,3-flHMeTHn-8-riflpoKCH-7-(2метоксіетокси)-9-феніл-7,8,9,10тетрапдроімідазо[1,2-h][1,7]нафтиридин, (7S,8R,9R)-2,3-flHMeTHn-8-riflpoKCH-9^eHin-7-(2пропокси)-7,8,9,10-тетрапдроімідазо[1,2п][1,7]нафтиридин, (7R,8R,9R)-2,3-flHMeTHn-7,8-flHMeTOKCH-9^eHin7,8,9,10-тетрапдроімідазо[1,2-гі][1,7]нафтиридин, а також їх солі Винахід стосується нових сполук, які можна застосовувати у фармацевтичній промисловості як ДІЙОВІ речовини для виробництва лікарських засобів У патенті US 4468400 описано трициклічні ІМІдазо[1,2-а]піридини, які мають різні кільцеві системи, сконденсовані з вихідним імідазопіридиновим скелетом, які можна застосовувати для лікування пептинних виразкових хвороб Винахід стосується сполук формули І R1 позначає метил або пдроксиметил, один із замісників R2a і R2b позначає водень, а інший позначає гідрокси, 61151 метокси, етокси, ізопропокси, метоксиетокси або метоксипропокси, один із замісників R3a і R3b позначає водень, а інший позначає гідрокси, метокси, етокси, ізопропокси, метоксиетокси або метоксипропокси, де R2a і R2b, з одного боку, і R3a і R3b, з другого боку, не можуть одночасно позначати гідрокси, та їхніх солей Прийнятні солі сполук формули І насамперед являють собою кислотно-адитивні солі Особливо слід відзначити фармакологічно прийнятні солі неорганічних і органічних кислот, звичайно застосовувані у фармації Такі прийнятні солі являють собою водорозчинні і водонерозчинні кислотноадитивні солі таких кислот, як, наприклад, соляна кислота, бромистоводнева кислота, фосфорна кислота, азотна кислота, сірчана кислота, оцтова кислота, лимонна кислота, D-глкжонова кислота, бензойна кислота, 2- (4-пдроксибензоіл)бензойна кислота, масляна кислота, сульфосаліцилова кислота, малеїнова кислота, лауринова кислота, яблучна кислота, фумарова кислота, бурштинова кислота, щавлева кислота, винна кислота, ембонова кислота, стеаринова кислота, толуолсульфонова кислота, метансульфонова кислота або 3пдрокси-2-нафтойна кислота, причому при одержанні солей кислоти застосовують в еквімолярному або у відмінному від нього кількісному співвідношенні залежно від того, використовується одноабо багатоосновна кислота, і від того, яку сіль потрібно одержати Фармакологічно неприйнятні солі, які можна спочатку отримати як проміжні продукти способу, наприклад, при одержанні сполук за винаходом в промисловому масштабі, перетворюють на фармакологічно прийнятні солі способами, відомими фахівцеві в даній галузі Як очевидно фахівцеві в даній галузі, сполуки за винаходом, а також їхні солі, наприклад, коли їх можна виділити в кристалічній формі, можуть містити різні КІЛЬКОСТІ розчинників Тому під обсяг винаходу підпадають усі сольвати і, зокрема, усі гідрати сполук формули І, а також усі сольвати і, зокрема, усі гідрати солей сполук формули І Сполуки формули І мають три хіральні центри Винахід стосується усіх восьми можливих стереоізомерів у будь-якому потрібному співвідношенні сумішей одна до одної, у тому числі чистих енантіомерів, які являють собою бажаний об'єкт винахоДУ Бажаним варіантом здійснення винаходу є сполуки формули І * (І*) 8 R1 позначає метил або гідроксиметил, один із замісників R2a і R2b позначає водень, а інший позначає гідрокси, метокси, етокси, ізопропокси, метоксиетокси або метоксипропокси, один із замісників R3a і R3b позначає водень, а інший позначає гідрокси, метокси, етокси, ізопропокси, метоксиетокси або метоксипропокси, причому R2a і R2b, з одного боку, і R3a і R3b, з другого боку, не можуть одночасно позначати гідрокси, та їхні солі Варіантом здійснення (варіантом здійснення а) винаходу є сполуки формули Г, у яких R1 позначає метил, один із замісників R2a і R2b позначає водень, а інший позначає метокси, етокси, ізопропокси, метоксиетокси або метоксипропокси, один із замісників R3a і R3b позначає водень, а інший позначає гідрокси, і їхні солі Ще одним варіантом здійснення (варіантом здійснення б) винаходу є сполуки формули Г, у яких R1 позначає метил, один із замісників R2a і R2b позначає водень, а інший позначає гідрокси, один із замісників R3a і R3b позначає водень, а інший позначає метокси, етокси, ізопропокси, метоксиетокси або метоксипропокси, та їхні солі Наступним варіантом здійснення (варіантом здійснення в) винаходу є сполуки формули Г, у яких R1 позначає метил, один із замісників R2a і R2b позначає водень, а інший позначає метокси, етокси, ізопропокси, метоксиетокси або метоксипропокси, один із замісників R3a і R3b позначає водень, а інший позначає метокси, етокси, ізопропокси, метоксиетокси або метоксипропокси, та їхні солі І ще одним варіантом здійснення (варіантом здійснення г) винаходу є сполуки формули Г, у яких R1 позначає гідроксиметил, один із замісників R2a і R2b позначає водень, а інший позначає метокси, етокси, ізопропокси, метоксиетокси або метоксипропокси, один із замісників R3a і R3b позначає водень, а інший позначає гідрокси, та їхні солі Наступним варіантом здійснення (варіантом здійснення д) винаходу є сполуки формули Г, у яких R1 позначає гідроксиметил, один із замісників R2a і R2b позначає водень, а інший позначає гідрокси, один із замісників R3a і R3b позначає водень, а інший позначає метокси, етокси, ізопропокси, метоксиетокси або метоксипропокси, та їхні солі Також варіантом здійснення (варіантом здійснення є) винаходу є сполуки формули Г у яких R1 позначає гідроксиметил, один із замісників R2a і R2b позначає водень, а інший позначає метокси, етокси, ізопропокси, метоксиетокси або метоксипропокси, один із замісників R3a і R3b позначає водень, а інший позначає метокси, етокси, ізопропокси, метоксиетокси або метоксипропокси, та їхні солі Бажаними сполуками згідно з варіантами здій снення а-е є сполуки, у яких R3b позначає водень Особливо бажаними сполуками згідно з варіантами здійснення а-е є сполуки, у яких R2a і R3b позначають водень Бажаними сполуками за винаходом є сполуки, подані у варіанті здійснення а, які описуються формулою (П 61151 10 один із замісників Ra і Rb позначає водень, а інший позначає метокси, етокси, ізопропокси, метоксиетокси або метоксипропокси, та їхні солі Особливо бажаними сполуками згідно варіанту здійснення а є сполуки формули І **, у яких Ra позначає водень і Rb позначає метокси, етокси, ізопропокси, метоксиетокси або метоксипропокси, та їхні солі Серед сполук загальної формули І * спеціально слід відзначити такі бажані сполуки за винаходом, у яких значення замісників Rl, R2a, R2b, R3a і R3b наведені нижче в таблиці 1 (табл 1) Таблиця 1 R1 1 СНз СНз СНз СНз СНз СНз СНз СНз СНз СНз СНз СНз СНз СНз СНз СН2ОН СН2ОН СН2ОН сн 2 он сн 2 он сн 2 он сн 2 он сн 2 он сн 2 он сн 2 он сн 2 он сн 2 он сн 2 он сн 2 он сн 2 он СНз СНз СНз СНз СНз СНз СНз СНз СНз R2a 2 Н Н Н Н Н Н Н Н Н н н н н н н н н н н н н н н н н н н н н н ОСНз ос 2 н 5 ОСН(СНз)2 ОСН2СН2ОСНз OCH2CH2CH2OCH3 он он он он ОСНз R2b 3 ос 2 н 5 ОСН(СНз)2 ОСН2СН2ОСНз OCH2CH2CH2OCH3 он он он он он он он он он он R3a 4 ОСНз ос 2 н 5 ОСНз ОСН(СНз)2 ОСН2СН2ОСНз OCH2CH2CH2OCH3 ОСНз ос 2 н 5 ос 2 н 5 ОСН(СНз)2 ОСН2СН2ОСНз OCH2CH2CH2OCH3 ОСНз ос 2 н 5 ОСН(СНз)2 ОСН2СН2ОСНз OCH2CH2CH2OCH3 он он он он он ОСН(СНз)2 ОСН2СН2ОСНз OCH2CH2CH2OCH3 он он он он он ОСНз ос 2 н 5 ОСНз ОСН(СНз)2 ОСН2СН2ОСНз OCH2CH2CH2OCH3 ОСНз ос 2 н 5 ос 2 н 5 н н н н н н н н н он он он он он ОСН(СНз)2 ОСН2СН2ОСНз OCH2CH2CH2OCH3 ОСН(СНз)2 ОСН2СН2ОСНз OCH2CH2CH2OCH3 ОСНз ос 2 н 5 ОСН(СНз)2 ОСН2СН2ОСНз R3b 5 н н н н н н н н н н н н н н н н н н н н н н н н н н н н н н н н н н н н н н 11 1 СНз СНз СНз СНз СНз СНз СН2ОН СН2ОН сн 2 он сн 2 он сн 2 он сн 2 он сн 2 он сн 2 он сн 2 он сн 2 он сн 2 он сн 2 он сн 2 он сн 2 он сн 2 он 61151 2 он ОСНз ос2н5 ОСН(СНз)2 ОСН2СН2ОСНз OCH2CH2CH2OCH3 ОСНз ос2н5 ОСН(СНз)2 ОСН2СН2ОСНз OCH2CH2CH2OCH3 он он он он он ОСНз ос2н5 ОСН(СНз)2 ОСН2СН2ОСНз OCH2CH2CH2OCH3 3 н н н н н н н н н н н н н н н н н н н н н і солі цих сполук Сполуки за винаходом можна отримати способом, який як ілюстрацію описано в наведених нижче прикладах, або за допомогою аналогічних стадій способу з використанням ВІДПОВІДНИХ ВИХІДНИХ сполук (див , наприклад, ЕР-А-0299470 або в Каmmski та ін , J Med Chem , 28, 876-892, 1985) ВИХІДНІ сполуки є відомими або їх можна отримати аналогічно до відомих сполук Сполуки за винаходом можна отримати, наприклад, з використанням як вихідних продуктів N-захищених 8амшоімідазо[1,2-а]піридинів згідно з такою реакційною схемою сн, Вищенаведена схема являє собою приклад енантюселективного синтезу N-захищений (Piv позначає звичайно застосовувану захисну групу, бажано півалоільну групу) 8-амшоімідазо[1,2-а] піридин, депротонований у положенні 7, піддають взаємодії з енантюмерно чистим дюксоланом Це спочатку приводить до одержання продукту кон 12 Продовження таблиці 1 4 O HC 2 HO H C 2 HC 2 C 3 ОСНз ос2н5 ОСН(СНз)2 ОСН2СН2ОСНз OCH2CH2CH2OCH3 он он он он он ОСНз ос2н5 ОСН(СНз)2 ОСН2СН2ОСНз OCH2CH2CH2OCH3 ОСНз ос2н5 ОСН(СНз)2 ОСН2СН2ОСНз OCH2CH2CH2OCH3 5 н н н н н н н н н н н н н н н н н н н н н денсації, який може підлягати циклізації в сильно кислих умовах з видаленням захисних груп Подальше відновлення кетогрупи з використанням боропдриду натрію приводить до одержання кінцевого зазначеного 7,8-транс-дюлу, який містить більш ніж 90% потрібного енантюмеру Подальша етерифікація, яку здійснюють ВІДПОВІДНО до відомих методів, наприклад, як описано в прикладах, приводить до одержання кінцевих продуктів формули І *, у яких R2a і R3b позначають водень Відповідну 7,8-цис-сполуку одержують з маткового розчину, який залишається після відділення 7,8-транссполуки, за допомогою хроматографічного очищення Сполуки за винаходом виділяють і очищають добре відомим способом, наприклад, відганяють розчинник у вакуумі і перекристалізовують отриманий залишок із придатного розчинника, або піддають його одному з загальноприйнятих способів очищення, такому, як, наприклад, хроматографія на колонках з використанням придатного матеріалу носія Солі одержують шляхом розчинення вільної сполуки в придатному розчиннику, наприклад, у хлорованому вуглеводні, такому, як дихлорметан або хлороформ, або в аліфатичному спирті з низькою молекулярною масою (етанол, ізопропанол), який містить потрібну кислоту, або до якого потім додають потрібну кислоту Солі одержують шляхом фільтрації, повторного осадження, осадження з осаджувачем для кислотно-аддитивної солі або шляхом випарювання розчинника Отримані солі можна перетворити за допомогою підлужування або підкислення на ВІЛЬНІ сполуки, які у свою чергу можна перетворити на солі У такий спосіб фармакологічно неприйнятні солі можна перетворити на фармакологічно прийнятні солі Чисті енантюмери, зокрема чисті енантюмери формули Г, які є бажаним об'єктом винаходу, мо 61151 14 13 жна отримати способом, відомим фахівцеві в даній Твердий залишок очищають на силікагелі (діетигалузі, наприклад, шляхом енантюселективного ловий ефір) Одержують 2 г зазначеної в заголовку синтезу (див , наприклад, схему), шляхом хромасполуки у вигляді безбарвних кристалів, t m 164тографічного поділу на хіральних роздільних коло165°(2-пропанол) нках, шляхом дериватизацм з використанням хіра1Б (7S 8S 9SJ-2 3-диметил-8-пдрокси-7льних допоміжних реагентів, подальшого роздіметокси-9-феніл-7 8 9,10-тетрапдроімідазо [1,2-п] лення діастереомерів і видалення хірально допо[1 7] нафтиридин міжної групи, шляхом одержання солей з хіральЗазначену в заголовку сполуку з t m 161-162° ними кислотами, подальшого розділення солей і одержують аналогічно до описаного в прикладі 1 виділення потрібної сполуки із солі, або шляхом варіанта а способу, використовуючи як вихідний (фракціонованої) кристалізації з придатного розпродукт (73,83,93)-2,3-диметил-7,8-дигідрокси-9чинника Отримані транс- сполуки (у яких R2a і феніл-7,8,9,10-тетрапдроімідазо [1,2-п] [1,7] нафR3b позначають водень) можна перетворити (притиридин наймні частково) на ВІДПОВІДНІ цис-сполуки (у яких 2А (7S 8R 9R)-2 3-диметил-8-пдрокси-7R2b і R3b позначають водень) шляхом витримуметокси-9-феніл-7 8 9 10-тетрапдроімідазо [1 2-п] вання в кислих умовах (наприклад, 2 еквіваленти [1 7] нафтиридин кислоти, такої, як сірчана кислота) у відповідному 6г зазначеної в заголовку сполуки у вигляді спирті R2a-OH Аналогічно до цього, отримані цисбезбарвного порошку з t m 108-110° одержують сполуки можна перетворити на ВІДПОВІДНІ транспісля очищення на силікагелі аналогічно до описасполуки Цис- і транс-сполуки розділяють, наприного в прикладі 1А варіанта а способу, використоклад, хроматографією або кристалізацією вуючи як вихідний продукт (7S,8R,9R)-2,3диметил-7,8-дипдрокси-9-феніл-7,8,9,10Наступні приклади наведено для подальшої тетрапдроімідазо[1 2-п] [1,7] нафтиридин ілюстрації винаходу, але не обмежують його обсягу Мало того, ІНШІ сполуки формули І, спосіб оде2Б (7R 8S 9S)-2 3-диметил-8-пдрокси-7ржання яких не описаний явно, можна отримати метокси-9-феніл-7 8 9 10-тетрапдроімідазо [1,2-п] аналогічними методами, відомими фахівцеві в [1,7] нафтиридин даній галузі, з використанням загальноприйнятих Зазначену в заголовку сполуку з t m 171-172° методів оброблення Скорочення хв позначає хвиодержують з маткового розчину, використовуванолину(и), год позначає годину(и), єн позначає надго в прикладі 1Б, після очищення на силікагелі (ділишок енантюмера етиловий ефір) Приклади 3 (7R 8R 9R)-2 3-Диметил-7-етокси-8-пдроксиКінцеві продукти 9-феніл-7 8 9 10-тетрапдроімідазо[1,2-п] [1,7]нафтиридин 1A (7R 8R 9RJ-2 3-Диметил-8-пдрокси-7метокси-9-феніл-7 8,9 10-тетрапдроімідазо [1 2-п] 500мг зазначеної в заголовку сполуки одер[1 7] нафтиридин жують взаємодією (7R,8R,9R)-2,3-flHMeTHn-7,8дипдрокси-9-феніл-7,8,9,10-тетрапдроімідазо[1,2Варіант а способу h] [1,7]нафтиридину з етанолом і сірчаної кисло20г (65ммолів) (7R,8R,9R)- 2,3-Диметил-8тою аналогічно до описаного в прикладі 1 варіанта пдрокси-7-метокси-9-феніл-7,8,9,10а способу, після очищення на силікагелі (діетилотетрапдроімідазо[1,2-п] [1,7]нафтиридину розчивий ефір) t m 188-190° няють у метанолі (350мл) Додають 13,5г сірчаної кислоти і розчин перемішують протягом 48 год при 4 (7S 8R 9R)-2 3-Диметил-7-етокси-8-пдрокси50°С Після охолодження реакційну суміш злива9-феніл-7 8 9 10-тетрапдроімідазо [1,2-п] [1,7] нають на 250мл води Значення рН доводять за дофтиридин помогою водяного насиченого розчину бікарбонату 800мг зазначеної в заголовку сполуки з t m 135натрію до нейтрального Осад збирають і очища137° одержують у вигляді твердої речовини після ють на силікагелі (елюент діетиловий ефір) Одедодаткового очищення на силікагелі маткового ржують 2,5г зазначеної в заголовку сполуки у вирозчину, використовуваного в прикладі З гляді безбарвних кристалів, t m 164-165° (25А (7R 8R 9R)-2 3-диметил-8-пдрокси-7-(2пропанол) метоксиетокси)-9-феніл-7 8 9 10тетрапдроімідазо[1,2-п] [1,7]нафтиридин Варіант б способу 10г (32,5ммоля) (7R,8R,9R)- 2,3-Диметил-8Варіант а способу пдрокси-7-метокси-9-феніл-7,8,9,105г зазначеної в заголовку сполуки з t m 130тетрапдроімідазо[1,2-п] [1,7]нафтиридину розчи131° одержують взаємодією 20г (7R,8R,9R)-2,3няють у 200мл безводного диметилформаміду диметил-7,8-дипдрокси-9-феніл-7,8 9,10Додають при кімнатній температурі невеликими тетрапдроімідазо[1,2-п] [1,7]нафтиридину з 2порціями 1,9г гідриду натрію, який надходить у метоксиетанолом аналогічно описаному в приклапродаж, у парафіні (80%) Через 1 год додають ді 1 варіанті а способу 9,1г (65 ммолей) метилйодиду, розчиненого в 4мл Варіант б способу диметилформаміду, і суміш перемішують протягом До розчину, який містить 100г (7R,8R,9R)-2,3ще 1 год диметил-7,8-дипдрокси-9-феніл-7,8,9,10тетрапдроімідазо[1,2-п] [1,7]нафтиридину в 1л 2Реакційну суміш зливають на холодну воду ето кс и етанол у, повільно додають при кімнатній Додають 20мл водяного насиченого розчину хлотемпературі в атмосфері аргону 64г концентровариду амонію, збирають і відкидають осад жовтого ної сірчаної кислоти Швидкість додавання така, кольору Фільтрат екстрагують кілька разів етилащоб температура суміші не перевищувала 35°С цетатом, об'єднані органічні фази промивають Після перемішування протягом ще 15год при кімкілька разів водою і розчинник упарюють у вакуумі 61151 15 натній температурі розчин зеленуватого кольору зливають на суміш, яка містить 1кг льодового дрібняку і 800мл дихлорметану Значення рН реакційної суміші доводять до 7,5, додаючи 10М водяний розчин пдрокисду натрію, органічний шар відокремлюють, водяний шар екстрагують тричі дихлорметаном (використовуючи щоразу по 200мл), дихлорметанові шари разом промивають 500мл води (шість разів) і потім сушать над сульфатом натрію Після ПОВНОГО випарювання розчинника при зниженому тискові решту маслянистого залишку обробляють 450мл ацетону, одержуючи 75м білуватих кристалів, які складаються із суміші 1 1 зазначеної в заголовку сполуки та и (7S,8R,9R)епімеру Суміш розділяють препаративною РХВР, використовуючи метанол як елюент Після перекристалізації з етилацетату одержують 28г зазначеної в заголовку сполуки з t m 128-129° 5Б (7S.8S 9S)-2 3-диметил-8-пдрокси-7-(2метоксиетокси)-9-феніл-7 8 9 10тетрапдроімідазо[1,2-п] [1,7] нафтиридин Зазначену в заголовку сполуку з t m 130-131° одержують аналогічно до описаного в прикладі 5А варіанта а способу, використовуючи як вихідний продукт (7S,8S,9S)-2,3-flHMeTHn-7,8-flnnflpoKCH-9феніл-7,8,9,10-тетрапдроімідазо [1,2-п] [1,7] нафтиридин 6А (7S 8R,9R)-2 3-диметил-8-пдрокси-7-(2метоксиетокси)-9-феніл-7 8 9,10тетрапдроімідазо[1,2-п] [1,7]нафтиридин 8г зазначеної в заголовку сполуки з t m 131 132° у вигляді твердої речовини одержують з маткового розчину, використовуваного в прикладі 5А, після очищення на силікагелі (діетиловий ефір) 6Б (7R 8S 9S)-2 3-диметил-8-пдрокси-7-(2метоксиетокси)-9-феніл-7 8 9 10тетрапдроімідазо[1,2-п] [1,7]нафтиридин Зазначену в заголовку сполуку з t m 131-132° одержують з маткового розчину, використовуваного в прикладі 5Б, після очищення на силікагелі (діетиловий ефір) 7 (7S 8R 9R)-2 3-диметил-8-пдрокси-9-феніл7-(2-пропокси)-7 8 9 10-тетрапдроімідазо[1,2-п] [1,7]нафтиридин 1г зазначеної в заголовку сполуки з t m 168169° одержують взаємодією Зг (7R,8R,9R)-2,3диметил-7,8-дипдрокси-9-феніл-7,8,9,10тетрапдроімідазо[1,2-п] [1,7]нафтиридину з 2пропанолом аналогічно до описаного в прикладі 1 варіанта а способу 8 (7R 8R 9R)-2 З-диметил-7 8-диметокси-9Феніл-7 8 9 10-тетрапдроімідазо[1,2-п] [1,7] нафтиридин 8г зазначеної в заголовку сполуки з t m 155156° одержують взаємодією 10г (7R,8R,9R)-2,3диметил-7,8-дипдрокси-9-феніл-7,8,9,10тетрапдроімідазо[1,2-п] [1,7]нафтиридину з 1,9г гідриду натрію (80%) і 9,1г метилйодиду аналогічно до описаного в прикладі 1 варіанта б способу ВИХІДНІ сполуки А1 2 3-flHMe™>7-[(2R 3S)-2 З-О-ізопропіліденЗ-фенілпропан-1 -он-1 -іл] -8півалоіламіноімідазо[1 2-а] піридин 60г (0,245моля) 2,3-диметил-8півалоіламіноімідазо [1,2-а] піридини розчиняють у 1,5л безводного діетилового ефіру в атмосфері 16 аргону без доступу вологи і охолоджують до -75°С За допомогою гнучкої голки протягом ЗОхв краплями додають 408 мл (0,612 моля) розчину третбутиллітію (1,5М в н-пентані) так, щоб температура не перевищувала -65°С Утвориться суспензія червоного кольору Додавши, суспензію перемішують при -75°С ще протягом ЗОхв Потім протягом ЗОхв при -65°С повільно додають краплями 1/3 розчину, що містить 145г метил-(2РЗЗ)-2,3-Оізопропіліден-3-фенілпропюнату (еі 99,05%, РХВР із використанням сорбенту типу Daicel Chiracel) у 150мл абсолютного ТГФ Потім швидко (5 хв) додають решту, при цьому відбувається підвищення температури до -60 С Додавши, видаляють охолоджувальну баню Після ТОГО, ЯК внутрішня температура досягає -30°С, додають 20мл метанолу, а після того, як внутрішня температура дорівнюватиме 0°С, додають 200мл дистильованої води Водяну фазу відокремлюють за допомогою ділильної лійки, органічну фазу промивають п'ять разів дистильованою водою, використовуючи щоразу по ЮОмл, потім органічну фазу тричі екстрагують сірчаною кислотою 10%-оі МІЦНОСТІ (200МЛ, 50МЛ, 50мл) Фази, екстраговані сірчаною кислотою, об'єднують, обробляють 200 мл дихлорметану і при охолодженні на льоді й інтенсивному перемішуванні доводять значення рН до 2,3 за допомогою 10н розчину гідроксиду натрію Відокремлюють органічний шар Водяну фазу екстрагують ЗОмл дихлорметану Об'єднані дихлорметанові фази ДВІЧІ промивають невеликою КІЛЬКІСТЮ дистильованої води Потім органічний шар сушать над безводним сульфатом натрію і розчинник повністю відганяють у вакуумі Утвориться продукт у вигляді олії коричневого кольору, який обробляють 50мл діетилового ефіру Після внесення запалу утворяться кристали, які відфільтровують після вистоювання протягом ночі і промивають діетиловим ефіром Після сушіння у вакуумі одержують 57,7г (вихід 52,5%, еі>99%, РХВР, Daicel Chiracel) зазначеної в заголовку сполуки у вигляді порошку ясно-жовтого кольору з t m 76-80°C А2 2 З-Диметил-7- [(2S 3R)-2 3-0-ізопропіліденЗ-фенілпропан-1 -он-1 -іл]-8-півалоіламшоімідазо [1 2-а] піридин Зазначену в заголовку сполуку (еі 89,3%, РХВР, Daicel Chiracel) одержують аналогічно до прикладу А1, використовуючи MeTnn-(2S,3R)-2,3-0ізопропіліден-3-фенілпропюнат (еі 98%, РХВР, Daicel Chiracel) як ацилювальний агент Б1 (8R,9R)-2 3-диметил-8-пдрокси-9-феніл7,8 9 10-тетрапдроіміда-зо[1 2-h] [1,7]нафтиридин7-он 10,8г (24ммолі) 2,3-диметил-7- [(2R,3S)-2,3-0ізопропіліден-З-фенілпропан-1 -он-1 -іл] -8півалоіламіноімідазо [1,2-а] піридини (еі>95%, РХВР, Daicel Chiracel) додають протягом 4хв при охолодженні на льоді до 50мл сірчаної кислоти 70%-оі МІЦНОСТІ У процесі цього утвориться суспензія, яка через ЗОхв перетворюється на розчин жовтогарячого кольору Додавши, крижану баню видаляють і суміш перемішують при кімнатній температурі Через 50 год реакційний розчин додають до крижаної води, додають дихлорметан, після чого значення рН суміші доводять до 8 за допомогою 6н розчину гідроксиду натрію і насичено 61151 18 17 2г маткового розчину, використовуваного в го розчину бікарбонату натрію Відокремлюють прикладі В1, хроматографують на силікагелі (елюорганічну фазу Водяну фазу ДВІЧІ екстрагують ент етилацетат/метанол, 19/1), одержуючи 0,35г дихлорметаном Органічні фази поєднують і прозазначеної в заголовку сполуки у вигляді олії, яка мивають невеликою КІЛЬКІСТЮ дистильованої води кристалізується при додаванні етилацетату t m Потім органічний шар сушать над безводним су199-200°С (етилацетат) льфатом натрію, фільтрують і концентрують у вакуумі на роторному випарнику Концентрований Практичне застосування залишок хроматографують на силікагелі (елюент Сполуки формули І і їхні солі мають ЦІННІ фардихлорметан/метанол, 1001) Основну фракцію макологічні властивості, які обумовлюють можликонцентрують і обробляють етилацетатом, у провість їхнього практичного застосування Зокрема, цесі цього кристалізується зазначена в заголовку вони мають виражену інгубувальну дію стосовно сполука у вигляді твердої речовини жовтого косекреції шлункових кислот і високу захисну активльору Цей осад відфільтровують під вакуумом і НІСТІ щодо шлунка і кишечника теплокровних ссавсушать до постійної маси у вакуумній сушильній ців, зокрема людини У цьому контексті сполуки за печі при 50°С У результаті одержують 4,22г (57%, даним винаходом відрізняються високою вибіркоеі>95%, РХВР, Daicel Chiracel) зазначеної в заговістю дії, великою тривалістю дії, дуже гарною акловку сполуки з t m 231-234°C тивністю стосовно тонкого кишечника, відсутністю значних побічних дій і широким спектром терапевБ2 (8S 9S )-2 З-диметил-8- гід рокси-9-фенілтичної активності 7 8 910-тетрапдроіміда-зо [1 2-h] [1,7] нафтиридин-7-он У контексті даного винаходу поняття "захист Зазначену в заголовку сполуку (еі 94%, РХВР, шлунка і кишечника" означає попередження і лікуDaicel Chiracel) одержують аналогічно прикладу вання шлунково-кишкових хвороб, зокрема, запаБ1, використовуючи як вихідний продукт 2,3льних хвороб і ушкоджень шлунково-кишкового диметил-7[(2S,3R)-2,3-o-i3onpomnifleH-3тракту (наприклад, таких як виразки шлунка, виразки дванадцятипалої кишки, гастрити, функціонафенілпропан-1-он-1-іл] -8-півалоіламшоімідазо льна гастропатія, викликана підвищеною кислотні[1,2-а] піридин стю або лікарськими засобами), які можуть бути 81 (7R 8R 9R)-2 З-диметил-7 8-дипдрокси-9викликані, наприклад, мікроорганізмами (наприфеніл-7 8 9 10-тетрапдроімідазо [1 2-п] [1,7] нафклад, Hehcobacter pylory), бактеріальними токситиридин нами, лікарськими засобами (наприклад, певними 6г (19,52ммоля) (8R,9R)-2,3-flHMe™>8протизапальними і противоревматичними засобапдрокси-9-феніл-7,8,9 10-тетрапдроімідазо [1 2-п] ми), ХІМІЧНИМИ речовинами (наприклад, етанолом), [1,7] нафтиридин-7-она (еі>90%, РХВР, Daicel шлунковою кислотою або стресовими ситуаціями Chiracel) суспендують у 60мл метанолу і охолоджують до температури в діапазоні від -5° до 0°С в З використанням різних моделей, на яких вибані метанол-лід При цій температурі шпателем значали характеристики противовиразкової дії і протягом 0,5 год додають боропдрид натрію інгібування секреції, несподівано було встановле(0,81г, 21,47ммоля) (виділяється газ) Після завено, що завдяки своїм дуже гарним характеристиршення додавання суміш перемішують ще протякам сполуки за винаходом значно перевершують гом Юхв і потім концентрують у вакуумі на роторВІДОМІ в даній галузі сполуки Якщо брати до уваги ному випарнику при температурі бані 40°С Отриці характеристики, сполуки формули І і їх фармаманий маслянистий залишок розчиняють у дистикологічно прийнятні солі є надзвичайно цінними льованій воді і тричі екстрагують хлороформом для застосування в медицині людини і ветеринари, Органічні фази поєднують і промивають невелиде їх застосовують, зокрема, для лікування і/або кою КІЛЬКІСТЮ води, потім сушать з використанням профілактики хвороб шлунка і/або кишечнику безводного сульфату натрію і фільтрують ФільтТому винахід також стосується сполук за вират концентрують у вакуумі на роторному випарнаходом, призначених для застосування для лікунику і спільно упарюють з ацетоном, у процесі цьовання і/або профілактики вищевказаних хвороб го кристалізується зазначена в заголовку сполука Під обсяг винаходу також підпадає застосуОсад відфільтровують, промивають ацетоном і вання сполук за винаходом для приготування лісушать до постійної маси при 50°С в вакуумній карських засобів, які застосовують для лікування сушильній печі Одержують 5,15г (85,3%, еі>90%, і/або профілактики вищевказаних хвороб РХВР, Daicel Chiracel) зазначеної в заголовку споКрім того, під обсяг винаходу підпадає застолуки у вигляді безбарвних кристалів з t m 206сування сполук за винаходом для лікування і/або 209°С профілактики вищевказаних хвороб 82 (7S 8S 9S)-2 З-диметил-7 8-дипдрокси-9Винахід також стосується лікарських засобів, феніл-7 8 9 10-тетрапдроімідазо [1 2-h] [1,7] нафякі містять одну або кілька сполук формули І і/або тиридин їхні фармакологічно прийнятні солі Зазначену в заголовку сполуку, t m 207-208°C, Лікарські засоби одержують добре відомими (еі 98,7%, РХВР, Daicel Chiracel) одержують анаспособами, які очевидні фахівцеві в даній галузі логічно прикладу В1, використовуючи як вихідний Як лікарські засоби фармакологічно активні сполупродукт (83,93)-2,3-диметил-8-пдрокси-9-фенілки за винаходом (ДІЙОВІ речовини) застосовують 7,8,9,10-тетрапдроімідазо [1,2-h] [1,7] нафтиридинабо індивідуально, або переважно в сполученні з 7-он придатними фармацевтичними допоміжними речовинами або ексципієнтами у формі таблеток, Г (7S 8R 9R)-2 З-диметил-7 8-дипдрокси-9філмтаблеток, капсул, суппозитормв, пластирів феніл-7 8 9 10-тетрапдроімідазо [1 2-h] [1,7] наф(наприклад, у вигляді TTS (трансдермальної тератиридин 61151 20 19 певтичної провідної системи)), емульсій, або сувісмуту) для боротьби з Hehcobacter pylori Компоспензій розчинів, у яких вміст дійової речовини нентами комбінації, які мають антибактеріальну переважно знаходиться в діапазоні від 0,1 до 95%, активність, які варто згадати, є, наприклад, мезлоі при цьому шляхом ВІДПОВІДНОГО вибору допоміжцилін, ампіцилін, амоксицилін, цефалотин, цефокних речовин і ексципієнтів може бути досягнуте те, ситин, цефотаксим, іміпенем, гентаміцин, амікащо фармацевтична форма, яка вводиться, (наприцин, еритроміцин, ципрофлоксацин, метронідазол, клад, форма з уповільненим вивільненням або кларитроміцин, азитроміцин і їхні комбінації (наформа, призначена для кишечнику) буде точно приклад, кларитроміцин + метронідазол) відповідати характеристикам дійової речовини Фармакологія і/або необхідному початку дії Надзвичайно сильну захисну дію стосовно шлунка й інгібувальну дію стосовно секреції шлунФахівцю в даній галузі на основі його практичкових кислот сполук за винаходом можна показати ного досвіду ВІДОМІ ДОПОМІЖНІ речовини або ексцив експериментах на тваринах-моделях Сполуки за пієнти, які придатні для потрібної фармацевтичної винаходом, вивчені в наведених нижче експерикомпозиції Крім розчинників, гелеоутворюючих ментах, мають номери, які відповідають номерам агентів, основ для супозиторіїв, допоміжних речоцих сполук у прикладах вин для таблеток і інших носив для дійової речовини можна використовувати, наприклад, антюкТестування шпбувальної щодо секреції дії за сиданти, диспергатори, емульгатори, пшогасники, допомогою перфузії шлунка пацюка коригенти, консерванти, солюбілізатори, або барУ наведеній нижче таблиці А подано результавники, зокрема, речовини, що підсилюють пронити дії in vivo після внутрішньовенного введення кальну здатність, і комплексотвірні агенти (наприсполук за винаходом стосовно стимульованої пенклад, циклодекстрини) тагастрином секреції кислоти в підданому перфузії шлунка пацюка ДІЙОВІ речовини можна вводити перорально, парентерально або підшкірно У цілому, у медицині людини для досягнення Таблиця А потрібного результату у випадку перорального введення бажано вводити дійову (і) речовину (и) у Доза (мкмолі/кг) в Інгібування секреції кис№ добовій дозі приблизно від 0,01 до приблизно 20, в лоти (%) бажано від 0,05 до 5, зокрема, від 0,1 до 1,5мг/кг 1 3 100 маси тіла, при необхідності у вигляді декількох, 2 3 100 бажано від 1 до 4 розділених доз У випадку паре3 3 100 нтерального введення можна використати анало4 3 100 гічні або (зокрема, у випадку внутрішньовенного Доза (мкмолі/кг) в Інгібування секреції кисвведення дійових речовин), як правило, менші № в лоти (%) дози Оптимальна доза і спосіб уведення дійових 5 3 100 речовин, необхідні в кожнім випадку, легко може 6 3 100 визначити фахівець у даній галузі на основі його 7 3 100 практичного досвіду 8 3 100 Якщо сполуки за винаходом і/або їхні солі застосовують для лікування вищевказаних хвороб, Методика то фармацевтичні композиції також можуть містиЧеревну порожнину пацюків, підданих анестети один або декілька фармакологічно активних зії (пацюк лінії CD, самиця, 200-250м, уретан компонентів з інших фармацевтичних груп При1,5г/кг в м), розкривають після трахеотомії шлякладами, які варто згадати, є транквілізатори (нахом серединного розрізу верхньої частини черевприклад, із групи бензодіазапшів, наприклад, діаної порожнини і трансорально вводять і фіксують у зепам), спазмолітичні засоби (наприклад, біетамістравоході один катетер із ПВХ, а інший вводять верин або камілофін), антихолінергетичні засоби через воротар так, щоб КІНЦІ трубки проходили в (наприклад, оксифенциклімін або фенкарбамід), просвіт шлунка Катетер, що виходить з воротаря, місцеві анестетики (наприклад, тетракаш або провиводять назовні через бічний отвір у правій СТІНЦІ каїн) і при необхідності також ферменти, вітаміни черевної порожнини або амінокислоти Після ретельного промивання (приблизно 50У цьому зв'язку, зокрема, бажаною є комбінаЮОмл) через шлунок безперервно пропускають ція сполук за винаходом з лікарськими засобами, теплий фізіологічний розчин NaCI при 37°С які інгибують секрецію кислоти, такими як, напри(0,5мл/хв, рН6,8-6,9, Braun-Umta І) Для рідини, яка клад, Н2-блокаторы (наприклад, циметидин, ранівитікає, яку у кожному випадку збирають кожні тидин), інгібітори Н+/К+ - АТФазы (наприклад, оме15хв, визначають значення рН (рН-метр 632, скляпразол, пантопразол), або крім того, з так званими ний електрод ЕА 147, 0=5мм, фірма Metrohm) і периферичними антихолінергетичними засобами шляхом титрування щойновиготовленим 0,01 н (такими як, наприклад, пірензепін, телензепін), і з розчином NaCI до значення рН, яке дорівнює 7 антагоністами гастрину з метою адитивного або (Dosimat 665, Metrohm) визначають концентрацію нададитивного збільшення основної дії і/або усуНСІ нення або зменшення побічних дій, або крім того комбінація з речовинами, які мають антибактеріаШлункову секрецію стимулюють шляхом безльну активність (такими як, наприклад, цефалосперервної внутрішньовенної інфузм 1мкг/кг (тобто порини, тетрацикліни, пенициліни, макроліди, ніт1,65мл/год) пентагастрину (ліва стегнова вена) роїмідазоли або в альтернативному варіанті солі приблизно через ЗОхв після закінчення операції 21 61151 (тобто після аналізу двох попередніх фракцій) Тестовані сполуки вводять внутрішньовенне у вигляді обсягів рідини 1мл/кг через бОхв після початку безперервної інфузм пентагастрину Температуру тіла тварин підтримують на по Комп'ютерна верстка С Волобуєв 22 стійному рівні 37-38°С за допомогою інфрачервоного опромінення й обігрівальних подушок (автоматичний безперервний контроль за допомогою ректального давача температури) Підписне Тираж39 прим Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, Львівська площа, 8, м Київ, МСП, 04655, Україна ДП "Український інститут промислової власності", вул Сім'ї Хохлових, 15, м Київ, 04119