2-(3,5-біс-трифторметилфеніл)-n-[6-(1,1-діоксо-1l6-тіоморфолін-4-іл)-4-(2-метил або 4-фтор-2-метилзаміщений)фенілпіридин-3-іл]-n-метил-ізобутирамід

1. Сполука формули 2 (13) (54) 2-(3,5-БІС-ТРИФТОРМЕТИЛФЕНІЛ)-N-[6-(1,1-ДІОКСО-1L6-ТІОМОРФОЛІН-4-ІЛ)-4-(2-МЕТИЛ АБО 4ФТОР-2-МЕТИЛЗАМІЩЕНИЙ)ФЕНІЛПІРИДИН-3-ІЛ]-N-МЕТИЛ-ІЗОБУТИРАМІД C2 ДО ПАТЕНТУ НА ВИНАХІД (19) ДЕРЖАВНИЙ Д ЕПАРТАМЕНТ ІНТЕЛ ЕКТУАЛЬНОЇ ВЛАСНОСТІ 3 77685 4 нювачі. собом. 5. Лікарський засіб за п. 4 для лікування захворю8. Застосування сполуки формули І за будь-яким з вань, пов'язаних з рецептором NK-1. пп. 1-3 для лікування захворювань. 6. Спосіб отримання сполуки формули І за п. 1, 9. Застосування сполуки формули І за п. 7 для який включає: лікування захворювань, що пов'язані з рецептором реакцію сполуки формули NK-1. R1 10. Застосування сполуки формули І за будь-яким з пп. 1-3 для виробництва лікарських засобів для лікування захворювань, пов'язаних з рецептором NK-1. N CF 3 11. Застосування сполуки формули І за будь-яким з пп. 1-3, відповідно до п. 10, для виробництва O N N лікарських засобів для лікування мігрені, ревматоS CF 3 їдного артриту, астми, бронхіальної гіперреактивII ності, запального захворювання кишечнику або з OXONE® з отриманням сполуки формули для лікування таких розладів, як хвороба ПаркінR1 сона, тривожність, депресія, біль, головний біль, хвороба Альцгеймера, розсіяний склероз, набряк, алергічний риніт, хвороба Крона, очні пошкодженN C F3 ня, очні запальні хвороби, психоз, хвороба руху, індуковане блювання, нетримання сечі, психоімуO N N нологічні або психосоматичні розлади, рак, синдS C F3 ром відміни препаратів, які викликають звикання, I, таких як опіати і нікотин, травматичне пошкоджен1 де R може бути воднем або фтором, ня мозку або доброякісна гіперплазія простати. і, 12. Застосування сполуки формул І за пп. 10 і 11 якщо це бажано, перетворення отриманої сполуки для виробництва лікарських засобів для лікування у фармацевтично прийнятну кислотно-адитивну депресії, тривожності або блювання. сіль. 7. Сполука формули І за будь-яким з пп. 1, 2 або 3, отримана способом за п. 6 або еквівалентним спо Даний винахід стосується сполуки формули: I де R1 являє собою водень або фтор; та її фармацевтично прийнятних кислотноадитивних солей. Зокрема, винахід стосується таких сполук: 2-(3,5-біс-трифторметил-феніл)-N-[6-(1,1 діоксо-1l6-тioмopфoлін-4-іл)-4-о-толіл-піридин-3іл]-N-метил-ізобутирамід і 2-(3,5-біс-трифторметил-феніл)-N-[6-(1,1діоксо-1l6-тіоморфолін-4-іл)-4-(4-фтор-2-метилфеніл)-піридин-3-іл]-N-метил-ізобутирамід. Ці дві сполуки є новими. Загалом вони [описані у ЕР 1035115]. Сполуки формули І та їх солі мають цінні терапевтичні властивості. Було виявлено, що сполуки за винаходом є високо селективними антагоністами рецептора нейрокініна 1 (ΝΚ-1, речовина Р). Речовина Ρ являє собою ундекапептид, що зустрічається у природі і належить до тахікінінового сімейства пептидів, які мають таку назву завдяки їх швидкій скорочуючій дії на екстраваскулярну гладку м'язову тканину. Рецептор до речовини Ρ є членом суперсімейства G протеїн-зціплених рецепторів. Нейропептидний рецептор до речовини Ρ (ΝΚ1) широко розповсюджений у нервовій системі ссавців (особливо у мозку і спинальних гангліях), серцево-судинній системі та периферичних тканинах (особливо у дванадцятипалій кишці і порожній кишці) і приймає участь у регуляції ряду різноманітних біологічних процесів. Центральну і периферичну дію тахікінінової речовини Ρ ссавців пов'язують із численними запальними станами, такими як мігрень, ревматоїдний артрит, астма, та запальним захворюванням кишечника, а також із опосередненням блювотного рефлексу і модуляцією розладів центральної нервової системи (ЦНС), таких як хвороба Паркінсона [Neurosci.Res., 1996, 7, 187-214], тривожність [Can. J. Phys., 1997, 75, 612-621] і депресія [Science, 1998, 281, 1640-1645]. Свідчення корисності антагоністів тахікінінового рецептора при болю, головному болю, особливо мігрені, хворобі Альцгеймера, розсіяному склерозі, полегшенні синдрому скасування морфіну, кардіоваскулярних змінах, набряку, наприклад, викликаному термічним пошкодженням, хронічних запальних захворюваннях, таких як ревматоїдний артрит, астма/бронхіальна гіперреактивність та інші респіраторні захворювання, включаючи алер 5 77685 6 гічний риніт, запальні захворювання кишечника, бути прогресуючою і приводити до затримки сечовключаючи виразковий коліт і хворобу Крона, очвипускання, інфекцій, каменів у сечовому міхурі та них пошкодженнях та очних запальних хворобах, ниркової недостатності. Ця інформація була наве[що описані у "Tach ykinin Receptor and Tachykinin дена [у ЕР 01109853.0]. Receptor Antagonists", J. Auton. Pharmacol., 13,23Сполуки формули І також можуть застосову93, 1993]. ватися у формі їх проліків, наприклад, у формі їх Крім того, розроблюються антагоністи рецепN-оксидів. Проліки можуть додавати до цінності тора нейрокініна 1 призначені для лікування ряду сполук за винаходом переваги стосовно поглинанфізіологічних захворювань, пов'язаних із надлишня, фармакокінетики розподілу та доставки у моком або дисбалансом тахікініна, зокрема, речовизок. ни Р. Приклади станів, в яких було виявлено Предметом цього винаходу є сполуки формуучасть речовини Р, включають розлади центральли І та їх фармацевтично прийнятні солі, отриманної нервової системи, такі як тривожність, депресія ня вищезгаданих сполук, лікарські засоби, що місі психоз [WO 95/16679, WO 95/18124 і WO тять ці сполуки, і їх виробництво, а також 95/23798]. застосування вищезгаданих сполук для лікування і Антагоністи рецептора нейрокініну 1 також копрофілактики захворювань, зокрема, захворювань рисні для лікування хвороб руху і для лікування і розладів описаного вище типу, або для виготовіндукованого блювання. лення відповідних лікарських засобів. Крім того, [у The New England Journal of MediНайбільш переважними медичними показанcine, Vol.340, No.3, 190-195, 1999] описано знинями за винаходом є такі, що включають розлади ження цисплатин-індукованого блювання селектицентральної нервової системи, наприклад, лікувним антагоністом рецептора нейрокініну 1. вання або профілактика певних депресивних розКрім цього, [у Neuropeptides, 32(1), 1-49, (1998) ладів, тривожності або блювання, шляхом застоі Eur. J. Pharmacol., 383(3), 297-303, (1999)] описасування антагоніста рецептора NK-1. Важкий на корисність антагоністів рецептора нейрокініна 1 депресивний епізод визначається як щонайменше для лікування певних форм недержання сечі. двотижневий період, протягом якого, більшу часКрім того, [у US 5,972,938] описаний спосіб літину дня і майже кожного дня, присутній пригнічекування психоімунологічного або психосоматичноний настрій або втрата інтересу або задоволення у го розладу шляхом застосування антагоніста тахівсіх, або майже всіх, видах діяльності. кінінового рецептора, такого як антагоніста У даному документі, вираз "фармацевтично рецептора NK-1. прийнятні кислотно-адитивні солі" включає солі з [У Life Sci., (2000), 67(9), 985-1001] показано, неорганічними та органічними кислотами, такими що астроцити експресують функціональні рецепяк соляна кислота, азотна кислота, сірчана кислотори до численних нейротрансмітерів, включаючи та, фосфорна кислота, лимонна кислота, мураширечовину Р, що є важливим стимулом для реактина кислота, фумарова кислота, малеїнова кислота, вних астроцитів у розвитку, інфікуванні та пошкооцтова кислота, сукцинова кислота, винна кислота, дженні ЦНС. У пухлинах мозку злоякісні гліальні метансульфонова кислота, рклітини, що походять з астроцитів, активуються толуолсульфокислота і т.п. тахікінінами через рецептори NK-1, з вивільненням Сполуки формули І за винаходом та їх фармарозчинних медіаторів і підвищенням їх проліферацевтично прийнятні солі можуть бути отримані тивної швидкості. Тому селективні антагоністи респособами, відомими у відповідній технології, нацептора NK-1 можуть бути корисні у якості терапеприклад, способом, описаним нижче, що включає: втичного засобу, що діє на злоякісні гліоми при а) реакцію сполуки формули лікуванні раку. [У Nature (London) (2000), 405(6783), 180-183] показано, що миші з генетичним руйнуванням рецептора NK-1 показують втрату корисних властиII востей морфіну. Таким чином, антагоністи рецептора NK-1 можуть бути корисні у лікуванні синдрому скасування препаратів, що викликають звикання, таких як опіз OXONE® з отриманням сполуки формули ати і нікотин, у зниженні зловживання ними та потягу до них. Також повідомлялося, що антагоністи рецептора NK-1 мають благодійний ефект при лікуванні травматичного пошкодження мозку [усне повідомI лення проф. Німмо на міжнародній конференції з тахікінінів у 2000 році у La Grande Motte, Франція, 17-20 жовтня 2000p. під назвою "Антагоністи рецептора нейрокініна 1 (NK-1) покращують нейрологічний наслідок після травматичного пошкодження де R1 може бути воднем або фтором, мозку" (автори: A.J. Nimmo, C.J. Bennet, X. Hu, I. і, Cernak, R. Vink]. якщо це бажано, перетворення отриманої Сполуки за винаходом також корисні для лікусполуки у фармацевтично прийнятну кислотновання доброякісної гіперплазії простати (ВНР), що адитивну сіль. поширена у чоловіків похилого віку. ВНР може 7 77685 8 Відповідно до варіанту способу, описаного мацевтично прийнятні кислотно-адитивні солі мавище, до розчину 2-(3,5-біс-трифторметил-феніл)ють цінні фармакологічні властивості. Було виявN-метил-N-(6-тіоморфолін-4-іл-4-о-толіл-піридинлено, що сполуки за винаходом є антагоністами 3-іл)-ізобутираміду або 2-(3,5-біс-трифторметилрецептора нейрокініна 1 (NK-1, речовина Р). феніл)-N-метил-N-(6-тіоморфолін-4-іл-4-(4-фтор-2Сполуки формули І досліджували відповідно метил-феніл)-піридин-3-іл)-ізобутираміду у спирті, до тестів, що описані нижче. наприклад метанолі, додають OXONE® або будьАфінності сполук 2-(3,5-біс-трифторметилякі інші придатні окислювальні реагенти, відомі феніл)-N-[6-(1,1-діоксо-1l6-тіоморфолін-4-іл)-4-офа хівцям у відповідній області, і суміш перемішутоліл-піридин-3-іл]-N-метил-ізобутирамід та 2-(3,5ють при кімнатній температурі протягом близько біс-трифторметил-феніл)-N-[6-(1,1-діоксо-1l6двох діб. Бажану сполуку формули І отримують тioмopфoлίн-4-iл)-4-(4-фтop-2-мeтил-феніл)після очистки з хорошим виходом. піридин-3-іл]-N-метил-ізобутирамід до людського Солеутворення здійснюють при кімнатній темрецептора ΝΚ1 оцінювали у клітинах СНО, інфікопературі способами, що відомі самі по собі і знаваних людським рецептором ΝΚ1 (з використанням йомі фахівцям. Можливі не тільки солі з неорганічвірусної системи експресії Semliki) і мічених радіоними кислотами, але й солі з органічними активною [3Н]-речовиною Ρ (кінцева концентрація кислотами. Прикладами таких солей є гідрохлори0,6нМ). Аналізи на зв'язування виконували у буди, гідроброміди, сульфати, нітрати, цитрати, ацефері HEPES (50мМ, рН7,4), що містив BSA (альтати, малеати, сукцинати, метансульфонати, рбумін бичачої сироватки) (0,04%), лейпептин толуолсульфонати і т.п. (8мкг/мл), МnСl2 (3мМ) і фосфорамідон (2мкМ). Наступна схема і приклади 1 і 2 описують споАналізи на зв'язування містили 250мкл мембрансоби отримання сполук формули І більш детально. ної суспензії (0,25´105клітин/тестову пробірку), Початкові матеріали формул III, IV, VII і XII є відо0,125мкл буфера витісняючого засобу і 125мкл мими сполуками або можуть бути отримані спосо[3Н]-речовини Р. Криві витіснення визначали щобами, відомими у відповідній технології. найменше при семи концентраціях сполуки. ТесНа схемах використані такі скорочення: тові пробірки інкубували протягом 60 хвилин при кімнатній температурі, після чого вміст пробірок PivCl півалоїлхлорид швидко фільтрували під вакуумом через GF/CTHF тетрагідрофуран фільтри (скловолоконно-вугільні), заздалегідь проTMED A Ν,Ν,Ν',Ν'-тетраметилетилендіамін сочені РЕІ (0,3%), з двома промивками 2мл буфеDIPEA N-етилдіізопропіламін ра HEPES (50мМ, рН7,4) кожна. Радіоактивність, що залишилася на фільтрах, вимірювали за допоТМР 2,2,6,6-тетраметилпіперидин могою сцинтиляційного лічильника. Усі аналізи OXONE® калію пероксимоносульфат виконували щонайменше тричі у дво х окремих (2KHSO5·KHSO4·K 2SO 4) дослідах. Сполуки 2-(3,5-біс-трифторметил-феніл)-N-[6(1,1-діоксо-1l6-тioмopфoлiн-4-iл)-4-о-толілпіридин-3-іл]-N-метил-ізобутирамід та 2-(3,5-бістрифторметил-феніл)-N-[6-(1,1-діоксо-1l6тioмopфoлiн-4-iл)-4-(4-фтop-2-мeтил-фeнiл)пipидин-3-іл]-N-метил-ізобутирамід є ефективними і селективними лігандами для рекомбінантних людських рецепторів NK1, що експресуються у клітинах СНО. Вони мають афінності (рКі) до людського рецептора ΝΚ1 8,9 та 9,5, відповідно, і показують селективність до рецептора ΝΚ1 на три порядки вище, ніж до інших нейрокінінових рецепторів. Активність in vitro досліджували шляхом спостереження його ефекту на індуковані речовиною Ρ припливи Са 2+ у СНО-клітинах, що експресують рекомбінантний людський рецептор ΝΚ1. У цих клітинах речовина Ρ викликає зумовлений концентрацією приплив Са2+, що може бути виміряний з використанням технології FLIPR. Зростаючі концентрації 2-(3,5-біс-трифторметил-феніл)-N-[6-(1,1діоксо-1l6-тіоморфолін-4-іл)-4-о-толіл-піридин-3іл]-N-метил-ізобутираміду або 2-(3,5-бістрифторметил-феніл)-N-[6-(1,1-діоксо-1l6тіоморфолін-4-іл)-4-(4-фтор-2-метил-феніл)піридин-3-іл]-1l6-метил-ізобутираміду, інгібували речовиною Ρ індукованою додаванням Са 2+. Ці дані показують, що обидві сполуки є антагоністами людських рецепторів ΝΚ1. На цій схемі R1 являє собою водень або фтор. In vivo 2-(3,5-біс-трифторметил-феніл)-N-[6Як згадано вище, сполуки формул І та їх фар 9 77685 10 твердих желатинових капсул. (1,1-діоксо-1l6-тioмopфoлiн-4-iл)-4-о-толілПридатні наповнювачі для м'яких желатинових піридин-3-іл]-N-метил-ізобутирамід антагонізує притупуючу поведінку у Gerbils (побережників) при капсул включають, наприклад, рослинні олії, воски, жири, напівтверді і рідкі поліоли і т.д. інтрацеребровентрикулярних (i.c.v.) ін'єкціях агоніПридатні наповнювачі для виробництва розста рецептора ΝΚ1. Доза цієї сполуки, розрахована чинів включають, наприклад, воду, поліоли, сахана 50% інгібування притупуючої поведінки після розу, інвертний цукор, глюкозу і т.д. орального прийому, склала 0,8мг/кг . Також вимірювали рівні у плазмі, потрібні для повної антагоПридатні наповнювачі для виробництва розчинів для ін'єкцій включають, наприклад, воду, нізації цієї поведінки, і було виявлено, що для повспирти, поліоли, гліцерин, рослинні олії і т.д. ного блокування притупуючої поведінки потрібна Придатні наповнювачі для супозиторіїв вклюзагальна концентрація у плазмі 10нг/мл. Подібним чають, наприклад, природні або отверджені олії, чином, 2-(3,5-біс-трифторметил-феніл)-N-[6-(1,1воски, жири, напіврідкі або рідкі поліоли і т.д. діоксо-1l6-тioмopфoлiн-4-iл)-4-(4-фтop-2-мeтилКрім того, фармацевтичні препарати можуть феніл)-піридин-3-іл]-N-метил-ізобутирамід також містити консерванти, солюбілізатори, стабілізатоантагонізував індуковане агоністом рецептора NK1 ри, зволожуючі засоби, емульгатори, підсолоджупритупування у Gerbils. Доза цієї сполуки, розравачі, барвники, ароматизатори, солі для зміни осхована на 50% інгібування притупуючої поведінки мотичного тиску, буфери, маскуючі засоби або після орального прийому, склала 0,1мг/кг. Загальні антиоксиданти. Вони також можуть містити інші рівні у плазмі, потрібні для повної антагонізації цієї терапевтично цінні речовини. поведінки, склали менше 10нг/мл. Дозування може змінюватися у широких межах Таким чином, можна зробити висновок, що і, безумовно, повинно бути пристосовано до індиобидві сполуки 2-(3,5-біс-трифторметил-феніл)-Nвідуальних потреб у кожному конкретному випад[6-(1,1-діоксо-1l6-тіоморфол ін-4-іл)-4-о-толілку. Загалом, у випадку орального застосування піридин-3-іл]-N-метил-ізобутирамід та 2-(3,5-бісможе бути придатною щоденна доза -10-1000мг трифторметил-феніл)-N-[6-(1,1-діоксо-1l6сполуки формули І для однієї людини, хоча, якщо тіоморфолін-4-іл)-4-(4-фтор-2-метил-феніл)необхідно, верхня межа може бути перевищена. піридин-3-іл]-N-метил-ізобутирамід є ефективними Наступні Приклади 1 і 2 ілюструють цей винаантагоністами поведінок, індукованих NK1, y Gerbil. хід, не обмежуючи його. Фармакокінетичні параметри обох сполук оціУсі температури наведені у градусах Цельсія. нювали у щурів і у собак. У щурів 2-(3,5-біс6 Приклад 1 трифторметил-феніл)-N-[6-(1,1-діоксо-l 2-(3,5-біс-трифторметил-феніл)-N-[6-(1,1тіоморфолін-4-іл)-4-о-толіл-піридин-3-іл]-N-метилдіоксо-1l6-тioмopфoлiн-4-iл)-4-o-тoлiл-піридин-3ізобутирамід мав кінцевий напівперіод існування 9 іл]-N-метил-ізобутирамід годин, кліренс 4,7мл/хв./кг, об'єм розподілу 4л/кг і а) 4-(5-Нітро-піридин-2-іл)-тіоморфолін оральну біодоступність 18%. У собак ця молекула До 20г (126ммоль) розчину 2-хлор-5мала напівперіод існування 8 годин, кліренс нітропіридину у 200мл тетрагідрофурану додавали 5мл/хв./кг і об'єм розподілу 4л/кг. Подібним чином, по краплях 32,5мл (315ммоль) тіоморфоліну проу щурів 2-(3,5-біс-трифторметил-феніл)-N-[6-(1,16 тягом 10 хвилин. Реакційну суміш зрошували ще 2 діоксо-1l -тioмopфoлiн-4-iл)-4-(4-фтop-2-мeтилгодини. Після охолодження до кімнатної темперафeнiл)-пipидин-3-іл]-N-метил-ізобутирамід мав тури розчинник видалили під вакуумом і залишок кінцевий напівперіод існування 21 годину, кліренс перерозчинили у 200мл етилацетату. Органічну 0,3-1,2мл/хв./кг, об'єм розподілу 0,7л/кг і оральну фазу промили 200мл 1Η розчину бікарбонату набіодоступність 61%. У собак ця молекула мала трію, висушили (сульфа том магнію) і випарили з напівперіод існування 56 годин, кліренс отриманням 29,3г (абсолютна кількісна величина) 1,4мл/хв./кг і об'єм розподілу 1,5л/кг. вказаної сполуки у вигляді жовтої твердої речоСполуки формули І, а також їх фармацевтично вини. прийнятні кислотно-адитивні солі можуть застосоMS (мас-спектрометрія) m/е (%): 225 (М+, 78), вуватися у якості лікарських засобів, наприклад, у 152 (100), 124 (62). формі фармацевтичних препаратів. Фармацевтичb) 2,2-Диметил-N-(6-тіоморфолін-4-іл-піридинні препарати можуть застосовуватися оральним 3-іл)-пропіонамід шляхом, наприклад, у формі таблеток, таблеток з До 1,0г (4,4ммоль) суспензії 4-(5-нітро-2покриттям, драже, твердих і м'яких желатинових піридил)-тіоморфоліну у 8мл етанолу і 2мл води капсул, розчинів, емульсій або суспензій. Проте додали 1,5г (27ммоль) порошку заліза. Додали застосування може також здійснюватися ректальдекілька крапель З Η розчину соляної кислоти у ним шляхом, наприклад, у формі супозиторіїв, або діетиловому ефірі і нагрівали реакційну суміш при парентеральним, наприклад, у формі розчинів для 85°С протягом 18 годин. Суспензію профільтруваін'єкцій. ли і залишок промили 5 разів 10-мл порціями етаСполуки формули І і їх фармацевтично приданолу. Фільтрат випарили під вакуумом з отримантні кислотно-адитивні солі можуть перероблятися ням 870мг пурпурного масла. з фармацевтично інертними неорганічними або Цей неочищений продукт розчинили у 10мл органічними наповнювачами для виробництва дихлорметану. При перемішуванні додали 700мг таблеток, таблеток зпокриттям, драже і твердих (6ммоль) півалоїлхлориду і 860мг (7ммоль) Νжелатинових капсул. Лактоза, кукурудзяний крохетилдіізопропіламіну і перемішували реакційну маль або їх похідні, тальк, стеаринова кислота або суміш при кімнатній температурі протягом ночі. її солі і т.д. можуть бути застосовані у якості таких Тоді додали 30мл води і 3мл 1 Η розчину соляної наповнювачів, наприклад, для таблеток, драже і 11 77685 12 кислоти до досягнення рН1. Органічний шар відовисушили (сульфатом натрію) і випарили з отрикремили, а водний шар промили 1Η розчином соманням 2,53г (95%) вказаної сполуки у вигляді ляної кислоти, довели до рН10 карбонатом натрію коричневої твердої речовини. і екстрагували дихлорметаном. Органічний шар MS m/e (%): 286 (М+Н+, 100). висушили (сульфатом натрію) і випарили з отриf) Ме тил-(6-тіоморфолін-4-іл-4-о-толіл-піридинманням 630мг (51%) вказаної сполуки у вигляді 3-іл)-амін пурпурних кристалів. До розчину 2,46г (8,6ммоль) 6-тіоморфолін-4MS m/e (%): 280 (М+Н+, 100). іл-4-о-толіл-піридин-3-іламіну у 38мл тетрагідроc) N-(4-Йодо-6-тіоморфолін-4-іл-піридин-3-іл)фурану додали 2,38г (17ммоль) карбонату калію 2,2-диметил-пропіонамід (розчиненого у 25мл води) і 1,03г (9,5ммоль) етилВ атмосфері аргону 75г (268ммоль) розчину хлорформату. Реакційну суміш перемішували про2,2-диметил-N-(6-тіоморфолін-4-іл-піридин-3-іл)тягом 1 години при кімнатній температурі і випапропіонаміду, 187г (1,61 моль) Ν,Ν,Ν',Ν'рили для видалення тетрагідрофурану. Водний тетраметилетилендіаміну і 85г (604ммоль) 2,2,6,6шар двічі екстрагували 50-мл порціями дихлормететраметилпіперидину у 750мл тетрагідрофурану тану, а органічний шар висушили (сульфатом наохолодили до -65°С у бані сухого льоду. Протягом трію) і випарили під вакуумом. Олію, що залиши30 хвилин додали по краплях 805мл (1,29 моль) лася, розчинили у 30мл тетрагідрофурану і 1,6Η розчину n-бутиллітію у гексані. Реакційну супротягом 30 хвилин додавали 7,4мл (2,6ммоль) міш залишили нагріватися до -15°С і перемішува3,5Μ розчину біс(2-метоксиетокси)алюмогідриду ли 3 години при цій температурі. Після охолонатрію у толуолі. Реакційну суміш перемішували дження знову до -70°С додали по краплях при 50°С протягом ночі. Після охолодження до 0°С протягом 2 годин 354г (1,40 моль) йоду (розчинедодали по краплях 7,5мл 1Η розчину гідроксиду ного у 1000мл тетрагідрофурану) і продовжували натрію. Тетрагідрофуран видалили під вакуумом і перемішування 1 годину. Після нагріву до -60°С додали 10мл води. Водний шар двічі екстрагували суспензію вилили у 1000мл 30% розчину натрію 20-мл порціями дихлорметану, а об'єднані органітіосульфату пентагідрату. Тоді додали 750мл чні шари висушили (над сульфатом натрію), випатрет-бутил-метилового ефіру і відокремили органірили і очистили за допомогою флешчний шар. Водний шар екстрагували тричі 750-мл хроматографії з отриманням 2,37г (92%) вказаної порціями трет-бутил-метилового ефіру, а об'єднані сполуки у вигляді жовтої твердої речовини. органічні шари висушили (сульфатом натрію) і MS m/e (%): 300 (М+Н+, 100). випарили. Після флеш-хроматографії отримали g) 2-(3,5-Біс-трифторметил-феніл)-N-метил-N68,9г (63%) вказаної сполуки у вигляді світло(6-тіоморфолін-4-іл-4-о-толіл-піридин-3-іл)коричневих кристалів. ізобутирамід MS m/e (%): 406 (М+Н+, 100). Розчин 2,32г (7,7ммоль) метил-(6d) 2,2-Диметил-N-(6-тіоморфолін-4-іл-4-отіоморфолін-4-іл-4-о-толіл-піридин-3-іл)-аміну та толіл-піридин-3-іл)-пропіонамід 150г (11,6ммоль) N-етилдіізопропіламіну у 20мл 4,05г (10,0ммоль) суміші N-(4-йодо-6тетрагідрофурану о холодили у льодяній бані і дотіоморфолін-4-іл-піридин-3-іл)-2,2-диметилдали по краплях 2,72 (8,5ммоль) 2-(3,5-біспропіонаміду, 54мл толуолу, 16мл 2 Η розчину трифторметил-феніл)-2-метил-пропіонілхлориду. карбонату натрію, 347мг (0,3ммоль) тетраРеакційну суміш перемішували при кімнатній темкіс(трифенілфосфін)паладію (0), 67мг (0,3 моль) пературі протягом ночі і випарили під вакуумом. ацетату паладію (II) та 1,50г (11,0ммоль) оЗалишок суспендували у 200мл 1Η розчину карботолілборної кислоти нагрівали в атмосфері аргону нату натрію і тричі екстрагували 200-мл порціями при 80°С протягом 18 годин. Після охолодження етилацетату. Об'єднані органічні шари висушили до кімнатної температури водну фазу відокремили (сульфатом натрію) і випарили. Залишок кристаліі двічі промили етилацетатом. Об'єднані органічні зували з етанолу з отриманням 3,60г (80 %) вказашари промили 50мл сольового розчину, висушили ної сполуки у вигляді білих кристалів. (сульфатом натрію) і випарили. Після очистки MS m/e (%): 582 (М+Н+, 100). флеш-хроматографією отримали 3,57г (абсолютна h) 2-(3.5-Біс-трифторметил-феніл)-N-[6-(1,1кількісна величина) вказаної сполуки у вигляді діоксо-1l6-тioмopфoлiн-4-iл)-4-o-толіл-піридин-3світло-коричневої твердої речовини. іл]-N-метил-ізобутирамід MS m/e (%): 392 (M+Na +, 4), 370 (М+Н+, 100). До розчину 1,00г (1,72ммоль) 2-(3,5-бісe) 6-Тіоморфолін-4-іл-4-о-толіл-піридин-3трифторметил-феніл)-N-метил-N-(6-тіоморфолініламін 4-іл-4-о-толіл-піридин-3-іл)-ізобутираміду у 10мл 3,45г (9,3ммоль) суспензії 2,2-диметил-N-(6метанолу додали 1,59г (2,58ммоль) OXONE®. Пістіоморфолін-4-іл-4-о-толіл-піридин-3-іл)ля перемішування протягом 2 діб при кімнатній пропіонаміду у 95мл 3Η розчину соляної кислоти температурі, додали по черзі 5мл 38% розчину нагрівали в атмосфері аргону при 110°С протягом гідросульфіту натрію і 20мл насиченого розчину ночі. Реакційну суміш охолодили до кімнатної темкарбонату натрію і видалили метанол під вакууператури, промили двома 100-мл порціями діетимом. Залишок розбавили 25мл води і екстрагували лового ефіру і профільтрували через целіт. Фільттрьома 25-мл порціями дихлорметану. Об'єднані рат розбавили 20мл води і довели до рН11 органічні шари висушили (сульфатом натрію), очишляхом додання 28% розчину гідроксиду натрію стили за допомогою флеш-хроматографії і кристапри охолодженні у льоду. Продукт екстрагували лізували з етанолу з отриманням 980мг (93%) вкатрьома 100-мл порціями дихлорметану. Об'єднані заної сполуки у вигляді білих кристалів. органічні шари промили 50мл сольового розчину, Температура плавлення 200-201°С. 13 77685 14 MS m/e (%): 636 (M+Na +, 20), 614 (М+Н +, 100). хмаль спочатку змішують у змішувачі, а потім у Приклад 2 подрібнювальній машині. Суміш повертають у 2-(3,5-біс-трифторметил-феніл)-N-[6-(1,1змішувач, додають тальк і ретельно перемішують. Машинним способом наповнюють сумішшю тверді діоксо-1l6-тіоморфолін-4-іл)-4-(4-фтор-2-метилжелатинові капсули. феніл)-піридин-3-іл]-N-метил-ізобутирамід Приклад С Вказану сполуку отримували , з подібним виВиготовлення супозиторіїв наведеного нижче ходом, у вигляді білих кристалів за допомогою процедур, описаних вище для 2-(3,5-бісскладу: мг/капсулу трифторметил-феніл)-N-[6-(1,1-діоксо-1l6Активна речовина 15 тioмopфoлiн-4-iл)-4-o-тoлiл-пipидин-3-iл]-N-мeтилМаса для супозиторіїв 1285 ізобутираміду, використовуючи 4-фтор-2-метилЗагальна вага 1300 фенілборну кислоту замість о-толілборної кислоти Масу для супозиторіїв розплавляють у скляній на етапі d). Температура плавлення 162,1-163,6°С. або стальній судині, ретельно перемішують і охоПриклад А лоджують до 45°С. Тоді додають тонко подрібнену Таблетки наведеного нижче складу виготовактивну речовину і перемішують до повного розляють звичайним способом: поділення. Суміш виливають у форми для супозимг/таблетку торіїв придатного розміру, залишають до охолоАктивна речовина 5 дження, після чого видаляють супозиторії з форм і Лактоза 45 упаковують кожний окремо у восковий папір або Кукур удзяний крохмаль 15 металеву фольгу. Мікрокристалічна целюлоза 34 Приклад D Стеарат магнію 1 Розчин для ін'єкцій може мати наведений нижВага таблетки 100 че склад і виготовлятися звичайним способом: Приклад В Активна речовина 1,0мг Виготовлення капсул наведеного нижче скла1н НСІ 20,0мкл ду: оцтова кислота 0,5мг мг/капсулу NaCl 8,0мг Активна речовина 10 фенол 10,0мг Лактоза 155 1н NaOH скільки потрібно до рН 5 Кукур удзяний крохмаль 30 Н2О скільки потрібно до 1мл Тальк 5 Вага вмісту капсули 200 Активну речовину, лактозу і кукурудзяний кро Комп’ютерна в ерстка Т. Чепелев а Підписне Тираж 26 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601