Ліофілізовані композиції ссі-779

1. Розчин, придатний для приготування ліофілізованого ССІ-779, вказаний розчин містить від 0,1мг/мл до 250мг/мл ССІ-779 і щонайменше 50% об./об. розчинника, вибраного з групи, яка складається з ізопропанолу, т-бутилового спирту та їх сумішей, які необов'язково додатково містять воду. 2. Розчин за п. 1, який містить 40% об./об. води і має рН у діапазоні від 4 до 6. 3. Розчин за п. 1, який містить від 60% до 70% об./об. розчинника. 4. Розчин за п. 1, в якому розчинник містить тбутиловий спирт. 5. Розчин за п. 4, в якому вказаний розчинник містить т-бутиловий спирт у діапазоні від 50 до 60% об./об. т-бутилового спирту у воді. 6. Розчин за п. 1, що містить воду, де рН дорівнює приблизно 5,5. 7. Розчин за будь-яким з пп. 1-6, що містить від 10мг/мл до 100 мг/мл ССІ-779. 8. Розчин за будь-яким з пп. 1-7, в якому вказаний розчин додатково містить від 2 до 5% мас./об. наповнювача. 9. Розчин за п. 8, в якому вказаний наповнювач являє собою маніт. 2 (19) 1 3 83672 4 17. Спосіб за п. 14, в якому вказаний концентрований розчин розбавлений 1:9 0,9% розчином хлориду натрію. 18. Рідка лікарська форма ССІ-779, одержана способом за будь-яким з пп. 14-17. 19. Спосіб підвищення стабільності при зберіганні ССІ-779, який включає стадію ліофілізації розчину, що містить від 25мг/мл до 100 мг/мл ССІ-779, тбутиловий спирт і має рН від 4 до 6. 20. Спосіб за п. 19, в якому вказаний розчин додатково містить від 2 до 5% мас./об. маніту. 21. Набір, що містить ємність для ліофілізованого ССІ-779 за п. 13 і розчинник для його відновлення. ССІ-779 являє собою складний ефір 42бісгідроксиметилпропіонової кислоти і рапаміцину, який досліджується в клінічних випробуваннях на активність проти раку, розсіяного склерозу і ревматоїдного артриту. ССІ-779 проявляє цитостатичні властивості, на противагу цитотоксичним, і може відстрочити час прогресування пухлин або час до рецидиву пухлини. ССІ-779, як вважають, має механізм дії, який подібний до механізму дії сіролімусу (рапаміцину). ССІ-779 зв'язується з цитоплазматичним білком FKBP і формує з ним комплексну сполуку, яка інгібує фермент mTOR (об'єкт дії рапаміцину у ссавців, також відомий як FKBP12-рапаміцин асоційований білок [FRAP]). Інгібування активності кінази mTOR інгібує різноманітні шляхи передачі сигналу, включаючи стимульовану цитокінами клітинну проліферацію, трансляцію мРНК декількох ключових білків, які регулюють фаз у Gl клітинного циклу, і транскрипцію, індуковану інтерлейкіном-2, що приводить до інгібування переходу клітинного циклу від Gl до S. Ме ханізм дії ССІ-779, який приводить до блокування переходу з фази GIb фазу S, є новим для протипухлинного лікарського засобу. Показано, що in vitro ССІ-779 інгібує цілий ряд гістологічно різноманітних пухлинних клітин. Найбільш чутливими до ССІ-779 є клітинні лінії злоякісних пухлин центральної нервової системи (ЦНС), лейкозу (Т-клітинного), раку молочної залози, раку передміхурової залози і меланоми. Зазначена сполука зупиняла клітини у фазі Gl клітинного циклу. Дослідження in vivo на "голи х" мишах показали, що ССІ-779 проявляє активність проти ксенотрансплантатів пухлин людини різноманітних гістологічних типів. Особливо чутливими до ССІ-779 були гліоми, і дана сполука була активною в ортопедичній моделі гліоми у "голи х" мишей. Стимуляція in vitro клітинної лінії гліобластоми людини, викликана фактором росту (тромбоцитарним), помітно пригнічується ССІ-779. Ріст декількох пухлин підшлункової залози людини у "голих" мишей, так само як однієї з двох ліній раку молочної залози, досліджених in vi vo, також інгібувався ССІ-779. Фізико-хімічні властивості ССІ-779, які ускладнюють успішне приготування пероральних і рідких дозованих лікарських форм, включають погану розчинність у воді і хімічну нестійкість, обумовлену декількома механізмами. У даному винаході пропонуються ліофілізовані композиції ССІ-779, які не мають небажаних фізико-хімічних властивостей попередніх композицій ССІ-779. Матеріал, що утворюється в результаті, може використовуватися, щоб приготувати лікарські форми, які підходять для введення парентеральними шляхами або як проміжний продукт для перорального введення. Інші аспекти і переваги даного винаходу легко стануть очевидними з наступного детального опису. У даному винаході пропонуються попередньо ліофілізовані препаративні форми, які надають ліофілізований ССІ-779 за винаходом з поліпшеними характеристиками активності і стабільності при зберіганні. Конкретніше виявлено, що при використанні препаративних форм для попередньої ліофілізації за винаходом ліофілізований ССІ-779 зберігає більше ніж 95% початкової активності після одного місяця зберігання при 4O0C і після шести місяців зберігання при кімнатній температурі. У даному винаході також пропонуються композиції ССІ-779 з відновленим вологовмістом, придатні для парентерального введення або інших шляхів введення. Синтез ССІ-779 описаний у [патенті США 5362718], який включений за допомогою посилання. Регіоселективний синтез ССІ-779 описаний у [патенті США 6277983], який включений за допомогою посилання. Розчин для попередньої ліофілізації ССІ-779 за винаходом виготовляють, розчиняючи ССІ-779 у придатному органічному розчиннику або суміші органічного розчинника і води. Відповідно, розчинник є достатньо летким, щоб видалятися за типових умов температури і тиску, які використовуються в промисловому ліофілізаторі. Крім того, розчинність ССІ-779 в органічному розчиннику або суміші розчинник-вода є достатньо високою, щоб зробити матеріал, який є достатньо концентрованим, щоб дати можливість для практичних застосувань лікарського засобу. Як правило, концентрація ССІ-779 у розчинах для попередньої ліофілізації складає від ОД до 250мг/мл, щоб забезпечити ліофілізовану форму ССІ-779, яка підходить для приготування доз ССІ-779 від 1 до 500мг. Приклади ефективних розчинників включають диметилсульфоксид, ацетонітрил, етанол, ізопропанол, т-бутиловий спирт і суміші, що містять лише вищезазначені розчинники або ще і воду. З даних розчинників кращим є т-бутиловий спирт. Очікується, що етанол також буде особливо бажаним, тому що, подібно до т-бутилового спирту, він має відносно низький рівень токсичності і може комбінуватися з водою і видалятися під вакуумом при низьких температурах. 5 83672 Дані розчинники або суміші, що містять дані розчинники, присутні в кількості від приблизно 30% до приблизно 40%, до приблизно 50%, до приблизно 60%, до приблизно 70%, до приблизно 80%, до приблизно 90%, до приблизно 95%, до приблизно 100% об./об., хоча можуть бути вибрані більш низькі кількості окремих розчинників, щоб надати суміш, що забезпечує загальну кількість розчинника в передбаченому діапазоні. Вода може бути присутня в кількості від приблизно 0% до приблизно 70% об./об. суміші розчинників. Краще, однак, щоб суміш розчинників містила менше ніж 40% об./об. (тобто від 0% мас/об, до 40% об./об. води) і переважно менше ніж 30% об./об. води (тобто від 0% об./об. до 30% об./об. води), ґрунтуючись на об./об.% всього розчину. Бажано, якщо в суміші розчинників розчину для попередньої ліофілізації присутня значна кількість води (наприклад, 40% об./об. або більше), краще встановити рН від 4 до 6, оскільки в даному діапазоні стабільність ССІ-779 є максимальною. В одному варіанті здійснення рН доведений до рН приблизно 5,5. У певних варіантах здійснення розчин для попередньої ліофілізації може додатково містити наповнювачі або антиоксиданти. Фахівець у даній галузі техніки легко може вибрати дані компоненти, беручи до уваги вибраний розчинник або суміш розчинників. Зокрема, розчинність типових водорозчинних наповнювачів, таких як цукор або багатоатомні спирти, зменшується в присутності органічних розчинників. У даних варіантах здійснення використовується суміш органічного розчинника і води, і композиція доводиться, щоб урівноважити адекватну концентрацію лікарського засобу з ефективною концентрацією доданої речовини. Придатні наповнювачі включають маніт і сахарозу. Додаткові, необов'язкові, речовини включають полівінілпіролідон, декстран, крохмаль, лактозу, трегалозу або гідроксіетильований крохмаль і гліцерин. Можуть використовуватися комбінації вищезазначених наповнювачів. Наповнювачі можуть використовува тися в розчині для попередньої ліофілізації в діапазоні від 0,5 до 10% мас/об. Попередньо ліофілізовані розчини за винаходом необов'язково містять антиоксидантний(і) компонент(и) в концентрації від 0,001% до 1% мас/об, або від 0,01% до 0,5% мас/об., хоча можуть бути бажаними більш низькі або більш високі концентрації. Приклади придатних антиоксидантів і оптимальних концентрацій включають BHT [бутилгідрокситолуол] (0,005-0,02% мас/об.), BHA [бутилгідроксіанізол] (0,005-0,02% мас/об.), альфатокоферол (0,05-0,075% мас/об.), аскорбінову кислоту (0,02-0,5% мас/об.), ериторбову кислоту (0,11,0% мас/об.), дитіотреїтол (0,01-0,1% мас/об.), дитіоеритреїтол (0,01-0,1% мас/об.), глутатіон (0,01-0,1% мас/об.), аскорбілпальмітат (0,01-0,02% мас/об.), монотіогліцерин (0,1-0,5% мас/об.), пропілгалат (0,05-0,1% мас/об.), бісульфіт натрію (0,05-1,0% мас/об.), метабісульфіт натрію (0,0250,1% мас/об.). У певних варіантах здійснення антиоксидантний компонент композиції за винаходом також проявляє хелатуючу активність. Приклади таких 6 хелатуючи х речовин включають, наприклад, лимонну кислоту, бурштинову кислоту, яблучну кислоту, малеїнову кислоту, малонову кислоту, глутарову кислоту, адипінову кислоту. Ін ші підкислювальні речовини, які інгібують реакції, що каталізовані металами, але необов'язково діють як хелатуючі речовини, включають оцтову кислоту та аскорбінову кислоту (0,001-0,01% мас/об.) (яка може діяти і як класичний антиоксидант, та інгібувати каталіз металів в даних композиціях). Інші хелатуючі речовини включають такі речовини, які здатні до зв'язування іонів металів у розчині, наприклад етилендіамінтетраоцтову кислоту ЕДТА та її солі (0,002-0,1% мас/об.), гліцин, глутамінову кислоту або інші амінокислоти (0,002-0,1% мас/об.), здатні підвищувати стабільність ССІ-779. У деяких варіантах здійснення компоненти з хелатуючою активністю включені в композиції за винаходом як єдиний "антиоксидантний компонент". Як правило, такі компоненти, що зв'язують метали, якщо діють як хелатуючі речовини, використовуються з нижньою межею діапазону концентрацій для запропонованого тут антиоксидантного компонента. В одному прикладі лимонна кислота підвищувала стабільність ССІ-779, при використанні в концентрації менше ніж 0,01% мас/об. Більш високі концентрації приводять до менш стабільних розчинів і, отже, менш бажані для продуктів, які будуть зазнавати тривалого зберігання в рідкій формі. Крім того, такі хелатуючі речовини можуть використовува тися в комбінації з іншими антиоксидантами як частина антиоксидантного компонента за винаходом. Наприклад, придатна композиція може містити і лимонну кислоту, і (і,1-атокоферол. Фахівець у даній галузі техніки може легко визначити оптимальні концентрації вибраних антиоксидантів, ґрунтуючись на наданій інформації. Всі відсоткові вмісти виражені у мас/об.% в попередньо ліофілізованому розчині. Бажано, щоб розчин для попередньої ліофілізації мав рН у діапазоні від 4 до 6, що, як виявлено, покращує стабільність ССІ-779. У залежності від компонентів розчину для попередньої ліофілізації, рН може бути відрегульований з використанням будь-якої придатної неорганічної або органічної кислоти або основи, за необхідності. Потім розчин для попередньої ліофілізації піддається ліофілізації. Ліофілізація може бути виконана з використанням промислових ліофілізаторів, таких як доступні з різноманітних джерел, використовуючи параметри настроювання, рекомендовані виготовлювачем. Бажано, щоб продукт піддався ліофілізації так, щоб ліофілізований продукт містив менше ніж 1% мас/об, розчинника/розріджувача. В одному прикладі продукт, завантажений при приблизно 20°C, заморожували до приблизно -40°C зі швидкістю приблизно 30 градусів/годину; ви тримували при -40°C протягом шести годин, і заморожений розчин термічно обробляли шляхом підйому температури полиці до -20°C і витримування протягом 2-8 годин. Альтернативно, заморожений розчин може бути термічно оброблений циклічним підвищенням температури з -40°C до -5°C і поверненням до -20°C. Потім може бути запущений кон 7 83672 денсатор, і встановлений вакуум (наприклад, 100мтор), і температура полиці піднята до +10°C. Коли температура продукту досягне +10°C, продукт необов'язково зазнає повторного сушіння. Таке повторне сушіння може початися, коли температура полиці досягла приблизно 40°C. Повторне сушіння проводиться під тиском, наприклад, приблизно 100мтор, протягом ночі (наприклад, приблизно 12-18 годин) або приблизно до 24 годин. Альтернативно, даний етап може бути виконаний протягом більш короткого або більш тривалого часу. Відповідно, ліофілізація дає продукт, що містить залишковий розчинник у кількості менше ніж 1% за масою від кінцевої маси твердих речовин у ліофілізованому ССІ-779. У доповнення або як альтернатива другому етапу можуть використовуватися інші способи обробки, щоб додатково зменшити кількість залишкового розчинника в кінцевій ліофілізованій речовині. Такі способи обробки включають чищення азотом. Краще, щоб ліофілізований ССІ-779 за винаходом зберігав більше ніж 95% активності протягом тривалого проміжку часу при різних умовах зберігання. Дана ліофілізована композиція придатна для приготування ряду дозованих форм для введення суб'єкту, і особливо сприятлива для приготування рідких і пероральних дозованих форм. Коли ліофілізований ССІ-779 готується до відновлення, вибирається придатний розчинник. Ефективний розчинник для відновлення є біологічно сумісним, розчиняє адекватні кількості препарату у відносно малих об'ємах і І запобігає осадженню препарату під час ін'єкції в рідині організму або розбавлення 1 розчинами для внутрішньовенної інфузії. В одному варіанті здійснення амфіфільні сполуки, придатні для парентерального введення, комбінуються з водою, і органічними розчинниками або сумішшю води з органічними розчинниками. і Приклади придатних амфіфільних сполук включають полісорбат 20, 60 або 80, етоксильовані олії, такі як PEG-35 рицинова олія (наприклад, Cremophor EL), складні ефіри жирних кислот і PEG, такі як Solutol HS, сукцинат пропіленгліколю токоферолу вітаміну E (Vitamin E TPGS), складні ефіри жирних кислот і сахарози, солі жовчних кислот, фосфоліпіди і комбінації солей жовчних кислот із фосфоліпідами. Концентрація амфіфільної речовини в розчиннику для відновлення вологовмісту може змінюватися від 2% до 100% мас/об. Альтернативно, в деяких варіантах здійснення амфіфільна речовина може бути включена з ССІ-779 в композиції для попередньої ліофілізації. У таких варіантах здійснення відновлення може здійснюватися з використанням або води, або комбінації води та органічного розчинника. Коли ССІ-779 відновлений за даним винаходом, відновлена композиція може містити концентрації ССІ-779 від 0,05мг/мл, від 2,5мг/мл, від 5мг/мл або від 10мг/мл до приблизно 50мг/мл. Концентрат може бути змішаний з розріджувачем, приблизно до 1 частини концентрату на 1 частину розріджувача, щоб дати композиції з концентраціями ССІ-779 від 1мг/мл, від 5мг/мл, від 10мг/мл, від 20мг/мл до приблизно 25мг/мл. У даний винахід також включені композиції з меншими концент 8 раціями ССІ-779 у концентраті співрозчинників, і композиції, в яких одна частина концентрату змішана з більш ніж 1 частиною розріджувача, наприклад, концентрат: розріджувач у співвідношенні приблизно 1:1,5, 1:2, 1:3, 1:4 або 1:5 об./об. і так далі до композицій ССІ-779 із концентрацією ССІ779 менше нижніх рівнів виявлення. Фахівець у даній галузі техніки може легко вибрати відповідний розріджувач, беручи до уваги шлях введення. Наприклад, розріджувач може бути водним, переважно водним, наприклад, розчином глюкози, сольовим розчином, буферизованим сольовим розчином, 0,9% хлористим натрієм для ін'єкцій, 5% глюкозою для ін'єкцій, розчином Рінгера з лактатом, або неводним. В одному варіанті здійснення вологовміст ліофілізованого ССІ-779 для введення парентеральним шляхом відновлюють розріджувачем, що містить від 5 до 10% мас/об, полісорбату 80 або приблизно 8% мас/об, полісорбату 80, від 35 до 45% мас./об. абсолютного спирту або приблизно 40% мас/об, абсолютного спирту, решта - вода, щоб створити концентрат, що містить 5-Ю мг/мл ССІ-779. Альтернативно, ліофілізований ССІ-779 для введення парентеральним шляхом відновлюють, використовуючи приблизно 5-10% мас/об, полісорбату 80 і воду. Відновлений концентрат необов'язково розбавляють розчином хлористого натрію, щоб забезпечити бажану концентрацію ССІ-779 для ін'єкції. Відновлені композиції за даним винаходом можуть використовуватися, щоб створити парентеральну лікарську форму. Така лікарська форма може бути придатною для введення або безпосередньо ін'єкцією, або за допомогою додавання до стерильних інфузійних рідин для внутрішньовенної інфузії. Приклади придатних парентеральних лікарських форм представлені в заявці на [патент США №10/'6269'43] і відповідній їй міжнародній заявці на [патент № WO 2004/011000]. Особливо придатні ін'єкційні композиції для 42-складних ефірів рапаміцину з 3-гідрокси-2(гідроксиметил)-2-метилпропіоновою кислотою розкриті в заявці на [патент США №10/626943] і міжнародній заявці на [патент WO 2004/011000], які тим самим включені за допомогою посилання. У даному варіанті здійснення ін'єкційна композиція, що застосовується у винаході, стосується концентрату ССІ-779 у співрозчиннику, що містить розчинник, придатний для парентерального введення, і антиоксидант, як описано вище, і композиції для парентерального введення, що містить ССІ-779, що складається з ССІ-779, співрозчинника, придатного для парентерального введення, антиоксиданту, розбавляючого розчинника, і поверхнево-активної речовини. Будь-яка задана композиція, що застосовується в даному винаході, може містити безліч інгредієнтів компонентів кожного класу. Наприклад, розчинник, придатний для парентерального введення, може містити неспиртовий розчинник, спиртовий розчинник або їх суміші. Приклади придатних неспиртових розчинників включають, наприклад, диметилацетамід, диметилсульфоксид або їх суміші. "Спиртовий розчинник" 9 83672 може містити один або декілька спиртів як компоненти спиртового розчинника композиції. Приклади розчинників, застосовних у композиціях за винаходом, включають, без обмеження, етанол, пропіленгліколь, поліетиленгліколь 300, поліетиленгліколь 400, поліетиленгліколь 600, поліетиленгліколь 1000 або їх суміші. Етанол і пропіленгліколь особливо бажані, тому що дані співрозчинники менше зазнають розкладання за допомогою окислення і лактонного розщеплення. Крім того, етанол і пропіленгліколь можна комбінувати. У деяких варіантах здійснення парентеральних композицій, що застосовуються у винаході, вигідно запобігати осадженню ССІ-779 при розбавленні водними інфузійними розчинами або кров'ю за допомогою поверхнево-активної речовини, яка міститься в розбавляючому розчині. Однією з особливо бажаних поверхнево-активних речовин є полісорбат 20 або полісорбат 80. Проте фахівець у даній галузі техніки може легко вибрати інші придатні поверхнево-активні речовини. Інші компоненти розріджувача можуть включати воду, е танол, поліетиленгліколь 300, поліетиленгліколь 400, поліетиленгліколь 600, поліетиленгліколь 1000 або суміші, що містять один або більше даних поліетиленгліколів, пропіленгліколь та інші придатні для парентерального введення співрозчинники або речовини, що регулюють осмолярність розчину, такі як хлорид натрію, лактоза, маніт або інші цукри, придатні для парентерального введення, багатоатомні спирти та електроліти. Очікується, що поверхнево-активна речовина буде складати від 2 до 100% мас/об, розбавляючого розчину, від 5 до 80% мас/об., від 10 до 75% мас/об., від 15 до 60% мас/об, і переважно, щонайменше 5% мас/об, або щонайменше 10% мас/об, розбавляючого розчину. Композиція для парентерального введення, що застосовується у винаході, може бути приготована у вигляді одного розчину або переважно може бути приготована у вигляді концентрату в співрозчиннику, що містить ССІ-779, спиртовий розчинник і антиоксидант, який згодом об'єднується з розріджувачем, який містить розбавляючий розчинник і придатну поверхнево-активну речовину. Композиції для парентерального введення, що застосовуються в даному винаході, можуть використовуватися для виготовлення дозованої форми, придатної для введення або безпосередньо ін'єкцією, або за допомогою додавання до стерильних інфузійних рідин для внутрішньовенної інфузії. У деяких випадках може бути бажаним вводити композиції безпосередньо в дихальні шляхи у формі аерозолю. Альтернативно, композиції з відновленим вологовмістом за винаходом можуть використовуватися, щоб створити дозу, придатну для перорального введення. Приклади придатних пероральних дозованих форм представлені в заявці на [патент США №10/663506] і відповідній їй міжнародній заявці на [патент WO 2004/026280; патенті США 6197781 і патенті США 6004973], які включені сюди за допомогою посилання. Така композиція для 10 перорального введення містить ССІ-779, водорозчинний полімер, модифікатор рН, поверхневоактивну речовину та антиоксидант. Композиції за винаходом можуть виготовлятися в формі набору. Такий набір придатний для приготування водної фармацевтичної композиції. Як правило, набір буде містити, як мінімум, першу ємність, в якій знаходиться ліофілізована композиція ССІ-779 за винаходом, і другу ємність, в якій, таким чином, знаходиться фізіологічно придатний розчинник. Інші компоненти можуть включати флакони, мішалки, кришки, інструкції з відновлення вологовмісту, змішування, зберігання і/або використання. Необов'язково можуть також надаватися інші активні інгредієнти, які будуть вводитися в режимі з ліофілізованим ССІ-779 або відновленим ССІ-779. Винахід також включає фармацевтичну упаковку, що містить курс лікування для одного окремого ссавця, де упаковка містить ССІ-779 і один або більше компонентів набору, описаних вище. Наступні приклади є ілюстративними для даного винаходу. Даний винахід не обмежений відсотками, компонентами і методиками, описаними тут. Приклади У прикладах 1-8 пропонуються ілюстративні композиції для попередньої ліофілізації за винаходом, які були ліофілізовані згідно зі способом за винаходом. Приклад 1 ССІ-779 70% розчин т-бутилового спирту у воді 100мг скільки потрібно до 1мл Вищезазначений розчин фільтрували, розливали в скляні флакони і ліофілізували, щоб видалити суміш т-бутилового спирту-води. Флакони перед закупорюванням заповнювали газом азотом. Рентгенограми показали, що одержаний в результаті матеріал був значною мірою аморфним. Виявлено, що ліофілізований матеріал зберігає більше ніж 98% активності після 5 місяців зберігання при 40°C. Приклад 2 ССІ-779 25мг Маніт 2% мас/об. 0,01н. HCl для доведення рН скільки потрібно до 5,5 60% розчин т-бутилового скільки потрібно до спирту у воді 1мл Вищезазначений розчин фільтрували, розливали в скляні флакони і ліофілізували, щоб видалити суміш т-бутилового спирту-води. Флакони перед закупорюванням заповнювали газом азотом. Рентгенограми близько відповідали ліофілізованим плацебо-композиціям маніту без ознак кристалічного лікарського засобу. Виявлено, що ліофілізований матеріал зберігає більше ніж 95% активності після 1 місяця зберігання при 40°C і 11 83672 після 6 місяців зберігання при кімнатній температурі. Приклад 3 ССІ-779 Маніт 0,01н. HCl для доведення рН до 5,5 40% об ./об. розчин тбутилового спирту у воді 10мг 2-5% мас/об. скільки потрібно скільки потрібно до 1мл У вищезазначеній рецептурі більш низька концентрація т-бутилового спирту дозволяє включити до розчину для попередньої ліофілізації більш широкий діапазон наповнювача - маніту. В одному експерименті розчин, що містить 2% мас/об, маніту, фільтрували, розливали в скляні флакони і ліофілізували, щоб видалити суміш т-бутилового спирту-води. Флакони перед закупорюванням заповнювали газом азотом. Рентгенограми близько відповідали ліофілізованим плацебо-композиціям маніту без ознак кристалічного лікарського засобу. У прикладах 1 і 3 (в прикладі 3 використали 5% мас/об, маніт), використовувалася температура повторного сушіння 40°C при тиску 100мтор протягом 24 годин, щоб зменшити вміст залишкового т-бутилового спирту до рівня менше ніж 1% кінцевої маси твердих речовин. Приклади 4-8 ілюструють інші композиції для попередньої ліофілізації за винаходом. Приклад 4 ССІ-779 Абсолютний спирт 100 мг скільки потрібно до 1мл Як використовується в даних прикладах, абсолютний спирт, USP, містить не менше ніж 98% за об'ємом етанолу (етилового спирту). Приклад 5 ССІ-779 Бутилгідрокситолуол Лимонна кислота, безводна Абсолютний спирт 25мг 0,2мг 0,05мг скільки потрібно до 1,0мл Приклад 6 ССІ-779 d, 1 -альфа-токоферол Гліцин • HCl Маніт 0,01 н. HCl 60% розчин т-бутилового спирту у воді 25мг 0,75мг 0,1мг 20мг скільки потрібно, для доведення рНдо5,5 скільки потрібно до 1,0мл 12 Приклад 7 ССІ-779 Бутилгідрокситолуол Гліцин • HCl Маніт 0,01 н. HCl 60% розчин т-бутилового спирту у воді 25мг 0,75мг 0,1мг 20мг скільки потрібно, для доведення рНдо5,5 скільки потрібно до 1,0мл Приклад 8 ССІ-779 d, 1 -альфа-токоферол Лимонна кислота, безводна Маніт 0,01н. HCl 60% т-бутиловий спирт у воді 25мг 0,75мг 0,1мг 20мг скільки потрібно, для доведення рН до 5,5 скільки потрібно до 1,0мл Вищезазначені розчини будуть профільтровані, розлиті в скляні флакони і ліофілізовані, щоб видалити спиртово-водну суміш. Флакони перед закупорюванням будуть заповнені газом азотом. Очікується, що рентгенограми покажуть, що одержані в результаті матеріали значною мірою аморфні. Очікується, що ліофілізовані матеріали збережуть активність після декількох місяців зберігання при 40°C. Приклади 9 і 10 ілюструють відновлення вологовмісту ліофілізованих композицій ССІ-779 для введення парентеральними шляхами. Приклад 9 Полісорбат 80 Абсолютний спирт Вода для ін'єкцій 8% мас/об. 39,5% мас/об. скільки потрібно до 100% Вищезазначений розріджувач додавали до прикладу 3, щоб одержати розчин 10мг/мл CCl-Il 9 з відновленим вологовмістом. Розчин із відновленим вологовмістом міг бути розбавлений 1:10 упорскуванням 0,9% хлористого натрію, щоб створити суміш, візуально вільну від осаду. У деяких випадках для відновлення вологовмісту ліофілізованого матеріалу міг би використовуватися розріджувач із більш високим вмістом води, щоб концентрація одержаного розчину була нижчою, ніж у розчину до ліофілізації. Приклад 10 Полісорбат 80 Вода для ін'єкцій 5% мас/об. скільки потрібно Вищезазначений розріджувач був доданий до прикладу 2, щоб одержати відновлений розчин 5 мг/мл ССІ-779. Розчин потенційно міг бути введений шляхом ін'єкції безпосередньо або бути розбавлений додаванням 0,9% хлористого натрію для внутрішньовенної інфузії. 13 83672 Документи, вказані в описі, включені за допомогою посилання. Різноманітність модифікацій методик і компонентів, описаних тут, є зрозумілою Комп’ютерна в ерстка В. Клюкін 14 для фахівця у даній галузі техніки і включена до обсягу наступної формули винаходу. Підписне Тираж 28 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601