Спосіб класифікації групи пацієнтів

Спосіб класифікації групи пацієнтів, утвореної двома вибірками шляхом вимірювання діагностичного параметра X за допомогою вимірювального C2 2 (19) 1 3 84884 гове ВП, яке розбиває групу на два класи ис.ативних та позитивних в залежності від того, по який бік від критичного значення параметру (порогу) знаходиться величина параметра даного пацієнта. При цьому мають місце помилки 1-го (пропуску цілі - хибно негативні (XH), а) та 2-го (хибної тривоги - хибно позитивні (ХП), β) родів. Для оцінки ефективності класифікції використовуються певні узагальнені критерії - функціонали якості. В медицині, як правило, вони відносяться до типу "мінімуму втрат при однаковому ефекті". В задачі класифікації під втратами розуміють ризик втрат від помилкової класифікації, а під ефектом ймовірність правильної класифікації (достовірність тесту, потужність дискримінації). В статистичній теорії рішень оптимальні ВП мінімізують або ймовірність помилок 2-го роду при заданому рівню помилок 1-го роду (критерій Неймана-Пірсона), або середній ризик втрат при даних апріорних ймовірностях (баєсівський підхід), або математичне очікування втрат по всім значенням апріорних ймовірностей (мінімаксний метод). Недоліком всих цих методів є те, що вони параметричні, тобто вважають, що статистичні функції розподілу (ФР) належать певному класу (найчастіше - нормальному), в яких невідомі параметри (наприклад, середнє та середиьоквадратичне відхилення (CKB)) - замінюються їх статистичними оцінками. Наприклад, найбільш потужний в теоретичному плані критерій НейманаПірсона дає можливість розрахувати поріг (критичне значення параметра, що розділяє два класи) в наближенні нормального розподілу елементів обох підгруп. Однак він часто є неконструктивним в прикладному аспекті, бо як величини ймовірностей помилок обох родів, так і поріг залежать від форми емпіричних диференціальних ФР (або щільності ймовірності), які, часто, не є нормально розподіленими. Використання щільності розподілу, а не ФР є суттєвим недоліком попереднього рівня техніки. Перевага ФР випливає з теореми ГливенкоКантелі, яка встановлює, що емпірична ФР з ймовірністю 1 необмежено наближається до істинної ФР. Для щільності аналогічна теорема відсутня, тому адекватна оцінка емпіричної щільності розподілу є більш складною задачею, бо залежить від властивостей істинної ФР, а точність її найпростіших непараметричних оцінок (гістограма, полігон частот) залежить від розбиття вибірки на інтервали. У цьому зв'язку автори вважають перехід до використання інтегральної ФР засобом регуляризацїї шуму, якщо таким у задачі класифікації вважати зовнішні неінформативні фактори. Причина відхилень від нормального розподілу полягає в тому, що згідно закону великих чисел поява нормального розподілу певних індивідуальних характеристик людини в однорідних популяціях пояснюється одночасною дією великої кількості незалежно діючих факторів. Проте при обстеженні, поряд з інформативними параметрами, на вихідний сигнал діагностичного приладу впливають інші (неінформативні, паразитні) фактори. Наприклад, основними факторами ризику ішемічної хвороби серця (IXC) є стать, вік, генетичний фактор, 4 гіперхолестери-немія, артеріальна гіпертензія, куріння, надлишкова маса тіла та малорухомий спосіб життя. Вони можуть спричинити "ефект направленої дії", який приведе до зміщення інформативного параметру у бік IXC, що, в результаті, спричинить асиметрію його ФР. інші відхилення форми ФР від гаусової (ексцес, неунімодальність) також можуть спричинитися "незкомпенсованим" впливом зовнішніх факторів. Отже умова нормальності не завжди виконується в медицині. Якщо вибірки близькі до нормальних, то незміщена оцінка зсуву - це різниця середніх вибірок. Але при відхиленні від нормальності емпіричні оцінки залежать від виду ФР, оцінка різниці середнього стає нестійкою, а тому необхідно перейти до визначення різниці медіан. Недоліком баєсівського методу, крім того, є необхідність знання апріорних ймовірностей, що може вимагати досить великих затрат на етапі навчання. В режимі екзамену ("сліпий" тест) апріорні ймовірності в принципі невідомі. Іншим недоліком сучасного рівня техніки автори вважають наявність вказаних вище 4-х показників діагностичної цінності - C, Ч, П- та П+, бо вони залежать від асиметрії (преваленсу) груп та форми щільності ймовірностей, а також неявно і один від одного (збільшення C та П-супроводжується зниженням Ч та П+ і навпаки). Тому керувати ймовірностями похибок обох родів незалежно немає змоги, що утр уднює оцінку клінічної цінності, упорядкування та відбір діагностичних параметрів. Відомо ряд патентів, суть яких полягає у формуванні діагностичного висновку в залежності від величини певного параметру і які грунтуються на класифікації емпіричних даних клінічних обстежень групи пацієнтів, яка складається з двох навчальних вибірок. 1. Способ оценки функционального состояния сердца / Малая Т.Н. та ін. // Патент RU 2067417 А, 1996. 2. Спосіб інтегральної оцінки поточного стану серцево-судинної системи людини / Файнзильберг Л.C. // Патент UA 24517, Бюл. № 5, 1998. 3. Спосіб діагностики ішемічної хвороби серця / Козловський В., Будник M., Стаднюк Л., Риженко TJ/ Патент U A 74466, Бюл. № 12, 2005. В патенті RU 2067417 обчислюється узагальнений діагностичний критерій, при величині якого менше 0,4 або більше 0,6 приймають рішення про наявність порушень функційного стану серця. Він грунтується на морфологічному аналізі ЕКГ з кількісним обчисленням ампулі-тудно-часових показників. Обидва порогові значення критерія були знайдені на основі обробки щільностей розподілу ймовірностей. В патенті UA 24517 обчислюється узагальнений нормований на одиницю показник, при величині якого більше ніж 0,72 приймають рішення про можливість наявності IXC, в протилежному випадку особу відносять до здорових. Він грунтується на аналізі ЕКГ в 1-му відведенні у фазовому просторі. Даний поріг також було знайдено з використанням щільності ймовірностей. Нерівність ймовірностей похибок 1-го та 2-го роду привела до того, що 4=81% перевищувала С=78%. Для зменшення 5 84884 впливу зовнішніх неконтрольованих факторів навчальні вибірки були досить великими і становили 441 хворих на IXC і 387 здорових. При цьому величина порогу та показників цінності тесту залежить від нерівної кількості пацієнтів у вибірках та відхиленні форми ФР від гаусової. Це підтверджується дослідженням декількох параметрів на одних і ти х же навчальних вибірках 124 здорових та 123 хворих IXC [див. Васецкий Ю., Файнзильберг П., Чайковский И., Методы анализа структуры распределения тока в проводящей среде применительно к магнитокардиографии/Электронное моделирование. 2004, №1, с.25-37]. Тут проводилося дослідження так званих топологічного, векторного та комбінованого параметрів, для яких були отримані показники, відповідно - 4=87% і С=64%; 4=66% і С=87%; 4=77% і С=82%. У вказаній роботі експериментально показано, що асиметрія показників обумовлена відхиленням форми щільності розподілу від гаусової. Відхилення від гаусового розподілу спричинені чутливістю параметрів інструментального методу обстеження (в даному випадку - магнітокардіографії) до впливу зовнішніх неінформативних факторів. З метою усунення цих недоліків у патенті UA 74466, який взято за прототип, використано емпіричні (інтегральні) ФР груп, але не стандартизовані, тобто ненормовані і незгладжені. Вибірки становили 44 здорових та 42 хворих IXC, отже нерівність кількості осіб у групах (далі - асиметрія груп) практично відсутня n=42/44=0,95. Класифікація проводилася по параметру MP, що приймає цілочислові значення. Перетин графіків ФР обох груп показує, що кількість ХН=ХП =12, а поріг МРKP=10. Звідси α=12/42=0,29, β=12/44=0,27, Ч=П+=30/42=71%, С=П-=32/44=73%, середня ймовірність похибок g=0,28, діагностична цінність V=1g=72%. Таким чином, застосування ненормованої ФР забезпечило рівність кількості XH та ХП осіб. В результаті за рахунок зв'язків П-=С, та П+=Ч кількість показників цінності зменшилося до двох, а похибки і асиметрія підгруп стали зв'язані виразом αn=0,29*0,95=0,27=β. Недоліками зазначеного способу-протоптипу є те, що: - використана ненормована емпірична ФР, що приводить до зсуву порогу від істинного значення, нерівності ймовірностей похибок обох родів та вимагає вибірок приблизно одинакового об'єму; - використана незгладжена емпірична ФР, що може привести до обчислювальних похибок у визначенні порогу та достовірності класифікації, породжених дискретною "східцеподібною" формою графіка ФР; - вказані вище обидва негативних фактори посилюються у випадку недостатньої (менше 100) кількості пацієнтів у гр упах та відмінності форми ФР від га усової; - існують тр уднощі у визначенні рівня помилок обох родів для параметра з дискретними значеннями у разі, якщо ФР перетинаються не в точці, а на вертикальному відрізку, що відповідає порогу. Тому у способі-прототипі спеціально були підібрані вибірки приблизно однакового об'єму та ви 6 брано параметр MP, розподіли по якому близькі до гаусови х та мають приблизно рівний розкид (середнє±СКВ: здорові - 8,3±3,2, хворі - 13,6±5,3). Це свідчить, що параметр MP стійкий по відношенню до дії сторонніх неінформативних факторів, та що їх дія в цілому "скомпенсована". Таким чином, аналіз сучасного стану показав, що відсутній спосіб класифікації групи пацієнтів, який був би вільний від недоліків. Крім того, описаний у прототипі спосіб наведено тільки як приклад конкретної реалізації і не захищено у формулі винаходу. У цьому зв'язку автори вважають актуальним вдосконалити спосіб класифікації так, щоб зменшити кількість показників діагностичної цінності до одного, і який би не залежав від асиметрії груп, негаусової форми емпіричних ФР та дозволяв досить просто обраховувати поріг. В основу даного винаходу поставлена задача вдосконалення способу класифікації на основі порогового ВП в одномірному вибірковому (параметричному) просторі, в якому шляхом застосування нових дій, режимів їх виконання та емпірично визначених границь показників підвищується точність визначення критичного значення (порогу) параметра і достовірності класифікації, спрощуються їх обчислення, полегшується упорядкування кількісних клінічних параметрів згідно їх діагностичної цінності, і на цій основі - відбір діагностично значимих параметрів (критеріїв). Новим порівняно з сучасним рівнем техніки є те, що спосіб класифікації групи пацієнтів: - є непараметричим, тобто не залежить від виду статистичного закону розподілу; - не залежить від нерівної кількості пацієнтів у вибірках; - не вимагає знання апріорних ймовірностей класів; - дозволяє знаходити "ідеальну" (істинну) величину критичного значення (порогу), який вирівнює ймовірності похибок обох родів; - використовує інтегральну ФР, а не щільність розподілу, що забезпечує відносно малу чутливість до дії неконтрольованих зовнішніх факторів, особливо при малому об'ємі вибірок; - характеризується одним показником діагностичної цінності; - забезпечує одночасно мінімізацію похибок обох родів та максимізує правильність класифікації, тобто є оптимальним з точки зору ROCаналізу. Суть винаходу полягає у класифікації групи пацієнтів, тобто віднесенні кожної особи до одного з двох класів - негативних чи позитивних. Це віднесення виконують шляхом вимірювання діагностичного параметру X за допомогою ведичного вимірювального приладу із застосуванням критичного значення (порогу), яке розділяє інтервал значень параметра X на два під-інтервали. Для визначення порогу попередньо формують дві навчальні підгрупи (вибірки), наприклад - здорових та хворих, і обчислюють їх медіани та емпіричні нормовані функції розподілу (ФР). Далі пропонований винахід передбачає згладжування (апрок 7 84884 симацію) ФР обох вибірок, порівняння медіан вибірок та обчислення ФР підгруп як F1=1-fi (ФР1), F 2=fit(ФР 2). (1) де F1,2 - згладжені ФР підгруп, ФР1,2 - незгладжені емпіричні нормовані ФР вибірок, індекс 1(2) відноситься до вибірки з меншою (більшою) медіаною, а символ fit означає згладжування (апроксимацію). Потім знаходять точку перетину ФР підгруп (1) і ймовірність похибки класифікації та поріг - як абсцису та ординату вказаної точки перетину γ=F 1(X=XKP)=F2(X=XKP), (2) де γ - ймовірність похибки класифікації, X - кількісний діагностичний параметр; ХKP - критичне значення (поріг). Наприкінці визначають точність (достовірність) пропонованого способу класифікації V як V=1-γ, (3) де V - точність (достовірність) класифікації. При цьому всі вказані дії виконують в автоматичному режимі на комп'ютері із застосуванням комп'ютерної програми. Короткий опис ілюстрацій: Фіг.1 - Дискретні (не згладжені) нормовані емпіричні ФР вибірок по параметру MP: 1 - ФР здорових, 2 - ФР хворих IXC. Фіг.2 - Дискретні (не згладжені) нормовані емпіричні ФР вибірок по параметру NST: 1 - ФР здорових, 2 - ФР хворих IXC. Фіг.3 - Згладжені нормовані ФР груп по параметру MP: 1 (2) – згладжена ФР здорових (хворих IXC), 3 (4) - медіана здорових (хворих). Фіг.4 - Згладжені нормовані ФР груп по параметру NST : 1 (2) – згладжена ФР здорових (хворих IXC), 3 (4) - медіана здорових (хворих). Фіг.5 - Визначення порогу та ймовірності похибки класифікації по точці перетину графіків у випадку квазігаусового розподілу (параметр MP): 1 згладжена ФР здорових, 2 - згладжена ФР хворих IXC, 3 – порогове значення ХKP, 4 - ймовірність похибки γ, 5 - точка перетину згладжених ФР здорових та хворих IXC. Фіг.6 - Визначення порогу та ймовірності похибки класифікації по точці перетину графіків у випадку суттєво негаусового розподілу (параметр NST): 1 - згладжена ФР здорових, 2 - згладжена ФР хворих IXC, 3 - порогове значення ХKP, 4 - ймовірність похибки γ, 5 - точка перетину згладжених ФР здорових та хворих IXC. Таблиця 1 - Таблиця статистичних показників, отриманих в результаті класифікації групи "Здорові - хворі IXC". Таблиця 2 - Порівняння достовірності класифікації, отриманої на основі пропонованого у винаході підходу, з підходом, використаним у способіпрототипі. Пропонований у винаході спосіб передбачає проведення магнітокар-діографії (МКГ) з одночасною реєстрацією референтної ЕКГ у 2-му стандартному відведенні. При цьому R пік ЕКГ використовується як синхронізуючий строб-імпульс для виконання процедури усереднення, а також для селекції імпульсів при наявності декількох водіїв ритму. Потім виконується попередня обробка, в 8 результаті якої МКГ сигнали очищуються від магнітних завад, що проникають під час реєстрації МКГ. Далі виконується побудова карт розподілу магнітного поля (МКГ карт) в прямокутнику 20X20 см над грудною кліткою пацієнта. Для подальшого аналізу відбирається послідовність 32-х карт протягом ST-T інтервалу. Ці процедури аналогічні методам, що застосовані в патентах UA 53455, UA 53456, та прототипі UA 74466 і не є предметом даного винаходу. Після цього відбирається ряд кількісних параметрів, запропонованих раніше [див. Діагностичні критерії хронічної ішемічної хвороби серця на основі реєстрації та аналізу магнітокардіограм І Будник M., Войтович I., Козловський В. та ін. // Київ., 2002, Препринт Інституту кібернетики ім. В.М. Глушкова HAH України, №5.- 49с]. Для ілюстрації відібрано два з них - MP (як і в прототипі) і N ST з огляду на те, що перший має ФР близьку до гаусової, а ФР др угого має значну асиметрію. Перш за все дані проходять попередню статистичну обробку, в результаті якої формується початковий набір даних у вигляді дво х емпіричних варіаційних рядів частот певного кількісного параметра, окремо для вибірок здорових та хворих. Далі пропонований спосіб передбачає декілька послідовних математичних перетворень вказаних рядів. Реалізація пропонованого способу включає три етапи: 1) Побудова нормованих емпіричних ФР обох вибірок та обчислення медіан. 2) Побудова згладжених емпіричних ФР підгруп. 3) Обчислення показників розділення на основі точки перетину ФР підгруп. Етап 1. Спочатку обчислюється ряд нагромаджених (кумулятивних) частот для обох вибірок, потім вони нормуються (кожна на кількість осіб у своїй вибірці). Таким чином отримаємо дискретні (не згладжені) нормовані емпіричні ФР вибірок здорових ФРі та хворих IXC ФР2. На Фіг. 1-2 вони подані, відповідно, для параметрів MP і N ST, де крива 1 - це ФР здорових, а крива 2 - ФР хворих IXC. Далі обчислюються медіани вибірок M1 і M2, які будемо називати емпіричними медіанами з огляду на те, що їх величини мають похибку, спричинену дискретним характером графіків. Дії, що входять в Етап 1 відомі із сучасного рівня і не є предметом даного винаходу. Основна ідея винаходу полягає у використанні для вирішення задачі класифікації групи пацієнтів згладжених емпіричних ФР підгруп (криві 1, 2 на Фіг. 3-4). ФР підгрупи - це поняття, що відрізняється від ФР вибірки даної групи. Відмінність залежить від співвідношення медіан вибірки даної підгрупи і вибірки іншої підгрупи - гр упи порівняння. Якщо медіана даної вибірки більше медіани групи порівняння, то ФР підгрупи співпадає з ФР її вибірки. У протилежному випадку ФР підгрупи обчислюється спеціальним чином, а саме як доповнення до одиниці ФР її вибірки. Обчислення ФР підгруп і становить суть наступного етапу обробки. Етап 2. Спочатку порівнюються емпіричні медіани вибірок. З Фіг. 1-2 видно, що у даній реаліза 9 84884 ції медіани вибірок здорових менші ніж медіани вибірок хворих IXC для обох досліджуваних діагностичних параметрів. В даній реалізації вибірки становлять: 70 здорових волонтерів (контрольна група - КГ), та 81 хворих IXC. Медіана КГ менше медіани хворих, а тому КГ - становить підгрупу №1, а хворі - підгрупу №2. Таким чином, у даній реалізації підгрупа №1 - це підгрупа здорових, M1=Mзд, а №2 - підгрупа хворих IXC, М2.=МІХС і МІХС>МЗ Д. Тоді згладжена ФР підгрупи хворих IXC з більшою медіаною обчислюється як результат згладжування (апроксимації) емпіричної нормованої ФР вибірки хворих, тобто FІХС= fit(ФР ІХС), якщо МІХС>МЗД. (4) де FІХС - згладжена ФР підгрупи хворих IXC, ФРІХС - незгладжена ФР вибірки хворих IXC, МІХС медіана вибірки хворих IXC, МЗД. - медіана вибірки здорових, а символ fit означає згладжування (апроксимацію). На противагу цьому, ФР підгрупи здорових, що має меншу медіану, обчислюється спеціальним чином як доповнення згладженої емпіричної ФР вибірки здорових до одиниці, тобто FЗД=1-fit(ФРЗД), якщо МЗ Д XKP (7) де X - кількісний діагностичний параметр; ХKP поріг. Проте, для обчислення правильності класифікації не потрібно рахувати кількість хибно класифікованих осіб. Даний спосіб передбачає визначення правильності (достовірності) класифікації V в долях одиниці на основі обчисленої ймовірності похибки γ згідно виразу V=1-γ=1-FЗД(XКР)=1-FІХС(ХКР)=fit(ФРЗД(ХКР)). (8) де V - достовірність (правильність) класифікації, γ - ймовірність похибки класифікації, РЗД(ІХС) згладжена ФР підгрупи здорових (хворих IXC), ХКР - поріг, ФРЗД - незгладжена ФР вибірки здорових. Результати статистичної обробки та класифікації з використанням ряду кількісних параметрів зведено у таблиці 1. Тут приведено, медіани обох підгруп, поріг, ймовірність похибки, визначена згідно (6) та достовірність класифікації, обчислена згідно (8). З таблиці 1 видно, що поріг знаходиться між медіанами, а застосування нормованої та згладженої ФР забезпечує рівність помилок обох родів незалежно від форми ФР та нерівної кількості осіб у вибірках. В результаті всі показники достовірності розділення стали рівні один одному та дорівнюють єдиному показнику V (8). Цей показник вже не залежить ні від асиметрії похибок (її просто не існує), ні від асиметрії вибірок (вона ліквідується нормуванням ФР). Наші дослідження показують, що величина V, визначена згідно (8), приблизно рівна середній цінності діагностичного тесту, утвореній як середнє арифметичне від спеціфичності, чутливості, негативної та позитивної прогностичностей VAVE=(C+Ч+Π+Π+)/4. (9) Ці результати зведено у таблиці 2, де приведені величини специфічності, чутливості, обох прогностичностей та середньої цінності згідно (9) для тих же кількісних параметрів, що й у таблиці 2. Для порівняння приведено достовірності класифікації згідно (8), взяті з останньої колонки таблиці 1, та їх різницю. З таблиці 2 видно, що обидва показника - V та VAVE співпадають з точністю до декількох відсотків. 11 84884 Інша важлива особливість описаного підходу є зменшення впливу зовнішніх неінформативних неконтрольованих факторів та малої кількості осіб у вибірках, які спричиняють відхилення розподілу від гаусової форми. Цей ефект досягається використанням емпіричної ФР замість емпіричних оцінок щільності розподілу (гістограма, полігон частот). Додатковою перевагою пропонованого підходу є простота обчислень. Величини порогу та ймовірностей похибок визначаються як корди-нати точки перетину обох ФР. При цьому непотрібно будува ти емпіричні диференціальні ФР обох вибірок та рахува ти кількість хибно класифікованих осіб. Крім того, пропонований підхід забезпечує достовірність розділення не менше 50%. Діагностичні параметри, основані на обстеженнях пацієнтів методом МКГ, наведено тільки з метою ілюстрації. Звичайно, спосіб може бути застосований до обробки кількісних параметрів, отриманих будь-яким іншим інструментальним методом обстеження, як то ЕКГ, ехокардіографія, ультразвукова інтроскопія, комп'ютерна та MP томографії, біохімічні аналізи та інші. У даній реалізації використано вибірки груп здорових та хворих IXC, але винахід цим не обмежений. Вибірки можуть бути сформовані пацієнта 12 ми, хворими на будь-яку іншу патологію або здоровими волонтерами. Згідно наведеної реалізації дії, наведені в Етапах 1-3, виконують в автоматичному режимі на комп'ютері із застосуванням комп'ютерної програми. До переваг даного підходу відноситься також те, що він може бути застосований до класифікації на основі не тільки простих кількісних параметрів, а й складних (узагальнених) параметрів, утворених як їх лінійна або нелінійна комбінація. Суттєвою перевагою даного методу також є те, що він може бути застосований як в медицині, так і в інших галузях техніки, де об'єктами вибірок можуть бути матеріальні об'єкти іншої природи або походження. Конкретна реалізація способу у винаході детально описана з метою ілюстрації. Зрозуміло, що на практиці, люди, досвідчені як в медичній діагностиці взагалі так і в перетворенні (обробці і аналізі) медичної інформації можуть внести деякі зміни і модифікації, як описані вище, так і ті, що випливають із специфіки галузі техніки (клінічної ситуації). Проте, якщо ці різні зміни і модифікації зроблені без суттєви х відхилень від даного винаходу, вони підпадають під дію цього винаходу. 13 84884 14 СПОСІБ КЛАСИФІКАЦІЇ ГРУПИ ПАЦІЄНТІВ Таблиця 1 Параметр Nst MP ПВС ПНС Y Nj Медіана Здорових 3.69 7.74 1.59 4.84 10.84 3.48 Поріг Медіана IXC 6,37 9,61 2,34 5,84 11,86 3,84 12.75 11.89 3.29 6.91 12.76 4.18 Ймовірність похибки Достовірність класифікації 31,1 °/с 68,9 % 31,4% 68,6 % 34,3 % 65,7 % 35,1 % 64,9 % 39,2 % 60,8 % 41,4% 58,6 % Таблиця 2 Параметр Nst MP ПВС ПНС Y Nj Специфічність Чутливість, ,% % 69,6 64,2 66,7 66,7 66,7 65,8 63,8 61,3 58,0 68,8 50,7 66,3 Комп’ютерна в ерстка Д. Шев ерун Прогностичність, % Позитивна Негативна 62,3 71,2 63,9 69,3 63,0 69,3 58,7 66,2 62,5 64,6 56,5 60,9 Середня Цінність, VAVE , % 66,8 66,6 66,2 62,5 63,5 58,6 Підписне V, % Різниця, % 68,9 68,6 65,7 64,9 60,8 58,6 2,1 2 -0,5 1,9 -2,7 0 Тираж 28 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601