Поліморфні форми габоксадолу, агоніста gabaа, спосіб їх одержання та застосування

1. Сполука, яка являє собою моногідрат габоксадолу в кристалічній формі, вибраній із: (a) форми І, яка охарактеризована спектром рентгенівської порошкової дифракції при використанні випромінювання СuК a зі значеннями 2q , що мають пік при 11,5°; і (b) форми II, яка охарактеризована спектром рентгенівської порошкової дифракції при використанні випромінювання СuК a зі значеннями 2q , що мають пік при 25,2°. 2. Сполука за п. 1, яка являє собою кристалічний моногідрат габоксадолу у формі II, яка охарактеризована спектром рентгенівської порошкової дифракції при використанні випромінювання СuК a зі значеннями 2q , що мають пік при 25,2°. 3. Сполука за п. 2, яка додатково охарактеризована хімічними зсувами 13С-ЯМР у твердому стані при 17,5, 40,3, 102,2, 158,5 і 172,5 ч./млн. відносно 176,03 ч./млн. для карбонільного піка гліцину. 4. Сполука, яка являє собою ангідрат габоксадолу в кристалічній формі, вибраній із: (a) форми І, яка охарактеризована спектром рентгенівської порошкової дифракції при використанні випромінювання СuК a зі значеннями 2q , що мають пік при 12,8°; і (b) форми II, яка охарактеризована спектром рентгенівської порошкової дифракції при використанні випромінювання СuК a зі значеннями 2q , що мають пік при одному або декількох із 16,0°, 24,7° і 28,4°. 5. Сполука за п. 4, яка являє собою кристалічний ангідрат габоксадолу у формі II, яка охарактеризо 2 (19) 1 3 87487 4 12. Фармацевтична композиція за п. 11, яка місяк епілепсія, хвороба Паркінсона, шизофренія і тить моногідрат габоксадолу у формі II, як вона хорея Хантінгтона; розлади сну, такі як безсоння; визначена в п. 2. передменструальний синдром; розлади слуху, такі 13. Сполуки за будь-яким із пп. 1-5 для застосуяк дзвін у вухах; вестибулярні розлади, такі як вання в медицині. хвороба Меньєра; розлад дефіциту ува14. Застосування сполуки за будь-яким із пп. 1-5 ги/гіперактивності; інтенційний тремор; або синддля приготування лікарського засобу для лікуванром неспокійних ніг. ня неврологічних і психіатричних розладів, таких Даний винахід стосується нових поліморфних форм сполуки 4,5,6,7-тетрагідроізоксазол[5,4с]піридин-3-ол у безводному і в гідратованому станах. Крім того, винахід стосується фармацевтичних композицій, що містять зазначені поліморфні форми як активний інгредієнт, застосування зазначених поліморфних форм у медицині та способів одержання зазначених поліморфних форм. Сполука 4,5,6,7-тетрагідроізоксазол[5,4с]піридин-3-ол (відома так само, як ТПП або габоксадол і названа тут далі габоксадол) с відомим агоністом репсптора GABAA (дивіться, наприклад, ЕР 0000338) і тому була запропонована для використання при лікуванні різних неврологічних і психіатричних розладів, таких як епілепсія, хвороба Паркінсопа, шизофренія і хорея Хантінпопа. Останнім часом було описане застосування габоксадолу при лікуванні розладів сну (дивіться WO 97/02813) і передмсиструального синдрому (WO 02/40009), і с вказівка на те, що габоксадол є дуже сильним агоністом рецепторів GABAA, які мають субодиниці a4 і d [Brown et al., British J. Pharmacol., 136, 965-74 (2002)]. Іншими показаннями, при яких габоксадол може виявитися придатним, включають розлади слуху (особливо дзвін у вухах), вестибулярні розлади, розлад гіперактивності з дефіцитом уваги, інтенційний тремор і синдром неспокійних ніг. Одержання габоксадолу описане в ЕР 0000338 як у вигляді вільної основи, так і у вигляді кислотно-адитивної солі (особливо гідроброміду), однак там немає згадки про гідратовані форми, а також про те. що гідробромідна форма була використана для фармакологічних випробувань, описаних у ЕР 0000338. Габоксадол є у продажу (наприклад, від Sigma) у формі гідрохлоридної солі, і WO 01/22941 і WO 02/094225 описують гранульовані фармацевтичні композиції, що включають габоксадол у формі гідрохлоридної солі. Як детально описано у WO 02/094225, застосування кислотно-адитивних солей габоксадолу, таких як гідрохлорид, при виробництві фармацевтичних пероральних лікарських форм, таких як таблетки, породжує проблеми корозії, якщо використовують звичайні технології та обладнання. Тому с потреба в нових формах габоксадолу, придатних для введення у фармацевтичні пероральні лікарські форми. Згідно з винаходом його першим об'єктом є сполука моногідрат габоксадолу в кристалічній формі. Зокрема, зазначену кристалічну сполуку вибирають із: (а) форми І, яка характеризується спектром рентгенівської порошкової дифракції при викорис танні випромінювання СuКa зі значеннями 2q, що мають пік при 11,5°; і (b) форми II, яка характеризується спектром рентгенівської порошкової дифракції при використанні випромінювання СuКa зі значеннями 2q, що мають пік при 25,2°. Як другий об'єкт винаходу запропонована сполука ангідрат габоксадолу в кристалічній формі, вибраній із: (a) форми І, яка характеризується спектром рентгенівської порошкової дифракції при використанні випромінювання СuКa зі значеннями 2q, що мають пік при 12,8°; і (b) форми II, яка характеризується спектром рентгенівської порошкової дифракції при використанні випромінювання СuКa зі значеннями 2q, що мають пік при одному або більше значеннях, вибраних із 16,0°, 24,7° і 28,4°. Як третій об'єкт винаходу запропонований спосіб одержання кристалічного моногідрату габоксадолу у формі І. як вона визначена вище, що включає стадії: (a) розчинення кислотно-адитивної солі габоксадолу у воді; (b) додавання достатньої кількості основи для того, щоб забезпечити рН близько 6,5; і (c) негайного відбору одержаного у результаті осаду. Як четвертий об'єкт винаходу запропонований спосіб одержання кристалічного моногідрату габоксадолу у формі II, як вона визначена вище, що включає стадії: (a) розчинення кислотіно-адитивної солі габоксадолу у воді; (b) додавання достатньої кількості основи для того, щоб забезпечити рH близько 6,5; (c) витримування одержаної в результаті суміші протягом принаймні 12 годин; і (d) відбору одержаної у результаті твердої речовини. П'ятим об'єктом винаходу є спосіб одержання кристалічного ангідрату габоксадолу у формі І, як вона визначена вище, шляхом нагрівання кристалічного моногідрату габоксадолу у формі І при температурі вище від 100°С при атмосферному тиску. Шостим об'єктом винаходу є спосіб одержання кристалічного ангідрату габоксадолу у формі II, як вона визначена вище, шляхом нагрівання кристалічного моногідрату габоксадолу у формі II при температурі вище від 100°С при атмосферному тиску. Як сьомий об'єкт винаходу запропонований спосіб одержання кристалічного ангідрату габок 5 87487 6 період перемішування, що йде за додаванням садолу у формі II, як вона визначена вище, шлянейтралізуючої основи, наприклад, до приблизно 1 хом перемішування суспензії кристалічного ангідгодини. рату габоксадолу у формі І в етанолі при кімнатній Однак, якщо залишок, що спочатку утворився, температурі. витримують протягом більш тривалого періоду, Щоб уникнути яких-небудь сумнівів термін "гатобто при перемішуванні суміші протягом декільбоксадол" у контексті даного винаходу стосується кох годин, переважно, протягом ночі або довше, 4,5,6,7-тетрагідроізоксазол[5,4-с]піридин-3-олу у моногідрат габоксадолу кристалізується в іншій формі вільної основи, яка, як вважається, існує як кристалічній формі (позначеній тут як форма II). цвітер-іон: Ця кристалічна форма характеризується спектром рентгенівської порошкової дифракції, що мас пік при 25,2° (2q). Інші піки, які можуть додатково бути присутніми, включають піки при 14,0, 19,0, 21,6, 24,8, 26,7 і/або 27,8°. Спектр рентгенівської порошкової дифракції цієї кристалічної форми додатково характеризується d-інтервалами 7,6, 6,3, 5,7, o Коли кислотно-адитивну сіль габоксадолу, та4,7, 4,1 і 3,5 A . Ця кристалічна форма додатково ку як гідрохлорид або гідробромід (переважно гідхарактеризується кривою ДСК, яка показує ендорохлорид) розчиняють у воді і нейтралізують притерму при приблизно 114°С (пік) з екстрапольовадатною основою (наприклад, гідроксидом натрію, ним початком при приблизно 107°С, і екзотерму гідроксидом калію або водорозчинним четвертинпри приблизно 255°С (пік) з екстрапольованим ним аміном, переважно триетиламіном). моногідпочатком при приблизно 247°С. Ця кристалічна рат габоксадолу осаджується у кристалічній форформа додатково характеризується кривою ТГА, мі, позначеній тут як форма І. Той же продукт одержують, якщо нейтралізацію проводять у водяка показує втрату маси 10,13% між 75 і 125°С, що но-органічній суміші, використовуючи гідроксид відповідає втраті одного моль-еквівалента води, із натрію як основу, переважно при приблизно 0°С. подальшою додатковою втратою маси (розклаОрганічним компонентом суміші звичайно є спирт данням) при приблизно 250°С. Ця кристалічна фо(наприклад, н-пропанол або 2,2,2-трифторетанол) рма додатково характеризується хімічними зсуваабо розчинник, що змішується з водою, такий як ми 13С-ЯМР у твердому стані в 17,5, 40,3, 102,2, ацетон, тетрагідрофуран, диметоксіетан, N158,5 і 172,5ч/млн із базисом відліку до величини метилпіролідон або N.N-диметилацетамід. Вміст 176,03ч/млн для карбонільного піка гліцину. води в суміші звичайно знаходиться в інтервалі 30Описане вище перетворення моногідрату га70%, переважно 40-50%. Значення рН після нейтбоксадолу у формі І у моногідрат габоксадолу у ралізації звичайно становить 6,5±0,5, переважно формі II прискорюється додаванням до переміщуваної суміші спирту (переважно ізопропанолу) 6,5. Ця кристалічна форма характеризується спекі/або затравки кристалів аутентичного моногідрату тром рентгенівської порошкової дифракції, що має габоксадолу у формі II. Тому альтернативний спопік при 11,5° (2q). Інші піки, які можуть додатково сіб одержання кристалічного моногідрату габоксабути наявними, включають піки при 18,1, 23,2, долу у формі II включає стадії: 24,9, 26,7 і/або 35,1°. Спектр рентгенівської поро(a) розчинення кислотно-адитивної солі габокшкової дифракції цієї кристалічної форми додатсадолу у воді; ково характеризується d-інтервалами 7,6, 3,8, 3,6, (b) додавання достатньої кількості основи для o того, щоб забезпечити рН близько 6,5: 3,2, 2,5 і 2,4 A . Ця кристалічна форма додатково (с) додавання до суміші ізопропанолу; і характеризується кривою ДСК, яка показує ендо(d) відбору продукту. терму при приблизно 108°С (пік) з екстрапольоваВсі перераховані вище операції звичайно проним початком при приблизно 89°С, та екзотерму водять при температурі навколишнього середопри приблизно 248°С (пік) з екстрапольованим вища. Переважною основою є водний розчин гідпочатком при приблизно 241°С. Ця кристалічна роксиду натрію. На стадії (b) затравкові кристали форма додатково характеризується кривою ТГА, аутентичного моногідрату габоксадолу у формі II яка показує втрату ваги 11,18% між 50 і 125°С, переважно додають після того, як було додано відповідну втраті одного моль-еквівалента води, із приблизно 0,3-0,4 еквіваленти основи. Па стадії (с) подальшою додатковою втратою ваги (розкладанпереважно повільно додають принаймні еквіваленям) при приблизно 250°С. Ця кристалічна форма нтний об'єм ізопропанолу. Після додавання ізододатково характеризується хімічними зсувами пропанолу суміш переважно витримують протягом 13 С-ЯМР у твердому стані в 16,4, 40,2, 102,8, 159,4 принаймні однієї години. Одержана після стадії (с) і 172,7ч/млн із базисом відліку до величини суспензія може бути, якщо бажано, піддана мок176,03ч/млн для карбонільного піка гліцину. рому мливу для того, щоб підкоректувати розподіл Вищеописаний моногідрат габоксадолу у фочасток за розміром. На стадії (d) продукт звичайно рмі І одержують, коли гідрохлорид габоксадолу відбирається фільтрацією і може бути промитий (або іншу адитивну сіль) нейтралізують у водному (наприклад, водним ізопропаполом) і висушений розчині га одержаний осад негайно відбирають. звичайними засобами. Під "негайно" мається на увазі, що відсутня значна Дві описані вище кристалічні поліморфні форзатримка між закінченням процесу нейтралізації і ми моногідрату габоксадолу при нагріванні вище відбором твердого осаду, допустимим є короткий від 100°С (наприклад, при 110°С) перетворюються 7 87487 8 в інші кристалічні поліморфні форми ангідрату переважно, зазначена композиція містить моногідгабоксадолу, позначені тут. відповідно, як форми І рат габоксадолу у формі II. і II. Ангідрат габоксадолу у формі І має характериФармацевтична композиція згідно з винаходом стичний пік у своєму спектрі рентгенівської порошявляє собою фармацевтичний препарат, наприклад, у твердій, напівтвердій або рідкій формі, кової дифракції при 12,8°. Інші піки, які можуть який містить одну або декілька сполук за даним бути наявними, включають піки при 16,1, 24,7 і/або винаходом як активний інгредієнт у суміші з орга28,5°. нічним або неорганічним носієм або наповнюваАнгідрат габоксадолу у формі II мас характечем, придатним для зовнішнього, внутрішнього ристичні піки у своему спектрі рентгенівської поабо парентерального застосування. Активний інгрошкової дифракції при 16,0, 24,7 і 28,4°, але відредієнт може бути компаундованим, наприклад, зі сутній пік на 12,8°. Спектр рентгенівської звичайними нетоксичними фармацевтично прийнпорошкової дифракції цієї кристалічної форми доятними носіями для таблеток, пілюль, капсул, свідатково характеризується d-інтервалами 6,3, 6,1, чок, емульсій, суспензій і будь-яких інших форм, o придатних для використання. Носії, які можуть 5,5, 3,7, 3,6 і 3,1 A . використовуватися, включають глюкозу, лактозу, Кристалічний ангідрат габоксадолу у формі І камедь, желатин, мані гол, крохмальну пасту, триможе бути перетворений у кристалічний ангідрат силікат магнію, тальк, кукурудзяний крохмаль, кегабоксадолу у формі II перемішуванням у вигляді ратин, колоїдний діоксид кремнію, картопляний суспензії в етанолі або іншому нижчому спирті крохмаль, сечовину та інші носії, придатні для випротягом періоду часу, переважно 10 годин або користання у виробництві препаратів у твердій, більш, при температурі навколишнього середовинапівтвердій або рідкій формі, і в доповнення моща. "Нижчі" спирти стосуються спиртів, що містять жуть бути використані допоміжні, стабілізувальні, до 6 (переважно до 4) атомів вуглецю. Інші придаагенти, що загущують, і барвники, і віддушки. Актні нижчі спирти включають метанол і н-пропанол, тивну цільову сполуку включають до фармацевтиі перетворення може бути прискорено нагріванчної композиції у кількості, достатній для того, щоб ням. Кристалічний ангідрат габоксадолу у формі II надати бажаний вплив на процес або стан захвоможе бути також одержаний перемішуванням сурювання. спензії моногідрату габоксадолу у формі І або у Для приготування твердих композицій, таких формі II у нижчому спирті, переважно протягом як таблетки, основний активний інгредієнт змішупринаймні 12 годин і, переважно, при нагріванні. ють із фармацевтичним носієм, наприклад, із звиОбидві кристалічні форми моногідрату габокчайними таблетувальними інгредієнтами, такими садолу та обидві кристалічні форми ангідрату гаяк кукурудзяний крохмаль, лактоза, сахароза, сорбоксадолу придатні для введення у фармацевтичбітол, тальк, стеаринова кислота, стеарат магнію, ні склади. Зокрема, ці нові поліморфи габоксадолу дикальційфосфат або смоли, та іншими фармацеу вигляді вільної основи можуть бути введені у втичними розріджувачами, наприклад, водою, для звичайні пероральні лікарські форми, такі як табтого, щоб утворити тверду передформу композилетки, із використанням звичайних методів і облації, що містить однорідну суміш сполуки за даним днання без ризику корозії. Більш того у зв'язку з винаходом. Коли про ці передформи композицій їхнім значним ступенем розчинності у воді очікуговориться як про гомогенні, це означає, що актиється, що нові поліморфи будуть виявляти біодосвний інгредієнт рівномірно диспергований по комтупність, еквівалентну такій для кислотнопозиції, так що композиція може бути легко подіадитивних солей, що раніше використовувались лена на рівно ефективні одиничні лікарські форми, для цієї мети. такі як таблетки, пілюлі та капсули. Потім цю тверМоногідрат габоксадолу у формі II є більш ду передформу композиції поділяють на одиничні термодинамічно стабільним, ніж моногідрат у фолікарські форми описаного вище типу, що складармі І, і є тому переважним моногідратом для фарють від 0,1 до приблизно 500мг активного інгредіємацевтичного застосування. Аналогічно, ангідрат нта за даним винаходом. Таблетки або пілюлі погабоксадолу у формі II є більш термодинамічно вої композиції можуть бути покриті або іншим стабільним, ніж ангідрат у формі І, і є тому перечином скомпаундовані для того, щоб одержати важним ангідратом для фармацевтичного застосулікарську форму, що дає перевагу пролонгованої вання. (Ангідрат у формі І перетворюється па модії. Наприклад, таблетка або пілюля може включаногідрат при 25°С/70% відносної вологи, тоді як ти внутрішній і зовнішній компоненти ліків, причоангідрат у формі II перетворюється на моногідрат му останній знаходиться у формі оболонки, що при 25°С/90% відносної вологи). Виходячи з досліоточує перший. Два компоненти можуть бути роздів по термічному розкладанню, моногідрат у фоділені внутрішнім шаром, який служить для того, рмі II має більш безпечний термічний профіль, ніж щоб протистояти руйнуванню в шлунку і дозволибезводна форма II.) ти внутрішньому компоненту пройти неторканим у Згідно з наступним аспектом винаходу запродванадцятипалу кишку або уповільнено вивільняпонована фармацевтична композиція, що включає тися. Багато матеріалів може бути використано у фармацевтично прийнятному носії моногідрат для таких внутрішніх шарів або покриттів, такі магабоксадолу у формі І або у формі II, як вони витеріали включають ряд полімерних кислот і сумізначені вище, або ангідрат габоксадолу у формі І шей полімерних кислот із такими матеріалами, як або у формі II, як вони визначені вище, або будьшелак, цетиловий спирт і ацетат целюлози. яку їхню комбінацію. Переважно, зазначена компоКомпозиції для інгаляції або вдування вклюзиція містить моногідрат габоксадолу у формі II чають суспензії у фармацевтично прийнятних водабо ангідрат габоксадолу у формі II. Найбільш 9 87487 10 них або органічних розчинниках або їхніх сумішах і необхідна для використання при будь-якому конкпорошки. Рідкі або тверді композиції можуть містиретному застосуванні, повинна варіюватися від ти придатні фармацевтично прийнятні наповнювапацієнта до пацієнта не тільки залежно від вибрачі, такі як представлені вище. Такі композиції ввоної конкретної сполуки або композиції, але залеждять оральним або назальним дихальним шляхом но від шляху введення, природи підданого лікудля місцевого або системного ефекту. Композиції ванню стану, віку і стану пацієнта, супутніх методів із суспензії або порошку можуть бути введені пелікування або спеціальних дієт, яких додержується реважно перорально або назально з пристроїв, які пацієнт, та інших факторів, які повинні бути розпідоставляють форму відповідним чином. знані фахівцями, причому правильне дозування Фармацевтична композиція за винаходом зназрештою знаходиться па розсуді лікуючого лікаря. ходиться переважно у формі, придатній для пероЗвичайно дози знаходяться в інтервалі від рального введення, такій як таблетки або капсули. приблизно 5мг до приблизно 50мг для пацієнта на Способи і матеріали для введення активних індень, тобто 5мг, 10мг, 15мг, 20мг або 25мг щоденгредієнтів у фармацевтичні композиції добре відоно. мі фахівцям, наприклад, із таких текстів, як RemПриклад 1 ington’s Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing, Одержання моногідрату габоксадолу у формі І 1990). Розчин гідрохлориду габоксадолу (приблизно Кристалічний моногідрат або ангідрат габок10мас.%) обробляли достатньою кількістю триетисадолу відповідно до винаходу використовують ламіну для того, щоб одержати рН 6,5. Одержану для терапевтичного лікування людського організму білу тверду речовину відфільтровували і сушили і, зокрема, при лікуванні розладів, поліпшення стаповітрям. ну яких опосередковано агонізмом до рецептору Реєстрували спектр рентгенівської порошкової GABAA. дифракції при температурі навколишнього сереВідповідно, винахід також пропонує спосіб лідовища (випромінювання СuКa, від 3° до 40° (29), кування розладів, поліпшення стану яких опосерекроки в 0,014°, 0,2 секунди на крок), одержуючи дковано агонізмом до рецептору GABAA, що вклюрезультати, наведені нижче. чає введення потребуючому цього пацієнту Реєстрували траєкторію ДСК між 25 і 300°С терапевтично ефективної кількості кристалічного (10°С/хвилину) під потоком сухого азоту, одержумоногідрату габоксадолу у формі І або у формі II, ючи результати, наведені нижче. як вони визначені вище, або кристалічного ангідПроводили ТТЛ між 25 і 300°С (10°С/хвилину) рату габоксадолу у формі І або у формі II, як вони під потоком сухою азоту, одержуючи результати, визначені вище. наведені нижче. Винахід далі пропонує застосування кристаліЗведення даних для моногідрату габоксадолу чного моногідрату габоксадолу у формі І або у у формі I формі II, як вони визначені вище, або кристалічноРПД го ангідрату габоксадолу у формі І або у формі II, Головний пік при 11,5°, другорядні піки при як вони визначені вище, для приготування лікарсь18,1, 23,2, 24,9, 26,7 і 35,1°, d-інтервали 7,6. 6,3, кого засобу для лікування розладів, при яких поo ліпшення стану опосередковано агонізмом до ре5,7, 4,7, 4,1 і 3,5 A . цептору GABAAДСК У переважному варіанті здійснення винаходу Ендотерма при 114°С (пік, екстрапольований поліпшення стану при розладі опосередковано початок 107°С), екзотерма при 255°С (пік, екстраагонізмом до рецепторів GABAA, що включають польований початок 247°С). субодиниці a4 і d. ТГА У ще одному варіанті здійснення винаходу заВтрата маси 10,13% між 75 і 125°С і подальша хворювання вибирають із неврологічних або психівтрата маси (розкладання) вище від 250°С. атричних розладів, таких як епілепсія, хвороба 13 С-ЯМР у твердому стані Паркінсона, шизофренія і хорея Хантінгтона, роз16,4, 40,2, 102,8, 159,4 і 172,7ч/млн із базисом лади сну, такі як безсоння, передменструальний відліку до величини 176,03ч/млн для карбонільносиндром, розлади слуху, такі як дзвін у вухах, весго піка гліцину. тибулярні розлади, такі як хвороба Меньєра, розПриклад 2 лад дефіциту уваги/гіперактивності, інтенційний Одержання моногідрату габоксадолу у формі II тремор і синдром неспокійних ніг. Повторювали процедуру прикладу 1, але пеУ ще одному наступному варіанті здійснення ред відбором твердих фільтратів суміш перемішувинаходу розладом є розлад сну, зокрема, безвали приблизно 60 годин при температурі навкосоння, таке як первинне безсоння, хронічне безлишнього середовища. соння або скороминуче безсоння. У рамках цього Реєстрували спектр рентгенівської порошкової винаходу запропоноване використання сполук дифракції при температурі навколишнього серецього винаходу для приготування лікарського задовища (випромінювання СuКa, від 3° до 40° (29). собу для збільшення сумарного часу сну, підвикроки в 0,014°, 0,3 секунди на крок), одержуючи щення часу повільного сну (сну без швидких рухів результати, наведені нижче. очей) і/або зменшення латентності сну. Реєстрували траєкторію ДСК між 25 і 300°С Сполуки згідно з винаходом можуть бути вве(10°С/хвилину) під потоком сухого азоту, одержудені потребуючому такого лікування пацієнту доючи результати, представлені нижче. зами, які забезпечать оптимальну фармацевтичну ефективність. Повинно бути зрозумілим, що доза, 11 87487 12 обладнаний верхньою мішалкою, введенням N2, і Проводили ТГЛ між 25 і 300°С (10°С/хвилину) краплинною лійкою. 5н. NaOH (31мл, 0,4екв., під потоком сухого азоту, одержуючи результати, 0,158моль) завантажували протягом 5 хвилин при наведені нижче. температурі навколишнього середовища, і розчин Зведення даних для моногідрату габоксадолу вигримували протягом 30 хвилин. До завантажену формі II ня додавали затравку кристалів моногідрату габоРПД ксадолу у формі II (15,0г, 5мас.%). 5н. NaOH Головний пік при 25,2°, другорядні піки при (54мл) додавали протягом 3 годин шприцом14,0, 19,0, 21,6, 24,8, 26,7 і 27,8°, d-інтервали 7,6, насосом, у той час як температуру всередині реакo тора підтримували при 25°С. Значення рН реак3,8, 3,6, 3,3, 2,5 і 2,4 A . ційної суміші ретельно контролювали під час заДСК вантаження основи каліброваним рН-електродом. Ендотерма при 108°С (пік, екстрапольований Суспензію додатково витримували протягом 1 гопочаток 89°С). екзотерма при 248°С (пік. екстра° дини при температурі навколишнього середовища. польований початок 241С ). Додавали по краплях ізо-РrOH (450мл) протягом 2 ТГА годин при температурі навколишнього середовиВтрата маси 11,18% між 50 і 125°С і подальша ща. Суспензію витримували при перемішуванні втрата маси (розкладання) вище від 250°С. протягом 1 години. Після мокрого розмелу суспен13 С-ЯМРу твердому стані зії давали нагрітися до температури навколишньо17,5, 40,3, 102,2, 158,5 і 172,5ч/млн із базисом го середовища (20°С) і фільтрували її. Вологий відліку до величини 176,03ч/млн для карбонільнокоржик промивали витісненням 3´150мл 30% вого піка гліцину. да/ізо-РrOH і сушили вакуумом-відсмоктувачем Приклад 3 при 1атм. або зниженому тиску в атмосфері N2 і Одержання моногідрату габоксадолу у формі II волозі, що контролюється (відносна волога >15%), Гідрохлорид габоксадолу (300г. 1,698 моль) і одержуючи моногідрат габоксадолу у формі II. воду (1,2л) завантажували при температурі навкоПриклад 5 лишнього середовища (25°С) у 5,0л пластиковий Одержання ангідрату габоксадолу у формі І реактор, обладнаний банею для регулювання теЗразок продукту прикладу 1 нагрівали при мператури, верхньою мішалкою, введенням N2 і 110°С під атмосферним тиском протягом 1,25 гопроточною ямкою млива. Завантажували 5н. дини. Спектр рентгенівської порошкової дифракції NaOH (102мл, 0,3екв.. 0,509моль) протягом 5 хвибув записаний при температурі навколишнього лин при температурі навколишнього середовища, і середовища (випромінювання СuКa, від 3° до 40° розчин витримували протягом 30 хвилин. До зава(2q), кроки в 0,014°, 0,1 секунди на крок), даючи пік нтаження додавали затравку кристалів моногідрапри 12,8° і додаткові піки при 16,1, 24,7 і 28,5°. ту габоксадолу у формі II (15,0г, 5масс.%). 5н. Приклад 6 NaOH (238мл, 1,189моль) додавали протягом 3 Одержання ангідрату габоксадолу у формі II годин шприцом-насосом, у той час як температуру Зразок продукту прикладу 2 нагрівали при всередині реактора підтримували при 25°С. рН 110°С під атмосферним тиском протягом 1,25 гореакційної суміші ретельно контролювали під час дини. Спектр рентгенівської порошкової дифракції завантаження основи каліброваним рНбув записаний при температурі навколишнього електродом. Коли рН зростало до ~5,5, мотор досередовища (випромінювання СuКa, від 3° до 40° затора вимикали і основу, що залишилася (~2мл), (29), кроки в 0,014°, 0,3 секунди на крок), даючи вручну вивантажували із шприца по краплях доти, поки не досягали рН 6,5. Суспензію додатково піки при 16,0, 24,7 і 28,4° і d-інтервали 6,3, 6,1, 5,5, витримували протягом 1 години при температурі o навколишнього середовища. Додавали по краплях 3,7, 3,6 і 3,1 A . ізо-РrOH (1,86л) протягом 2 годин при температурі Приклад 7 навколишнього середовища. Суспензію витримуПеретворення ангідрату габоксадолу у формі І вали при перемішуванні протягом 1 години. Заванв ангідрат габоксадолу у формі II таження охолоджували до внутрішньої температуЗразок продукту прикладу 5 суспендували в ри 0-10°С і піддавали мокрому подрібненню при 0етанолі і перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Одержану тве10°С. Суспензії давали нагрітися до температури рду речовину відбирали фільтрацією і сушили понавколишнього середовища (20°С) і фільтрували вітрям. її спектр рентгенівської порошкової її. Вологий коржик промивали витісненням дифракції співпадав зі спектром продукту прикла3´600мл 30% вода/ізо- РrOH і сушили вакуумомду 6. відсмоктувачем при 1атм. або зниженому тиску в Всі спектри рентгенівської порошкової дифраатмосфері N2 і волозі, що контролюється (відносна кції були одержані з використанням дифрактометволога >15%), одержуючи моногідрат габоксадолу ра Bruker D8 Advance, обладнаного детектором у формі II. PSD у геометрії Bragg-Bretano (q-q), що працював Приклад 4 при 40кВ і 40мА. Одержання моногідрату габоксадолу у формі II Гідробромід габоксадолу (100г, 0,452моль) і воду (300мл) завантажували при температурі навколишнього середовища (25°С) у 2л реактор, 13 Комп’ютерна верстка А. Крижанівський 87487 Підписне 14 Тираж 28 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601