Поліморфні форми/гідрати дигідрохлориду n-[4-(3-хлор-4-фторфеніламіно)-7-(3-морфолін-4-ілпропокси)хіназолін-6-іл]-акриламіду та спосіб їх одержання

Дигідрохлорид формули: N-[4-(3-хлор-4-фторфеніламіно)-7-(3-морфолін-4-ілпропокси)хіназолін-6-іл]акриламіду є представником нового класу високоефективних необоротних інгібіторів тирозинкінази рецепторів EGF, які, серед іншого, повинні використовуватися при лікуванні різних пухлин (WO-97/38983). Одержання відповідної вільної основи [описане в патентній заявці США 60/109065 з датою подачі заявки 19 листопада 1998р.]. Відомо, що різні поліморфні форми/гідрати активного матеріалу можуть впливати сильним чином на стабільність, розчинність, рецептурні властивості і одержання лікарського засобу. Крім того, різні поліморфні форми/гідрати активного матеріалу можуть значним чином впливати на саму дію, оскільки різні швидкості поглинання і розподілу в тілі можуть давати різну концентрацію активного матеріалу на місці дії, і, отже, можна чекати різні біологічні дії. У випадку одержання сполуки (І) з вільної основи несподівано було показано, що сполука (І) здатна утворювати різні поліморфні форми/гідрати. Ці відмінності чітко видні з їхніх спектрів порошкової рентгенографії, кривих диференціальної скануючої калориметрії і водного числа, виміряного методом Карла-Фішера, і, менш однозначно, з їх 14 спектрів. Оскільки різні поліморфні форми/гідрати сполуки (І) можуть бути чітко охарактеризовані за допомогою згаданих вище фізичних способів визначення, вищезазначений факт, що поява невідомих поліморфних форм/гідратів активного матеріалу значним чином впливає на одержання лікарського засобу, може бути взятий до уваги у випадку одержання рецептури ліків, що розглядаються і з урахуванням прийнятих в медицині умов (наприклад, умов FDA), згідно з якими не можуть бути продані на ринку лікарські засоби, які були зроблені з використанням поліморфних форм/гідратів активного матеріалу, не охарактеризованих однозначно за допомогою фізичних або хімічних властивостей. У рамках досліджень були одержані і охарактеризовані чотири різні поліморфні форми/гідрати сполуки (І), а саме: форма А з приблизно 3молями води, форма В як поліморфна сполука форми А також з приблизно 3молями води, форма Η з приблизно 7молями води і форма Μ з приблизно 1молем води. Характеристика різних форм А-Μ сполуки формули (І) одержана з їх спектрів порошкової рентгенографії, кривих диференціальної скануючої калориметрії і 14 спектрів, а також по їх водному числу, визначеному методом Карла-Фішера, і даним елементного аналізу. Вказані графіки і спектри приведені на кресленнях. Більш детально: Фіг.Ia-IVa являють собою спектри порошкової рентгенографії форм А, В, Η і Μ сполуки (І); Фіг.Ib-IVb являють собою криві диференціальної скануючої калориметрії форм А, В, Η і Μ сполуки (І) і Фіг.Ic-IVc являють собою 14 спектри форм А, В, Η і Μ сполуки (І). У випадку одержання сполуки (І) з вільної основи і водної соляної кислоти в суміші 20 частин абсолютного етанолу і 1 частини води одержують форму Μ сполуки (І) з приблизно 1молем води. Якщо форму Μ сполуки (І) викристалізовують з суміші 10 частин абсолютного етанолу і 1 частини води, одержують сполуку (І) в формі А з приблизно 3молями води. Якщо форму А сполуки (І) викристалізовують з води з подальшою прийнятною сушкою одержаних кристалів, одержують сполуку, поліморфну до форми А сполуки (І), яка позначена як форма В і також містить приблизно 3моля води. Одержання сполуки (І) з вільної основи і соляної кислоти у воді приводить, після відповідної сушки продукту, до форми В сполуки (І). Якщо форму В сполуки (І) розчинити в абсолютному метанолі і дати розчиннику випаруватися при кімнатній температурі, то утвориться форма Η сполуки (І) з приблизно 7 молями води. Форма Η також може бути одержана шляхом кристалізації форм А або В з 1н. соляної кислоти і відповідної сушки одержаних кристалів. Як вже згадувалося, різні поліморфні форми/гідрати А, В, Η і Μ сполуки (І), одержані відтворюваними шляхами, однозначно відрізняються по своїх спектрах порошкової рентгенографії і кривих диференціальної скануючої калориметрії, а також водними числами, визначеними методом Карла-Фішера, і, менш очевидно, по їх 14 спектрам. Додаткові відмінності між різними формами полягають у відмінній стабільності до нагрівання твердої речовини при 80 або 150°С. У порівнянні з формами А або В форма М, як доведено, є більш стабільною формою. Потрібно указати, що при одержанні сполуки (І) з вільної основи і соляної кислоти також можуть бути одержані продукти, які у відповідності до спектрів порошкової рентгенографії являють собою змішані форми А і В і, подібно самим формам А і В, кристалізуються з визначеним вмістом води 3моля. Різні форми сполуки (І) відповідно до винаходу є прийнятними в тій же мірі як сама сполука (І) для застосування як необоротних інгібіторів тирозинкінази, і, отже, для виготовлення доступних лікарських засобів для лікування рака, артеріосклерозу, рестенозу, ендометріозу і псоріазу. Наступні приклади служать для ілюстрації винаходу, але жодним чином не для його обмеження. Приклад 1 Одержання дигідрохлориду N-[4-(3-хлор-4-фторфеніламіно)-7-(3-морфолін-4-ілпропокси)хіназолін-6іл]акриламіду форми Μ У тригорлу колбу об'ємом 6л, забезпечену механічною мішалкою, парціальним конденсатором і краплинною лійкою, завантажують 300г Ν-[4-(3-хлор-4-фторфеніламіно)-7-(3-морфолін-4ілпропокси)хіназолін-6-іл]акриламіду і 4л абсолютного етанолу. При перемішуванні суспензію нагрівають до 35°С. Потім по краплях протягом 30сек. додають суміш 100мл концентрованої соляної кислоти і 100мл води, і реакційну суміш додатково нагрівають до 74°С. При 40°С утворюється прозорий розчин, при приблизно 50°С розчин стає каламутним і починається кристалізація. При перемішуванні реакційної суміші дають повільно охолодитися до кімнатної температури і потім додатково охолоджують на крижаній бані до 2°С протягом 2 годин. Кристали, що випали в осадок відфільтровують з відсмоктуванням і сушать в циркуляційний сушильній камері при 60°С протягом 40 годин. Потім продукт ретельно просівають через 0,5мм сито Kressner. Одержують 314,2г продукту. Вміст води по методу Карла-Фішера: 2,84 . Елементний аналіз: (C24H25CIFN 5O3 ´2НСI´Η2Ο) Обчислено: Знайдено: С 49,97 50,08 Η 5,07 5,81 Ν 12,14 12,08 СІ 18,44 18,38 F 3,29 3,15 СІ (іон) 12,39 12,20 Приклад 2 Одержання дигідрохлориду N-[4-(3-хлор-4-фторфеніламіно)-7-(3-морфолін-4-ілпропокси)хіназолін-6іл]акриламіду форми А Суспензію 120г дигідрохлориду N-[4-(3-хлор-4-фторфеніламіно)-7-(3-морфолін-4-ілпропокси)хіназолін6-іл]акриламіду форми Μ і 300мл суміші 10 частин абсолютного етанолу і 1 частини води (об./об.) нагрівають при перемішуванні до 75°С. Жовтуватий розчин фільтрують через складчастий фільтр, і фільтрат повільно охолоджують при перемішуванні. Додатково перемішують протягом 3 годин при кімнатній температурі і потім протягом 2 годин на крижаній бані. Продукт, що випав в осадок фільтрують з відсмоктуванням і сушать протягом 3 годин при 40°С і 36 годин при 60°С в циркуляційний сушильній камері. Одержують 10,7г продукту. Вміст води по методу Карла-Фішера: 8,82%. Елементний аналіз: (C24H25CIFN 5O3 ´2НСI´3Η2Ο) Обчислено: Знайдено: С 47,03 47,05 Η 5,43 5,30 Ν 11,43 11,47 СІ 17,35 17,50 F 3,10 2,98 СІ (іон) 11,57 11,53 Приклад 3 Одержання дигідрохлориду N-[4-(3-хлор-4-фторфеніламіно)-7-(3-морфолін-4-ілпропокси)хіназолін-6іл]акриламіду форми В Суспензію 250г дигідрохлориду N-[4-(3-хлор-4-фторфеніламіно)-7-(3-морфолін-4-ілпропокси)хіназолін6-іл]акриламіду форми А в 2,6л води нагрівають при перемішуванні до 50°С. Злегка каламутний розчин просмоктують через лійку Бюхнера (пористість а), і фільтрат охолоджують до кімнатної температури без перемішування. Після витримування протягом ночі в холодильнику при 4°С продукт, що випав в осадок відфільтровують з відсмоктуванням, промивають 100мл води і сушать у вакуумному ексикаторі над хлористим кальцієм при 20мбар протягом 3 днів. Одержаний продукт просівають через 1мм сито Kresner. Одержують 212,2г продукту. Вміст води по методу Карла-Фішера: 8,6%. Елементний аналіз: (C24H25CIFN 5O3 ´2НСI´3Η2Ο) Обчислено: Знайдено: С 47,03 47,28 Η 5,43 5,35 Ν 11,43 11,05 СІ 17,35 17,47 F 3,10 2,94 СІ (іон) 11,57 11,32 Приклад 4 Одержання дигідрохлориду N-[4-(3-хлор-4-фторфеніламіно)-7-(3-морфолін-4-ілпропокси)хіназолін-6іл]акриламіду форми Η У 80мл абсолютного метанолу при кімнатній температурі розчиняють 2г дигідрохлорида N-[4-(3-хлор-4фтор феніламіно)-7-(3-морфолін-4-ілпропокси)хіназолін-6-іл]акриламіду форми В. Розчин фільтрують в кристалізаційну чашку і тримають відкритим під екстрактором до повного випаровування розчинника (7 днів). Вміст води по методу Карла-Фішера: 19,95%. Елементний аналіз: (C24H25CIFN 5O3 ´2НСI´7Η2Ο) Обчислено: Знайдено: С 42,08 42,16 Η 6,03 6,20 Ν 10,22 10,24 СІ 15,53 15,76 F 2,77 2,68 СІ (іон) 10,35 10,11 Приклад 5 Одержання дигідрохлориду N-[4-(3-хлор-4-фторфеніламіно)-7-(3-морфолін-4-ілпропокси)хіназолін-6іл]акриламіду форми Η Форма Η також може бути одержана таким чином шляхом кристалізації форми В з 1н. соляної кислоти: Суспензію 1г дигідрохлориду N-[4-(3-хлор-4-фторфеніламіно)-7-(3-морфолін-4-ілпропокси)хіназолін-6іл]акриламіду форми В і 20мл 1н. соляної кислоти нагрівають при перемішуванні до 60°С. Профільтрованому розчину дають охолодитися до кімнатної температури при перемішуванні і потім витримують протягом ночі в холодильнику при 4°С. Продукт, що випав в осадок відфільтровують з відсмоктуванням, промивають невеликою кількістю води і після подрібнення і перенесення в кристалізаційну чашку сушать 2 дні при кімнатній температурі у відкритій чашці на повітрі. Приклад 6 Вивчення температурного навантаження Для вивчення термічної стабільності тверді форми А, В і Μ нагрівають у відкритих пробірках (1:110мм, d 5мм) або в пробірках, закритих скляною пробкою, на масляній бані при температурах і протягом періоду часу, приведених в таблиці. Потім досліджують чистоту продукту, що залишився за допомогою методу ВЕРХ (колонка: LimaRP18 (25´0,46см); рухома фаза: ацетонітрил:метанол:0,02Μ водний ацетат амонію:триетиламін, 55:5:40:0,05). Форма А В Μ Температурне навантаження ВЕРХ Початкова чистота (відн.%) Умови навантаження 99,28 7 днів, 80°С 99,77 16 годин, 100°С, потім 8 годин, 150°С 7 днів, 80°С 99,49 16 годин, 100°С, потім 8 годин, 150°С 8 днів, 80°С 16 годин, 100°С, потім 8 годин, 150°С (s): пробірка зі скляною пробкою ВЕРХ Чистота (відн.%) 97,51 99,02 (s) 25,28 23,45 (s) 89,39 84,40 (s) 75,32 75,28 (s) 99,62 99,61 (s) 99,43 99,43 (s)