Стронцієва сіль s-омепразолу або її гідрат, спосіб їхнього одержання та фармацевтична композиція, що їх містить

1. Стронцієва сіль S-омепразолу формули (І): 3 86335 4 чає додавання реакційноздатної солі стронцію до 16. Спосіб за п. 12, в якому основа вибрана з грулужного розчину S-омепразолу формули (III), що пи, що складається з гідроксиду літію, гідроксиду містить основу, і перемішування одержаної суміші: натрію, гідроксиду калію, аміаку, метиламіну, етиMeO ламіну, пропіламіну, диметиламіну, діетиламіну, O NH триметиламіну, триетиламіну та їхньої суміші. S N 17. Спосіб за п. 12, в якому реакційноздатна сіль N Me III (S) стронцію вибрана з групи, що складається з хлориду стронцію, броміду стронцію, сульфату стронMe OMe цію, нітрату стронцію, перхлорату стронцію, ацетату стронцію, карбонату стронцію, оксалату стронцію та їхньої суміші. MeO O N 18. Фармацевтична композиція для запобігання S N або лікування порушення, пов'язаного з кислотою N (S) Me Sr2+ 4H2O шлункового соку, яка містить стронцієву сіль SIV омепразолу або її гідрати за п. 1 або 4 у ролі актиMe OMe 2 вного інгредієнта і фармацевтично прийнятну сіль. 19. Композиція за п. 18, яку вводять у формі перорального препарату. 13. Спосіб за п. 12, в якому основу використовують 20. Композиція за п. 19, в якій кількість стронцієвої у кількості, що складає від 1 до 3 молярних еквівасолі S-омепразолу або її гідрату знаходиться в лентів, із розрахунку на S-омепразол. інтервалі від 0,1 до 95 % за масою, із розрахунку 14. Спосіб за п. 12, в якому реакційноздатна сіль на загальну масу композиції. стронцію використовується в кількості, що складає 21. Композиція за п. 20, в якій кількість стронцієвої від 0,5 до 0,75 молярного еквівалента, з розрахунсолі S-омепразолу або її гідрату знаходиться в ку на основу. інтервалі від 1 до 70 % за масою з розрахунку на 15. Спосіб за п. 12, в якому лужний розчин одерзагальну масу композиції. жують розчиненням або суспендуванням S22. Композиція за п. 18, яку вводять у формі стеомепразолу та основи в органічному розчиннику, рильного ін'єкційного препарату. вибраному з групи, що складається з метанолу, 23. Композиція за п. 18, в якій пов'язане з кислоетанолу, 1-пропанолу, 2-пропанолу, ацетонітрилу, тою шлункового соку порушення являє собою гастетрагідрофурану, ацетону та їхньої суміші, або в троезофагеальну рефлюксну хворобу, гастроенсуміші зазначеного органічного розчинника і води. терит або виразку шлунка. . Даний винахід стосується стронцієвої солі Sомепразолу або її гідрату, що має підвищену оптичну чистоту, термостабільність, розчинність і негігроскопічність, способу їхнього одержання та фармацевтичної композиції, що їх містить. Омепразол, 5-метокси-2-[[(4-метокси-3,5диметил-2-піридиніл)метил]сульфініл]-1Нбензімідазол, що має структуру формули (II), відомий як Н+/К+-АТФаза або інгібітор протонового насоса, який є ефективним в інгібуванні секреції кислоти шлункового соку для захисту клітин шлунково-кишкового тракту [див. патент ЕР №0005129], і його комерційні препарати, Losec® і Prilosec® (AstraZeneca AB), продаються як ліки для профілактики і лікування порушень, пов'язаних із кислотою шлункового соку. Готова форма даного омепразолу повинна бути покрита ентеросолюбільною оболонкою, оскільки він має структурно нейтральну молекулу і, таким чином, є термічно і хімічно нестабільним при значенні pH нижчому від нейтрального. Патент US № 4738974 описує солі омепразолу і його гідрати, наприклад, солі літію, натрію, калію, магнію, кальцію, титану, амонію і гуанідину. Зазначені солі омепразолу набагато стабільніші, ніж омепразол у нейтральній формі. Омепразол являє собою рацемічну суміш, що складається з однакових кількостей R- і Sенантіомерів. S-омепразол формули (III) є набагато переважнішим у порівнянні з R-ізомером при лікуванні виразки шлунка або дванадцятипалої кишки, гастроезофагеальної рефлюксної хвороби і т.д., оскільки R-ізомер схильний до того, щоб бути метаболізованим як неактивні метаболіти в іррегулярних варіаціях. Відповідно, робилося багато спроб розробити спосіб одержання чистого Sомепразолу, який по суті не містить R-омепразолу. Наприклад, рацемічний омепразол розділяли з виділенням S-ізомеру високоефективною рідинною хроматографією [див. Erlandsson et al., Journal of Chromatography, 535, 305-319 (1990)], і спосіб одержання кожного з енантіомерів омепразолу описаний у публікації міжнародної заявки WO 1992/08716. Однак розділені продукти S 5 86335 6 омепразолу не розглядалися як стабільна тверда ми похідними бензімідазолу, включаючи омепраречовина з фармацевтично необхідною чистотою. зол. У патенті US 6162816 описаний кристалічний SАвтори даного винаходу спробували розробиомепразол, але навіть дана кристалічна форма Sти нову сіль S-омепразолу і виявили, що стронцієомепразолу недостатньо стабільна. ва сіль S-омепразолу або її гідрат має поліпшену Патенти US 5714504 і 5693818 описують солі оптичну чистоту, термостабільність, негігроскопічS-омепразолу та їхні гідрати, наприклад, солі ліність і розчинність у порівнянні з традиційними тію, натрію, калію, магнію, кальцію та амонію. У солями. патентах US 6369085 і 6511996 описані кристалічОсновним об'єктом даного винаходу є стронціна сіль калію, а також дигідрат і тригідрат магнієвої єва сіль S-омепразолу або її гідрат і спосіб їхнього солі S-омепразолу, разом з їхніми поліморфами. одержання. Дані солі S-омепразолу мають більшу стабільність В одному аспекті даного винаходу описується у порівнянні з самим S-омепразолом. стронцієва сіль S-омепразолу формули (І) або її У цей час солі S-омепразолу з натрієм, калієм і гідрат: магнієм або їхні гідрати виведені на ринок під торговим знаком Nexium® (AstraZeneca AB) як лікарський засіб для запобігання і лікування виразки. Солі натрію і калію є переважними для перорального введення внаслідок їхньої хорошої розчинності, але вони непридатні для перорального ввеВ іншому аспекті даного винаходу описується дення через їх гігроскопічність. З іншого боку, спосіб одержання стронцієвої солі S-омепразолу негігроскопічний тригідрат магнієвої солі Sформули (І) або її гідрату, який включає стадію омепразолу переважний із точки зору введення додавання гідроксиду стронцію або іншої стронцітвердої форми омепразолу перорально, але нелеєвої солі до нейтрального або лужного розчину, гко досягнути фармацевтично необхідної оптичної що містить S-омепразол, і перемішування одержачистоти. Відповідно, тригідрат магнієвої солі Sної суміші. омепразолу піддавали сольовому обміну з пригоВ іншому аспекті даного винаходу описується тованою заздалегідь оптично чистою сіллю натрію фармацевтична композиція, що містить стронцієву або калію для досягнення задовільних терапевтисіль S-омепразолу формули (І) або її гідрат у ролі чних ефектів [див. Cotton et al., Tetrahedron Asymактивного інгредієнту і фармацевтично прийнятний metry, 11, 3819-3825 (2000)]. носій, для запобігання або лікування порушень, У публікаціях міжнародних заявок WO пов'язаних із кислотою шлункового соку. 2004/099182, WO 2005/011692, WO 2003/074514, Вищезгадані та інші об'єкти та ознаки даного WO 2005/023796 і WO 2005/023797 описані солі Sвинаходу будуть зрозумілими з подальшого опису омепразолу з барієм, цинком, трет-бутиламіном, винаходу, розглянутого разом із прикладеними адамантанаміном і aкресленнями, на яких відповідно зображені: метилциклогексанметанаміном, але дані солі не Фіг.1: порошкова рентгенограма (XPRD) крисперевершують тригідрат магнієвої солі Sталічного тетрагідрату стронцієвої солі Sомепразолу з точки зору розчинності, кристалічноомепразолу (кристалічна форма А), одержаного сті, гігроскопічності, стабільності та оптичної чисвідповідно до переважного варіанту здійснення тоти. даного винаходу в прикладі 1; У світлі попереднього рівня техніки, таким чиФіг.2: крива диференціального скануючого каном, існувала необхідність розробки поліпшеної лориметра (DSC) кристалічного тетрагідрату стросолі S-омепразолу, придатної як для введення нцієвої солі S-омепразолу (кристалічна форма А), перорально, так і для ін'єкційного введення. одержаного відповідно до переважного варіанту Стронцій являє собою лужноземельний метал здійснення даного винаходу в прикладі 1; групи IIА та існує в природі у формі 4 ізотопів, 88Sr Фіг.3: рентгенограма XPRD кристалічної без(82,58%), 87Sr (7,00%), 86Sr (9,86%) і 84Sr (0,56%). водної стронцієвої солі S-омепразолу (кристалічна Також відомо, що стронцій не викликає проблем із форма В), одержаної відповідно до іншого перебезпекою навіть при дозуванні 633мг/кг/день у щуважного варіанту здійснення даного винаходу в рів [див. P.J. Marie et al., Mineral & Electrolyte прикладі 9; Metabolism, 11, 5-13 (1985)]. Повідомляється, що Фіг.4: крива DSC кристалічної безводної стролюди споживають стронцій з їжею в середній кільнцієвої солі S-омепразолу (кристалічна форма В), кості близько 3,3мг/день на 70кг маси тіла протяодержаного відповідно до іншого переважного гом всього життя [див. Report of Toxicological варіанту здійснення даного винаходу в прикладі 9; Profile for Strontium, U.S. Department of Health and Фіг.5: рентгенограма XPRD кристалічного гідHuman Services, 2004]. Крім того, відомо, що строрату стронцієвої солі S-омепразолу (кристалічна нцій підтримує метаболізм кальцію в кісткових ткаформа С), одержаного відповідно до іншого перенинах, стимулюючи утворення кісткової тканини та важного варіанту здійснення даного винаходу в інгібуючи резорбцію кісткових тканин [див. S.P. прикладі 10; Nielsen, Bone, 35, 583-588 (2004)]. Як типовий приФіг.6: крива DSC кристалічного гідрату стронклад стронцієвих солей, які використовувалися цієвої солі S-омепразолу (кристалічна форма С), фармацевтично, відомий ранелат стронцію, строодержаного відповідно до іншого переважного нцієва сіль з ранеловою кислотою. Однак у цей варіанту здійснення даного винаходу в прикладі час невідомо стронцієвих солей зі слабокислотни10; 7 86335 8 Фіг.7: рентгенограма XPRD аморфної стронціСпостерігалося розкладання кристалічного безвоєвої солі S-омепразолу, одержаної відповідно до дного зразка при температурі близько 196°С або іншого переважного варіанту здійснення даного вище. винаходу в прикладі 11; і Інший переважний варіант здійснення даного Фіг.8: крива DSC аморфної стронцієвої солі Sвинаходу описує частковий або гетерогенний криомепразолу, одержаної відповідно до іншого пересталічний гідрат стронцієвої солі S-омепразолу, важного варіанту здійснення даного винаходу в рентгенограма XRD якого містить основний пік, прикладі 11. який має 100% значення І/Іо при 2θ±0,2, що дорівСтронцієва сіль S-омепразолу формули (І) або нює 25,2 (Фіг.5). Скан DSC кристалічного гідрату, її гідрат являє собою нову сіль S-омепразолу, яка одержаний при 5°С/хв, має ендотермічний пік, оптично чистіша, термічно стабільніша, менш гігякий починається близько 37°С і досягає максироскопічна і більш розчинна, ніж будь-яка з відпомуму близько 68°С, а також екзотермічний пік, відних магнієвих солей. який починається близько 161°С і досягає максиСтронцієва сіль S-омепразолу за даним винамуму близько 189°С (фіг.6). Спостерігалося розкходом містить дві молекули S-омепразолу, коорладання кристалічного гідрату при температурі динаційно пов'язані з іоном стронцію (II), з яким близько 160°С або вище. може бути координаційно пов'язана принаймні Відповідно до іншого переважного варіанту одна молекула Н2О. Дана стронцієва сіль Sздійснення даного винаходу, стронцієва сіль Sомепразолу або її гідрат може бути одержаний в омепразолу формули (І) також описана в аморфаморфній формі або в кристалічній формі, переній формі, та її рентгенограма XRD не містить виважно в кристалічній формі, що можна підтвердити разного характеристичного піка (Фіг.7). Скан DSC рентгенівською порошковою дифрактометрією аморфної форми, одержаний при 5°С/хв, має ен(XRD) або аналізом на диференціальному скануюдотермічний пік, який починається близько 29°С і чому калориметрі (DSC). досягає максимуму близько 56°С, а також екзотеПереважний варіант здійснення даного винармічний пік, який починається близько 183°С і доходу являє собою кристалічний тетрагідрат стронсягає максимуму близько 208°С (Фіг.8). Це говоцієвої солі S-омепразолу, представлений формурить про те, що фазовий перехід відбувається лою (IV): близько 196°С. Спостерігалося розкладання аморфної форми при температурі близько 180°С або вище. Стронцієва сіль S-омепразолу формули (І) або її гідрат задовольняє вимозі фармацевтично необхідної стійкості, оскільки вона може зберігати первинний вміст вологи, чистоту і кристалічність в Рентгенограма XRD кристалічного тетрагідраумовах тривалого зберігання (25°С при 60% відноту стронцієвої солі S-омепразолу містить основні сній вологості), в умовах прискореного старіння піки, що мають значення І/Іо принаймні 3% (І являє (40°С при 75% відносній вологості) або в стресособою інтенсивність кожного піка; Іо являє собою вих умовах (60°С і 75% відносна вологість), яких інтенсивність найвищого піка) при значеннях вона зазнавала протягом 4 тижнів або більше в 2θ±0,2 що дорівнюють 5,6, 11,1, 13,5, 14,8, 16,2, умовах замкненого простору. Особливо, кристалі17,5, 18,0, 20,1, 20,4, 21,2, 22,2, 24,5, 25,2, 26,3, чний тетрагідрат стронцієвої солі S-омепразолу 27,5, 29,8, 31,1, 32,8 і 36,5 (Фіг.1). Також, скан DSC (кристалічна форма А) є негігроскопічним і здаткристалічного тетрагідрату, одержаний при 5°С/хв, ним зберігати первинний вміст вологи у відкритому містить ендотермічний пік близько 179Дж/г, який стані при температурі від 25 до 40°С і відносній починається близько 100°С і досягає максимуму вологості від 40 до 90% протягом 2 тижнів або біпри близько 118°С, а також екзотермічний пік блильше. зько 451Дж/г, який починається близько 203°С і Крім того, стронцієва сіль S-омепразолу фордосягає максимуму близько 211°С (Фіг.2). Фактичмули (І) або її гідрат може бути фармацевтично но відмічена температура плавлення кристалічнопереважною в порівнянні з іншими солями Sго тетрагідрату знаходиться близько 202°С, і вміст омепразолу з точки зору розчинності у воді. Навологи в ньому, визначений тестом на втрату маси приклад, її розчинність у воді складає близько при висушуванні, складає від 8,0 до 9,5%, що зна17,6мг/мл, що принаймні в 10 разів вище, ніж розходиться в межах інтервалу похибки експерименту чинність тригідрату магнієвої солі S-омепразолу. від теоретичного значення 8,49%. Відповідно до даного винаходу, стронцієву Даний винахід також включає часткову або гесіль S-омепразолу формули (І) або її гідрат можна терогенну кристалічну форму стронцієвої солі Sодержати додаванням стронцієвої солі гідроксиду омепразолу або її гідрату. або іншої стронцієвої солі до нейтрального або Відповідно, інший переважний варіант здійслужного розчину, що містить S-омепразол, із понення даного винаходу описує часткову або гетедальшою перебудовою його кристалічної структурогенну кристалічну безводну стронцієву сіль Sри за необхідності. омепразолу, рентгенограма XRD якого містить Зокрема, кристалічний тетрагідрат стронцієвої основний пік, що має 100% значення І/Іо при солі S-омепразолу формули (IV) можна одержати 2θ±0,2, що дорівнює 5,8 (Фіг.3). Скан DSC кристадодаванням гідроксиду стронцію до нейтрального лічного безводного зразка, одержаний при 5°С/хв, розчину, що містить S-омепразол формули (III), має екзотермічний пік, який починається близько перемішуванням одержаної суміші до утворення 186°С і досягає максимуму близько 197°С (Фіг.4), у той час як значні ендотермічні піки не виявлені. 9 86335 10 осаду і фільтруванням і сушінням одержаного кипіння розчинника, протягом часу від ЗО хвилин осаду традиційним способом: до 24 годин. Переважно, нейтральний або лужний розчин містить 1г S-омепразолу формули (III) в об'ємі від 1 до 20мл, переважно від 3 до 10мл. Відповідно до вищеописаного способу за даним винаходом, солі S-омепразолу з високою оптичною чистотою можуть бути одержані, навіть коли як початковий матеріал використовується оптично нечистий S-омепразол. У той же час, часткову або гетерогенну кристалічну безводну стронцієву сіль S-омепразолу можна одержати висушуванням кристалічного тетрагідрату стронцієвої солі S-омепразолу при температурі від 80 до 130°С протягом від 30 хвилин Нейтральний розчин, що використовується в до 24 годин у цілях дегідратації, а за необхідності даному винаході, означає розчин, одержаний розв умовах зниженого тиску. чиненням або суспендуванням S-омепразолу в Частковий або гетерогенний кристалічний гідорганічному розчиннику, вибраному з метанолу, рат стронцієвої солі S-омепразолу можна одержаетанолу, 1-пропанолу, 2-пропанолу, ацетонітрилу, ти суспендуванням даного безводного кристалічтетрагідрофурану та ацетону, переважно з метаного зразка у воді, перемішуванням суспензії при нолу та ацетону, або в суміші одного із зазначених кімнатній температурі від 1 до 24 годин і фільтруорганічних розчинників із водою, переважно в прованням і сушінням одержаного продукту традиційпорції від 99:1 до 50:50 (об./об.). У даному винахоним способом. ді гідроксид стронцію переважно використовують у Аморфну форму стронцієвої солі Sкількості від 0,5 до 0,75 молярного еквівалента, із омепразолу можна також одержати розчиненням розрахунку на S-омепразол формули (III). Також, кристалічного тетрагідрату стронцієвої солі Sпроцедуру перемішування можна здійснювати при омепразолу в органічному розчиннику, такому як температурі, що знаходиться в діапазоні від 0°С ацетон, і видаленням органічного розчинника з до температури кипіння розчинника, протягом часу одержаного розчину упарюванням при зниженому від 30 хвилин до 24 годин. тиску або сушінням при розпиленні. Альтернативно, кристалічний тетрагідрат Стронцієва сіль S-омепразолу формули (І) або стронцієвої солі S-омепразолу можна одержати її гідрат, як зазначено вище, має високу оптичну додаванням реакційноздатної стронцієвої солі до чистоту, що складає принаймні 99,0% енантіомерлужного розчину S-омепразолу формули (III), що ного надлишку (ее), негігроскопічна і має хорошу містить основу, перемішуванням одержаної суміші стійкість до вологи і нагрівання, так що вона може до утворення осаду і фільтруванням і сушінням використовуватися у фармацевтичних цілях для одержаного осаду традиційним способом. Реакзапобігання або лікування порушень, пов'язаних із ційноздатна стронцієва сіль може бути вибрана з кислотою шлункового соку, таких як гастроезафахлориду стронцію, броміду стронцію, сульфату геальна рефлюксна хвороба, гастроентерит і вистронцію, нітрату стронцію, перхлорату стронцію, разка шлунка, викликаних підвищеною кислотнісацетату стронцію, карбонату стронцію та оксалату тю. стронцію, переважно з хлориду стронцію та ацетаВідповідно, даний винахід описує фармацевту стронцію. Лужний розчин означає розчин, одертичну композицію, що містить стронцієву сіль Sжаний розчиненням або суспендуванням Sомепразолу формули (І) або її гідрати у ролі актиомепразолу та основи в органічному розчиннику, вного інгредієнту. вибраному з метанолу, етанолу, 1-пропанолу, 2Фармацевтична композиція за даним винахопропанолу, ацетонітрилу, тетрагідрофурану та дом може вводитися декількома способами, вклюацетону, переважно з метанолу та ацетону, або в чаючи пероральне, ректальне та ін'єкційне ввесуміші одного із зазначених органічних розчинників дення, переважним є пероральний спосіб. із водою, переважно в пропорції від 99:1 до 50:50 Для введення перорально фармацевтична (об./об.). Основа може бути вибрана з гідроксиду композиція за даним винаходом може мати форму літію, гідроксиду натрію, гідроксиду калію, аміаку, таблеток, капсул, пілюль і таке інше і може входиметиламіну, етиламіну, пропіламіну, диметиламіти до складу готової форми з фармацевтично прину, діетиламіну, триметиламіну і триетиламіну, йнятними носіями, розчинниками або наповнювапереважно з гідроксиду натрію і гідроксиду калію. чами. Прикладами придатних носіїв, розчинників і У даному варіанті здійснення основу переважно наповнювачів є наповнювачі, такі як крохмаль, використовують у кількості, що знаходиться в діацукор і маніт; наповнювачі або поліпшуючі агенти, пазоні від 1 до З молярних еквівалентів, із розратакі як фосфат кальцію і похідні оксиду кремнію; хунку на 1 моль S-омепразолу формули (III), і кільзв'язуючі агенти, такі як целюлозні похідні карбоккість реакційноздатної стронцієвої солі переважно симетилцелюлози або гідроксипропілцелюлози, знаходиться в діапазоні від 0,5 до 0,75 молярного желатин, сіль аргінової кислоти і полівінілпіроліеквівалента, з розрахунку на основу. Перемішудон; змащувальні агенти, такі як тальк, стеарат вання можна здійснювати при температурі, що магнію або кальцію, гідрогенізована рицинова олія знаходиться в діапазоні від 0°С до температури і твердий поліетиленгліколь; дезінтегрувальні засоби, такі як повідон, кроскармелоза натрію і крос 11 86335 12 повідон; і поверхнево-активні речовини, такі як - Умови елюювання: Na2HPO4-NaH2PO4 буфеполісорбат, цетиловий спирт і моностеарат гліцерний розчин/СН3СN=75/25 (об./об.) рину. Крім того, різні фармацевтичні композиції, Умови В: Для вимірювання оптичної чистоти що містять певну кількість активного інгредієнту, стронцієвої солі S-омепразолу разом із або без добавок, таких як зазначені напо- Колонка: Chiral-AGP, 5мкм (150мм´4мм) внювачі, розчинники або добавки, можуть бути - Детектор: 280нм приготовані відповідно до будь-якого з традицій- Швидкість потоку: 0,8мл/хв них способів [див. Remington's Pharmaceutical SciУмови елюювання: NaH2PO4 буферний розчин ence, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 19th (рН 6,5)/CH3CN=10/90 (об./об.) Edition, 1995].