Спосіб отримання кандесартану цилексетилу

1. Спосіб отримання кандесартану цилексетилу, що включає зняття тритильної захисної групи з тетразолілу в кандесартану цилексетилі із захищеним тетразолілом в органічному розчиннику у присутності кислоти Льюїса. 2. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що захисна група на тетразолілі є трифенілметильною (тритильною) захисною групою. 3. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що органічний розчинник є розчинником або сумішшю розчинників, вибраних з наступної групи: спирти, ацетати, прості ефіри, аміди, нітрили, галогеновані вуглеводні, кетон, алкани, циклоалкани, ароматичні вуглеводні і органічні карбонати. 4. Спосіб за п. 3, який відрізняється тим, що суміш розчинників складається з полярного розчинника і неполярного розчинника. 5. Спосіб за п. 4, який відрізняється тим, що полярний розчинник вибирають з групи спиртів, амідів, кетону і нітрилів. 6. Спосіб за п. 4, який відрізняється тим, що неполярний розчинник вибирають з групи, що складається з галогенованих вуглеводнів, алканів, циклоалканів, ароматичних вуглеводнів і органічних карбонатів. 7. Спосіб за п. 4, який відрізняється тим, що полярний органічний розчинник є метанолом. 2 (19) 1 3 91073 4 переважно воду, додають в кількості від 0 % (об/об) до 10 % (об/об), переважно від 1 до 5 %. 16. Спосіб за будь-яким із пп. 13 і 14, який відрізняється тим, що реакційну суміш нагрівають до температури від 0 °С до 120 °С, переважно до температури кипіння, протягом від 0,5 до 10 годин, переважно від 2 до 5 годин. 17. Спосіб за будь-яким із пп. 1, 13 і 14, який відрізняється тим, що як відповідний органічний розчинник для реакції використовують спирти, ацетати, прості ефіри, аміди, нітрили і їхні суміші. 18. Спосіб за п. 17, який відрізняється тим, що на стадії (іі) як розчинник для реакції використовують метанол. 19. Спосіб за будь-яким із пп. 1, 13 і 14, який відрізняється тим, що виділення одержаного кандесартану цилексетилу включає кристалізацію, осадження, ліофілізацію, екстракцію, включаючи екстракцію в надкритичних станах або з використанням стиснутих газів, розпорошувальне сушіння або будь-яку іншу процедуру, відому фахівцю в даній галузі. 20. Спосіб за будь-яким із пп. 1, 13 і 14, який відрізняється тим, що одержують кандесартану цилексетил, який містить менше ніж приблизно 5000 частин на мільйон залишкових розчинників. Даний винахід відноситься до покращеного способу виробництва кандесартану, а також його фармацевтично прийнятних солей і складних ефірів в якості активних інгредієнтів ліків для лікування гіпертензії, а також пов'язаних з нею захворювань і станів. Кандесартану цилексетил формули (І) описується з хімічної точки зору як (+/-)-1[[(циклогексилокси)карбоніл]окси]етил-2-етокси-1[[2'-(1Н-тетразол-5-іл)-1,1'-біфеніл-4-іл]метил]-1Нбензімідазол-7-карбоксилат. Завдяки своїй здатності інгібувати ангіотензин-перетворюючий фермент він широко використовується для лікування гіпертензії, а також пов'язаних з нею захворювань і станів. Будучи антагоністом рецептора ангіотензину другого типу, кандесартану цилексетил не володіє побічними ефектами, властивими антагоністам кальцію і показує високу стабільність і безперечні лікувальні ефекти. В даний час він продається в рацемічній суміші. Його проводять відповідно до опублікованих патентів, наприклад, ЕР 0 720 982 В1 і ЕР 0 459 136. вигляді трифенілметанової (тритильної) групи в метиловому спирті у присутності соляної кислоти. Недоліками цієї процедури є вельми низький вихід, а також те, що продукт потребує хроматографічного очищення. ЕР 0 668 2 72 описує покращений спосіб зняття захисту шляхом використання розчину безводного хлороводня в метанолі. При цьому дещо збільшується вихід, в порівнянні з ЕР 0 720 982 В1, проте частка продуктів розпаду залишається високою. Іншими недоліками вищеописаних способів є застосування висококорозійних кислот, а також необхідність очищення реакційної суміші за допомогою комплексної екстракції або хроматографії. У WO 2005/021535 описується отримання кандесартану цилексетилу за допомогою зняття захисту у вигляді тритильної групи за допомогою сольволіза безводним спиртом, що містить 1-5 атомів вуглецю, при кип'ятінні із зворотним холодильником в нейтральних або слаболужних умовах. Повідомляється, що вихід кандесартану цилексетилу складає при цьому від 76% до 91%, що також не є оптимальним для промислового виробництва, а час реакції, як повідомляється в заявці, складає 24 години, що також є недоліком з промислової точки зору. Крім того, значна тривалість реакції при температурі кипіння звичайно приводить до високого вмісту продуктів розпаду. У WO 2005/037821 описується зняття захисту з тетразольної групи з (+/-)-1[[(циклогексилокси)карбоніл]окси]етил-2-етокси-1[[2'-(N-трифенілметилтетразол-5-іл)-1,1'-біфеніл-4іл]метил]-1Н-бензімідазол-7-карбоксилату (тритилкандесартану цилексетилу) за допомогою метансульфонової, п-толуолсульфонової, мурашиної і трифтороцтової кислот або шляхом кип'ятіння тритилкандесартану цилексетилу із зворотним холодильником в суміші толуолу, метанолу і води. Недоліки цих способів полягають в тому, що зняття захисту виявляється неповним, а також в тому, що кінцевий продукт в більшості випадків виділяють у вигляді в'язкої маслянистої рідини зважаючи на наявність домішок. WO 2005/051928 описує способи отримання тетразольних сполук, що включають видалення захисних груп з N-захищених тетразольних сполук, Як буде вказано нижче, для отримання кандесартану цилексетилу було б вельми вигідно використовувати ефективніший і більш економічний технологічний процес. ЕР 0 720 982 В1 описує отримання кандесартану цилексетилу за допомогою зняття захисту у 5 зокрема, з кандесартану цилексетилу, за допомогою органічних кислот. Оскільки застосовують низьку температуру, від 30°С до 35°С, вихід не перевищує 60%, і застосовуються додаткові стадії екстрагування і очищення на активованому вугіллі і циліті, що ясно вказує на присутність небажаних побічних продуктів та/або присутність початкової речовини. Згідно даного винаходу запропонований покращений спосіб синтезу для виробництва кандесартану, а також його фармацевтично прийнятних солей і складних ефірів в якості активних інгредієнтів лікарського засобу для лікування гіпертензії, а також пов'язаних з нею захворювань і станів, який включає видалення захисної групи з тетразольної групи в органічному розчиннику у присутності кислоти Люіса. Під кислотами Люіса в цілому розуміють речовини, що мають незаповнену орбіталь та/або доступну LUMO (lowest unoccupied molecular orbital - нижню незаповнену молекулярну орбіталь), а також речовини з повним або частковим позитивним зарядом. Звичайно застосовують такі кислоти Люіса, як трифторид бору, тригалід алюмінію та/або дигалід цинку. У переважному варіанті здійснення даного винаходу запропонована покращена реакція зняття захисту, що приводить до утворення кандесартану, а також його фармацевтично прийнятних солей і складних ефірів, яка полягає у видаленні трифенілметанової (тритильної) захисної групи з тетразольної групи в полярному органічному розчиннику у присутності кислоти Люіса. Переважно в якості кислоти Люіса застосовують який-небудь дигалід цинку, зокрема, дифторид, дихлорид, дибромід або дийодид цинку. Переважніше застосовують дихлорид цинку. Несподівано було виявлено, що при виготовленні кандесартану, а також його фармацевтично прийнятних солей і складних ефірів, переважно кандесартану цилексетилу, реакція видалення захисної групи з тетразоліла, зокрема, у разі захисту тетразолілу тритильної групою, має більший вихід, якщо її здійснюють в полярному органічному розчиннику і у присутності кислоти Люіса. Тривалість реакції при цьому скорочується в порівнянні з реакціями зняття захисної групи, відомими з рівня техніки, і в результаті, одержують кандесартану цилексетил з меншим вмістом домішок. Відповідно до іншого аспекту, згідно даному винаходу запропонований кандесартану цилексетил, що по суті не містить 2-домішок структурної формули (II): 91073 6 де R1 є алкілом або алкіларилом, таким як метил, етил, бензил і т.п., а R2 є Η або захисною групою для тетразолілу, такою як, наприклад, трифенілметил (тритил). Нижче описуються переважні варіанти здійснення даного винаходу. Згідно даному винаходу запропонований покращений спосіб синтезу для виробництва кандесартану цилексетилу, який включає видалення трифенілметанової (тритильної) захисної групи в органічному розчиннику у присутності кислоти Люіса. Початкова речовина, що є похідною кандесартану або кандесартану у вигляді вільної кислоти, переважно складний ефір кандесартану, переважніше (+/-)-1-[[(циклогексилокси)карбоніл]окси]етил2-етокси-1-[[2'-25(N-трифенілметил тетразол-5-іл)1,1'-біфеніл-4-іл]метил] 1Н-бензімідазол-7карбоксилат (тритилкандесартану цилексетил), може бути одержано, як описано в літературі (напр., J. Med. Chem. 1993, 36, 2343-2349), або будьяким іншим способом, відомим фахівцям, і може застосовуватися у вигляді твердої речовини або розчину. Відповідно, тритилкандесартану цилексетил може застосовуватися в очищеному вигляді, у вигляді розчину, або у вигляді неочищеної реакційної суміші. У першому варіанті здійснення даного винаходу запропонована покращена реакція зняття захисту, що приводить до утворення кандесартану, а також його фармацевтично прийнятних солей і складних ефірів, яка включає видалення захисної групи з тетразольної групи в полярному органічному розчиннику у присутності кислоти Люіса, яка представляє собою класичну речовину з нестачею електрона, таку, наприклад, як трифторид бору, тригалід алюмінію, дигалід цинку і т.п. Переважно застосовують який-небудь дигалід цинку, переважніше дихлорид цинку. У переважному варіанті здійснення захисною групою на тетразолілі є трифенілметил (тритил). Спосіб отримання (+/-)-1[[(циклогексилокси)карбоніл]окси]етил-2-етокси-1[[2'-(1Н-тетразол-5-іл)-1,1'-біфеніл-4-іл]метил]-1Нбензімідазол-7-карбоксилату (кандесартану цилексетилу) включає: і) трансетерифікацію або етерифікацію похідного кандесартану із захищеним тетразолілом або кандесартану в кислотній формі із захищеним тетразолілом з отриманням кандесартану цилексетилу із захищеним тетразолілом; іі) обробку кандесартану цилексетилу із захищеним тетразолілом кислотою Люіса у відповідному органічному розчиннику або в суміші відповідних органічних розчинників; ііі) додавання другого розчинника, переважно, води і нагрівання реакційної суміші; iv) виділення одержаного кандесартану цилексетилу. Якщо трансетерифікацію на стадії (і) здійснюють з похідним кандесартану із захищеним тетразолілом, наприклад, етиловим ефіром тритилзахищеного кандесартану, дуже важливо, щоб після закінчення стадії (і) вміст використовуваного похідного кандесартану із захищеним тетразолі 7 лом, наприклад, етилового ефіру тритилзахищеного кандесартану, складав менше 0,5%, оскільки інакше можуть утворитися небажані домішки, наприклад, етиловий ефір кандесартану, від якого складно позбавитися на стадії (iv). Якщо на стадії (і) здійснюють етерифікацію кандесартану у формі кислоти із захищеною тетразольною групою, слід звернути увагу на вміст похідних кандесартану із захищеною тетразольною групою, наприклад, на етиловий ефір кандесартану з тритильним захистом. Переважно, вміст похідних кандесартану із захищеною тетразольною групою, наприклад, етилового ефіру кандесартану з тритильним захистом повинно бути нижче 0,4%. У переважному варіанті здійснення даного винаходу спосіб отримання (+/-)-1[[(циклогексилокси)карбоніл]окси]етил-2-етокси-1[[2'-(1Н-тетразол-5-іл)-1,1'-біфеніл-4-іл]метил]-1Нбензімідазол-7-карбоксилату (кандесартану цилексетилу) включає: іі) обробку (+/-)-1[[(циклогексилокси)карбоніл]окси]етил-2-етокси-1[[2'-(N-трифенілметилтетразол-5-іл)-1,1'-біфеніл-4іл]метил]-1Н-бензімідазол-7-карбоксилату (тритилкандесартану цилексетилу) кислотою Люіса у відповідному органічному розчиннику; ііі) додавання другого розчинника, переважно, води, і нагрівання реакційної суміші; iv) виділення одержаного кандесартану цилексетилу. Переважним способом отримання кандесартану цилексетилу є такий спосіб, при якому кислота Люіса є дигалідом цинку, переважно, дихлоридом цинку. Кислоту Люіса додають в кількості від 0,4 до 1,5 еквівалентів, переважно в кількості від 0,6 до 1,2 еквівалента, переважніше в кількості від 0,7 до 1,0 еквівалента. Другий розчинник на стадії (ііі), переважно воду, додають в кількості від 0% (об/об) до 10% (об/об), переважно від 0,5% (об/об) до 10% (об/об), переважніше від 1 до 5%. Як другий розчинник можуть додавати якийнебудь полярний розчинник, до нагрівання або в ході нагрівання. Переважно другий розчинник є водою. На стадії (ііі) реакційну суміш нагрівають до температури від 0°С до 120°С, переважно до температури кипіння, протягом часу від 0,5 до 10год., переважно від 2 до 5 год. У першому варіанті здійснення як відповідні органічні розчинники на стадії (іі) використовують спирти, ацетати, прості ефіри, аміди, нітрили, галогеновані вуглеводні, кетон, алкани, циклоалкани, ароматичні вуглеводні або органічні карбонати. Переважно органічний розчинник є спиртом, і найпереважніше органічний розчинник є метанолом. У другому варіанті здійснення як відповідні органічні розчинники на стадії (іі) використовують суміші органічних розчинників згідно першому варіанту здійснення. Переважно використовують суміші спирту з неполярним органічним розчинником, таким, наприклад, як галогеновані вуглеводні, алкани, циклоалкани, ароматичні вуглеводні або органічні карбонати, переважніше застосовують суміші спирту з галогенованим вуглеводнем, най 91073 8 переважніше ж суміші, які застосовують як розчинник на стадії (іі), є сумішами метанолу з хлористим метиленом. Конверсія початкової речовини є майже повною, оскільки в реакційній суміші залишається менше 2% початкової речовини (тритил кандесартану цилексетилу). Кількість побічного продукту 2оксокандесартану цилексетилу в реакційній суміші складає менше 2%. Виділення одержаного кандесартану цилексетилу включає кристалізацію, осадження, ліофілізацію, екстракцію, зокрема, екстракцію в надкритичних умовах або з використанням стиснутих газів, розпорошуючої сушки або будь-якої іншої процедури, відомої фахівцям в даній області. У першому варіанті здійснення, де для реакції на стадії (іі) застосовують прості органічні розчинники, на стадії виділення (iv) реакційну суміш охолоджують до температури нижче 30°С, нейтралізують до значень рН від 5 до 8, переважно до рН від 6 до 7, за допомогою розчину основи, яка може бути неорганічною основою, такою як NaOH, КОН, LiOH, Ca(OH)2, Na2CO3, NaHCO3, K2CO3, КНСО3, неорганічних фосфатів або органічною основою, такою як аміни. Переважно використовують карбонати і фосфати, і найпереважніше як основи для нейтралізації реакційної суміші застосовують гідрокарбонати. Після нейтралізації летючі компоненти реакційної суміші випаровують під вакуумом, до реакційної суміші додають розчинник, що не змішується з водою, разом з деякою кількістю води, і кандесартану цилексетил екстрагують в органічну фазу. Органічні фракції збирають, промивають водою або розсолом і осушують над осушувачем, таким як безводний натрій або сульфат магнію (VI). Екстракцію здійснюють при температурі нижче за 50°С, переважно нижче 30°С, переважніше нижче 20°C. Як розчинники для екстракції, що не змішуються з водою, можуть використовувати ацетати (наприклад, етилацетат, метилацетат, ізопропілацетат, пропілацетат, бутилацетат, ізобутилацетат), прості ефіри (наприклад, діетиловий ефір, диізопропіловий ефір, трет-бутилетиловий ефір) галогеновані вуглеводні (такі як хлористий метилен), толуол і вуглеводні (гептан, гексан, циклогексан). Органічну фазу частково випаровують під вакуумом до об'єму, що становить приблизно від 1/2 до 1/5 первинного об'єму, і до концентрату додають неполярний розчинник. Як неполярний розчинник можуть додавати вуглеводні (гептан, гексан, циклогексан), толуол або ефіри. Після додавання неполярного розчинника суміш перемішують і охолоджують нижче 20°С протягом від 2 до 24год. У другому варіанті здійснення, коли як відповідний органічний розчинник на стадії (іі) застосовують суміші органічних розчинників, на стадії виділення (iv) реакційну суміш охолоджують до температури нижче за 30°С, можливо, розбавляють неполярним органічним розчинником (таким як галогеновані вуглеводні, алкани, циклоалкани, ароматичні вуглеводні, органічні карбонати) і про 9 мивають водою або сольовим розчином. Органічну фазу осушують над осушувачем, таким як безводний сірчанокислий натрій або магній. Екстракцію здійснюють при температурі нижче за 50°С, переважно нижче 30°С, переважніше нижче 20°С. Органічну фазу повністю або частково відганяти при зниженому тиску, залишок, можливо, розводять неполярним органічним розчинником, після чого додають другий органічний розчинник. Переважно перший розчинник є хлористим метиленом, а як другий органічний розчинник, що додається після відгонки, застосовують складні або прості ефіри (такі як діетиловий ефір, етилметиловий ефір, диізопропіловий ефір, трет-бутилетилвий ефір, метилциклопентиловий ефір, тетрагідрофуран, метилацетат, етилацетат, пропілацетат, ізопропілацетат, ізобутилацетат, трет-бутилацетат і бутилацетат), толуол, ксилол і циклогексан. Після додавання другого розчинника суміш перемішують і охолоджують нижче 30°С протягом від 2 до 24год. Як у першому, так і в другому варіантах здійснення після закінчення стадії очищення (iv) продукт (неочищений кандесартану цилексетил), що випав в осад або що кристалізувався, збирають і висушують протягом до 10 годин при температурі від 10 до 50°С до отримання кандесартану цилексетилу, що містить менше 5000 частин на мільйон залишкових розчинників. Для сушки одержаного кандесартану цилексетилу можуть застосовувати всі способи висушування, відомі середньому фахівцю у області техніки, такі, наприклад, як висушування на повітрі, вакуумна сушка, сушка в псевдозрідженому шарі, включаючи сушку в псевдозрідженому шарі за допомогою вологого повітря або інертного газу, і розпорошуючу сушку. Переважно застосовують вакуумну сушку. Неочищений продукт можуть перекристалізовувати з органічних розчинників, таких як спирти, кетон, складні ефіри і нітрили та/або їхні суміші. Можуть також застосовувати суміші вказаних розчинників зпростими і складними ефірами, галогенованими вуглеводнями і вуглеводнями. Неочищений продукт можуть, крім того, суспендувати в органічному розчиннику, такому як прості ефіри (діетиловий ефір, етилметиловий ефір, диізопропіловий ефір, трет-бутилетиловий ефір, метилциклопентиловий ефір, тетрагідрофуран), складні ефіри (метилацетат, етилацетат, пропілацетат, ізопропілацетат, ізобутилацетат, трет-бутилацетат і бутилацетат), алкани (гексан, гептан, петролейний ефір, циклогексан), толуол і ксилол. Кристалічні форми продуктів, перекристалізованих з вищезгаданих розчинників відповідали описаним в літературі (Chem. Pharm. Bull 47(2) 182-186 (1999). В ході перекристалізації і фільтрування можуть утворюватися сольвати кандесартану цилексетилу. Важливо контролювати розмір частинок кандесартану цилексетилу в ході його отримання. У даній роботі застосовують частинки з середнім розміром від 10 до 100мкм, переважно менше 50мкм, які звичайно одержують при кристалізації кандесартану цилексетилу з органічних розчинників або їхніх сумішей з водою при перемішуванні. 91073 10 Якщо перемішування не проводять, кристалізація з органічних розчинників або їхніх сумішей з водою може приводити також до утворення більш крупних частинок з середнім діаметром більше 100мкм, які потрібно розмелювати або обробляти яким-небудь іншим чином для зменшення розміру частинок перед використанням їх у фармацевтичних складах. В результаті перемелювання можуть одержувати частинки з середнім діаметром менше 3мкм. Для цих цілей як млинове устаткування звичайно використовують струменеві млини, кульові млини або молоткасті млини. Проте потрібно контролювати не тільки середній розмір частинок, але і розподіл частинок за розмірами. Середній розмір частинок і розподіл частинок за розмірами важливі, щоб забезпечити промислову застосовність технологічного процесу, тобто добитися того, щоб він не приводив до сегрегації інгредієнтів суміші для таблетування, у випадку якщо таблетування/пресування не проводять відразу після виготовлення суміші для таблетування. Інший варіант здійснення даного винаходу відноситься до кандесартану цилексетилу, що по суті не містить 2-оксодомішок структурної формули (II): де Rх є алкілом (зокрема, C1-8-алкіл) або алкіларил (зокрема, С1-6-алкіл-С6-10-арил), такий як метил, етил, бензил і т.п.; a R2 є Η або захисною групою на тетразольній групі, такою, наприклад, як трифенілметил; та/або що по суті не містить похідних кандесартану із захищеною або незахищеною тетразольною групою, таких як етиловий ефір тритил-захищеного кандесартану і етиловий ефір кандесартану формули (III) і формули (IV): 11 91073 Переважно, згідно даному винаходу запропонований кандесартану цилексетил, що по суті не містить 2-оксодомішок, а також що по суті не містить похідних кандесартану із захищеною або незахищеною тетразольною групою, таких як етиловий ефір тритил-захищеного кандесартану і етиловий ефір кандесартану. Згідно даному винаходу також запропонований спосіб синтезу кандесартану цилексетилу, що містить 2-оксодомішки в кількості не більше 0,10%, переважно не більше 0,05%, і похідні кандесартану із захищеною або незахищеною тетразольною групою, наприклад, етиловий ефір тритил-захищеного кандесартану або етиловий ефір кандесартану в кількості не більше 0,15%, переважно не більше 0,1%. Всі приведені тут відсотки є мас.%. 2-оксодомішки і похідні кандесартану із захищеною або незахищеною тетразольною групою виявляли способом ВЕРХ, що включає: Устаткування ВЕРХ: Agilent 1100 Оцінка даних: ChemStation Умови хроматографії: Колонка: Zorbax Eclipse XDB C-18, 1,8мкм, 50×4,6мм Рухома фаза: Розчинник Α: 0,01Μ натрію дигідрофосфат, рН 2,5 Розчинник В: ацетонітрил Градієнт: Час (хв) 0 16 18 19 %А 55 5 5 55 %В 45 95 95 45 Промивання колонки 2хв Температура колонки 30°С Швидкість потоку: 1,0мл/хв. Виявлення: УФ, 225нм Ін'єкція: 10мкл Розчин для порівняння (СР) СР1: Розчиняли 5 міліграм стандартного кандесартану цилексетилу і по 5 міліграм проміжних продуктів синтезу кандесартану - тритилкандесартану цилексетил і тритилкандесартан - в ацетонітрилі і розбавляли до 10,0мл. СР2: Розбавляли 1,0мл цього розчину ацетонітрилом до 100,0мл. Тестовані розчини (ТР) 12 ТР1: 20,0мкл реакційної суміші розбавляли ацетонітрилом до 20,0мл. ТР2: близько 10 міліграм тестованої речовини розчиняли в ацетонітрилі і розбавляли ацетонітрилом до 25,0мл. Якщо хроматограми реєстрували в прописаних умовах, то час утримання канрдесартана складав близько 7хв., відносний час утримання тритилкандесартану цилексетилу складав близько 1,2, відносний час утримання тритилкандесартану - близько 2,1, а аналогічні параметри для 2оксокандесартану цилексетилу Ph3COH, Ph3COMe, Ph3COEt складали відповідно 0,6, 0,8, 1,3, 1,4. Відносний час утримання етилового ефіру тритилкандесартану складав близько 1,8, а відносний час утримання етилового ефіру кандесартану складав близько 0,5. Спосіб оцінки був % площі. Даній винахід ілюструється нижченаведеними прикладами, які не обмежують його. Точки плавлення визначали за допомогою апарату Коффлера для визначення температури плавлення, а інфрачервоні спектри знімали за допомогою спектрометра Paragon 100 Perkin-Elmer FT-IR. Приклади Порівняльний приклад 1 (WO 2005/021535, приклад 12) Суміш тритилкандесартану цилексетилу (0,43г) і метанолу (8,6мл) перемішували і кип'ятили із зворотним холодильником 24 години. Потім одержану реакційну суміш аналізували ВЕРХ (високоефективною рідинною хроматографією). Кандесартану цилексетил: 64,9% Тритилкандесартану цилексетил: 0,64% 2-оксокандесартану цилексетил: 8,0% Суміш упарювали до 1/4 первинного об'єму, і після охолоджування фільтрували кристали, що випали. Фільтрат упарювали, залишок після упарювання перекристалізовували в циклогексані. При цьому одержували білі кристали (ВЕРХ % площі: кандесартану цилексетил: 76,1%, тритилкандесартану цилексетил: 1,2%, 2оксокандесартану цилексетил: 10,9%). Порівняльний приклад 2 (WO2005/037821, приклад 5) Розчин, що містить тритилкандесартану цилексетил (0,43г), мурашину кислоту (0,38мл), хлористий метилен (1,7мл) і метанол (0,9мл) перемішували 5 годин при 25°С. Після зазначеного терміну аналізували одержану суміш. ВЕРХ % площі, 5 годин: кандесартану цилексетил: 68,1%, тритилкандесартану цилексетилу: 12,4%, 2-оксокандесартану цилексетил: 0,5% ВЕРХ % площі, 7 годин: кандесартану цилексетил: 64,6%, трчтилкандесартану цилексетил: 14,9%, 2-оксокандесартану цилексетил: 1,7 % ВЕРХ % площі, 23 годин: кандесартану цилексетил: 61,6%, тритилкандесартану цилексетил: 18,4%, 2-оксокандесартану цилексетил: 2,2%. Приклад 1 Суміш, що складається з 0,43г (0,5ммоль) тритилкандесартану цилексетилу, 15мл метанолу, 0,05г (0,37ммоль) ZnCl2 і 0,4мл води, перемішували при кип'ятінні із зворотним холодильником протягом 2,5год. Реакційну суміш піддавали аналізу 13 91073 (ВЕРХ % площі: кандесртана цилексетил: 75,5%, тритилкандесартану цилексетил: 1,2%, 2оксокандесартану цилексетил: 1,6%) і остуджували до кімнатної температури. Потім суміш нейтралізували до рН 6,11 додаванням насиченого розчину NaHCO, і випаровували метанол. До одержаної суміші додавали етилацетат (15мл) і воду (10мл) і суміш інтенсивно перемішували. Після розділення фаз органічну фазу промивали 10мл води. Потім органічну фазу осушували над Na2SO4, фільтрували і випаровували до 1/4 початкового об'єму. До маслянистого залишку додавали 10мл гептану, і одержану суміш охолоджували нижче 0°С. Продукт, що випав в осад, збирали фільтруванням і висушували. Приклад 2 Суміш 1,55г (1,8ммоль) тритилкандесартану цилексетилу, 5,4мл метанолу, 22мл хлористого метилену, 0,05г (1,61ммоль) ZnCl2 та 0,5мл води кип'ятили із зворотним холодильником 5год. при перемішуванні. Реакційну суміш аналізували Комп’ютерна верстка А. Рябко 14 (ВЕРХ % площі: кандесартану цилексетил: 76,3%, тритилкандесартану цилексетил: 1,8%, 2оксокандесартану цилексетил: 0,7%, етиловий ефір кандесартану 0,09%.) і остуджували до кімнатної температури. Потім до суміші додавали 36мл хлористого метилену і 55мл води. Фази розділяли, і органічну фазу промивали 2×55мл води. Потім органічну фазу осушували над Na2SO4, фільтрували і випаровували до отримання маслянистого залишку. Цей залишок розводили в 1,6мл хлористого метилену, потім додавали 16мл ізопропілацетату. Одержану суміш перемішували 24 години при 0°С. Продукт, що випав в осад, збирали фільтруванням і висушували. Потім одержаний продукт суспендували в 5мл трет-бутилметилового ефіру. Цю суміш перемішували протягом 2-го годинника. Продукт збирали фільтруванням і сушили при 40°С протягом 2 годин, у вакуумній сушарці (0,7г). ВЕРХ % площі: кандесартану цилексетил: 99,6%, 2-оксокандесартану цилексетил: 0,00%, етиловий ефір кандесартану 0,08%. Підписне Тираж 28 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601