Набір для лікування людей, що страждають трахомою, який містить офтальмологічну композицію, виготовлену з азитроміцину та середньоланцюгових тригліцеридів жирних кислот

1. Набір для лікування людей, що страждають трахомою, що містить офтальмологічну композицію, виготовлену з азитроміцину та середньоланцюгових тригліцеридів жирних кислот у концентрації між 1 % і 2 % мас. азитроміцину дигідрату, в даних тригліцеридах, який відрізняється тим, що містить чотири або шість флаконів для одноразового введення кожному пацієнтові по одній каплі в кожне око двічі на день не менше ніж два дні та не більше ніж три дні. 2. Набір за п. 1, який відрізняється тим, що лінійні середньоланцюгові тригліцериди жирних кислот містять від 50 % до 60 % каприлової кислоти та від 30 % до 40 % капронової кислоти. 3. Набір за пп. 1, 2, який відрізняється тим, що флакони для одноразового введення виготовляються індивідуально у формі пластикових ампул з носиком для введення, що закінчується шийкою, що ламається вручну. 4. Набір за будь-яким з пп. 1-3, який відрізняється тим, що офтальмологічний розчин вводиться двічі на день в кожне око з iнтepвaлом принаймні шість годин між введеннями впродовж двох або трьох днів. 2 (19) 1 3 Даний винахід відноситься до застосування азитроміцину для приготування лікарського засобу, призначеного для лікування та/або попередження очних інфекцій. Він також відноситься до лікарського засобу на основі азитроміцину у формі, відповідній повному курсу лікування бактерійного кон'юнктивіту, зокрема, трахоми або гнійного кон'юнктивіту. Азитроміцин, або М-метил-11-аза-10дезоксо~10-дигідроеритроміцин, є антибіотиком класу макролідів, який відомий своєю антибактерійною активністю, зокрема, спектром своєї дії, особливо придатної для лікування інфекцій слизистої оболонки ока. Насправді, велика частина патогенних видів, відповідальних за інфекції цього типу, проявляє чутливість до цього антибіотика. Разом із звичайними, або гнійними кон'юнктивітами, азитроміцин особливо переважно використовувати для лікування хламідійних кон'юнктивітів зважаючи на високу чутливість внутрішньоклітинних і атипічних бактерій до азитроміцину. Хламідійні кон'юнктивіти, частота яких в західних країнах, ймовірно, недооцінюється, передаються або при прямому контакті із зараженими генітальними виділеннями (як у разі новонароджених), або непрямим способом, наприклад, в басейні, що погано дезинфікується. У деяких областях світу, зокрема, в теплих країнах (Африка, Азія, Близький Схід) дуже поширена гіперендемічна трахома інфекційне захворювання очей, що викликається бактерією Chlamydia trachomatis. Трахома є однією з головних інфекційних причин сліпоти і основною причиною захворюваності очей. Документ WO02/083178, опублікованньїй авторами даного винаходу, описує офтальмічні композиції для місцевого введення, що базуються на азитроміцині в якості активного інгредієнту. Молекула азитроміцину знаходиться в них у вигляді розчину у масляному носії. Носій, який слід використовувати, переважно складається з ефірів тригліцеридів з лінійними жирними кислотами середньої довжини ланцюга (скорочено - МСТ, medium chain triglycerides). Концентрація азитроміцину переважно складає від 0,7 до 2 мас.%. Відправною точкою для даного винаходу служить відкриття того факту, що певна композиція на основі азитроміцину в концентрації від 1% до 2% (за масою з розрахунку на азитроміцину дигідрат) у вигляді розчину в рідкому масляному носії дозволяє ефективно лікувати інфекційні захворювання, що торкаються очної сфери, невеликою кількістю доз, розподілених на короткий курс лікування, що часто не перевищує 4-х днів. Очевидно, що вказана властивість вельми важлива для ефективного здійснення лікування в регіонах підвищеного ризику, де умови життя сприяють зараженню, або в групах населення, в яких рівень освіти або суспільної гігієни залишають бажати кращого. Невелика кількість доз препарату, що призначаються на день, також є перевагою в цих умовах. Оскільки результатом даного винаходу є приведення лікування до закапування двічі в день, ризик того, що закапування не буде проведено по недбалості або забудькуватості значно знижується і 94708 4 більш того, пацієнт, лікування якого триває два або три, найбільше, чотири дні, виявляє меншу схильність передчасно припинити лікування. Відповідно до даного винаходу, два нанесення в день на кожне око, якому потрібне лікування, з метою досягнення якнайкращої ефективності переважно розподілили за часом протягом дня, зокрема, перше закапування проводиться вранці, а інше увечері з дотриманням інтервалу між закапуваннями не менше 6-ти годин. При кожному нанесенні вноситься доза активного інгредієнта, терапевтично ефективна в даних умовах. Попередній даному винаходу рівень техніки представлений, головним чином, серією патентів заявника, вже згаданих при посиланні на WO 02/083178. Існують і інші джерела, які також відносяться до азитроміцину як активний інгредієнт для місцевого лікування ока, проте азитроміцин при цьому поєднують з абсолютно іншими носіями. Це патентні документи US 2003/206956 (компанія Insite Vision Incorporated) або ЕР 0925789 (компанія Pfizer Products Inc.) Hi в тому ні в іншому випадку азитроміцин не розчиняють, тим більше в масляному середовищі. Він представлений в твердій формі або у формі суспензії у водному середовищі або у формі мазі. Крім того, автори цих винаходів стверджують, що при лікуванні можна обмежитися незначною загальною кількістю доз препарату при будь-якій концентрації азитроміцину в дуже широких межах концентрації від 0,01% до 2 або 2,5%, проте приклади, які вони приводять, не виходять за рамки 0,05% з розрахунку на азитроміцину дигідрат. Більш того, не вказано жодного експериментального результату на підтримку ефективності лікування за таких умов. Таким чином, можна бачити, що очікування, виражені в цих патентах, не виправдовуються, і що насправді композиції, про які йшла мова, не дозволяють належним чином лікувати очні інфекції, якщо курс лікування не триває, щонайменше, 5 днів. Насправді, МСТ є істотною складовою частиною виготовлення лікарського засобу, відповідного даному винаходу, рівно як і розчинення азитроміцину в цих тригліцеридах жирних кислот, які знаходяться в рідкому стані у всіх умовах температури і тиску, яким, як правило, може піддаватися кінцевий продукт. Іншим важливим для ефективності лікарського засобу і успішності лікування в цільових умовах чинником є концентрація розчиненого активного інгредієнта, значення якої можна точно підібрати для забезпечення потрібної ефективності при задовільних параметрах збереження і стабільності розчину. Так, відповідно до даного винаходу, азитроміцин переважно присутній в концентрації від 1 до 2%. У тих втіленнях винаходу, які є переважними у величезній більшості випадків застосування, як у людей, так і у тварин, концентрація знаходиться в діапазоні від 1% до 1,5%, зокрема, від 1,3 до 1,5% особливо переважно близько 1,5% (розраховано як маса азитроміцину дигідрату, віднесена до загальної маси композиції). Проте, відмічено, що результати, які спостерігаються у ветеринарії у 5 таких тварин як кролик, не завжди можуть безпосередньо бути перенесені на людину або інші породи тварин, такі як породи овець або биків. У останньому випадку, особливо ж у разі трахоми у людини, часто може бути переважна концентрація від 1,5 до 2 мас.%, зокрема, від 1,5 до 1,7 мас.% (по масі азитроміцину дигідату). Носій, вибраний для розчинення азитроміцину, є масляною рідиною, жирне масло з низькою часткою ненасиченості. Його легко наносити на очі, і затуманення зору після нанесення такого препарату значною мірою понижене в порівнянні з мазями. Він залишається в рідині сльози і оболонці сльози протягом довгого часу, частково тому, що масляна плівка, яка утворюється на очній поверхні, насилу видаляється сльозами. У переважних втіленнях даного винаходу носій типу МСТ складається із складних ефірів насичених жирних кислот, що містять від 5 до 18 атомів вуглецю, зокрема, з тригліцеридів насичених жирних кислот, в яких спиртні функціональні групи гліцерину повністю етерифіковані кислотами - похідними насичених вуглеводнів з лінійним ланцюгом середньої довжини, такими як капронова кислота (октанова кислота С8) і каприлова кислота (деканова кислота С10). На практиці як носій використовують рафіноване і/або гідрогенізоване масло, що екстрагується з Cocos nucifera, яке містить, щонайменше, 95% капронової і/або каприлової кислот. Цей носій, добре вивчений з хімічної точки зору, володіє, зокрема, тією перевагою, що він не дратує око. У ньому звичайно міститься від 50 до 80% каприлової кислоти і від 20 до 50% капронової кислоти. У переважних втіленнях даного винаходу використовується носій, що містить від 50 до 65% каприлової кислоти і від 30 до 45% капронової кислоти. Крім того, розчини азитроміцину в такому носії володіють дуже хорошою хімічною і фізичною стабільністю. Зокрема, лікарські препарати, приготовані відповідно до даного винаходу, володіють тією перевагою, що вони можуть зберігатися при температурі навколишнього середовища, зокрема, і якщо температура навколишнього середовища є високою, наприклад, до 30°С, впродовж багатьох місяців, і при цьому не спостерігається розпад активного інгредієнта. Такий результат досягається навіть у відсутність консерванта в розчині. Ця властивість представляється надзвичайно вигідною, особливо у разі лікування трахоми, яка поширена в теплих країнах, оскільки така властивість полегшує складування і транспортування лікарських препаратів, одержаних на основі таких розчинів. На відміну від інших антибіотичних офтальмічних композицій, немає необхідності зберігати лікарські засоби, відповідні даному винаходу, в охолодженому середовищі. Вони можуть абсолютно безпечно зберігатися при температурі навколишнього середовища, навіть якщо ця температура є високою. Лікарський засіб, виготовлений відповідно до даного винаходу, зокрема, слід вводити, найбільше, протягом триденного періоду. Особливо переважно призначати його протягом двох або трьох днів шляхом місцевого нанесення двічі в день. 94708 6 У попередньому рівні техніки ніколи раніше не пропонувалося такої короткої тривалості лікування очей при місцевому призначенні, ні відносно азитроміцину ніякого або іншого відомого на сьогодні антибіотика. Проте така тривалість лікування з багатьох причин має ряд переваг. З одного боку, при цьому скорочується ризик алергії або роздратування очей, пов'язаних з повторним введенням протягом тривалих періодів лікування. З іншого боку, таке лікування може бути легко здійсненно, оскільки загальна кількість введень, необхідних при цьому, вельми невелика. Таким чином, знижується ризик передчасного припинення лікування, що дуже часто відбувається у разі тривалих курсів лікування, які, таким чином, виявляються складнішими в здійсненні. Крім того, коротке і просте лікування більше відповідає сучасному способу життя, як відносно активних людей, так і у разі лікування дітей в дитячому колективі. Крім того, недотримання дозувань, а особливо передчасне припинення лікування, - сприяють селекції штамів бактерій, стійких до антибіотика. Це особливо помітно в середовищі лікарні. Оскільки метою місцевого лікування очей є лікування середовища, зараженого деякою сукупністю потенційно хвороботворних мікроорганізмів, легко зрозуміла важливість запобігання небезпеці селекції стійкого штаму, з чого виходить необхідність ретельно дотримувати ефективну схему лікування. Короткострокове лікування, наприклад, що пропонується даним винаходом, сприяє дотриманню приписаного дозування. Лікування, запропоноване згідно даного винаходу, володіє також всіма перевагами місцевого нанесення ліків в порівнянні з пероральним лікуванням. Зокрема, відсутня необхідність щось пити для здійснення такого лікування. Ця особливість грає особливо важливу роль у разі лікування трахоми в теплих країнах, де вода часто недостатньо чиста, і сам факт пиття для проковтування лікарського засобу може викликати інші захворювання. Тому ефективність способу лікування, відповідного даному винаходу, при лікуванні бактерійних кон'юнктивітів, а саме, трахоми і гнійних кон'юнктивітів, володіє важливими перевагами, зокрема, в порівнянні з попереднім рівнем техніки. Поєднання азитроміцину з носієм типу МСТ у вищеописаних умовах введення двічі на день (зокрема, вранці при підйомі і увечері перед сном) протягом менше, ніж чотирьох днів, зокрема, від двох до трьох днів, показує високу ефективність відносно очних інфекцій. Мала кількість введень є результатом використання антибіотика, обмеженого строго до кількості, необхідного для лікування, що відповідає вимогам санітарних норм. Зокрема, для лікування гнійних кон'юнктивітів вибирається триденний курс лікування, відповідний 6-ти закапуванням в кожне хворе око. Цей курс переважно може бути скорочений всього до двох днів, що відповідає чотирьом закапуванням, для радикального лікування трахоми (зараження очей Chlamydia trachomatis). Для досягнення іншої мети даного винаходу, що стосується легкості нанесення ліків і відсутності побічної дії, згідно даного винаходу пропонуєть 7 ся розфасування офтальмічного лікарського засобу на основі азитроміцину у флакони, що містять одиничну дозу препарату. Відповідно до втілень даного винаходу, це повинно означати, що препарат для введення в око представлений таким, що міститься в герметичних флаконах малої місткості, і що кожний з цих флаконів містить таку кількість препарату, яка необхідна для кожного приписаного нанесення, тобто, зокрема, кількість, достатня для нанесення на кожне з двох очей пацієнта. У кожен флакон поміщають кількість активного інгредієнта, достатню для того, щоб в кожне око при закапуванні потрапила одна терапевтично ефективна доза активного інгредієнта. Переважно вибирається доза, щонайменше, 0,24 міліграм на одне око, причому кожен флакон містить, наприклад, об'єм композиції, відповідний двом краплям, а саме від 34 до 100 мкл, тобто від 30 до 96 міліграм рідини, що складається з розчину азитроміцину в МСТ. Як приклад, один флакон може містити близько 400 мкл композиції, що дозволяє забезпечити можливість закапування однієї краплі об'ємом порядку від 17 до 50 мкл, тобто від 15 до 48 міліграм, в кожне око. Флакон для одиничної дози викидають після закапування, він призначається для одноразового нанесення. Таке розфасування препарату володіє численними перевагами. Перш за все, виявляється можливим при кожному введенні доставити в кожне око терапевтично ефективну дозу. Більш того, в лікарняному середовищі може бути можливим уникнути небезпеки розповсюдження інфекції від хворого до хворого і в організмі самого хворого, усуваючи ризик зараження за допомогою наконечника флакона. У поєднанні з хорошою стабільністю композиції при температурі навколишнього середовища, це дозволяє досягти оптимальних умов при застосуванні з погляду гігієни. Ці переваги стають більш явними у разі застосування в теплих країнах. Розфасування в одноразові флакони дозволяє також позбавитися необхідності використання в композиції консерванта. Так, в переважних втіленнях даного винаходу, в композиції відсутній консервант, що сприятливим чином знижує ризик роздратування очей у пацієнтів. Перевагою відсутності консерванта є також те, що при цьому полегшується розфасування препарату у флакони, які можуть бути виконані з пластика. Так, відповідно до переважних варіантів здійснення даного винаходу, одноразові флакони виконують у вигляді ампул з пластика, формуючи наконечник для закапування, що закінчується звуженням, яке пацієнт може зламати уручну. Одноразова розфасовка в поєднанні з малою кількістю доз, необхідною для лікування інфекцій очей (переважно, 4 або 6) відповідно до даного винаходу, сприятливим чином знижує ризик зловживання препаратом, оскільки всі дози препарату будуть використані для лікування. Це вигідно і з економічної точки зору, оскільки кількість доз обмежена. У тому ж сенсі лікарський засіб для лікування бактерійних кон'юнктивітів, зокрема, трахоми або гнійних кон'юнктивітів, переважно представлений у 94708 8 вигляді, відповідному повному курсу лікування. Упаковка, що відповідає даному винаходу, переважно представлена у формі коробки з 4-ма або 6ма флаконами для одноразового дозування, кожний з яких містить кількість препарату, необхідну для внесення від 34 до 100 мкл (тобто від 30 до 96 міліграм) розчину азитроміцину дигідрату з концентрацією приблизно 1,5 мас.% у масляному носії, що по суті складається з тригліцеридів жирних кислот з лінійним ланцюгом середньої довжини. Переважно, не додають ніякого консерванта. Кожен флакон переважно є одноразовим, тобто надлишок вмісту, що залишається після кожного прийому, підлягає викиданню, і пацієнт відкриває новий флакон при кожному нанесенні, незалежно від того, чи відноситься приписане лікування до обох очей або тільки до одного. Ця система призначена для місцевого введення в око з розрахунку по 2 прийоми в день протягом двох або трьох днів. Для лікування трахоми достатньо періоду в два дні. Лікарський препарат, представлений в такій упаковці, особливо переважний у разі системи розповсюдження, що починається із заводів по виробництву, що дотримують строгі санітарні норми, для забезпечення труднодоступних регіонів або населення з відносно неохайними гігієнічними навиками. Далі даний винахід буде додатково уточнений у відношенні його переважних характеристик і переважних результатів за допомогою докладного опису конкретних втілень, які складають предмет нижченаведених прикладів. Якщо не вказано особливо, всі величини, виражені в цифрах, й інші вказівки будуть виражені, по-перше, відповідно до міжнародних стандартів, і, по-друге, в масових кількостях. Приклад 1 Готують офтальмічну композицію на основі азитроміцину в концентрації 1,5 мас. %, згідно наступного формули: Азітроміцину дигідрат:1,5 г МСТ: до 100 г Така композиція не містить консервантів. Вона призначена для розфасування у флакони для одноразового дозування. Використовуваний при цьому масляний носій відповідає визначенню Європейської фармакопеї для рафінованого масла, що містить 95% тригліцеридів з ланцюгом середньої довжини (МСТ), в яких спиртні функціональні групи гліцерину етерифіковані карб оксикислота ми - похідними насичених вуглеводнів, що мають лінійний ланцюг середньої довжини, а саме, головним чином, капронової і/або каприлової кислотами. У переважному втіленні, що становить предмет даного прикладу, використовувані тригліцериди з ланцюгом середньої довжини включають від 50 до 65% каприлової кислоти і від 30 до 45 % капронової кислоти. Масу МСТ, відповідну 98% стандартної кінцевої маси, нагрівають до 70 °С на водяній лазні. У цих тригліцеридах при перемішуванні розчиняють порошок азитроміцину. Суміш витримують при 70 °С протягом декількох хвилин, потім остуджують 9 до температури навколишнього середовища. Одержаний розчин далі доводять до потрібної маси за допомогою МСТ і знову перемішують декілька хвилин. Після охолодження азитроміцин залишається в розчині, і одержаний розчин є прозорим. Останній піддається процедурі стерилізації, яку здійснюють за допомогою фільтрування при температурі навколишнього середовища. Фільтрування проводять в стерильному середовищі через поліефірсульфоновий фільтр з розміром пор 0,2 мкм. При цьому виходить даний розчин. Цей розчин володіє в'язкістю ЗО мПа/с (ЗО сРо при 20 °С), прозорістю 0,95 і показником заломлення 1,45. Останній показник дуже близький до відповідного показника слізної рідини, який у здорової людини складає 1,33. Внаслідок цього ризик затуманення зору при закапуванні такої композиції в очі мінімальний. Дослідження стабільності проводили таким чином. Розчин зберігали в захищеному від світла місці за наступних умов температури і вологості повітря: відповідно, 25°С і 60%, 40 °С і менше 25%. З розчину відбирали проби через різні проміжки часу, ці проби аналізували рідинною хроматографією високого тиску для відстежування розкладання азитроміцину з часом. Результати показують, що одержаний розчин залишається стабільним протягом періоду, що перевищує 6 місяців при 40 °С Немає необхідності зберігати його в холодильнику для забезпечення стабільності. В упаковці розчин залишається стабільним при температурі, яка може доходити до 30°С на протязі, щонайменше, 24 місяців. Приклад 2 Тим же способом, що описаний в Прикладі 1, готують офтальмічну композицію на основі азитроміцину в концентрації 1 маси.%, згідно наступної формули: Азітроміцину дигідрат ; 1 г МСТ: . до 100 г Ця композиція не містить консервантів. Вона призначена для розфасування у флакони для одноразового дозування. Приклад З Тим же способом, що описаний в Прикладі 1, готують офтальмічну композицію на основі азитроміцину в концкетрации 1,7 мас. %, згідно наступної формули: Азітроміцину дигідрат ; 1,7 г МСТ: . до 100 г Така композиція не містить консервантів. Вона призначена для розфасування у флакони для одноразового дозування. Приклад 4 Три дослідження фармакокінетики в оці були здійснені на тваринах. Одну краплю, тобто, максимум 50 мкл, або 48 міліграм композиції з прикладу 1 закапували кролику в око, або один раз, або двічі через 12-годинний проміжок, або ж чотири рази через рівні проміжки часу впродовж 3-х днів. Відбирали проби слізної рідини, слизистої оболонки і рогівки через 8 год., 12 год., 24 год., 2 94708 10 дні. З дні і 6 днів після останнього закапування. У кожній пробі визначали вміст азитроміцину за допомогою високоефективної рідинної хроматографії в поєднанні з мас-спектрометрією. Ці три дослідження дозволили з'ясувати наступні деталі: - Після одноразового закапування композиції з прикладу 1 рівні вмісту азитроміцину явно перевершують критичну концентрацію S, яка описана для азитроміцину як необхідна для досягнення терапевтичної ефективності для очей, щонайменше, протягом 12 год. в слізній плівці, 8 год. в слизистій оболонці і 24 год. в рогівці. - Після двох закапувань з 12-годинним проміжком згадані значення значно перевершують концентрацію S протягом, щонайменше, 24 год. після останнього закапування в слізній плівці, протягом 8 год. в кон'юнктиві і протягом 24 год. в рогівці; - Після 4-х закапувань, розподілених на 3 дні, рівні вмісту азитроміцину перевершують концентрацію S впродовж ще двох днів після останнього закапування в слізній плівці в двох третинах оброблених очей і в слизистій оболонці майже у всіх оброблених очах. У рогівці ці рівні все ще значно перевищують концентрацію S через 6 днів після останнього закапування. Таким чином, азитроміцин, який вводять кролику в очі у формі композиції згідно цьому прикладу, демонструє хороший розподіл по поверхні ока і тривала присутність в значних кількостях в поверхневих структурах ока, які і є мішенями передбачуваної терапевтичної активності: слізна плівка, слизиста оболонка і рогівка, причому це має місце після обмеженої кількості закапувань протягом короткого періоду часу. Рогівка особливо демонструє значний вміст азитроміцину протягом тривалого часу після останнього закапування. Вона, мабуть, служить свого роду резервуаром, в якому азитроміцин концентрується при кожному закапуванні, і який поступово вивільняє азитроміцин в слізну плівку з часом. Така роль рогівки прояснює ефективність лікування, здійснюваного при незначній кількості закапувань впродовж короткого періоду. Приклад 5 Три дослідження токсичності для очей композиції згідно прикладу 1 були здійснені на тваринах. Метою цих досліджень було визначити вплив композицій на чутливість рогівки кролика, гостру толерантність очей у щура і переносимість для очей у щурів після повторного введення. Чутливість рогівки кролика: вона залишалася незмінною після одноразового введення композиції за прикладом 1 Гостру толерантність очей: всі три композиції за прикладами 1, 2 і 3 випробовували способом Дреза після одноразового закапування в око. Жоден з варіантів лікування не викликав роздратування очей. Переносимість для очей у щурів при повторних введеннях: Здійснювали декілька досліджень з використанням композицій з різних прикладів при закапуванні два або три рази на день впродовж 28 днів 11 порівняно з плацебо (фізіологічна сироватка) з носієм з прикладу 1, закапували 3 рази на день. Результати показали хорошу системну переносимість лікування. Відносно очей, багатократні введення композицій з концентрацією азитроміцину дигідрату 1,5%; 1% і 1.7% приводили до роздратування очей, починаючи лише з другого тижня лікування (почервоніння, набряк слизистої оболонки, виділення). Гістопатологічні дослідження очей не виявили ніяких пошкоджень. Результати токсикологічних досліджень відносно очей показали, що композиція за даним винаходом: а) не викликає зменшення чутливості рогівки б) не викликає роздратування; в) не надає побічної дії за рекомендованих умов лікування, оскільки стійкі небажані явища виникають лише при закапуванні три рази на день, причому не раніше другого тижня лікування. Приклад 6 П'ять клінічних випробувань композицій з прикладів 1, 2 і 3 були здійснені на здорових людях. Всього у випробуваннях взяло участь 260 пацієнтів. В ході двох випробувань досліджували переносимість всіх трьох офтальмічних композицій порівняно з чистим носієм після введення однієї краплі в одне око. У трьох випробуваннях досліджували переносимість для очей, а також фармакокінетику в слізній рідині і в слизистій оболонці після одноразового закапування в обидва ока або після повторного закапування в одне око двічі в день впродовж одного або трьох днів. Ці п'ять випробувань дозволили встановити, що у здорового пацієнта закапування композицій при трьох концентраціях, що вивчаються, добре переноситься поверхневими структурами ока. Найбільш поширеним симптомом, що спостерігається в оці після закапування, було відчуття печіння або пощипування, що починається протягом 30-ти хвилин після закапування і що припиняється протягом декількох хвилин або декількох годин. У цих дослідженнях симптоми, що спостерігались в оці в групі, якій вводили тільки носій, були схожими. Це додає ще одну перевагу обмеженому числу закапувань і обмеженому терміну лікування відповідно до даного винаходу. В ході цих досліджень всі три випробувані концентрації добре переносилися, і не було відмічено клінічно значущої відмінності між групами, що піддавалися лікуванню, відносно переносимості за даними офтальмологічних досліджень очної поверхні. Зокрема, при дослідженні односторонніх повторних закапувань двічі в день протягом трьох днів, не було виявлено ніякого додаткового небажаного місцевого ефекту. У всіх випадках не було зареєстровано і жодного системного побічного ефекту, який можна було б пов'язати з лікуванням. Крім того, було здійснено фармакокінетичне випробування на 91 здоровому пацієнті, кожному з яких проводилося одноразове закапування однієї 94708 12 дози композиції із вмістом азитроміцину дигідрату 1,5% в кожне око порівняно з композицією з концентрацією 0,5%. Кількісне визначення азитроміцину здійснювалося в слізній рідині, яку відбирали через 10 хв, 30 хв., 2 години, 4 години, 8 годин, 12 годин і 24 години після закапування. 1,5%-ні краплі, як виявилось, значно перевершують 0,5%-ні відносно значень і тривалості підтримки концентрації в порівнянні з мінімальною інгібуючою концентрацією відносно чутливих мікроорганізмів і мікроорганізмів середньої чутливості. Час утримання ефективної концентрації є тривалішиму разі крапель, що містять 1,5 мас.% азитроміцину дигідрату, і завжди перевершує 24 години. Більш того, вміст азитроміцину в слізній рідині значно менший у разі 0,5%-них крапель. В останньому випадку закапування однієї дози недостатньо для забезпечення підтримки терапевтично ефективної концентрації азитроміцину в слізній плівці впродовж декількох годин. В ході ще одного випробування 36 здорових пацієнтів одержували по одній краплі композиції, що містить 1,5% азитроміцину дигідрат, відповідній одній дозі, в одне око двічі в день впродовж трьох днів. Зміст азитроміцину визначали в слізній рідині, що відбирається через 12 годин після останнього закапування. Отримані результати показують, що зміст азитроміцину в сльозах через такий тривалий термін був все ще порівняно високим. Кількість очей, що піддалися випробуванню, виявляють вміст азитроміцину в сльозах, що перевищує 0,5 мкг/мл (максимальне значення критичного порогу для чутливих мікроорганізмів) або ж що перевищує 4 мкг/мл (максимальне значення критичного порогу для средньочутливих мікроорганізмів) через 12 годин після закапування останньої краплі композиції з прикладу 1 складали відповідно 12 з 12-ти можливих і 8 з 12-ти можливих. У разі 1%-них крапель ці ж співвідношення складали відповідно 11 з 12 і 3 з 12, тобто були декілька менш сприятливими. Результати цих фармакокинетических досліджень на сльозах показують, що композиції по даному винаходу в дозуванні від 1 до 2 крапель двічі в день (вранці і увечері) протягом 3-х днів забезпечують ефективне лікування бактерійних очних інфекцій. В ході п'ятого випробування, також здійсненого на 36-ти пацієнтах, (3 групи по 12), визначили концентрацію азитроміцину в слізній рідині і в слизистій оболонці через ще довші терміни - через 7 днів (у слізній рідині і в слизистій оболонці) і 14 днів (у слизистій оболонці) після початку лікування за допомогою закапування 2-х крапель 1,5%-ного азитроміцину дигідрату протягом одного дня або 3-х днів підряд. Для порівняння одна група одержувала 1 грам азитроміцину перорально за один прийом. 13 94708 Результати цих випробувань дозволяють зробити висновок, що після закапування композиції за даним винаходом, при дозуванні 2 рази на день по одній краплі протягом трьох днів, в слизистій оболонці все ще зберігаються залишкові рівні, які є все ще помітними через п'ять днів після припинен Комп’ютерна верстка Г. Паяльніков 14 ня закапування, що забезпечує ефективність такої схеми призначення, дозволяючи при цьому уникнути небажаних побічних ефектів, зокрема, відносно токсичної дії на око, і забезпечуючи всі переваги короткострокового лікування. Підписне Тираж 24 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601