Лікування раку інгібітором тоr кінази

Реферат: Винахід стосується застосування 1-етил-7-(2-метил-6-(1Н-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-ону або його фармацевтично прийнятної солі, стереоізомеру або таутомеру для виготовлення лікарського засобу для лікування кастраційнорезистентного раку передміхурової залози із надекспресією фактора транскрипції Е двадцять шість (ETS). UA 114194 C2 (12) UA 114194 C2 UA 114194 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 За даною заявкою запитується пріоритет відповідно до попередньої заявки на видачу патенту США № 61/611428, поданої 15 березня 2012 року, і відповідно до попередньої заявки на видачу патенту США № 61/715327, поданої 18 жовтня 2012 року, повний зміст кожної з яких включено в даний документ за допомогою посилання. 1. ГАЛУЗЬ ТЕХНІКИ, ДО ЯКОЇ НАЛЕЖИТЬ ВИНАХІД У даному документі представлені способи лікування або профілактики кастраційнорезистентного раку передміхурової залози із надекспресією фактора транскрипції ETS, які включають введення ефективної кількості інгібітора TOR кінази пацієнту з кастраційнорезистентним раком передміхурової залози із надекспресією фактора транскрипції ETS. 2. ПЕРЕДУМОВИ СТВОРЕННЯ ДАНОГО ВИНАХОДУ Зв'язок між аномальним фосфорилуванням білка і причиною або наслідком захворювань відома протягом більше 20 років. Відповідно, протеїнкінази стали дуже важливою групою мішеней для ліків (див. Cohen, Nature, 1:309-315 (2002)). Різні інгібітори протеїнкіназ використовують у клініці для лікування широкого ряду захворювань, таких, як рак і хронічні запальні захворювання, включаючи цукровий діабет і інсульт (див. Cohen, Eur. J. Biochem., 268:5001-5010 (2001), Protein Kinase Inhibitors for the Treatment of Disease: The Promise and the Problems, Handbook of Experimental Pharmacology, Springer Berlin Heidelberg, 167 (2005)). Протеїнкінази являють собою велике і різноманітне сімейство ферментів, що каталізують фосфорилування білків і відіграють ключову роль у передачі сигналу клітинами. Протеїнкінази можуть виявляти позитивні або негативні регуляторні ефекти, залежно від їх білка-мішені. Протеїнкінази беруть участь у специфічних шляхах передачі сигналу, що регулюють функції клітин, такі, як, без обмеження, метаболізм, послідовність клітинного циклу, адгезія клітин, васкулярна функція, апоптоз і ангіогенез. Порушення функції передачі сигналу клітинами були асоційовані з багатьма захворюваннями, найбільш охарактеризовані з яких включають рак і цукровий діабет. Регулювання передачі сигналів за допомогою цитокінів і асоціація сигнальних молекул із протоонкогенами і генами-супресорами пухлин переконливо підтверджені документальними доказами. Подібним же чином був продемонстрований зв'язок між цукровим діабетом і супутніми станами і розрегульованими рівнями протеїнкіназ (див., наприклад, Sridhar et al. Pharmaceutical Research, 17(11):1345-1353 (2000)). Вірусні інфекції і пов'язані з ними стани також були асоційовані з регулюванням протеїнкіназ (Park et al. Cell 101(7):777-787 (2000)). Оскільки протеїнкінази регулюють майже кожен клітинний процес, включаючи метаболізм, проліферацію клітин, диференціювання клітин і виживання клітини, вони є привабливими мішенями для терапевтичного впливу при різних хворобливих станах. Наприклад, регуляція клітинного циклу й ангіогенез, у яких протеїнкінази відіграють визначальну роль, являють собою клітинні процеси, асоційовані з множиною хворобливих станів, таких, як, без обмеження рак, запальні захворювання, аномальний ангіогенез і пов'язані з ним захворювання, атеросклероз, макулярна дегенерація, цукровий діабет, ожиріння і біль. Протеїнкінази стали привабливими мішенями при лікуванні раку (Fabbro et al., Pharmacology & Therapeutics 93:79-98 (2002)). Було висловлене припущення, що залучення протеїнкіназ у розвиток у людини злоякісних пухлин може здійснюватися за допомогою: (1) геномних перебудов (наприклад, BCR-ABL при хронічному мієлогенному лейкозі), (2) мутацій, що приводять до постійно активної функції кіназ, як, наприклад, при гострому мієлогенному лейкозі і пухлинах шлунково-кишкового тракту, (3) дерегуляції функції кіназ шляхом активації онкогенів або втрати супресуючих пухлину функцій, як, наприклад, при раку з онкогенним RAS, (4) дерегуляції функції кіназ шляхом надекспресії, як у випадку EGFR, і (5) ектопічної експресії факторів росту, що можуть робити внесок у розвиток і збереження неопластичного фенотипу (Fabbro et al., Pharmacology & Therapeutics 93:79-98 (2002)). Розкриття заплутаності протеїнкіназних шляхів і складність взаємовідносин і взаємодій між різними протеїнкіназами і протеїнкіназними шляхами підкреслює важливість розробки фармацевтичних засобів, здатних діяти як модулятори, регулятори або інгібітори протеїнкіназ,що впливають на множину кіназ або множину протеїнкіназних шляхів. Відповідно, залишається потреба в нових модуляторах кіназ. Білок, який називається mTOR (мішень рапаміцину в клітинах ссавців), що також називають FRAP, RAFTI або RAPT1, являє собою Ser/Thr-протеїнкіназу, що складається з 2549 амінокислот, яка, як було показано, є одним з найбільш значущих білків у шляху передачі сигналу mTOR/PI3K/Akt, що регулює ріст і проліферацію клітини (Georgakis and Younes Expert Rev. Anticancer Ther. 6(1):131-140 (2006)). mTOR існує у вигляді двох комплексів, mTORC1 і mTORC2. Хоча mTORC1 чутливий до аналогів рапаміцину (таких, як темсиролімус або еверолімус), mTORC2 переважно нечутливий до рапаміцину. Примітно, що рапаміцин не є інгібітором TOR кінази. Відносно декількох інгібіторів mTOR проводилися або проводяться 1 UA 114194 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 клінічні випробування на предмет лікування раку. Темсиролімус був схвалений у 2007 році для застосування при нирково-клітинній карциномі, і сиролімус був схвалений у 1999 році для профілактики відторгнення ниркового трансплантата. Еверолімус був схвалений у 2009 році для пацієнтів з нирково-клітинною карциномою, стан яких поліпшувалося на інгібіторах рецептора фактора росту ендотелію судин, у 2010 році - для субепендимальної гігантоклітинної астроцитоми (SEGA), асоційованої з туберозним склерозом (TS), у пацієнтів, які потребують терапії, але не є кандидатами для хірургічної резекції, і в 2011 році - для прогресуючих нейроендокринних пухлин панкреатичного походження (PNET) у пацієнтів з неоперабельним, місцево розповсюдженим або метастатичним захворюванням. Залишається потреба в додаткових інгібіторах TOR кінази. Цитування якого-небудь посилання або вказівка на яке-небудь посилання в розділі 2 даної заявки не потрібно витлумачувати як визнання факту, що посилання являє собою відомий рівень техніки відносно даної заявки. 3. КОРОТКИЙ ОПИС ДАНОГО ВИНАХОДУ У даному документі представлені способи лікування або профілактики кастраційнорезистентного раку передміхурової залози із надекспресією фактора транскрипції E двадцять шість (ETS), які включають введення ефективної кількості інгібітора TOR кінази пацієнту з кастраційно-резистентним раком передміхурової залози із надекспресією фактора транскрипції ETS. Відповідно до визначених варіантів здійснення, у даному документі представлені способи поліпшення в пацієнта критеріїв, розроблених 2-ою робочою групою з простатоспецифічного антигену для раку передміхурової залози, що включають введення ефективної кількості інгібітора TOR кінази пацієнту з кастраційно-резистентним раком передміхурової залози із надекспресією фактора транскрипції ETS. Відповідно до деяких варіантів здійснення, інгібітор TOR кінази являє собою сполуку, описану в даному документі. Варіанти здійснення даного винаходу стануть зрозумілі більш повно з урахуванням докладного опису і прикладів, що призначені для пояснення необмежувальних варіантів здійснення. 4. ДОКЛАДНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ 4.1. ВИЗНАЧЕННЯ "Алкільна" група являє собою насичений, частково насичений або ненасичений, нерозгалужений або розгалужений нециклічний вуглеводень, що містить від 1 до 10 атомів вуглецю, звичайно від 1 до 8 атомів вуглецю або, відповідно до деяких варіантів здійснення, від 1 до 6, від 1 до 4 або від 2 до 6 атомів вуглецю. Типові алкільні групи включають -метил, -етил, н-пропіл, -н-бутил, -н-пентил і -н-гексил; при цьому насичені розгалужені алкіли включають ізопропіл, -втор-бутил, -ізобутил, -трет-бутил, -ізопентил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 4метилпентил, 2,3-диметилбутил і т. п. Приклади ненасичених алкільних груп включають без обмеження серед інших вініл, аліл, -CH=CH(CH3), -CH=C(CH3)2, -C(CH3)=CH2, -C(CH3)=CH(CH3), -C(CH2CH3)=CH2, -C≡CH, -C≡C(CH3), -C≡C(CH2CH3), -CH2C≡CH, -CH2C≡C(CH3) і CH2C≡C(CH7CH3). Алкільна група може бути заміщеною або незаміщеною. Відповідно до визначених варіантів здійснення, якщо описані в даному винаході алкільні групи зазначені як "заміщені", то вони можуть бути заміщені будь-яким замісником або замісниками, що представлені в типових сполуках і розкриті у даному описі варіантах здійснення, а також галогеном (хлором, йодом, бромом або фтором); гідроксилом; алкокси; алкоксіалкілом; аміно; алкіламіно; карбокси; нітро; ціано; тіолом; тіоефіром; іміном; імідом; амідином; гуанідином; енаміном; амінокарбонілом; ациламіно; фосфонато; фосфіном; тіокарбонілом; сульфонілом; сульфоном; сульфонамідом; кетоном; альдегідом; складним ефіром; сечовиною; уретаном; оксимом; гідроксиламіном; алкоксіаміном; аралкоксіаміном; N-оксидом; гідразином; гідразидом; гідразоном; азидом; ізоціанатом; ізотіоціанатом; ціанатом; тіоціанатом; B(OH) 2 або O(алкіл)амінокарбонілом. "Алкенільна" група являє собою нерозгалужений або розгалужений нециклічний вуглеводень, що містить від 2 до 10 атомів вуглецю, звичайно від 2 до 8 атомів вуглецю, і містить щонайменше один подвійний вуглець-вуглецевий зв'язок. Типові нерозгалужені і розгалужені (C2-C8)алкеніли включають -оніл, -аліл, -1-бутеніл, -2-бутеніл, -ізобутиленіл, -1пентеніл, -2-пентеніл, -3-метил-1-бутеніл, -2-метил-2-бутеніл, -2,3-диметил-2-бутеніл, -1гексеніл, -2-гексеніл, -3-гексеніл, -1-гептеніл, -2-гептеніл, -3-гептеніл, -1-октеніл, -2-октеніл, -3октеніл і т. п. Подвійний зв'язок алкенільної групи може бути некон'югований або кон'югований з іншою ненасиченою групою. Алкенільна група може бути незаміщеною або заміщеною. 2 UA 114194 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 "Циклоалкільна" група являє собою насичену, частково насичену або ненасичену циклічну алкільну групу з 3-10 атомів вуглецю, що містить просте циклічне кільце або кілька конденсованих кілець або кілець із внутрішнім містком, що необов'язково можуть бути заміщені 1-3 алкільними групами. Відповідно до деяких варіантів здійснення, циклоалкільна група містить від 3 до 8 кільцевих атомів, тоді як відповідно до інших варіантів здійснення, число кільцевих атомів вуглецю знаходиться в діапазоні від 3 до 5, від 3 до 6 або від 3 до 7. Такі циклоалкільні групи включають, як приклад, прості кільцеві структури, такі, як циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, 1-метилциклопропіл, 2-метилциклопентил, 2-метилциклооктил і т. п., або структури з множини кілець або структури кілець із внутрішнім містком, такі, як адамантил і т. п. Приклади ненасичених циклоалкільних груп включають серед інших циклогексеніл, циклопентеніл, циклогексадієніл, бутадієніл, пентадієніл, гексадієніл. Циклоалкільна група може бути заміщеною або незаміщеною. Такі заміщені циклоалкільні групи включають, як приклад, циклогексанон і т. п. "Арильна" група являє собою ароматичну карбоциклічну групу з 6-14 атомів вуглецю, що містить просте кільце (наприклад, феніл) або кілька конденсованих кілець (наприклад, нафтил або антрил). Відповідно до деяких варіантів здійснення, арильні групи містять 6-14 атомів вуглецю, і відповідно до інших варіантів здійснення - від 6 до 12 або навіть від 6 до 10 атомів вуглецю в кільцевих частинах груп. Конкретні арили включають феніл, біфеніл, нафтил і т. п. Арильна група може бути заміщеною або незаміщеною. Фраза "арильні групи" також включає групи, що містять конденсовані кільця, такі, як конденсовані ароматичні/аліфатичні кільцеві системи (наприклад, інданіл, тетрагідронафтил і т. п.). "Гетероарильна" група являє собою арильну кільцеву систему, що містить у гетероароматичній кільцевій системі від одного до чотирьох гетероатомів як кільцеві атоми, де атоми, що залишилися, являють собою атоми вуглецю. Відповідно до деяких варіантів здійснення, гетероарильні групи містять від 5 до 6 кільцевих атомів, і відповідно до інших варіантів здійснення - від 6 до 9 або навіть від 6 до 10 атомів у кільцевих частинах груп. Придатні гетероатоми включають кисень, сірку й азот. Відповідно до визначених варіантів здійснення, гетероарильна кільцева система є моноциклічною або біциклічною. Необмежувальні приклади включають без обмеження групи, такі, як піролільні, піразолільні, імідазолільні, триазолільні, тетразолільні, оксазолільні, ізоксазолільні, тіазолільні, піролільні, піридильні, піридазинільні, піримідинільні, піразинільні, тіофенільні, бензотіофенільні, фуранільні, бензофуранільні (наприклад, ізобензофуран-1,3-діімінові), індолільні, азаіндолільні (наприклад, піролопіридильні або 1H-піроло[2,3-b]піридильні), індазолільні, бензімідазолільні (наприклад, 1H-бензо[d]імідазолільні), імідазопіридильні (наприклад, азабензімідазолільні, 3Hімідазо[4,5-b]піридильні або 1H-імідазо[4,5-b]піридильні), піразолопіридильні, триазолопіридильні, бензотриазолільні, бензоксазолільні, бензотіазолільні, бензотіадіазолільні, ізоксазолопіридильні, тіанафталенільні, пуринільні, ксантинільні, аденінільні, гуанінільні, хінолінільні, ізохінолінільні, тетрагідрохінолінільні, хіноксалінільні і хіназолінільні групи. "Гетероцикліл" являє собою ароматичний (який також називається гетероарилом) або неароматичний циклоалкіл, у якому від одного до чотирьох кільцевих атомів вуглецю незалежно замінені гетероатомом із групи, яка складається з O, S і N. Відповідно до деяких варіантів здійснення, гетероциклільні групи містять від 3 до 10 кільцевих атомів, при цьому такі інші групи містять від 3 до 5, від 3 до 6 або від 3 до 8 кільцевих атомів. Гетероцикліли можуть бути також зв'язані з іншими групами при будь-якому кільцевому атомі (тобто при будь-якому атомі вуглецю або гетероатомі гетероциклічного кільця). Гетероциклілалкільна група може бути заміщеною або незаміщеною. Гетероциклільні групи охоплюють ненасичені, частково насичені і насичені кільцеві системи, такі, як, наприклад, імідазолільні, імідазолінільні і імідазолідинільні групи. Вираз "гетероцикліл" включає фрагменти з конденсованим кільцем, включаючи фрагменти, що містять конденсовані ароматичні і неароматичні групи, такі, як, наприклад, бензотриазоліл, 2,3дигідробензо[1,4]діоксиніл і бензо[1,3]діоксоліл. Вираз також включає з'єднані місточковим зв'язком поліциклічні кільцеві системи, що містять гетероатом, такі, як без обмеження хінуклідил. Типові приклади гетероциклільної групи включають без обмеження азиридинільні, азетидинільні, піролідинільні, імідазолідинільні, піразолідинільні, тіазолідинільні, тетрагідротіофенільні, тетрагідрофуранільні, діоксолільні, фуранільні, тіофенільні, піролільні, піролінільні, імідазолільні, імідазолінільні, піразолільні, піразолінільні, триазолільні, тетразолільні, оксазолільні, ізоксазолільні, тіазолільні, тіазолінільні, ізотіазолільні, тіадіазолільні, оксадіазолільні, піперидильні, піперазинільні, морфолінільні, тіоморфолінільні, тетрагідропіранільні (наприклад, тетрагідро-2H-піранільні), тетрагідротіопіранільні, оксатіанові, діоксильні, дитіанільні, піранільні, піридильні, піримідинільні, піридазинільні, піразинільні, триазинільні, дигідропіридильні, дигідродитіїнільні, дигідродитіонільні, гомопіперазинільні, 3 UA 114194 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 хінуклідильні, індолільні, індолінільні, ізоіндолільні, азаіндолільні (піролопіридильні), індазолільні, індолізинільні, бензотриазолільні, бензімідазолільні, бензофуранільні, бензотіофенільні, бензтіазолільні, бензоксадіазолільні, бензоксазинільні, бензодитіїнільні, бензоксатіїнільні, бензотіазинільні, бензоксазолільні, бензотіазолільні, бензотіадіазолільні, бензо[l, 3]діоксолільні, піразолопіридильні, імідазопіридильні (азабензімідазолільні; наприклад, 1H-імідазо[4,5-b]піридильні або 1H-імідазо[4,5-b]піридин-2(3H)-онільні), триазолопіридильні, ізоксазолопіридильні, пуринільні, ксантинільні, аденінільні, гуанінільні, хінолінільні, ізохінолінільні, хінолізинільні, хіноксалінільні, хіназолінільні, цинолінільні, фталазинільні, нафтиридинільні, птеридинільні, тіанафталенільні, дигідробензотіазинільні, дигідробензофуранільні, дигідроіндолільні, дигідробензодіоксинільні, тетрагідроіндолільні, тетрагідроіндазолільні, тетрагідробензімідазолільні, тетрагідробензотриазолільні, тетрагідропіролопіридильні, тетрагідропіразолопіридильні, тетрагідроімідазопіридильні, тетрагідротриазолопіридильні і тетрагідрохінолінільні групи. Типові заміщені гетероциклільні групи можуть бути монозаміщеними або заміщеними більше одного разу, наприклад, без обмеження, піридильні або морфолінільні групи, що є 2-, 3-, 4-, 5- або 6-заміщеними або дизаміщеними різними замісниками, такими, як замісники, перераховані нижче. "Циклоалкілалкільна" група являє собою радикал формули -алкіл-циклоалкіл, де алкіл і циклоалкіл визначені вище. Заміщені циклоалкілалкільні групи можуть бути заміщені за алкільною, циклоалкільною або алкільною і циклоалкільною частинами групи. Типові циклоалкілалкільні групи включають без обмеження циклопентилметил, циклопентилетил, циклогексилметил, циклогексилетил і циклогексилпропіл. Типові заміщені циклоалкілалкільні групи можуть бути монозаміщеними або заміщеними більше одного разу. "Аралкільна" група являє собою радикал формули -алкіл-арил, де значення алкілу й арилу визначені вище. Заміщені аралкільні групи можуть бути заміщені за алкільною, арильною або алкільною і арильною частинами групи. Типові аралкільні групи включають без обмеження бензильні і фенетильні групи і конденсовані (циклоалкіларил)алкільні групи, такі, як 4етилінданіл. "Гетероциклілалкільна" група являє собою радикал формули -алкіл-гетероцикліл, де значення алкілу і гетероциклілу визначені вище. Заміщені гетероциклілалкільні групи можуть бути заміщені за алкільною, гетероциклільною або алкільною і гетероциклільною частинами групи. Типові гетероциклілалкільні групи включають без обмеження 4-етил-морфолініл, 4пропілморфолініл, фуран-2-ілметил, фуран-3-ілметил, піридин-3-ілметил, (тетрагідро-2H-піран4-іл)метил, (тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил, тетрагідрофуран-2-ілметил, тетрагідрофуран-2ілетил і індол-2-ілпропіл. "Галоген" являє собою фтор, хлор, бром або йод. "Гідроксіалкільна" група являє собою описану вище алкільну групу, заміщену однією або декількома гідроксигрупами. "Алкокси" група являє собою -O-(алкіл), де значення алкілу визначене вище. "Алкоксіалкільна" група являє собою -(алкіл)-O-(алкіл), де значення алкілу визначене вище. "Аміно" група являє собою радикал формули -NH2. "Алкіламіно" група являє собою радикал формули -NH-алкіл або -N(алкіл)2, де кожне значення алкілу незалежно визначено вище. "Карбокси" група являє собою радикал формули -C(O)OH. # # "Амінокарбонільна" група являє собою радикал формули -C(O)N(R )2, -C(O)NH(R ) або # C(O)NH2, де кожен R незалежно являє собою визначену в даному описі заміщену або незаміщену алкільну, циклоалкільну, арильну, аралкільну, гетероциклільну або гетероциклільну групу. # # "Ациламіно" група являє собою радикал формули -NHC(O)(R ) або -N(алкіл)C(O)(R ), де # кожне значення алкілу і R незалежно визначено вище. # "Алкілсульфоніламіно" група являє собою радикал формули -NHSO2(R ) або # # N(алкіл)SO2(R ), де кожне значення алкілу і R визначено вище. # # Група "сечовини" являє собою радикал формули -N(алкіл)C(O)N(R )2, -N(алкіл)C(O)NH(R ), # # # N(алкіл)C(O)NH2, -NHC(O)N(R )2, -NHC(O)NH(R ) або -NH(CO)NHR , де кожне значення алкілу і # R визначено вище. Якщо описані в даному винаході групи, за винятком алкільної групи, зазначені як "заміщені", то вони можуть бути заміщені будь-яким придатним замісником або замісниками. Типовими прикладами замісників є замісники, що представлені в типових сполуках і розкритих у даному описі варіантах здійснення, а також галоген (хлор, йод, бром або фтор); алкіл; гідроксил; алкокси; алкоксіалкіл; аміно; алкіламіно; карбокси; нітро; ціано; тіол; тіоефір; імін; імід; амідин; гуанідин; енамін; амінокарбоніл; ациламіно; фосфонато; фосфін; тіокарбоніл; сульфоніл; 4 UA 114194 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 сульфон; сульфонамід; кетон; альдегід; складний ефір; сечовина; уретан; оксим; гідроксиламін; алкоксіамін; аралкоксіамін; N-оксид; гідразин; гідразид; гідразон; азид; ізоціанат; ізотіоціанат; ціанат; тіоціанат; кисень (═O); B(OH)2, O(алкіл)амінокарбоніл; циклоалкіл, що може бути моноциклічним або конденсованим або неконденсованим поліциклічним (наприклад, циклопропіл, циклобутил, циклопентил або циклогексил), або гетероцикліл, що може бути моноциклічним або конденсованим або неконденсованим поліциклічним (наприклад, піролідил, піперидил, піперазиніл, морфолініл або тіазиніл); моноциклічний або конденсований або неконденсований поліциклічний арил або гетероарил (наприклад, феніл, нафтил, піроліл, індоліл, фураніл, тіофеніл, імідазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, триазоліл, тетразоліл, піразоліл, піридиніл, хінолініл, ізохінолініл, акридиніл, піразиніл, піридазиніл, піримідиніл, бензімідазоліл, бензотіофеніл або бензофураніл) арилокси; аралкілокси; гетероциклілокси і гетероциклілалкокси. Використовуваний у даному описі термін "фармацевтично прийнятна(і) сіль(солі)" стосується солі, отриманої з фармацевтично прийнятної нетоксичної кислоти або основи, включаючи неорганічну кислоту і основу й органічну кислоту і основу. Придатні фармацевтично прийнятні основно-адитивні солі інгібіторів TOR кінази включають, без обмеження, солі металів, отримані з алюмінію, кальцію, літію, магнію, калію, натрію і цинку, або органічні солі, отримані з лізину, N, N'-дибензилетилендіаміну, хлорпрокаїну, холіну, дієтаноламіну, етилендіаміну, меглюміну (N-метилглюкаміну) і прокаїну. Придатні нетоксичні кислоти включають без обмеження неорганічні й органічні кислоти, такі, як оцтова, альгінова, антранілова, бензолсульфонова, бензойна, камфорсульфонова, лимонна, етенсульфонова, мурашина, фумарова, фуранкарбонова, галактуронова, глюконова, глюкуронова, глутамінова, гліколева, бромистоводнева, соляна, ізетіонова, молочна, малеїнова, яблучна, мигдальна, метансульфонова, муцинова, азотна, памова, пантотенова, фенілоцтова, фосфорна, пропіонова, саліцилова, стеаринова, бурштинова, сульфанілова, сірчана, виннокам'яна кислота і пара-толуолсульфонова кислота. Конкретні нетоксичні кислоти включають соляну, бромистоводневу, фосфорну, сірчану і метансульфонову кислоти. Таким чином, приклади конкретних солей включають гідрохлориди і мезилати. Інші солі добре відомі з галузі техніки th (див., наприклад, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18 eds., Mack Publishing, Easton PA th (1990) або Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19 eds., Mack Publishing, Easton PA (1995). Якщо не зазначене інше, то використовуваний у даному документі термін "клатрат" означає інгібітор TOR кінази або його сіль у формі кристалічних решіток, що містить простори (наприклад, канал), у якому міститься захоплена усередину гостьова молекула (наприклад, розчинника або води), або кристалічні решітки, де гостьовою молекулою є інгібітор TOR кінази. Якщо не зазначене інше, то використовуваний у даному документі термін "сольват" означає інгібітор TOR кінази або його сіль, що додатково містять стехіометричну або нестехіометричну кількість розчинника, зв'язаного нековалентними міжмолекулярними силами. Відповідно до одного варіанта здійснення, сольват являє собою гідрат. Якщо не зазначене інше, то використовуваний у даному документі термін "гідрат" означає інгібітор TOR кінази або його сіль, що додатково містять стехіометричну або нестехіометричну кількість води, зв'язаної нековалентними міжмолекулярними силами. Якщо не зазначене інше, то використовуваний у даному документі термін "проліки" означає похідне інгібітора TOR кінази, що може гідролізуватися, окислюватися або іншим способом взаємодіяти при біологічних умовах (in vitro або in vivo) з одержанням активної сполуки, зокрема, інгібітора TOR кінази. Приклади проліків включають без обмеження похідні і метаболіти інгібітора TOR кінази, що включають біологічно гідролізовані фрагменти, такі, як біологічно гідролізовані аміди, біологічно гідролізовані складні ефіри, біологічно гідролізовані карбамати, біологічно гідролізовані карбонати, біологічно гідролізовані уреїди і біологічно гідролізовані фосфатні аналоги. Відповідно до визначених варіантів здійснення, проліки сполук з карбоксильними функціональними групами являють собою нижчі складні алкільні ефіри карбонової кислоти. Карбоксилатні складні ефіри зручно одержують шляхом естерифікації будьякого фрагмента карбонової кислоти, що міститься в молекулі. Проліки звичайно можуть бути отримані з використанням добре відомих способів, таких, які описані у Burger's Medicinal th Chemistry and Drug Discovery 6 ed. (Donald J. Abraham ed., 2001, Wiley) і Design and Application of Prodrugs (H. Bundgaard ed., 1985, Harwood Academic Publishers Gmfh). Якщо не зазначене інше, то використовуваний у даному документі термін "стереоізомер" або "стереомерно чистий" означає один стереоізомер інгібітора TOR кінази, що по суті не містить інших стереоізомерів цієї сполуки. Наприклад, стереомерно чиста сполука, що містить один хіральний центр, по суті не буде містити протилежний енантіомер сполуки. Стереомерно 5 UA 114194 C2 5 10 15 20 25 чиста сполука з двома хіральними центрами по суті не буде містити інших діастереомерів сполуки. Типова стереомерно чиста сполука містить приблизно більш ніж 80 % мас. одного стереоізомера сполуки і приблизно менш ніж 20 % мас. інших стереоізомерів сполуки, приблизно більш ніж 90 % мас. одного стереоізомера сполуки і приблизно менш ніж 10 % мас. інших стереоізомерів сполуки, приблизно більш ніж 95 % мас. одного стереоізомера сполуки і приблизно менш ніж 5 % мас. інших стереоізомерів сполуки, або приблизно більш ніж 97 % мас. одного стереоізомера сполуки і приблизно менш ніж 3 % мас. інших стереоізомерів сполуки. Інгібітори TOR кінази можуть містити хіральні центри і можуть існувати у вигляді рацематів, окремих енантіомерів або діастереомерів і їх сумішей. Усі такі ізомерні форми, включаючи їх суміші, включені в розкриті в даному документі варіанти здійснення. Використання стереохімічно чистих форм таких інгібіторів TOR кінази, а також використання сумішей цих форм, охоплюються розкритими в даному документі варіантами здійснення. Наприклад, суміші, що містять однакові або неоднакові кількості енантіомерів конкретного інгібітора TOR кінази, можуть бути використані в розкритих у даному документі способах і композиціях. Ці ізомери можуть бути асиметрично синтезовані або розщеплені з використанням стандартних методик, таких, як хіральні колонки або хіральні розщеплювальні агенти (див., наприклад, Jacques, J., et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley-Interscience, New York, 1981); Wilen, S. H., et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E.L., Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); і Wilen, S.H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972)). Також потрібно зазначити, що інгібітори TOR кінази можуть містити E і Z ізомери або їх суміші, і цис- і транс-ізомери або їх суміші. Відповідно до визначених варіантів здійснення, інгібітори TOR кінази виділені або у вигляді цис- або трансу-ізомеру. Відповідно до інших варіантів здійснення, інгібітори TOR кінази являють собою суміші цис- і трансів-ізомерів. "Таутомери" стосуються ізомерних форм сполуки, що знаходяться в рівновазі одна з одною. Концентрації ізомерних форм будуть залежати від навколишнього середовища, у якому виявлена сполука, і можуть відрізнятися залежно, наприклад, від того, чи буде сполука твердою або буде знаходитися в органічному або водному розчині. Наприклад, у водному розчині піразоли можуть виявляти наступні ізомерні форми, що називають таутомерами один одного: 30 35 40 45 50 55 Як зовсім очевидно фахівцю в даній галузі техніки, широкий ряд функціональних груп і інших структур можуть виявляти таутомерію, і всі таутомери інгібіторів TOR кінази потрапляють під об'єм даного винаходу. Потрібно зазначити, що інгібітори TOR кінази можуть містити неприродні пропорції ізотопів одного або декількох атомів. Наприклад, такі сполуки можуть бути позначені радіоактивними 3 125 35 14 ізотопами, такими, як, наприклад, тритій ( H), йод-125 ( I), сірка-35 ( S) або вуглець-14 ( C), 2 13 або можуть бути збагачені ізотопами, такими, як дейтерій ( H), вуглець-13 ( C) або азот-15 15 ( N). Використовуваний у даному документі термін "ізотополог" являє собою ізотопно збагачену сполуку. Термін "ізотопно збагачений" стосується атома, що характеризується ізотопною композицією, відмінною від природної ізотопної композиції такого атома. Термін "ізотопно збагачений" також може стосуватися сполуки, що містить щонайменше один атом, що характеризується ізотопною композицією, відмінною від природної ізотопної композиції такого атома. Термін "ізотопна композиція" стосується кількості кожного ізотопу, що присутні для даного атома. Мічені радіоактивними ізотопами і ізотопно збагачені сполуки застосовні як терапевтичні засоби, наприклад, терапевтичні засоби проти раку і запалення, дослідницькі реагенти, наприклад, реагенти для аналізу зв'язування, і діагностичні засоби, наприклад, засоби візуалізації in vivo. Мається на увазі, що всі описані в даному документі ізотопні варіації інгібіторів TOR кінази, поза залежністю від їх радіоактивності, потрапляють під об'єм варіантів здійснення, представлених у даному документі. Відповідно до деяких варіантів здійснення, представлені ізотопологи інгібіторів TOR кінази, наприклад, ізотопологи являють собою інгібітори TOR кінази, збагачені дейтерієм, вуглецем-13 або азотом-15. Використовуваний у даному документі термін "лікування" означає полегшення, повністю або частково, кастраційно-резистентного раку передміхурової залози із надекспресією фактора транскрипції ETS, або його симптому, або уповільнення або зупинку подальшого прогресування 6 UA 114194 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 або погіршення кастраційно-резистентного раку передміхурової залози із надекспресією фактора транскрипції ETS. Використовуваний у даному документі термін "профілактика" означає запобігання початку, рецидиву або поширенню, повністю або частково, кастраційно-резистентного раку передміхурової залози із надекспресією фактора транскрипції ETS, або його симптому. Щодо інгібітора TOR кінази термін "ефективна кількість" означає кількість, здатну полегшити, повністю або частково, симптоми, асоційовані з кастраційно-резистентним раком передміхурової залози із надекспресією фактора транскрипції ETS, або сповільнити або зупинити подальшу прогресію або погіршення таких симптомів, або вилікувати або запобігти кастраційно-резистентному раку передміхурової залози із надекспресією фактора транскрипції ETS. Ефективна кількість інгібітора TOR кінази, наприклад, у фармацевтичній композиції, може знаходитися на рівні, що зробить бажаний ефект; наприклад, приблизно від 0,005 мг/кг маси тіла суб'єкта приблизно до 100 мг/кг маси тіла пацієнта в стандартній лікарській формі як для перорального, так і для парентерального введення. Як буде очевидно фахівцям у даній галузі техніки, очікується, що ефективна кількість інгібітора TOR кінази, розкритого в даному документі, може варіювати залежно від важкості симптому, що підлягає лікуванню. Використовувані в даному документі терміни "пацієнт" і "суб'єкт" включають тварину, включаючи, без обмеження, таку тварину, як корова, мавпа, кінь, вівця, свиня, курка, індик, перепел, кішка, собака, миша, щур, кролик або морська свинка, відповідно до одного варіанта здійснення, ссавця, і відповідно до іншого варіанта здійснення, людину. Відповідно до одного варіанта здійснення, "пацієнт" або "суб'єкт" являє собою людину з кастраційно-резистентним раком передміхурової залози із надекспресією фактора транскрипції ETS. Відповідно до одного варіанта здійснення, пацієнт являє собою людину з гістологічно або цитологічно підтвердженим кастраційно-резистентним раком передміхурової залози із надекспресією фактора транскрипції ETS, включаючи суб'єктів, що пройшли (або не були здатні перенести) стандартну протиракову терапію або для яких не існує стандартної протиракової терапії. У контексті кастраційно-резистентного раку передміхурової залози із надекспресією фактора транскрипції ETS, лікування може бути, серед інших, визначене як інгібування прогресії захворювання, інгібування росту пухлини, зменшення первинної(их) і/або вторинної(их) пухлини(пухлин), полегшення пов'язаних з пухлиною симптомів, поліпшення якості життя, інгібування секретованих пухлиною факторів (включаючи простатоспецифічний антиген або PSA), відстрочене виникнення первинної(их) і/або вторинної(их) пухлини(пухлин), уповільнений розвиток первинної(их) і/або вторинної(их) пухлини(пухлин), знижене число появ первинної(их) і/або вторинної(их) пухлини(пухлин), уповільнена або знижена важкість вторинних ефектів захворювання, зупинка росту пухлини і/або регресія пухлин. Відповідно до визначених варіантів здійснення, лікування кастраційно-резистентного раку передміхурової залози із надекспресією фактора транскрипції ETS може бути визначене як інгібування фосфорилування S6RP, 4E-BP1 і/або AKT у циркулюючій крові і/або клітинах пухлини і/або шкірних біоптатах або пухлинних біоптатах/аспіратах, до, під час і/або після обробки інгібітором TOR кінази. Відповідно до інших варіантів здійснення, лікування кастраційно-резистентного раку передміхурової залози із надекспресією фактора транскрипції ETS може бути визначене як інгібування активності ДНКзалежної протеїнкінази (DNA-PK) у зразках шкіри і/або пухлинних біоптатах/аспіратах, наприклад, за допомогою оцінки кількості pDNA-PK S2056 як біомаркера шляхів ушкодження ДНК до, під час і/або після обробки інгібітором TOR кінази. Відповідно до одного варіанта здійснення, зразок шкіри опромінюють УФ-світлом. У крайньому випадку, повне інгібування в даному документі називають профілактикою або хіміопрофілактикою. У цьому контексті, термін "профілактика" включає або повне запобігання початку клінічно очевидного кастраційнорезистентного раку передміхурової залози із надекспресією фактора транскрипції ETS, або запобігання початку преклінічно очевидної стадії кастраційно-резистентного раку передміхурової залози із надекспресією фактора транскрипції ETS. Мається на увазі, що цим визначенням також охоплюється профілактика трансформації клітин у злоякісні або зупинка або зворотна прогресія трансформації передпухлинних клітин у злоякісні клітини. Цей термін включає профілактичне лікування пацієнтів з ризиком розвитку кастраційно-резистентного раку передміхурової залози із надекспресією фактора транскрипції ETS. 4.2 КОРОТКИЙ ОПИС КРЕСЛЕНЬ На фіг. 1 A-C представлені результати аналізу інгібування сполукою 1 клонального росту ETS-позитивних і ETS-негативних ліній клітин. На фіг. 2 представлені результати аналізу каспаз у методі оцінки індукованого сполукою 1 апоптозу для ETS-позитивних і ETS-негативних ліній клітин. 7 UA 114194 C2 5 10 На фіг. 3 преставлені результати аналізу інвазії клітин для ETS-позитивних і ETS-негативних ліній клітин. На фіг. 4 представлені результати кометного аналізу на посилення сполукою 1 ушкодження ДНК у ETS-позитивних клітин. На фіг. 5 представлена протипухлинна активність сполуки 1 у моделі кастраційнорезистентного раку передміхурової залози LNCaР (LNCaP-HR). 4.3 ІНГІБІТОРИ TOR КІНАЗИ Сполуки, представлені в даному документі, у загальному називають "інгібітором(ами) TOR кінази". Відповідно до конкретного варіанта здійснення, інгібітори TOR кінази не включають рапаміцин і аналоги рапаміцину (рапалоги). Відповідно до одного варіанта здійснення, інгібітори TOR кінази включають сполуки наступної формули (I): , 15 і їх фармацевтично прийнятні солі, клатрати, сольвати, стереоізомери, таутомери і проліки, де: 20 25 30 35 40 45 50 3 X, Y і Z, у кожному випадку незалежно, являють собою N або CR , де щонайменше один з X, 3 Y і Z являє собою N, і щонайменше один з X, Y т Z являє собою CR ; 4 4 -A-B-Q- утворюють разом -CHR C(O)NH-, -C(O)CHR NH-, -C(O)NH-, -CH2C(O)O-, -C(O)CH2O-, 3 -C(O)O- або C(O)NR ; L являє собою простий зв'язок, NH або O; 1 R являє собою H, заміщений або незаміщений C1-8алкіл, заміщений або незаміщений C28алкеніл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероарил, заміщений або незаміщений циклоалкіл, або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл; 2 R являє собою H, заміщений або незаміщений C 1-8алкіл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероарил, заміщений або незаміщений циклоалкіл, або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл; 3 R являє собою H, заміщений або незаміщений C 1-8алкіл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероарил, заміщений або незаміщений циклоалкіл, заміщений 4 4 або незаміщений гетероциклілалкіл, -NHR або -N(R )2; і 4 R , у кожному випадку незалежно, являє собою заміщений або незаміщений C 1-8алкіл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероарил, заміщений або незаміщений циклоалкіл, або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл. Відповідно до одного варіанта здійснення, інгібітори TOR кінази формули (I) являють собою інгібітори, у яких -A-B-Q- утворюють разом -CH2C(O)NH-. Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори TOR кінази формули (I) являють собою інгібітори, у яких -A-B-Q- утворюють разом -C(O)CH2NH-. Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори TOR кінази формули (I) являють собою інгібітори, у яких -A-B-Q- утворюють разом -C(O)NH-. Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори TOR кінази формули (I) являють собою інгібітори, у яких -A-B-Q- утворюють разом -CH2C(O)O-. Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори TOR кінази формули (I) являють собою інгібітори, у яких -A-B-Q- утворюють разом -C(O)CH2O-. Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори TOR кінази формули (I) являють собою інгібітори, у яких -A-B-Q- утворюють разом -C(O)O-. Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори TOR кінази формули (I) являють собою 3 інгібітори, у яких -A-B-Q- утворюють разом -C(O)NR -. Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори TOR кінази формули (I) являють собою 3 інгібітори, у яких Y являє собою CR . 8 UA 114194 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори TOR кінази формули (I) являють собою 3 інгібітори, у яких X і Z являють собою N, і Y являє собою CR . Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори TOR кінази формули (I) являють собою інгібітори, у яких X і Z являють собою N, і Y являє собою CH. Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори TOR кінази формули (I) являють собою інгібітори, у яких X і Z являють собою CH, і Y являє собою N. Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори TOR кінази формули (I) являють собою інгібітори, у яких Y і Z являють собою CH, і X являє собою N. Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори TOR кінази формули (I) являють собою інгібітори, у яких X і Y являють собою CH, і Z являє собою N. Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори TOR кінази формули (I) являють собою 1 інгібітори, у яких R являє собою заміщений арил, такий, як заміщений феніл. Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори TOR кінази формули (I) являють собою 1 інгібітори, у яких R являє собою заміщений або незаміщений арил, такий, як заміщений або незаміщений феніл, або заміщений або незаміщений нафтил. Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори TOR кінази формули (I) являють собою 1 інгібітори, у яких R являє собою заміщений або незаміщений гетероарил, такий, як заміщений або незаміщений хінолін, заміщений або незаміщений піридин, заміщений або незаміщений піримідин, заміщений або незаміщений індол, або заміщений або незаміщений тіофен. Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори TOR кінази формули (I) являють собою 1 інгібітори, у яких R являє собою H. Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори TOR кінази формули (I) являють собою 2 інгібітори, у яких R являє собою заміщений C1-8алкіл. Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори TOR кінази формули (I) являють собою 2 інгібітори, у яких R являє собою метил або етил, заміщений заміщеним або незаміщеним арилом, заміщеним або незаміщеним гетероарилом, заміщеним або незаміщеним циклоалкілом, або заміщеним або незаміщеним гетероциклілалкілом. Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори TOR кінази формули (I) являють собою 2 інгібітори, у яких R являє собою заміщений або незаміщений циклоалкіл, або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл. Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори TOR кінази формули (I) являють собою 2 інгібітори, у яких R являє собою заміщений або незаміщений арил, такий, як заміщений або незаміщений феніл. Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори TOR кінази формули (I) являють собою 2 інгібітори, у яких R являє собою H. Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори TOR кінази формули (I) являють собою інгібітори, у яких L являє собою простий зв'язок. Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори TOR кінази формули (I) являють собою інгібітори, у яких -A-B-Q- утворюють разом -C(O)NH-, X і Z являють собою N, і Y являє собою 1 CH, R являє собою заміщений або незаміщений арил, або заміщений або незаміщений 2 гетероарил, L являє собою простий зв'язок, і R являє собою заміщений або незаміщений C18алкіл. Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори TOR кінази формули (I) являють собою інгібітори, у яких -A-B-Q- утворюють разом -C(O)NH-, X і Z являють собою N, і Y являє собою 1 2 CH, R являє собою заміщений або незаміщений арил, L являє собою простий зв'язок, і R являє собою заміщений або незаміщений C1-8алкіл. Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори TOR кінази формули (I) являють собою інгібітори, у яких -A-B-Q- утворюють разом -C(O)NH-, X і Z являють собою N, і Y являє собою 1 2 CH, R являє собою заміщений або незаміщений арил, і R являє собою C1-8алкіл, заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з алкокси, аміно, гідрокси, циклоалкілу або гетероциклілалкілу. Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори TOR кінази формули (I) являють собою інгібітори, у яких -A-B-Q- утворюють разом -C(O)NH-, X і Z являють собою N, і Y являє собою 1 2 CH, R являє собою заміщений або незаміщений арил, і R являє собою заміщений або незаміщений циклоалкіл, або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл. Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори TOR кінази формули (I) являють собою інгібітори, у яких -A-B-Q- утворюють разом -C(O)NH-, X і Z являють собою N, і Y являє собою 1 2 CH, R являє собою заміщений феніл, L являє собою простий зв'язок, і R являє собою заміщений C1-8алкіл. 9 UA 114194 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори TOR кінази формули (I) не включають сполуки, де X і Z обидва являють собою N, і Y являє собою CH, -A-B-Q- являє собою -C(O)NH-, 1 L являє собою простий зв'язок, R являє собою заміщений або незаміщений арил, або 2 заміщений або незаміщений гетероарил, і R являє собою C1-8алкіл, заміщений заміщеним або незаміщеним арилом, або заміщеним або незаміщеним гетероарилом. Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори TOR кінази формули (I) не включають сполуки, де X і Z обидва являють собою N, і Y являє собою CH, -A-B-Q- являє собою -C(O)NH-, 1 L являє собою простий зв'язок, R являє собою феніл, нафтил, інданіл або біфеніл, кожний з яких може бути необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається із заміщеного або незаміщеного C 1-8алкілу, заміщеного або незаміщеного C2-8алкенілу, заміщеного або незаміщеного арилу, заміщеного або незаміщеного циклоалкілу або заміщеного або незаміщеного гетероциклілалкілу. Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори TOR кінази формули (I) не включають сполуки, де X і Z обидва являють собою N, і Y являє собою CH, -A-B-Q- являє собою -C(O)NH-, 1 L являє собою простий зв'язок, R являє собою феніл, нафтил або біфеніл, кожний з яких може бути необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, кожний з яких незалежно вибирають із групи, яка складається з C1-4алкілу, аміно, аміноC1-12алкілу, галогену, гідрокси, гідроксіC1-4алкілу, C1-4алкілоксіC1-4алкілу, -CF3, C1-12алкокси, арилокси, арилC1-12алкокси, -CN, OCF3, -CORg, -COORg, -CONRgRh, -NRgCORh, -SO2Rg, -SO3Rg або -SO2NRgRh, де кожний з Rg і Rh незалежно вибирають із групи, яка складається з водню, C 1-4алкілу, C3-6циклоалкілу, арилу, арилC1-6алкілу, гетероарилу або гетероарилC1-6алкілу; або A являє собою 5-6-членне моноциклічне гетероароматичне кільце, що містить один, два, три або чотири гетероатоми, незалежно вибраних із групи, яка складається з N, O і S, причому це моноциклічне гетероароматичне кільце може бути необов'язково заміщене одним або декількома замісниками, кожний з яких незалежно вибирають з групи, яка складається з C 1-6алкілу, аміно, аміноC1-12алкілу, галогену, гідрокси, гідроксіC1-4алкілу, C1-4алкілоксіC1-4алкілу, C1-12алкокси, арилокси, арил-C1-12алкокси, -CN, -CF3, -OCF3, -CORi, -COORi, -CONRiRj, -NRiCORj, -NRiSO2Rj, SO2Ri, -SO3Ri або -SO2NRiRj, де кожний з Ri і Rj незалежно вибирають із групи, яка складається з водню, C1-4алкілу, C3-6циклоалкілу, арилу, арилC1-6алкілу, гетероарилу або гетероарилC16алкілу; або A являє собою 8-10-членне біциклічне гетероароматичне кільце, що містить один, два, три або чотири гетероатоми, вибраних із групи, яка складається з N, O і S, і може бути необов'язково заміщене одним, двома або трьома замісниками, кожний з яких незалежно вибирають із групи, яка складається з C1-6алкілу, аміно, аміноC1-12алкілу, галогену, гідрокси, гідроксіC1-4алкілу, C1-4алкілоксіC1-4алкілу, C1-12алкокси, арилокси, арил-C1-12алкокси, -CN, -CF3, OCF3, -CORk, -COORk, -CONRkRl, -NRkCORl, -NRkSO2Rl, -SO2Rk, -SO3Rk або -SO2NRkRl, де кожний з Rk і Rl незалежно вибирають із групи, яка складається з водню, C 1-4алкілу, C32 6циклоалкілу, арилу, арилC1-6алкілу, гетероарилу або гетероарилC 1-6алкілу, і R являє собою C18алкіл, заміщений заміщеним або незаміщеним арилом, або заміщеним або незаміщеним гетероарилом. Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори TOR кінази формули (I) не включають сполуки, де X і Y обидва являють собою N, і Z являє собою CH, -A-B-Q- являє собою -C(O)NH-, 1 L являє собою простий зв'язок, R являє собою заміщений або незаміщений феніл, або 2 заміщений або незаміщений гетероарил, і R являє собою заміщений або незаміщений метил, незаміщений етил, незаміщений пропіл або ацетамід. Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори TOR кінази формули (I) не включають сполуки, де X і Y обидва являють собою N, і Z являє собою CH, -A-B-Q- являє собою -C(O)NH-, 1 L являє собою простий зв'язок, R являє собою заміщений або незаміщений феніл, або 2 заміщений або незаміщений гетероарил, і R являє собою ацетамід. Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори TOR кінази формули (I) не включають сполуки, де X являє собою N, і Y і Z обидва являють собою CH, -A-B-Q- являє собою -C(O)NH-, 1 2 L являє собою простий зв'язок, R являє собою (2,5′-бі-1H-бензімідазол)-5-карбоксамід, і R являє собою H. Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори TOR кінази формули (I) не включають сполуки, де один з X і Z являє собою CH, а інший являє собою N, Y являє собою CH, -A-B-Q1 являє собою -C(O)NH-, L являє собою простий зв'язок, R являє собою незаміщений піридин, і 2 R являє собою H, метил або заміщений етил. Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори TOR кінази формули (I) не включають сполуки, де X і Z обидва являють собою N, і Y являє собою CH, -A-B-Q- являє собою -C(O)NH-, 1 R являє собою H, C1-8алкіл, C2-8алкеніл, арил або циклоалкіл, і L являє собою NH. 10 UA 114194 C2 5 10 15 20 Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори TOR кінази формули (I) не включають 3 сполуки, де X і Z обидва являють собою N, і Y являє собою CH, -A-B-Q- являє собою -C(O)NR -, 2 R являє собою H, заміщений або незаміщений C 1-8алкіл, заміщений або незаміщений феніл, заміщений або незаміщений циклоалкіл, або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл, і L являє собою NH. Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори TOR кінази формули (I) не включають 1 сполуки, де R являє собою заміщений або незаміщений оксазолідинон. Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори TOR кінази формули (I) не включають одну або кілька наступних сполук: 1,7-дигідро-2-феніл-8H-пурин-8-он, 1,2-дигідро-3-феніл-6Hімідазо[4,5-e]-1,2,4-триазин-6-он, 1,3-дигідро-6-(4-піридиніл)-2H-імідазо[4,5-b]піридин-2-он, 6(1,3-бензодіоксол-5-іл)-1,3-дигідро-1-[(1S)-1-фенілетил]-2H-імідазо[4,5-b]піразин-2-он, 3-[2,3дигідро-2-оксо-3-(4-піридинілметил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-5-іл]-бензамід, 1-[2(диметиламіно)етил]-1,3-дигідро-6-(3,4,5-триметоксифеніл)-2H-імідазо[4,5-b]піразин-2-он, N-[5(1,1-диметилетил)-2-метоксифеніл]-N'-[4-(1,2,3,4-тетрагідро-2-оксопіридо[2,3-b]піразин-7-іл)-1нафталеніл]сечовину, N-[4-(2,3-дигідро-2-оксо-1H-імідазо[4,5-b]піридин-6-іл)-1-нафталеніл]-N'-[5(1,1-диметилетил)-2-метоксифеніл]сечовину, 1,3-дигідро-5-феніл-2H-імідазо[4,5-b]піразин-2-он, 1,3-дигідро-5-феноксі-2H-імідазо[4,5-b]піридин-2-он, 1,3-дигідро-1-метил-6-феніл-2H-імідазо[4,5b]піридин-2-он, 1,3-дигідро-5-(1H-імідазол-1-іл)-2H-імідазо[4,5-b]піридин-2-он, 6-(2,3-дигідро-2оксо-1H-імідазо[4,5-b]піридин-6-іл)-8-метил-2(1H)-хінолінон і 7,8-дигідро-8-оксо-2-феніл-9Hпурин-9-оцтову кислоту. Відповідно до одного варіанта здійснення, інгібітори TOR кінази включають сполуки наступної формули (Ia): , 25 і їх фармацевтично прийнятні солі, клатрати, сольвати, стереоізомери, таутомери і проліки, де: 30 35 40 45 50 L являє собою простий зв'язок, NH або O; 3 Y являє собою N або CR ; 1 R являє собою H, заміщений або незаміщений C1-8алкіл, заміщений або незаміщений C2алкеніл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероарил, заміщений 8 або незаміщений циклоалкіл, або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл; 2 R являє собою H, заміщений або незаміщений C 1-8алкіл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероарил, заміщений або незаміщений циклоалкіл, або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл; 3 R являє собою H, заміщений або незаміщений C 1-8алкіл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероарил, заміщений або незаміщений циклоалкіл, заміщений 4 4 або незаміщений гетероциклілалкіл, -NHR або -N(R )2; і 4 R , у кожному випадку незалежно, являє собою заміщений або незаміщений C 1-8алкіл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероарил, заміщений або незаміщений циклоалкіл, або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл. Відповідно до одного варіанта здійснення, інгібітори TOR кінази формули (Ia) являють 1 собою інгібітори, у яких R являє собою заміщений арил, такий, як заміщений феніл. Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори TOR кінази формули (Ia) являють собою 1 інгібітори, у яких R являє собою заміщений або незаміщений арил, такий, як заміщений або незаміщений феніл, або заміщений або незаміщений нафтил. Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори TOR кінази формули (Ia) являють собою 1 інгібітори, у яких R являє собою заміщений або незаміщений гетероарил, такий, як заміщений або незаміщений хінолін, заміщений або незаміщений піридин, заміщений або незаміщений піримідин, заміщений або незаміщений індол, або заміщений або незаміщений тіофен. Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори TOR кінази формули (Ia) являють собою 1 інгібітори, у яких R являє собою H. 11 UA 114194 C2 5 10 15 20 25 30 35 Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори TOR кінази формули (Ia) являють собою 2 інгібітори, у яких R являє собою заміщений C1-8алкіл. Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори TOR кінази формули (Ia) являють собою 2 інгібітори, у яких R являє собою метил або етил, заміщений заміщеним або незаміщеним арилом, заміщеним або незаміщеним гетероарилом, заміщеним або незаміщеним циклоалкілом, або заміщений або незаміщеним гетероциклілалкілом. Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори TOR кінази формули (Ia) являють собою 2 інгібітори, у яких R являє собою заміщений або незаміщений циклоалкіл, або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл. Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори TOR кінази формули (Ia) являють собою 2 інгібітори, у яких R являє собою заміщений або незаміщений арил, такий, як заміщений або незаміщений феніл. Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори TOR кінази формули (Ia) являють собою 2 інгібітори, у яких R являє собою H. Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори TOR кінази формули (Ia) являють собою інгібітори, у яких Y являє собою CH. Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори TOR кінази формули (Ia) являють собою інгібітори, у яких L являє собою простий зв'язок. Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори TOR кінази формули (Ia) являють собою 1 2 інгібітори, у яких R являє собою заміщений або незаміщений арил, і R являє собою незаміщений C1-8алкіл. Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори TOR кінази формули (Ia) являють собою 1 2 інгібітори, у яких R являє собою заміщений або незаміщений арил, і R являє собою C1-8алкіл, заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з алкокси, аміно, гідрокси, циклоалкілу або гетероциклілалкілу. Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори TOR кінази формули (Ia) являють собою 1 2 інгібітори, у яких R являє собою заміщений або незаміщений арил, і R являє собою заміщений або незаміщений циклоалкіл, або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл. Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори TOR кінази формули (Ia) не включають 1 сполуки, де Y являє собою CH, L являє собою простий зв'язок, R являє собою заміщений або 2 незаміщений арил, або заміщений або незаміщений гетероарил, і R являє собою C1-8алкіл, заміщений заміщеним або незаміщеним арилом, або заміщеним або незаміщеним гетероарилом. Відповідно до одного варіанта здійснення, інгібітори TOR кінази включають сполуки наступної формули (Ib): , і їх фармацевтично прийнятні солі, клатрати, сольвати, стереоізомери, таутомери і проліки, 40 де: 45 L являє собою простий зв'язок, NH або O; 1 R являє собою H, заміщений або незаміщений C1-8алкіл, заміщений або незаміщений C28алкеніл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероарил, заміщений або незаміщений циклоалкіл, або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл; і 2 R являє собою H, заміщений або незаміщений C 1-8алкіл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероарил, заміщений або незаміщений циклоалкіл, або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл. Відповідно до одного варіанта здійснення, інгібітори TOR кінази формули (Ib) являють 1 собою інгібітори, у яких R являє собою заміщений арил, такий, як заміщений феніл. 12 UA 114194 C2 5 10 15 20 25 30 35 Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори TOR кінази формули (Ib) являють собою 1 інгібітори, у яких R являє собою заміщений або незаміщений арил, такий, як заміщений або незаміщений феніл, або заміщений або незаміщений нафтил. Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори TOR кінази формули (Ib) являють собою 1 інгібітори, у яких R являє собою заміщений або незаміщений гетероарил, такий, як заміщений або незаміщений хінолін, заміщений або незаміщений піридин, заміщений або незаміщений піримідин, заміщений або незаміщений індол, або заміщений або незаміщений тіофен. Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори TOR кінази формули (Ib) являють собою 1 інгібітори, у яких R являє собою H. Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори TOR кінази формули (Ib) являють собою 2 інгібітори, у яких R являє собою заміщений C1-8алкіл. Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори TOR кінази формули (Ib) являють собою 2 інгібітори, у яких R являє собою метил або етил, заміщений заміщеним або незаміщеним арилом, заміщеним або незаміщеним гетероарилом, заміщеним або незаміщеним циклоалкілом, або заміщеним або незаміщеним гетероциклілалкілом. Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори TOR кінази формули (Ib) являють собою 2 інгібітори, у яких R являє собою заміщений або незаміщений циклоалкіл, або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл. Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори TOR кінази формули (Ib) являють собою 2 інгібітори, у яких R являє собою заміщений або незаміщений арил, такий, як заміщений або незаміщений феніл. Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори TOR кінази формули (Ib) являють собою 2 інгібітори, у яких R являє собою H. Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори TOR кінази формули (Ib) являють собою інгібітори, у яких L являє собою простий зв'язок. Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори TOR кінази формули (Ib) являють собою 1 2 інгібітори, у яких R являє собою заміщений або незаміщений арил, і R являє собою незаміщений C1-8алкіл. Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори TOR кінази формули (Ib) являють собою 1 2 інгібітори, у яких R являє собою заміщений або незаміщений арил, і R являє собою C1-8алкіл, заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з алкокси, аміно, гідрокси, циклоалкілу або гетероциклілалкілу. Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори TOR кінази формули (Ib) являють собою 1 2 інгібітори, у яких R являє собою заміщений або незаміщений арил, і R являє собою заміщений або незаміщений циклоалкіл, або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл. Відповідно до одного варіанта здійснення, інгібітори TOR кінази включають сполуки наступної формули (Ic): , 40 і їх фармацевтично прийнятні солі, клатрати, сольвати, стереоізомери, таутомери і проліки, де: 45 50 L являє собою простий зв'язок, NH або O; 1 R являє собою H, заміщений або незаміщений C1-8алкіл, заміщений або незаміщений C28алкеніл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероарил, заміщений або незаміщений циклоалкіл, або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл; і 2 R являє собою H, заміщений або незаміщений C 1-8алкіл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероарил, заміщений або незаміщений циклоалкіл, або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл. Відповідно до одного варіанта здійснення, інгібітори TOR кінази формули (Ic) являють собою 1 інгібітори, у яких R являє собою заміщений арил, такий, як заміщений феніл. 13 UA 114194 C2 5 10 15 20 25 30 35 Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори TOR кінази формули (Ic) являють собою 1 інгібітори, у яких R являє собою заміщений або незаміщений арил, такий, як заміщений або незаміщений феніл, або заміщений або незаміщений нафтил. Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори TOR кінази формули (Ic) являють собою 1 інгібітори, у яких R являє собою заміщений або незаміщений гетероарил, такий, як заміщений або незаміщений хінолін, заміщений або незаміщений піридин, заміщений або незаміщений піримідин, заміщений або незаміщений індол, або заміщений або незаміщений тіофен. Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори TOR кінази формули (Ic) являють собою 1 інгібітори, у яких R являє собою H. Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори TOR кінази формули (Ic) являють собою 2 інгібітори, у яких R являє собою заміщений C1-8алкіл. Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори TOR кінази формули (Ic) являють собою 2 інгібітори, у яких R являє собою метил або етил, заміщений заміщеним або незаміщеним арилом, заміщеним або незаміщеним гетероарилом, заміщеним або незаміщеним циклоалкілом, або заміщеним або незаміщеним гетероциклілалкілом. Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори TOR кінази формули (Ic) являють собою 2 інгібітори, у яких R являє собою заміщений або незаміщений циклоалкіл, або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл. Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори TOR кінази формули (Ic) являють собою 2 інгібітори, у яких R являє собою заміщений або незаміщений арил, такий, як заміщений або незаміщений феніл. Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори TOR кінази формули (Ic) являють собою 2 інгібітори, у яких R являє собою H. Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори TOR кінази формули (Ic) являють собою інгібітори, у яких L являє собою простий зв'язок. Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори TOR кінази формули (Ic) являють собою 1 2 інгібітори, у яких R являє собою заміщений або незаміщений арил, і R являє собою незаміщений C1-8алкіл. Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори TOR кінази формули (Ic) являють собою 1 2 інгібітори, у яких R являє собою заміщений або незаміщений арил, і R являє собою C1-8алкіл, заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з алкокси, аміно, гідрокси, циклоалкілу або гетероциклілалкілу. Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори TOR кінази формули (Ic) являють собою 1 2 інгібітори, у яких R являє собою заміщений або незаміщений арил, і R являє собою заміщений або незаміщений циклоалкіл, або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл. Відповідно до одного варіанта здійснення, інгібітори TOR кінази включають сполуки наступної формули (Id): , 40 і їх фармацевтично прийнятні солі, клатрати, сольвати, стереоізомери, таутомери і проліки, де: 45 50 L являє собою простий зв'язок, NH або O; 1 R являє собою H, заміщений або незаміщений C1-8алкіл, заміщений або незаміщений C28алкеніл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероарил, заміщений або незаміщений циклоалкіл, або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл; і 2 R являє собою H, заміщений або незаміщений C 1-8алкіл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероарил, заміщений або незаміщений циклоалкіл, або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл. Відповідно до одного варіанта здійснення, інгібітори TOR кінази формули (Id) являють 1 собою інгібітори, у яких R являє собою заміщений арил, такий, як заміщений феніл. 14 UA 114194 C2 5 10 15 20 25 30 35 Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори TOR кінази формули (Id) являють собою 1 інгібітори, у яких R являє собою заміщений або незаміщений арил, такий, як заміщений або незаміщений феніл, або заміщений або незаміщений нафтил. Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори TOR кінази формули (Id) являють собою 1 інгібітори, у яких R являє собою заміщений або незаміщений гетероарил, такий, як заміщений або незаміщений хінолін, заміщений або незаміщений піридин, заміщений або незаміщений піримідин, заміщений або незаміщений індол, або заміщений або незаміщений тіофен. Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори TOR кінази формули (Id) являють собою 1 інгібітори, у яких R являє собою H. Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори TOR кінази формули (Id) являють собою 2 інгібітори, у яких R являє собою заміщений C1-8алкіл. Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори TOR кінази формули (Id) являють собою 2 інгібітори, у яких R являє собою метил або етил, заміщений заміщеним або незаміщеним арилом, заміщеним або незаміщеним гетероарилом, заміщеним або незаміщеним циклоалкілом, або заміщеним або незаміщеним гетероциклілалкілом. Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори TOR кінази формули (Id) являють собою 2 інгібітори, у яких R являє собою заміщений або незаміщений циклоалкіл, або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл. Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори TOR кінази формули (Id) являють собою 2 інгібітори, у яких R являє собою заміщений або незаміщений арил, такий, як заміщений або незаміщений феніл. Відповідно до іншого варіанта здійснення, гетероарильні сполуки формули (Id) являють 2 собою інгібітори, у яких R являє собою H. Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори TOR кінази формули (Id) являють собою інгібітори, у яких L являє собою простий зв'язок. Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори TOR кінази формули (Id) являють собою 1 2 інгібітори, у яких R являє собою заміщений або незаміщений арил, і R являє собою незаміщений C1-8алкіл. Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори TOR кінази формули (Id) являють собою 1 2 інгібітори, у яких R являє собою заміщений або незаміщений арил, і R являє собою C1-8алкіл, заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з алкокси, аміно, гідрокси, циклоалкілу або гетероциклілалкілу. Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори TOR кінази формули (Id) являють собою 1 2 інгібітори, у яких R являє собою заміщений або незаміщений арил, і R являє собою заміщений або незаміщений циклоалкіл, або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл. Відповідно до одного варіанта здійснення, інгібітори TOR кінази включають сполуки наступної формули (Ie): , 40 і їх фармацевтично прийнятні солі, клатрати, сольвати, стереоізомери, таутомери і проліки, де: 45 L являє собою простий зв'язок, NH або O; 1 R являє собою H, заміщений або незаміщений C1-8алкіл, заміщений або незаміщений C28алкеніл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероарил, заміщений або незаміщений циклоалкіл, або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл; і 2 R являє собою H, заміщений або незаміщений C 1-8алкіл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероарил, заміщений або незаміщений циклоалкіл, або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл. 15 UA 114194 C2 5 10 15 20 25 30 35 Відповідно до одного варіанта здійснення, інгібітори TOR кінази формули (Ie) являють 1 собою інгібітори, у яких R являє собою заміщений арил, такий, як заміщений феніл. Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори TOR кінази формули (Ie) являють собою 1 інгібітори, у яких R являє собою заміщений або незаміщений арил, такий, як заміщений або незаміщений феніл, або заміщений або незаміщений нафтил. Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори TOR кінази формули (Ie) являють собою 1 інгібітори, у яких R являє собою заміщений або незаміщений гетероарил, такий, як заміщений або незаміщений хінолін, заміщений або незаміщений піридин, заміщений або незаміщений піримідин, заміщений або незаміщений індол, або заміщений або незаміщений тіофен. Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори TOR кінази формули (Ie) являють собою 1 інгібітори, у яких R являє собою H. Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори TOR кінази формули (Ie) являють собою 2 інгібітори, у яких R являє собою заміщений C1-8алкіл. Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори TOR кінази формули (Ie) являють собою 2 інгібітори, у яких R являє собою метил або етил, заміщений заміщеним або незаміщеним арилом, заміщеним або незаміщеним гетероарилом, заміщеним або незаміщеним циклоалкілом, або заміщений або незаміщеним гетероциклілалкілом. Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори TOR кінази формули (Ie) являють собою 2 інгібітори, у яких R являє собою заміщений або незаміщений циклоалкіл, або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл. Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори TOR кінази формули (Ie) являють собою 2 інгібітори, у яких R являє собою заміщений або незаміщений арил, такий, як заміщений або незаміщений феніл. Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори TOR кінази формули (Ie) являють собою 2 інгібітори, у яких R являє собою H. Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори TOR кінази формули (Ie) являють собою інгібітори, у яких L являє собою простий зв'язок. Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори TOR кінази формули (Ie) являють собою 1 2 інгібітори, у яких R являє собою заміщений або незаміщений арил, і R являє собою незаміщений C1-8алкіл. Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори TOR кінази формули (Ie) являють собою 1 2 інгібітори, у яких R являє собою заміщений або незаміщений арил, і R являє собою C1-8алкіл, заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з алкокси, аміно, гідрокси, циклоалкілу або гетероциклілалкілу. Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори TOR кінази формули (Ie) являють собою 1 2 інгібітори, у яких R являє собою заміщений або незаміщений арил, і R являє собою заміщений або незаміщений циклоалкіл, або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл. Відповідно до одного варіанта здійснення, інгібітори TOR кінази включають сполуки наступної формули (If): 40 , і їх фармацевтично прийнятні солі, клатрати, сольвати, стереоізомери, таутомери і проліки, де: 45 L являє собою простий зв'язок, NH або O; 1 R являє собою H, заміщений або незаміщений C1-8алкіл, заміщений або незаміщений C28алкеніл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероарил, заміщений або незаміщений циклоалкіл, або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл; і 16 UA 114194 C2 2 5 10 15 20 25 30 35 40 R являє собою H, заміщений або незаміщений C 1-8алкіл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероарил, заміщений або незаміщений циклоалкіл, або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл. Відповідно до одного варіанта здійснення, інгібітори TOR кінази формули (If) являють собою 1 інгібітори, у яких R являє собою заміщений арил, такий, як заміщений феніл. Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори TOR кінази формули (If) являють собою 1 інгібітори, у яких R являє собою заміщений або незаміщений арил, такий, як заміщений або незаміщений феніл, або заміщений або незаміщений нафтил. Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори TOR кінази формули (If) являють собою 1 інгібітори, у яких R являє собою заміщений або незаміщений гетероарил, такий, як заміщений або незаміщений хінолін, заміщений або незаміщений піридин, заміщений або незаміщений піримідин, заміщений або незаміщений індол, або заміщений або незаміщений тіофен. Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори TOR кінази формули (If) являють собою 1 інгібітори, у яких R являє собою H. Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори TOR кінази формули (If) являють собою 2 інгібітори, у яких R являє собою заміщений C1-8алкіл. Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори TOR кінази формули (If) являють собою 2 інгібітори, у яких R являє собою метил або етил, заміщений заміщеним або незаміщеним арилом, заміщеним або незаміщеним гетероарилом, заміщеним або незаміщеним циклоалкілом, або заміщений або незаміщеним гетероциклілалкілом. Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори TOR кінази формули (If) являють собою 2 інгібітори, у яких R являє собою заміщений або незаміщений циклоалкіл, або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл. Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори TOR кінази формули (If) являють собою 2 інгібітори, у яких R являє собою заміщений або незаміщений арил, такий, як заміщений або незаміщений феніл. Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори TOR кінази формули (If) являють собою 2 інгібітори, у яких R являє собою H. Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори TOR кінази формули (If) являють собою інгібітори, у яких L являє собою простий зв'язок. Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори TOR кінази формули (If) являють собою 1 2 інгібітори, у яких R являє собою заміщений або незаміщений арил, і R являє собою незаміщений C1-8алкіл. Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори TOR кінази формули (If) являють собою 1 2 інгібітори, у яких R являє собою заміщений або незаміщений арил, і R являє собою C1-8алкіл, заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з алкокси, аміно, гідрокси, циклоалкілу або гетероциклілалкілу. Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори TOR кінази формули (If) являють собою 1 2 інгібітори, у яких R являє собою заміщений або незаміщений арил, і R являє собою заміщений або незаміщений циклоалкіл, або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл. Відповідно до одного варіанта здійснення, інгібітори TOR кінази включають сполуки наступної формули (Ig): , 45 і їх фармацевтично прийнятні солі, клатрати, сольвати, стереоізомери, таутомери і проліки, де: 50 L являє собою простий зв'язок, NH або O; 1 R являє собою H, заміщений або незаміщений C1-8алкіл, заміщений або незаміщений C28алкеніл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероарил, заміщений або незаміщений циклоалкіл, або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл; і 17 UA 114194 C2 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 R являє собою H, заміщений або незаміщений C 1-8алкіл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероарил, заміщений або незаміщений циклоалкіл, або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл. Відповідно до одного варіанта здійснення, інгібітори TOR кінази формули (Ig) являють 1 собою інгібітори, у яких R являє собою заміщений арил, такий, як заміщений феніл. Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори TOR кінази формули (Ig) являють собою 1 інгібітори, у яких R являє собою заміщений або незаміщений арил, такий, як заміщений або незаміщений феніл, або заміщений або незаміщений нафтил. Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори TOR кінази формули (Ig) являють собою 1 інгібітори, у яких R являє собою заміщений або незаміщений гетероарил, такий, як заміщений або незаміщений хінолін, заміщений або незаміщений піридин, заміщений або незаміщений піримідин, заміщений або незаміщений індол, або заміщений або незаміщений тіофен. Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори TOR кінази формули (Ig) являють собою 1 інгібітори, у яких R являє собою H. Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори TOR кінази формули (Ig) являють собою 2 інгібітори, у яких R являє собою заміщений C1-8алкіл. Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори TOR кінази формули (Ig) являють собою 2 інгібітори, у яких R являє собою метил або етил, заміщений заміщеним або незаміщеним арилом, заміщеним або незаміщеним гетероарилом, заміщеним або незаміщеним циклоалкілом, або заміщеним або незаміщеним гетероциклілалкілом. Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори TOR кінази формули (Ig) являють собою 2 інгібітори, у яких R являє собою заміщений або незаміщений циклоалкіл, або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл. Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори TOR кінази формули (Ig) являють собою 2 інгібітори, у яких R являє собою заміщений або незаміщений арил, такий, як заміщений або незаміщений феніл. Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори TOR кінази формули (Ig) являють собою 2 інгібітори, у яких R являє собою H. Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори TOR кінази формули (Ig) являють собою інгібітори, у яких L являє собою простий зв'язок. Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори TOR кінази формули (Ig) являють собою 1 2 інгібітори, у яких R являє собою заміщений або незаміщений арил, і R являє собою незаміщений C1-8алкіл. Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори TOR кінази формули (Ig) являють собою 1 2 інгібітори, у яких R являє собою заміщений або незаміщений арил, і R являє собою C1-8алкіл, заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з алкокси, аміно, гідрокси, циклоалкілу або гетероциклілалкілу. Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори TOR кінази формули (Ig) являють собою 1 2 інгібітори, у яких R являє собою заміщений або незаміщений арил, і R являє собою заміщений або незаміщений циклоалкіл, або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл. Типові інгібітори TOR кінази формули (I) включають: (S)-1-(1-гідрокси-3-метилбутан-2-іл)-6-феніл-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-6-(3,4,5-триметоксифеніл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин2(3H)-он; (R)-6-(нафталін-1-іл)-1-(1-фенілетил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-(3-метоксибензил)-6-(4-(метилсульфоніл)феніл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; (S)-1-(1-фенілетил)-6-(хінолін-5-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(4-гідроксифеніл)-1-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; (S)-6-(нафталін-1-іл)-1-(1-фенілетил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; (S)-1-(1-гідрокси-3-метилбутан-2-іл)-6-(5-ізопропіл-2-метоксифеніл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин2(3H)-он; (R)-1-(1-гідрокси-3-метилбутан-2-іл)-6-феніл-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; (R)-1-(1-фенілетил)-6-(хінолін-5-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; (S)-1-(1-гідрокси-3-метилбутан-2-іл)-6-(хінолін-5-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; (R)-1-(1-гідрокси-3-метилбутан-2-іл)-6-(хінолін-5-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; (R)-1-(1-гідрокси-3-метилбутан-2-іл)-6-(5-ізопропіл-2-метоксифеніл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин2(3H)-он; 1-бензил-6-(хінолін-5-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-(4-метоксибензил)-6-(хінолін-5-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; (R)-1-(1-фенілетил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 18 UA 114194 C2 (S)-1-(1-фенілетил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-ізопропіл-6-(5-ізопропіл-2-метоксифеніл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-циклогексил-6-(5-ізопропіл-2-метоксифеніл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 5-(хінолін-5-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-ізобутил-6-(5-ізопропіл-2-метоксифеніл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-(2-гідроксіетил)-6-(5-ізопропіл-2-метоксифеніл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(5-ізопропіл-2-метоксифеніл)-1-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H) 5 он; (R)-1-(1-фенілетил)-6-(хінолін-5-іл)-1H-імідазо[4,5-c]піридин-2(3H)-он; (S)-1-(1-фенілетил)-6-(хінолін-5-іл)-1H-імідазо[4,5-c]піридин-2(3H)-он; 3-(1-фенілетил)-5-(хінолін-5-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піридин-2(3H)-он; (R)-3-(1-фенілетил)-5-(хінолін-5-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піридин-2(3H)-он; (R)-6-(5-ізопропіл-2-метоксифеніл)-1-(3-метилбутан-2-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; (S)-6-(5-ізопропіл-2-метоксифеніл)-1-(тетрагідрофуран-3-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H) 10 15 он; (S)-6-(5-ізопропіл-2-метоксифеніл)-1-(3-метилбутан-2-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-циклопентил-6-(5-ізопропіл-2-метоксифеніл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; (R)-6-(5-ізопропіл-2-метоксифеніл)-1-(тетрагідрофуран-3-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)он; 20 25 30 35 40 45 50 55 60 1-(циклопропілметил)-6-(5-ізопропіл-2-метоксифеніл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-(циклопентилметил)-6-(5-ізопропіл-2-метоксифеніл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-(циклогексилметил)-6-(5-ізопропіл-2-метоксифеніл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(5-ізопропіл-2-метоксифеніл)-1-неопентил-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-ізопропіл-6-(3-ізопропілфеніл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-ізопропіл-6-(2-метоксифеніл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; (S)-3-(1-гідрокси-3-метилбутан-2-іл)-5-(5-ізопропіл-2-метоксифеніл)-1H-імідазо[4,5-b]піридин2(3H)-он; (R)-1-(2-гідрокси-1-фенілетил)-6-(хінолін-5-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; (S)-1-(2-гідрокси-1-фенілетил)-6-(хінолін-5-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-(1-фенілетил)-6-(хінолін-5-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-бензгідрил-6-(хінолін-5-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; (S)-1-(1-фенілпропіл)-6-(хінолін-5-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; (R)-1-(1-фенілпропіл)-6-(хінолін-5-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(5-ізопропіл-2-метоксифеніл)-1-(тетрагідро-2H-піран-3-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)он; 1-(3-метоксибензил)-6-(хінолін-5-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; (R)-1-метил-3-(1-фенілетил)-5-(хінолін-5-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; (S)-1-метил-3-(1-фенілетил)-5-(хінолін-5-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-(циклопентилметил)-6-(хінолін-5-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-(1-(2-фторфеніл)етил)-6-(хінолін-5-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-(1-(4-фторфеніл)етил)-6-(хінолін-5-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-циклопентил-6-(хінолін-5-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-(1-(3-фторфеніл)етил)-6-(хінолін-5-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-(1-(3-метоксифеніл)етил)-6-(хінолін-5-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-(1-(4-метоксифеніл)етил)-6-(хінолін-5-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(хінолін-5-іл)-1-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(хінолін-5-іл)-1-(тетрагідро-2H-піран-3-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-((1s, 4s)-4-гідроксициклогексил)-6-(хінолін-5-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-((1r, 4r)-4-гідроксициклогексил)-6-(хінолін-5-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(ізохінолін-5-іл)-1-(1-фенілетил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; (R)-1-(1-фенілетил)-6-(хінолін-5-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піридин-2(3H)-он; 1-(1-фенілетил)-6-(хінолін-5-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піридин-2(3H)-он; 1-ізопропіл-6-(хінолін-5-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-(1-(4-хлорфеніл)етил)-6-(хінолін-5-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-(1-(4-(метилсульфоніл)феніл)етил)-6-(хінолін-5-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-(1-(піридин-4-іл)етил)-6-(хінолін-5-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 5-метил-1-((S)-1-фенілетил)-6-(хінолін-5-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 5-метил-1-((R)-1-фенілетил)-6-(хінолін-5-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-(1-фенілетил)-6-(хінолін-4-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(3-фторфеніл)-1-(1-фенілетил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 19 UA 114194 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6-(2-фторфеніл)-1-(1-фенілетил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-(1-фенілетил)-6-(хінолін-6-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-(піперидин-4-ілметил)-6-(хінолін-5-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-(1-(піридин-2-іл)етил)-6-(хінолін-5-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-(1-(піридин-3-іл)етил)-6-(хінолін-5-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-((1s, 4s)-4-(гідроксиметил)циклогексил)-6-(хінолін-5-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; N-(4-(2-оксо-3-(1-фенілетил)-2,3-дигідро-1H-імідазо[4,5-b]піразин-5іл)феніл)метансульфонамід; 6-(3-(метилсульфоніл)феніл)-1-(1-фенілетил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(3-амінофеніл)-1-(1-фенілетил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(3-(диметиламіно)феніл)-1-(1-фенілетил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-феніл-6-(хінолін-5-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-(1-фенілетил)-6-(4-(трифторметил)феніл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; N-(3-(2-оксо-3-(1-фенілетил)-2,3-дигідро-1H-імідазо[4,5-b]піразин-5іл)феніл)метансульфонамід; 6-(4-(метилсульфоніл)феніл)-1-(1-фенілетил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 3-(1-фенілетил)-5-(хінолін-5-іл)оксазоло[5,4-b]піразин-2(3H)-он; 1-(циклопентилметил)-6-(4-гідроксифеніл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(4-гідроксифеніл)-1-ізопропіл-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(4-гідроксифеніл)-1-ізобутил-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(4-гідроксифеніл)-1-((тетрагідро-2H-піран-3-іл)метил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-(циклогексилметил)-6-(4-гідроксифеніл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 5-(3-гідроксифеніл)-3-(2-метоксифеніл)-1H-імідазо[4,5-b]піридин-2(3H)-он; 4-(3-(3-метоксибензил)-2-оксо-2,3-дигідрооксазоло[5,4-b]піразин-5-іл)-N-метилбензамід; 1-циклопентил-6-(4-гідроксифеніл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-циклогексил-6-(4-гідроксифеніл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 4-(3-(циклогексилметил)-2-оксо-2,3-дигідро-1H-імідазо[4,5-b]піразин-5-іл)бензамід; метил-4-(3-(циклогексилметил)-2-оксо-2,3-дигідро-1H-імідазо[4,5-b]піразин-5-іл)бензоат; 1-(циклогексилметил)-6-(піридин-4-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 4-(3-(циклогексилметил)-2-оксо-2,3-дигідро-1H-імідазо[4,5-b]піразин-5-іл)-N-метилбензамід; 1-(циклогексилметил)-6-(4-(гідроксиметил)феніл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-(циклогексилметил)-6-(піридин-3-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 3-(циклогексилметил)-2-оксо-2,3-дигідро-1H-імідазо[4,5-b]піразин-5-іл)бензонітрил; 1-(циклогексилметил)-6-(1H-індол-5-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 4-(3-(циклогексилметил)-2-оксо-2,3-дигідро-1H-імідазо[4,5-b]піразин-5-іл)-Nізопропілбензамід; 1-(2-гідроксіетил)-6-(4-гідроксифеніл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-(циклогексилметил)-6-(1H-індол-6-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 3-(3-(циклогексилметил)-2-оксо-2,3-дигідро-1H-імідазо[4,5-b]піразин-5-іл)бензамід; 6-(4-(амінометил)феніл)-1-(циклогексилметил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(4-гідроксифеніл)-1-((1-метилпіперидин-4-іл)метил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 4-(3-(циклогексилметил)-2-оксо-2,3-дигідро-1H-імідазо[4,5-b]піразин-5-іл)бензонітрил; 1-((1s, 4s)-4-гідроксициклогексил)-6-(4-гідроксифеніл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-(циклогексилметил)-6-(піридин-2-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 4-(3-(циклогексилметил)-2-оксо-2,3-дигідро-1H-імідазо[4,5-b]піразин-5-іл)-N-етилбензамід; 1-(циклогексилметил)-6-(4-(2-гідроксипропан-2-іл)феніл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-(циклогексилметил)-6-(4-гідрокси-2-метилфеніл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 4-(3-(циклогексилметил)-2-оксо-2,3-дигідро-1H-імідазо[4,5-b]піразин-5-іл)бензойну кислоту; 6-(4-гідроксифеніл)-1-(2-метоксіетил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(4-гідроксифеніл)-1-(3-метоксипропіл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(4-гідроксифеніл)-4-(3-метоксибензил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; 6-(4-гідроксифеніл)-1-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(4-гідроксифеніл)-1-фенетил-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-((1r, 4r)-4-гідроксициклогексил)-6-(4-гідроксифеніл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(4-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-(циклогексилметил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-(циклогексилметил)-6-феніл-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-(циклогексилметил)-6-(1H-піразол-5-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-(циклогексилметил)-6-(1H-піразол-4-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-(циклогексилметил)-6-(1-оксоізоіндолін-5-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(3-(1H-тетразол-5-іл)феніл)-1-(циклогексилметил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 20 UA 114194 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 1-(циклогексилметил)-6-(2-оксоіндолін-5-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-(циклогексилметил)-6-(1H-індазол-5-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-(циклогексилметил)-6-(6-метоксипіридин-3-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(4-гідроксифеніл)-1-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(4-гідроксифеніл)-1-(піперидин-4-ілметил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-(((1r, 4r)-4-аміноциклогексил)метил)-6-(4-гідроксифеніл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-(циклогексилметил)-6-(6-гідроксипіридин-3-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-(циклогексилметил)-6-(2-метоксипіридин-4-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 4-(3-((1r, 4r)-4-гідроксициклогексил)-2-оксо-2,3-дигідро-1H-імідазо[4,5-b]піразин-5іл)бензамід; 2-(4-(3-(циклогексилметил)-2-оксо-2,3-дигідро-1H-імідазо[4,5-b]піразин-5-іл)феніл)оцтову кислоту; 2-(4-(3-(циклогексилметил)-2-оксо-2,3-дигідро-1H-імідазо[4,5-b]піразин-5-іл)феніл)ацетамід; 1-(циклогексилметил)-6-(2-оксоіндолін-6-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 4-(3-(циклогексилметил)-2-оксо-2,3-дигідро-1H-імідазо[4,5-b]піразин-5-іл)-3-метилбензойну кислоту; N-метил-4-(2-оксо-3-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-2,3-дигідро-1H-імідазо[4,5-b]піразин-5іл)бензамід; 4-(2-оксо-3-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-2,3-дигідро-1H-імідазо[4,5-b]піразин-5іл)бензамід; 7-(4-гідроксифеніл)-1-(3-метоксибензил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; 6-(4-(2-гідроксипропан-2-іл)феніл)-1-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-1H-імідазо[4,5b]піразин-2(3H)-он; 6-(1H-індол-5-іл)-1-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-1H-імідазо[4,5b]піразин-2(3H)-он; 6-(1H-бензо[d]імідазол-5-іл)-1-(циклогексилметил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 4-(2-оксо-3-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-2,3-дигідро-1H-імідазо[4,5-b]піразин-5іл)бензамід; 6-(3-(2H-1,2,3-триазол-4-іл)феніл)-1-(циклогексилметил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(4-(1H-імідазол-1-іл)феніл)-1-(циклогексилметил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(4-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-((1r, 4r)-4-гідроксициклогексил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин2(3H)-он; 6-(4-(2H-тетразол-5-іл)феніл)-1-(циклогексилметил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-(циклогексилметил)-6-(2-гідроксипіридин-4-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(4-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-1H-імідазо[4,5b]піразин-2(3H)-он; 6-(4-(1H-імідазол-2-іл)феніл)-1-(циклогексилметил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(4-(1H-1,2,3-триазол-1-іл)феніл)-1-(циклогексилметил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(4-(2-гідроксипропан-2-іл)феніл)-1-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-1H-імідазо[4,5b]піразин-2(3H)-он; 1-(циклогексилметил)-6-(4-(5-метил-1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин2(3H)-он; 6-(4-(1H-піразол-3-іл)феніл)-1-(циклогексилметил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(4-(1H-піразол-4-іл)феніл)-1-(циклогексилметил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(4-(5-(амінометил)-1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-(циклогексилметил)-1H-імідазо[4,5b]піразин-2(3H)-ону гідрохлорид; 1-(циклогексилметил)-6-(4-(5-(трифторметил)-1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1H-імідазо[4,5b]піразин-2(3H)-он; 6-(4-гідроксифеніл)-1-((1r, 4r)-4-метоксициклогексил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(4-гідроксифеніл)-1-((тетрагідрофуран-2-іл)метил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(3-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-(циклогексилметил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-((1r, 4r)-4-(гідроксиметил)циклогексил)-6-(4-гідроксифеніл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)он; 6-(4-гідроксифеніл)-1-((1s, 4s)-4-метоксициклогексил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(4-гідроксифеніл)-1-((1r, 4r)-4-(метоксиметил)циклогексил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)он; 6-(1-метил-1H-піразол-4-іл)-1-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин2(3H)-он; 21 UA 114194 C2 1-(((1r, 4r)-4-гідроксициклогексил)метил)-6-(4-гідроксифеніл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H) он; 6-(4-гідроксифеніл)-1-((тетрагідрофуран-3-іл)метил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-(((1s, 4s)-4-гідроксициклогексил)метил)-6-(4-гідроксифеніл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 он; 6-(1H-бензо[d]імідазол-5-іл)-1-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин2(3H)-ону гідрохлорид; 6-(4-(5-(морфолінометил)-1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(4-гідроксифеніл)-1-(3-(2-оксопіролідин-1-іл)пропіл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(4-гідроксифеніл)-1-(2-морфоліноетил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-ону гідрохлорид; 1-(циклогексилметил)-6-(4-(оксазол-5-іл)феніл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(2-метил-1H-бензо[d]імідазол-5-іл)-1-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-1H-імідазо[4,5b]піразин-2(3H)-ону гідрохлорид; 6-(4-(5-(метоксиметил)-1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-1Hімідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-((1s, 4s)-4-(гідроксиметил)циклогексил)-6-(4-гідроксифеніл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)он; 6-(3-метил-1H-піразол-4-іл)-1-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин2(3H)-он; 6-(1H-піразол-4-іл)-1-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(2-аміно-1H-бензо[d]імідазол-5-іл)-1-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-1H-імідазо[4,5b]піразин-2(3H)-ону дигідрохлорид; 6-(4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-((тетрагідро-2H-піран-4іл)метил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(4-(5-ізопропіл-1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-1Hімідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 4-(2-метокси-1-(2-морфоліноетил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-6-іл)бензаміда гідрохлорид; 4-(1-((1s, 4s)-4-гідроксициклогексил)-2-метоксі-1H-імідазо[4,5-b]піразин-6-іл)бензамід; 6-(4-гідроксифеніл)-1-((1s, 4s)-4-(метоксиметил)циклогексил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)он; 6-(3H-імідазо[4,5-b]піридин-6-іл)-1-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин2(3H)-он; 1-(2-(2,2-диметилтетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-6-(4-гідроксифеніл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин2(3H)-он; 6-(4-(1H-піразол-1-іл)феніл)-1-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин2(3H)-он; 6-(4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-(2-морфоліноетил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(4-(1H-бензо[d]імідазол-2-іл)феніл)-1-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-1H-імідазо[4,5b]піразин-2(3H)-он; 6-(4-(1H-імідазол-2-іл)феніл)-1-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин2(3H)-ону гідрохлорид; 6-(4-(5-(гідроксиметил)-1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-1Hімідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(4-(1H-імідазол-5-іл)феніл)-1-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин2(3H)-ону гідрохлорид; 6-(4-гідроксифеніл)-1-((5-оксопіролідин-2-іл)метил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(4-(4,5-диметил-1H-імідазол-2-іл)феніл)-1-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-1H-імідазо[4,5b]піразин-2(3H)-он; 6-(4-(1H-1,2,4-триазол-5-іл)феніл)-1-(((1s, 4s)-4-метоксициклогексил)метил)-1H-імідазо[4,5b]піразин-2(3H)-он; 6-(4-(1H-1,2,4-триазол-5-іл)феніл)-1-(((1r, 4r)-4-метоксициклогексил)метил)-1H-імідазо[4,5b]піразин-2(3H)-он; 6-(6-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-1-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-1H-імідазо[4,5b]піразин-2(3H)-он; 6-(4-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-(2-(2-оксопіролідин-1-іл)етил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин2(3H)-он; 6-(4-(5-((диметиламіно)метил)-1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-((тетрагідро-2H-піран-4іл)метил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(4-гідроксифеніл)-1-(піролідин-2-ілметил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-ону гідрохлорид; 22 UA 114194 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6-(2-амінобензімідазол-5-іл)-1-(циклогексилметил)-4-імідазоліно[4,5-b]піразин-2-ону дигідрохлорид; 6-(2-(диметиламіно)-1H-бензо[d]імідазол-5-іл)-1-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-1Hімідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(4-гідроксифеніл)-1-(піперидин-3-ілметил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-(2-(піперидин-1-іл)етил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)ону гідрохлорид; 1-(циклогексилметил)-6-(2-(метиламіно)піримідин-5-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(3-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-1Hімідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-(циклогексилметил)-6-(2-(2-метоксіетиламіно)піримідин-5-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин2(3H)-он; 6-(4-(5-((метиламіно)метил)-1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-((тетрагідро-2H-піран-4іл)метил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(4-(5-оксопіролідин-2-іл)феніл)-1-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-1H-імідазо[4,5b]піразин-2(3H)-он; 6-(4-(5-метил-1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-1Hімідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(4-(1H-імідазол-2-іл)феніл)-1-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин2(3H)-он; 6-(4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-(2-метил-2-морфолінопропіл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин2(3H)-он; 6-(4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-(1-морфолінопропан-2-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин2(3H)-он; 6-(4-(піролідин-2-іл)феніл)-1-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин2(3H)-он; 6-(4-(5-(амінометил)-1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-1Hімідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(5-(гідроксиметил)тіофен-2-іл)-1-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин2(3H)-он; (1r, 4r)-4-(6-(4-гідроксифеніл)-2-оксо-2,3-дигідро-1H-імідазо[4,5-b]піразин-1іл)циклогексанкарбоксамід; (1s, 4s)-4-(6-(4-гідроксифеніл)-2-оксо-2,3-дигідро-1H-імідазо[4,5-b]піразин-1іл)циклогексанкарбоксамід; 6-(4-(5-метил-1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-(2-морфоліноетил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин2(3H)-он; 6-(4-(5-оксопіролідин-3-іл)феніл)-1-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-1H-імідазо[4,5b]піразин-2(3H)-он; 6-(4-(піролідин-3-іл)феніл)-1-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин2(3H)-он; 6-(1H-бензо[d]імідазол-5-іл)-1-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин2(3H)-он; 6-(3-(гідроксиметил)тіофен-2-іл)-1-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин2(3H)-он; 6-(5-(2-гідроксіетил)тіофен-2-іл)-1-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин2(3H)-он; 1-(циклогексилметил)-6-(піримідин-5-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(6-фторпіридин-3-іл)-1-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(6-амінопіридин-3-іл)-1-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(4-(5-метил-1H-імідазол-2-іл)феніл)-1-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-1H-імідазо[4,5b]піразин-2(3H)-он; 6-(4-(5-метил-1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-(2-(2-оксопіролідин-1-іл)етил)-1H-імідазо[4,5b]піразин-2(3H)-он; 6-(6-(метиламіно)піридин-3-іл)-1-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин2(3H)-он; 6-(2-амінопіримідин-5-іл)-1-(циклогексилметил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(4-(2-гідроксипропан-2-іл)феніл)-1-(((1r, 4r)-4-метоксициклогексил)метил)-1H-імідазо[4,5b]піразин-2(3H)-он; 6-(4-гідроксифеніл)-1-((1-метилпіперидин-3-іл)метил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 23 UA 114194 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6-(2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-1Hімідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-(циклогексилметил)-6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин2(3H)-он; 6-(4-(гідроксиметил)тіофен-2-іл)-1-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин2(3H)-он; 6-(1H-бензо[d]імідазол-6-іл)-1-(((1r, 4r)-4-метоксициклогексил)метил)-1H-імідазо[4,5b]піразин-2(3H)-он; 6-(4-(4,5-диметил-1H-імідазол-2-іл)феніл)-1-(2-морфоліноетил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин2(3H)-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-1H-імідазо[4,5b]піразин-2(3H)-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-1H-імідазо[4,5b]піразин-2(3H)-он; 6-(4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-(2-морфоліно-2-оксоетил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин2(3H)-он; 6-(4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-3-(циклогексилметил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин2(1H)-он; 6-(4-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-1H-імідазо[4,5b]піридин-2(3H)-он; (R)-6-(4-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-(1-фенілетил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; (S)-6-(4-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-(1-фенілетил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; (1r, 4r)-4-(6-(4-(2-гідроксипропан-2-іл)феніл)-2-оксо-2,3-дигідро-1H-імідазо[4,5-b]піразин-1іл)циклогексанкарбоксамід; 6-(3-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-1Hімідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(4-(1H-імідазол-2-іл)феніл)-1-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин2(3H)-он; 6-(4-(5-(амінометил)-1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-1Hімідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(1H-бензо[d]імідазол-5-іл)-1-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин2(3H)-он; 6-(2-амінопіримідин-5-іл)-1-(циклогексилметил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(4-гідроксифеніл)-1-((1-метилпіперидин-2-іл)метил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-ону гідрохлорид; 6-(3-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-1Hімідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-(циклогексилметил)-6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин2(3H)-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-1H-імідазо[4,5b]піразин-2(3H)-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-1H-імідазо[4,5b]піразин-2(3H)-он; 6-(4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-(2-морфоліно-2-оксоетил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин2(3H)-он; (R)-6-(4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-3-(циклогексилметил)-3,4-дигідропіразино[2,3b]піразин-2(1H)-он; (R)-6-(4-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-(1-фенілетил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; (S)-6-(4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-(1-фенілетил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; (1r, 4r)-4-(6-(4-(2-гідроксипропан-2-іл)феніл)-2-оксо-2,3-дигідро-1H-імідазо[4,5-b]піразин-1іл)циклогексанкарбоксамід; і 6-(4-(5-метил-1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-1Hімідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он, і їх фармацевтично прийнятні солі, клатрати, сольвати, стереоізомери, таутомери і проліки. Відповідно до одного варіанта здійснення, інгібітори TOR кінази включають сполуки наступної формули (II): 24 UA 114194 C2 , і їх фармацевтично прийнятні солі, клатрати, сольвати, стереоізомери, таутомери і проліки, де: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 1 R являє собою заміщений або незаміщений C1-8алкіл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероарил, заміщений або незаміщений циклоалкіл, або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл; 2 2 2 -X-A-B-Y- утворюють разом -N(R )CH2C(O)NH-, -N(R )C(O)CH2NH-, -N(R )C(O)NH-, 2 2 N(R )C=N- або -C(R )=CHNH-; L являє собою простий зв'язок, NH або O; 2 R являє собою заміщений або незаміщений C1-8алкіл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероарил, заміщений або незаміщений циклоалкіл, або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл; і 3 4 R і R незалежно являють собою H або C1-8алкіл. Відповідно до одного варіанта здійснення, інгібітори TOR кінази формули (II) являють собою 2 інгібітори, у яких -X-A-B-Y- утворюють разом -N(R )CH2C(O)NH-. Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори TOR кінази формули (II) являють собою 2 інгібітори, у яких -X-A-B-Y- утворюють разом -N(R )C(O)CH2NH-. Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори TOR кінази формули (II) являють собою 2 інгібітори, у яких -X-A-B-Y- утворюють разом -N(R )C(O)NH-. Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори TOR кінази формули (II) являють собою 2 інгібітори, у яких -X-A-B-Y- утворюють разом -N(R )C=N-. Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори TOR кінази формули (II) являють собою 2 інгібітори, у яких -X-A-B-Y- утворюють разом -C(R )=CHNH-. Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори TOR кінази формули (II) являють собою інгібітори, у яких L являє собою простий зв'язок. Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори TOR кінази формули (II) являють собою 1 інгібітори, у яких R являє собою заміщений арил, такий, як заміщений феніл. Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори TOR кінази формули (II) являють собою 1 інгібітори, у яких R являє собою заміщений або незаміщений гетероарил, такий, як заміщений або незаміщений піридин, заміщений або незаміщений індол, або заміщений або незаміщений хінолін. Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори TOR кінази формули (II) являють собою 1 інгібітори, у яких R являє собою заміщений або незаміщений циклоалкіл, такий, як заміщений або незаміщений циклопентил. Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори TOR кінази формули (II) являють собою 2 1 інгібітори, у яких -X-A-B-Y- утворюють разом -N(R )C(O)NH-, і R являє собою заміщений арил, такий, як феніл. Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори TOR кінази формули (II) являють собою 2 1 інгібітори, у яких -X-A-B-Y- утворюють разом -N(R )C(O)NH-, і R являє собою заміщений або незаміщений гетероарил, такий, як заміщений або незаміщений піридин, заміщений або незаміщений індол, або заміщений або незаміщений хінолін. Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори TOR кінази формули (II) являють собою 2 1 інгібітори, у яких -X-A-B-Y- утворюють разом -N(R )C(O)NH-, і R являє собою заміщений або незаміщений циклоалкіл, такий, як заміщений або незаміщений циклопентил. Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори TOR кінази формули (II) являють собою 2 інгібітори, у яких R являє собою заміщений C1-8алкіл, такий, як -CH2C6H5. Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори TOR кінази формули (II) являють собою 2 інгібітори, у яких R являє собою незаміщений C1-8алкіл, такий, як незаміщений метил. 25 UA 114194 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори TOR кінази формули (II) являють собою 2 інгібітори, у яких R являє собою заміщений або незаміщений арил, такий, як заміщений або незаміщений феніл. Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори TOR кінази формули (II) являють собою 2 інгібітори, у яких R являє собою заміщений арил, такий, як феніл, заміщений галогеном, галогеналкілом або алкокси. Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори TOR кінази формули (II) являють собою 2 інгібітори, у яких R являє собою заміщений або незаміщений циклоалкіл, такий, як заміщений або незаміщений циклогексил, або заміщений або незаміщений циклогептил. Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори TOR кінази формули (II) являють собою 2 інгібітори, у яких R являє собою заміщений гетероциклілалкіл, такий, як заміщений піперидин. Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори TOR кінази формули (II) являють собою 3 4 інгібітори, у яких R і R являють собою H. Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори TOR кінази формули (II) являють собою 2 2 інгібітори, у яких -X-A-B-Y- утворюють разом -N(R )C(O)NH-, і R являє собою незаміщений арил, такий, як незаміщений феніл. Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори TOR кінази формули (II) являють собою 2 1 інгібітори, у яких -X-A-B-Y- утворюють разом -N(R )C(O)NH-, R являє собою заміщений або 2 незаміщений гетероарил, такий, як заміщений або незаміщений піридин, і R являє собою заміщений або незаміщений арил, такий, як заміщений або незаміщений феніл. Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори TOR кінази формули (II) являють собою 2 1 інгібітори, у яких -X-A-B-Y- утворюють разом -N(R )C(O)NH-, R являє собою заміщений або 2 незаміщений гетероарил, такий, як заміщений або незаміщений піридин, R являє собою 3 4 заміщений або незаміщений арил, такий, як заміщений або незаміщений феніл, і R і R являють собою H. Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори TOR кінази формули (II) являють собою 2 1 інгібітори, у яких -X-A-B-Y- утворюють разом -N(R )C(O)NH-, L являє собою простий зв'язок, R являє собою заміщений або незаміщений гетероарил, такий, як заміщений або незаміщений 2 піридин, R являє собою заміщений або незаміщений арил, такий, як заміщений або 3 4 незаміщений феніл, і R і R являють собою H. Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори TOR кінази формули (II) являють собою 2 1 інгібітори, у яких -X-A-B-Y- утворюють разом -N(R )C(O)NH-, R являє собою заміщений або 2 незаміщений арил, такий, як заміщений або незаміщений феніл, і R являє собою заміщений або незаміщений арил, такий, як заміщений або незаміщений феніл. Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори TOR кінази формули (II) являють собою 2 1 інгібітори, у яких -X-A-B-Y- утворюють разом -N(R )C(O)NH-, R являє собою заміщений або 2 незаміщений арил, такий, як заміщений або незаміщений феніл, R являє собою заміщений або 3 4 незаміщений арил, такий, як заміщений або незаміщений феніл, і R і R являють собою H. Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори TOR кінази формули (II) являють собою 2 1 інгібітори, у яких -X-A-B-Y- утворюють разом -N(R )C(O)NH-, L являє собою простий зв'язок, R 2 являє собою заміщений або незаміщений арил, такий, як заміщений або незаміщений феніл, R являє собою заміщений або незаміщений арил, такий, як заміщений або незаміщений феніл, і 3 4 R і R являють собою H. Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори TOR кінази формули (II) являють собою 2 1 інгібітори, у яких -X-A-B-Y- утворюють разом -N(R )C(O)NH-, R являє собою заміщений або 2 незаміщений гетероарил, L являє собою простий зв'язок, і R являє собою заміщений або незаміщений C1-8алкіл, або заміщений або незаміщений циклоалкіл. Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори TOR кінази формули (II) являють собою 2 1 інгібітори, у яких -X-A-B-Y- утворюють разом -N(R )C(O)NH-, R являє собою заміщений або 2 незаміщений арил, L являє собою простий зв'язок, і R являє собою заміщений або незаміщений C1-8алкіл, або заміщений або незаміщений циклоалкіл. Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори TOR кінази формули (II) не включають 8,9-дигідро-8-оксо-9-феніл-2-(3-піридиніл)-7H-пурин-6-карбоксамід, 8,9-дигідро-8-оксо-9-феніл2-(3-піридиніл)-7H-пурин-6-карбоксамід, 8,9-дигідро-8-оксо-9-феніл-2-(3-піридиніл)-7H-пурин-6карбоксамід, 2-(4-ціанофеніл)-8-оксо-9-феніл-8,9-дигідро-7H-пурин-6-карбоксамід, 2-(4нітрофеніл)-8-оксо-9-феніл-8,9-дигідро-7H-пурин-6-карбоксамід, 9-бензил-2-(4-метоксифеніл)-8оксо-8,9-дигідро-7H-пурин-6-карбоксамід, 2-метил-8-оксо-9-феніл-8,9-дигідро-7H-пурин-6карбоксамід, 9-бензил-9H-пурин-2,6-дикарбоксамід, 9-[2,3-біс[(бензоїлокси)метил]циклобутил]-2метил-9H-пурин-6-карбоксамід, 9-бензил-2-метил-9H-пурин-6-карбоксамід, 9-(2-гідроксіетил)-2метил-9H-пурин-6-карбоксамід, 9-(2-гідроксіетил)-2-(трифторметил)-9H-пурин-6-карбоксамід, 9 26 UA 114194 C2 5 10 (2-гідроксіетил)-2-(проп-1-еніл)-9H-пурин-6-карбоксамід, 9-(2-гідроксіетил)-2-феніл-9H-пурин-6карбоксамід, 9-(3-гідроксипропіл)-2-метил-9H-пурин-6-карбоксамід, 9-(3-гідроксипропіл)-2(трифторметил)-9H-пурин-6-карбоксамід, 2-метил-9-фенілметил-9H-пурин-6-карбоксамід або 2метил-9-β-D-рибофуранозил-9H-пурин-6-карбоксамід. Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори TOR кінази формули (II) не включають 2 сполуки, де R являє собою заміщений фуранозид. Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори TOR кінази формули (II) не включають 2 сполуки, де R являє собою заміщений або незаміщений фуранозид. Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори TOR кінази формули (II) не включають (2′R)-2′-дезокси-2′-фтор-2′-C-метилнуклеозиди. Відповідно до одного варіанта здійснення, інгібітори TOR кінази включають сполуки наступної формули (IIa): , 15 і їх фармацевтично прийнятні солі, клатрати, сольвати, стереоізомери, таутомери і проліки, де: 20 25 30 35 40 45 1 R являє собою заміщений або незаміщений C1-8алкіл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероарил, заміщений або незаміщений циклоалкіл, або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл; 2 R являє собою заміщений або незаміщений C1-8алкіл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероарил, заміщений або незаміщений циклоалкіл, або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл; і 3 4 R і R незалежно являють собою H або C1-8алкіл. Відповідно до одного варіанта здійснення, інгібітори TOR кінази формули (IIa) являють 1 собою інгібітори, у яких R являє собою заміщений арил, заміщений або незаміщений гетероарил, такий, як заміщений феніл. Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори TOR кінази формули (IIa) являють 1 собою інгібітори, у яких R являє собою заміщений або незаміщений гетероарил, такий, як заміщений або незаміщений піридин, заміщений або незаміщений індол, або заміщений або незаміщений хінолін. Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори TOR кінази формули (IIa) являють 1 собою інгібітори, у яких R являє собою заміщений або незаміщений циклоалкіл, такий, як заміщений або незаміщений циклопентил. Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори TOR кінази формули (IIa) являють 2 собою інгібітори, у яких R являє собою заміщений C1-8алкіл, такий, як -CH2C6H5. Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори TOR кінази формули (IIa) являють 2 собою інгібітори, у яких R являє собою незаміщений C1-8алкіл, такий, як незаміщений метил. Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори TOR кінази формули (IIa) являють 2 собою інгібітори, у яких R являє собою заміщений або незаміщений арил, такий, як заміщений або незаміщений феніл. Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори TOR кінази формули (IIa) являють 2 собою інгібітори, у яких R являє собою заміщений арил, такий, як феніл, заміщений галогеном, галогеналкілом або алкокси. Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори TOR кінази формули (IIa) являють 2 собою інгібітори, у яких R являє собою заміщений або незаміщений циклоалкіл, такий, як заміщений або незаміщений циклогексил, або заміщений або незаміщений циклогептил. 27 UA 114194 C2 5 10 15 20 Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори TOR кінази формули (IIa) являють 2 собою інгібітори, у яких R являє собою заміщений гетероциклілалкіл, такий, як заміщений піперидин. Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори TOR кінази формули (IIa) являють 3 4 собою інгібітори, у яких R і R являють собою H. Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори TOR кінази формули (IIa) не включають 8,9-дигідро-8-оксо-9-феніл-2-(3-піридиніл)-7H-пурин-6-карбоксамід, 8,9-дигідро-8-оксо-9-феніл2-(3-піридиніл)-7H-пурин-6-карбоксамід, 8,9-дигідро-8-оксо-9-феніл-2-(3-піридиніл)-7H-пурин-6карбоксамід, 2-(4-ціанофеніл)-8-оксо-9-феніл-8,9-дигідро-7H-пурин-6-карбоксамід, 2-(4нітрофеніл)-8-оксо-9-феніл-8,9-дигідро-7H-пурин-6-карбоксамід, 9-бензил-2-(4-метоксифеніл)-8оксо-8,9-дигідро-7H-пурин-6-карбоксамід, 9-фенілметил-9H-пурин-2,6-дикарбоксамід або 2метил-8-оксо-9-феніл-8,9-дигідро-7H-пурин-6-карбоксамід. Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори TOR кінази формули (IIa) не включають 2 сполуки, де R являє собою заміщений фуранозид. Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори TOR кінази формули (IIa) не включають 2 сполуки, де R являє собою заміщений або незаміщений фуранозид. Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори TOR кінази формули (IIa) не включають (2′R)-2′-дезокси-2′-фтор-2′-C-метилнуклеозиди. Відповідно до одного варіанта здійснення, інгібітори TOR кінази включають сполуки наступної формули (IIb): , і їх фармацевтично прийнятні солі, клатрати, сольвати, стереоізомери, таутомери і проліки, 25 де: 2 2 являє собою -C(R )=CH-NH- або -N(R )-CH=N-; R являє собою заміщений або незаміщений C1-8алкіл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероарил, заміщений або незаміщений циклоалкіл, або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл; 2 R являє собою заміщений або незаміщений C1-8алкіл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероарил, заміщений або незаміщений циклоалкіл, або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл; і 3 4 R і R незалежно являють собою H або C1-8алкіл. Відповідно до одного варіанта здійснення, інгібітори TOR кінази формули (IIb) являють 1 собою інгібітори, у яких R являє собою заміщений арил, такий, як заміщений феніл. Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори TOR кінази формули (IIb) являють 1 собою інгібітори, у яких R являє собою заміщений або незаміщений гетероарил, такий, як заміщений або незаміщений піридин, заміщений або незаміщений індол, або заміщений або незаміщений хінолін. Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори TOR кінази формули (IIb) являють 1 собою інгібітори, у яких R являє собою заміщений або незаміщений циклоалкіл, такий, як заміщений або незаміщений циклопентил. Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори TOR кінази формули (IIb) являють 2 собою інгібітори, у яких R являє собою заміщений C1-8алкіл, такий, як -CH2C6H5. Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори TOR кінази формули (IIb) являють 2 собою інгібітори, у яких R являє собою незаміщений C1-8алкіл, такий, як незаміщений метил. 1 30 35 40 45 28