Спосіб лікування недрібноклітинного раку легень із застосуванням комбінації інгібітора кінази тоr та ерлотинібу або азацитидину

Реферат: Винахід стосується способу лікування недрібноклітинного раку легень на пізніх стадіях, що включають введення пацієнту з недрібноклітинним раком легень на пізніх стадіях ефективної кількості інгібітора кінази TOR 7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-((1r,4r)-4метоксициклогексил)-3,4-дигідропіразино-[2,3-b]піразин-2(1Н)-ону або його фармацевтично прийнятної солі, стереоізомеру або таутомеру в комбінації з ефективною кількістю ерлотинібу або азацитидину. UA 111778 C2 (12) UA 111778 C2 UA 111778 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 За даною заявкою вимагається пріоритет попередньої заявки США № 61/603012, зареєстрованої 24 лютого 2012 року, вимагається пріоритет попередньої заявки США № 61/716424, зареєстрованої 19 жовтня 2012 року, і вимагається пріоритет попередньої заявки США № 61/725805, зареєстрованої 13 листопада 2012 року, повний зміст кожної з яких включений в цей документ як посилання. 1. ГАЛУЗЬ За даним документом надані способи лікування або запобігання недрібноклітинного раку легень на пізніх стадіях, що включають введення ефективної кількості інгібітор кінази TOR і ефективної кількості ерлотинібу або аналога цитидину пацієнту з недрібноклітинним раком легень на пізніх стадіях. 2. ПОПЕРЕДНІЙ РІВЕНЬ ТЕХНІКИ Взаємозв'язок між аномальним фосфорилуванням білка і причиною або наслідками захворювань відома протягом 20 років. Таким чином, протеїнкінази стали дуже важливою групою мішеней лікарських засобів. ДИВ. Cohen, Nature, 1: 309-315 (2002). Різні інгібітори протеїнкіназ клінічно використовували при лікуванні широкого спектру захворювань, таких як злоякісні і хронічні запальні захворювання, включаючи діабет і інсульт. ДИВ. Cohen, Eur. J. Biochem., 268: 5001-5010 (2001), Protein Kinase Inhibitors for the Treatment of Disease: The Promise and the Problems, Handbook of Experimental Pharmacology, Springer Berlin Heidelberg, 167 (2005). Протеїнкінази являють собою велике і різноманітне сімейство ферментів, які каталізують фосфорилування білка і відіграють критичну роль в клітинній сигналізації. Протеїнкінази можуть чинити позитивну або негативну регуляторну дію в залежності від їх білка-мішені. Протеїнкінази залучені до особливих шляхів передачі сигналу, які регулюють функції клітин, як необмежувальні приклади, такі як, метаболізм, проходження клітинного циклу, клітинна адгезія, судинна функція, апоптоз і ангіогенез. Порушення функціонування клітинної сигналізації асоційовані з безліччю захворювань, найбільш охарактеризовані з яких включають злоякісну пухлину і діабет. Добре описана регуляція передачі сигналу цитокінами і асоціація сигнальних молекул з протоонкогенами і генами пухлинних супресорів. Подібним чином, показаний взаємозв'язок між діабетом і пов'язаними станами і нерегульованими рівнями протеїнкіназ. Див. наприклад, Sridhar et al. Pharmaceutical Research, 17(11): 1345-1353 (2000). З регуляцією протеїнкіназ також асоційовані вірусні інфекції і пов'язані з ними стани. Park et al. Cell 101 (7): 777-787 (2000). Оскільки протеїнкінази регулюють майже кожний клітинний процес, включаючи метаболізм, проліферацію клітин, диференціювання клітин і термін життя клітин, вони є привабливими мішенями для терапевтичного втручання при різних хворобливих станах. Наприклад, контроль клітинного циклу і ангіогенез, в яких протеїнкінази відіграють основну роль, є клітинними процесами, асоційованими з безліччю хворобливих станів, як необмежувальні приклади, такі, як злоякісна пухлина, запальні захворювання, аномальний ангіогенез і пов'язані з ним захворювання, атеросклероз, дегенерація жовтої плями, діабет, ожиріння і біль. Протеїнкінази стали привабливими мішенями для лікування злоякісних пухлин. Fabbro et al., Pharmacology & Therapeutics 93:79-98 (2002). Передбачено, що залучення протеїнкіназ до розвитку злоякісних новоутворень людини може відбуватися внаслідок: (1) геномних перестановок (наприклад, BCR-ABL при хронічному мієлогенному лейкозі), (2) мутацій, що приводять до конститутивно активної кіназної активності, наприклад, при гострому мієлогенному лейкозі і пухлинах шлунково-кишкового тракту, (3) порушення регуляції кіназної активності внаслідок активації онкогенів або втрати функцій пухлинних супресорів, наприклад, при злоякісних пухлинах з онкогенним RAS, (4) порушення регуляції кіназної активності за допомогою надекспресії, як у випадку EGFR, і (5) ектопічної експресії факторів росту, які можуть сприяти розвитку і підтримці неопластичного фенотипу. Fabbro et al., Pharmacology & Therapeutics 93: 79-98 (2002). Розкриття складності протеїнкіназних каскадів і комплексність взаємовідносин і взаємодій у різних протеїнкіназ і кіназних каскадів і між ними вказує на важливість розробки фармацевтичних засобів, здатних діяти як модулятори, регулятори або інгібітори протеїнкіназ, що мають благотворну дію на декілька кіназ або декілька кіназних каскадів. Таким чином, залишається необхідність в нових модуляторах кіназ. Білок з найменуванням mTOR (мішень рапаміцину у ссавців), який також називають FRAP, RAFTI або RAPT1), являє собою Ser/Thr протеїнкіназу довжиною 2549 амінокислот, яка, як показано, є одним з найбільш важливих білків в шляху mTOR/PI3K/Akt, яка регулює клітинний ріст і проліферацію. Georgakis and Younes Expert Rev. Anticancer Ther. 6(1): 131-140 (2006). mTOR існує в двох комплексах, mTORC1 і mTORC2. У той час як mTORC1 чутливий до аналогів 1 UA 111778 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 рапаміцину (таких як темсиролімус або еверолімус), mTORC2 в основному є нечутливим до рапаміцину. Примітно, що рапаміцин не є інгібітором кінази TOR. У клінічних випробуваннях для лікування злоякісної пухлини оцінено або оцінюється декілька інгібіторів mTOR. У 2007 для застосування при нирковоклітинній карциномі схвалений темсиролімус, а в 1999 для профілактики відторгнення трансплантату нирки схвалений сиролімус. Еверолімус схвалений в 2009 для пацієнтів з нирковоклітинною карциномою з прогресом при застосуванні інгібіторів рецепторів фактору росту ендотелію судин, в 2010 для субепендимальної гігантоклітинної астроцитоми (SEGA), асоційованої з туберозним склерозом (TS), у пацієнтів, яким необхідна терапія, але які не є кандидатом на хірургічне видалення, і в 2011 для прогресуючих нейроендокринних пухлин панкреатичного походження (PNET) у пацієнтів з неоперабельним, місцеворозповсюдженим або метастатичним захворюванням. Залишається необхідність в інгібіторах кінази TOR, які інгібують обидва комплекси mTORC1 і mTORC2. Цитування або визначення будь-якого посилання в розділі 2 даної заявки не треба розглядати, як визнання того, що посилання являє собою відомий рівень техніки відносно даної заявки. 3. СУТЬ У цьому документі надані способи лікування або профілактики недрібноклітинного раку легень на пізніх стадіях, що включають введення ефективної кількості інгібітора кінази TOR і ефективної кількості ерлотинібу або аналога цитидину пацієнту з недрібноклітинним раком легень на пізніх стадіях. У певних варіантах здійснення в цьому документі надані способи досягнення критеріїв оцінки відповіді при солідних пухлинах (наприклад, RECIST 1.1) повної відповіді, часткової відповіді або стабільного захворювання у пацієнта з недрібноклітинним раком легень на пізніх стадіях, що включають введення вказаному пацієнту ефективної кількості інгібітора кінази TOR в комбінації з ефективною кількістю ерлотинібу або аналога цитидину. У певних варіантах здійснення в цьому документі надані способи збільшення тривалості життя без прогресії пухлини у пацієнта з недрібноклітинним раком легень на пізніх стадіях, що включають введення вказаному пацієнту ефективної кількості інгібітора кінази TOR в комбінації з ефективною кількістю ерлотинібу або аналога цитидину. У певних варіантах здійснення інгібітор кінази TOR являє собою сполуку, як описано в цьому документі. Варіанти здійснення даного винаходу можна більш повно зрозуміти на основі докладного опису і прикладів, які призначені для ілюстрації необмежувальних варіантів здійснення. 4. КОРОТКИЙ ОПИС МАЛЮНКІВ На фігурі 1 наведена крива залежність "доза-ефект" і ізоболограми для життєздатності для сполуки 1 і 5-азацитидину для клітин H1755 і синергія, що спостерігається для комбінованого лікування для двох 2 відношень в комбінації. На фігурі 2 наведена крива залежність "доза-ефект" і ізоболограми для життєздатності для сполуки 1 і ерлотинібу для клітин H1755 і синергія, що спостерігається для комбінованого лікування для двох 2 відношень в комбінації. На фігурі 3 наведені: А. Вплив послідовності додавання і відношення на значення CI. Значення CI всіх комбінацій з кожної з трьох послідовностей додавання порівнювали за допомогою t-критерію. Одн.: Одночасне додавання обох сполук; Посл.M1: Спочатку сполуку 1 з подальшим додаванням азацитидину; Посл.M2: спочатку азацитидин з подальшим додаванням сполуки 1. B. Різні співвідношення азацитидину і сполуки 1 значуще не впливають на значення CI при додаванні в Посл.M2. На фігурі 4 наведені: А. Послідовність додавання не впливає на значення CI для комбінації сполуки 1 і ерлотинібу. Значення CI всіх комбінацій з кожної з трьох послідовностей додавання порівнювали за допомогою t-критерію. Одн.: Одночасне додавання обох сполук; Посл.M1: спочатку сполуку 1 з подальшим додаванням азацитидину; Посл.M2: спочатку азацитидин з подальшим додаванням сполуки 1. B. Різні співвідношення азацитидину і сполуки 1 значуще впливають на значення CI. На фігурах 5A-D наведені комбінаційні індекси лікування ерлотинібом в комбінації із сполукою 1 в різних лініях клітин при різних концентраціях. На фігурі 1A представлені комбінаційні індекси в лінії клітин A549. На фігурі 1B представлені комбінаційні індекси в лінії клітин H1975. На фігурі 1C представлені комбінаційні індекси в лінії клітин HCC95. На фігурі 1D представлені комбінаційні індекси в лінії клітин H1650. На фігурі 6 представлений аналіз клітинного циклу в лінії клітин A549, оброблених ерлотинібом, сполукою 1 або їх комбінацією. 2 UA 111778 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 На фігурах 7A і 7B представлений аналіз біомаркерів з використанням вестерн-блоттингу. Лінії клітин обробляли ерлотинібом, сполукою 1, або їх комбінацією протягом 1 або 3 діб. Отримували клітинні лізати і 30 мкг білку піддавали SDS-PAGE і вестерн-блоттингу. Дані для ліній клітин A549 і H1975 представлені на фігурі 7A. Дані для ліній клітин H1650 і HCC95 представлені на фігурі 7B. На фігурі 8 представлена протипухлинна активність сполуки 1 або ерлотинібу при введенні перорально як єдиних засобів і в комбінації для ксенотрансплантатів A549. На фігурі 9 представлена протипухлинна активність сполуки 1 і ерлотинібу при пероральному введенні як єдиних засобів і в комбінації для ксенотрансплантатів H1975. 5. ДОКЛАДНИЙ ОПИС 5.1 ВИЗНАЧЕННЯ "Алкільна" група являє собою нециклічний вуглеводень з насиченим, частково насиченим або ненасиченим нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом, що містить від 1 до 10 атомів вуглецю, як правило, від 1 до 8 атомів вуглецю або, в деяких варіантах здійснення, від 1 до 6, від 1 до 4 або від 2 до 6 атомів вуглецю. Типові алкільні групи включають -метил, -етил, -нпропіл, -н-бутил, -н-пентил і -н-гексил; при цьому насичені розгалужені алкіли включають ізопропіл, -втор-бутил, -ізобутил, -трет-бутил, -ізопентил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 4метилпентил, 2,3-диметилбутил і т. п. Приклади ненасичених алкільних груп як необмежувальні приклади, нарівні з іншими, включають вініл, аліл, -CH=CH(CH3), -CH=С(CH3)2, -C(CH3)=CH2, C(CH3)=CH(CH3), -C(CH2CH3)=CH2, -C≡CH, -C≡C(CH3), -C≡C(CH2CH3), -CH2C≡CH, -CH2C≡C(CH3) і -CH2C≡С(CH7CH3). Алкільна група може бути заміщеною або незаміщеною. У певних варіантах здійснення, коли указано, що алкільні групи, що описуються в цьому документі, є "заміщеними", вони можуть бути заміщені одним замісником або такими замісниками, як присутні в ілюстративних сполуках і варіантах здійснення, що описуються в цьому документі, а також галогеном (хлором, йодом, бромом або фтором); гідроксил; алкокси; алкоксіалкілом; аміно; алкіламіно; карбокси; нітро; ціано; тіолом; тіоефіром; іміном; імідом; амідином; гуанідином; енаміном; амінокарбонілом; ациламіном; фосфонатом; фосфіном; тіокарбонілом; сульфонілом; сульфоном; сульфонамідом; кетон; альдегідом; складним ефіром; сечовиною; уретаном; оксимом; гідроксиламіном; алкоксіаміном; аралкоксіаміном; N-оксидом; гідразином; гідразидом; гідразоном; азидом; ізоціанатом; ізотіоціанатом; ціанатом; тіоціанатом; B(OH)2 або О(алкіл)амінокарбонілом. "Алкенільна" група являє собою нециклічний вуглеводень з нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом, що містить від 2 до 10 атомів вуглецю, як правило, від 2 до 8 атомів вуглецю, і що містить щонайменше один подвійний зв'язок вуглець-вуглець. Типові (C2C8)алкеніли з нерозгалуженим і розгалуженим ланцюгом включають -оніл, -аліл, -1-бутеніл, -2бутеніл, -ізобутиленіл, -1-пентеніл, -2-пентеніл, -3-метил-1-бутеніл, -2-метил-2-бутеніл, -2,3диметил-2-бутеніл, -1-гексеніл, -2-гексеніл, -3-гексеніл, -1-гептеніл, -2-гептеніл, -3-гептеніл, -1октеніл, -2-октеніл, -3-октеніл і т. п. Подвійний зв'язок алкенільної групи може бути незв'язаним або зв'язаним з іншою ненасиченою групою. Алкенільна група може бути незаміщеною або заміщеною. "Циклоалкільна" група являє собою насичену, частково насичену або ненасичену циклічну алкільну групу, що містить від 3 до 10 атомів вуглецю з одним циклічним кільцем або декількома конденсованими кільцями або кільцями з внутрішнім містком, яка необов'язково може бути заміщеною алкільними групами в кількості від 1 до 3. В деяких варіантах здійснення циклоалкільна група містить від 3 до 8 кільцевих членів, тоді як в інших варіантах здійснення кількість кільцевих атомів вуглецю знаходиться в діапазоні від 3 до 5, від 3 до 6 або від 3 до 7. Такі циклоалкільні групи як приклад включають структури з одним кільцем, такі як циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, 1-метилциклопропіл, 2метилциклопентил, 2-метилциклооктил і т. п., або структури з декількома кільцями або кільцями з внутрішнім містком, такий як адамантил і т. п. Приклади ненасичених циклоалкільних груп, нарівні з іншими, включають циклогексеніл, циклопентеніл, циклогексадієніл, бутадієніл, пентадієніл, гексадієніл. Циклоалкільна група може бути заміщеною або незаміщеною. Такі заміщені циклоалкільні групи як приклад включають циклогексанон і т. п. "Арильна" група являє собою ароматичну карбоциклічну групу, що містить від 6 до 14 атомів вуглецю з одним кільцем (наприклад, феніл) або декількома конденсованими кільцями (наприклад, нафтил або антрил). У деяких варіантах здійснення арильні групи містять 6-14 атомів вуглецю, а в інших - від 6 до 12 або навіть від 6 до 10 атомів вуглецю в кільцевих частинах груп. Конкретні арили включають феніл, біфеніл, нафтил і т. п. Арильна група може бути заміщеною або незаміщеною. Фраза "арильні групи" також включає групи, що містять 3 UA 111778 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 конденсовані кільця, такі як конденсовані ароматично-аліфатичні циклічні системи (наприклад, інданіл, тетрагідронафтил і т. п.). "Гетероарильна" група являє собою арильну циклічну систему, що містить від одного до чотирьох гетероатомів як кільцевих атомів гетероароматичної циклічної системи, в якій атоми, що залишилися, являють собою атоми вуглецю. У деяких варіантах здійснення гетероарильні групи містять від 5 до 6 кільцевих атомів, а в інших - від 6 до 9 або навіть від 6 до 10 атомів в кільцевих частинах груп. Прийнятні гетероатоми включають кисень, сірку і азот. У певних варіантах здійснення гетероарильна циклічна система є моноциклічною або біциклічною. Необмежувальні приклади як необмежувальні приклади включають такі групи, як піролільна, піразолільна, імідазолільна, триазолільна, тетразолільна, оксазолільна, ізоксазолільна, тіазолільна, піролільна, піридильна, піридазинільна, піримідинільна, піразинільна, тіофенільна, бензотіофенільна, фуранільна, бензофураніл (наприклад, ізобензофуран-1,3-діімін), індолільна, азаіндолільна (наприклад, піролопіридильна або 1H-піроло[2,3-b]піридильна), індазолільна, бензімідазолільна (наприклад, 1H-бензо[d]імідазолільна), імідазопіридильна (наприклад, азабензімідазолільна, 3H-імідазо[4,5-b]піридильна або 1H-імідазо[4,5-b]піридильна), піразолопіридильна, триазолопіридильна, бензотриазолільна, бензоксазолільна, бензотіазолільна, бензотіадіазолільна, ізоксазолопіридильна, тіанафталенільна, пуринільна, ксантинільна, аденінільна, гуанінільна, хінолінільна, ізохінолінільна, тетрагідрохінолінільна, хіноксалінільна і хіназолінільна групи. "Гетероцикліл" являє собою ароматичний (що також позначається як гетероарил) або неароматичний циклоалкіл, в якому від одного до чотирьох з кільцевих атомів вуглецю незалежно заміщені гетероатомом з групи, що складається з О, S і N. В деяких варіантах здійснення гетероциклільні групи містять від 3 до 10 кільцевих членів, тоді як інші такі групи містять від 3 до 5, від 3 до 6 або від 3 до 8 кільцевих членів. Також гетероцикліли можуть бути зв'язані з іншими групами по будь-якому кільцевому атому (наприклад, по будь-якому атому вуглецю або гетероатому гетероциклічного кільця). Гетероциклілалкільна група може бути заміщеною або незаміщеною. Гетероциклільні групи включають ненасичені, частково насичені і насичені циклічні системи, такі як, наприклад, імідазолільна, імідазолінільна і імідазолідинільна групи. Фраза гетероцикліл включає конденсовані циклічні сполуки, включаючи циклічні сполуки, що містять конденсовані ароматичні і неароматичні групи, такі як, наприклад, бензотриазоліл, 2,3-дигідробензо[1,4]діоксиніл, і бензо[1,3]діоксиліл. Фраза також включає поліциклічні циклічні системи, що містять місточкові зв'язки, що містять гетероатом, як необмежувальні приклади, такі як, хінуклідил. Типові приклади гетероциклільної групи як необмежувальні приклади включають азиридинільну, азетидинільну, піролідильну, імідазолідинільну, піразолідинільну, тіазолідинільну, тетрагідротіофенільну, тетрагідрофуранільну, діоксилільну, фуранільну, тіофенільну, піролільну, піролінільну, імідазолільну, імідазолінільну, піразолільну, піразолінільну, триазолільну, тетразолільну, оксазолільну, ізоксазолільну, тіазолільну, тіазолінільну, ізотіазолільну, тіадіазолільну, оксадіазолільну, піперидильну, піперазинільну, морфолінільну, тіоморфолінільну, тетрагідропіранільну (наприклад, тетрагідро-2H-піранільну), тетрагідротіопіранільну, оксатіанову, діоксильну, дитіанільну, піранільну, піридильну, піримідинільну, піридазинільну, піразинільну, триазинільну, дигідропіридильну, дигідродитіїнільну, дигідродитіонільну, гомопіперазинільну, хінуклідильну, індолільну, індолінільну, ізоіндолільну, азаіндолільну (піролопіридильну), індазолільну, індолізинільну, бензотриазолільну, бензімідазолільну, бензофуранільну, бензотіофенільну, бензтіазолільну, бензоксадіазолільну, бензоксазинільну, бензодитіїнільну, бензоксатіїнільну, бензотіазинільну, бензоксазолільну, бензотіазолільну, бензотіадіазолільну, бензо[1,3]діоксилільну, піразолопіридильну, імідазопіридильну (азабензімідазолільну; наприклад, 1H-імідазо[4,5b]піридильну або 1H-імідазо[4,5-b]піридин-2(3H)-онільну), триазолопіридильну, ізоксазолопіридильну, пуринільну, ксантинільну, аденінільну, гуанінільну, хінолінільну, ізохінолінільну, хінолізинільну, хіноксалінільну, хіназолінільну, ціоннолінільну, фталазинільну, нафтиридинільну, птеридинільну, тіанафталенільну, дигідробензотіазинільну, дигідробензофуранільну, дигідроіндолільну, дигідробензодіоксинільну, тетрагідроіндолільну, тетрагідроіндазолільну, тетрагідробензімідазолільну, тетрагідробензотриазолільну, тетрагідропіролопіридильну, тетрагідропіразолопіридильну, тетрагідроімідазопіридильну, тетрагідротриазолопіридильну і тетрагідрохінолінільну групи. Типові заміщені гетероциклільні групи можуть бути монозаміщеними або заміщеними більш ніж один раз, як необмежувальні приклади, такі як, піридильна або морфолінільна групи, які є 2-, 3-, 4-, 5- або 6-заміщеними або двозаміщеними різними замісниками, такими як замісники, перераховані нижче. "Циклоалкілалкільна" група являє собою радикал формули: - алкілциклоалкіл, де алкіл і циклоалкіл визначені вище. Заміщені циклоалкілалкільні групи можуть бути заміщеними за 4 UA 111778 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 алкільною, циклоалкільною або і за алкільною, і за циклоалкільною частинами групи. Типові циклоалкілалкільні групи як необмежувальні приклади включають циклопентилметил, циклопентилетил, циклогексилметил, циклогексилетил і циклогексилпропіл. Типові заміщені циклоалкілалкільні групи можуть бути монозаміщеними або заміщеними більш ніж один раз. "Аралкільна" група являє собою радикал формули: -алкіларил, де алкіл і арил визначені вище. Заміщені аралкільні групи можуть бути заміщені за алкільною, арильною або і за алкільною, і за арильною частинами групи. Типові аралкільні групи як необмежувальні приклади включають бензильну і фенетильну групи і конденсовані (циклоалкіларил)алкільні групи, такі як 4-етилінданіл. "Гетероциклілалкільна" група являє собою радикал формули: -алкілгетероцикліл, де алкіл і гетероцикліл визначені вище. Заміщені гетероциклілалкільні групи можуть бути заміщені за алкільною, гетероциклільною або і за алкільною, і за гетероциклільною частинами групи. Типові гетероциклілалкільні групи як необмежувальні приклади включають 4-етилморфолініл, 4пропілморфолініл, фуран-2-ілметил, фуран-3-ілметил, піридин-3-ілметил, (тетрагідро-2H-піран4-іл)метил, (тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил, тетрагідрофуран-2-ілметил, тетрагідрофуран-2ілетил і індол-2-ілпропіл. "Галоген" являє собою фтор, хлор, бром або йод. "Гідроксіалкільна" група являє собою алкільну групу, як описана вище, заміщену однією або декількома гідроксигрупами. "Алкоксигрупа" являє собою -O-(алкіл), де алкіл визначений вище. "Алкоксіалкільна" група являє собою -(алкіл)-О-(алкіл), де алкіл визначений вище. "Аміногрупа" являє собою радикал формули: -NH2. "Алкіламіногрупа" являє собою радикал формули: -NH-алкіл або -N(алкіл)2, де кожний алкіл незалежно є таким, як визначено вище. "Карбоксигрупа" являє собою радикал формули: -С(О)OH. # # "Амінокарбонільна" група являє собою радикал формули: -C(O)N(R )2, -C(O)NH(R ) або # C(O)NH2, де кожний R незалежно є заміщеною або незаміщеною алкільною, циклоалкільною, арильною, аралкільною, гетероциклільною або гетероциклільною групою, як визначено в цьому документі. # # "Ациламіногрупа" являє собою радикал формули: - NHC(О)(R ) або -N(алкіл)C(O)(R ), де # кожний алкіл і R незалежно є такими, як визначено вище. # "Алкілсульфоніламіногрупа" являє собою радикал формули: -NHSO2(R ) или # # N(алкіл)SO2(R ), де кожний алкіл і R визначені вище. # # "Карбамідна" група являє собою радикал формули: N(алкіл)C(O)N(R )2, -N(алкіл)C(O)NH(R ), # # # # -N(алкіл)C(O)NH2, -NHC(O)N(R )2, -NHC(O)NH(R ) або --NH(CO)NHR , де кожний алкіл і R є незалежними, як визначено вище. Коли указано, що групи, що описуються в цьому документі, за винятком алкільної групи, є "заміщеними", вони можуть бути заміщеними будь-яким прийнятним замісником або замісниками. Ілюстративні приклади замісників являють собою замісники, що знаходяться в ілюстративних сполуках і варіантах здійснення, що описуються в цьому документі, а також галоген (хлор, йод, бром або фтор); алкіл; гідроксил; алкокси; алкоксіалкіл; аміно; алкіламіно; карбокси; нітро; ціано; тіол; простий тіоефір; імін; імід; амідин; гуанідин; енамін; амінокарбоніл; ациламіно; фосфонато; фосфін; тіокарбоніл; сульфоніл; сульфон; сульфонамід; кетон; альдегід; складний ефір; карбамід; уретан; оксим; гідроксиламін; алкоксіамін; аралкоксіамін; N-оксид; гідразин; гідразид; гідразон; азид; ізоціанат; ізотіоціанат; ціанат; тіоціанат; кисень (=О); В(OH) 2, О(алкіл)амінокарбоніл; циклоалкіл, який може бути моноциклічним або конденсованим або неконденсованим поліциклічним (наприклад, циклопропіл, циклобутил, циклопентил або циклогексил), або гетероцикліл, який може бути моноциклічним або конденсованим або неконденсованим поліциклічним (наприклад, піролідил, піперидил, піперазиніл, морфолініл або тіазиніл); моноциклічний або конденсований або неконденсований поліциклічний арил або гетероарил (наприклад, феніл, нафтил, піроліл, індоліл, фураніл, тіофеніл, імідазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, триазоліл, тетразоліл, піразоліл, піридиніл, хінолініл, ізохінолініл, акридиніл, піразиніл, піридазиніл, піримідиніл, бензімідазоліл, бензотіофеніл або бензофураніл) арилокси; аралкілокси; гетероциклілокси і гетероциклілалкокси. Як використовують в цьому документі, термін "фармацевтично прийнятна сіль(і)" стосується солі, що отримується з фармацевтично прийнятної нетоксичної кислоти або основи, включаючи неорганічну кислоту і основу і органічну кислоту і основу. Прийнятні фармацевтично прийнятні солі приєднання основ інгібіторів кінази TOR як необмежувальні приклади включають солі металів, що отримуються з алюмінію, кальцію, літію, магнію, калію, натрію і цинку, або органічні солі, що отримуються з лізину, N, N'-дибензилетилендіаміну, хлорпрокаїну, холіну, 5 UA 111778 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 діетаноламіну, етилендіаміну, меглуміну (N-метилглюкаміну) і прокаїну. Прийнятні нетоксичні кислоти як необмежувальні приклади включають неорганічні і органічні кислоти, такі як оцтова, альгінова, антранілова, бензолсульфонова, бензойна, камфорсульфонова, лимонна, етенсульфонова, мурашина, фумарова, фуранкарбонова, галактуронова, глюконова, глюкуронова, глутамінова, гліколева, бромистоводнева, соляна, ізетіонова, молочна, малеїнова, яблучна, мигдалева, метансульфонова, муцинова, азотна, памова, пантотенова, фенілоцтова, фосфорна, пропіонова, саліцилова, стеаринова, янтарна, сульфанілова, сірчана, винна кислоти і п-толуолсульфонова кислота. Конкретні нетоксичні кислоти включають соляну, бромистоводневу, фосфорну, сірчану і метансульфонову кислоти. Таким чином, приклади конкретних солей включають гідрохлоридні і мезилатні солі. У даній галузі добре відомі інші, th див. наприклад, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18 eds., Mack Publishing, Easton PA th (1990) або Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19 eds., Mack Publishing, Easton PA (1995). Як використовують в цьому документі і якщо не указано інакше, термін "клатрат" означає інгібітор кінази TOR або його сіль в формі кристалічної решітки, що містить простори (наприклад, канали), які містять захоплену в них молекулу домішки (наприклад, розчинник або воду), або кристалічної решітки, де примісною молекулою є інгібітор кінази TOR. Як використовують в цьому документі і якщо не указано інакше, термін "сольват" означає інгібітор кінази TOR або його сіль, який додатково містить стехіометричну або нестехіометричну кількість розчинника, зв'язаного нековалентними силами міжмолекулярної взаємодії. В одному з варіантів здійснення сольват являє собою гідрат. Як використовують в цьому документі і якщо не указано інакше, термін "гідрат" означає інгібітор кінази TOR або його сіль, який додатково містить стехіометричну або нестехіометричну кількість води, зв'язану нековалентними силами міжмолекулярної взаємодії. Як використовують в цьому документі і якщо не указано інакше, термін "пролікарський засіб" означає похідне інгібітора кінази TOR, яке може гідролізуватися, окислюватися або іншим чином реагувати в біологічних умовах (in vitro або in vivo) з отриманням активної сполуки, зокрема інгібітора кінази TOR. Приклади пролікарських засобів як необмежувальні приклади включають похідні і метаболіти інгібітора кінази TOR, які містять групи, що біогідролізуються, такі як аналоги амідів, що біогідролізуються, складних ефірів, що біогідролізуються, карбаматів, що біогідролізуються, карбонатів, що біогідролізуються, уреїдів, що біогідролізуються, і фосфатів, що біогідролізуються. У певних варіантах здійснення пролікарські засоби сполук з карбоксильними функціональними групами являють собою складні ефіри нижчих алкілів і карбонових кислот. Карбоксилатні складні ефіри прийнятним способом отримують за допомогою етерифікації будь-якої карбоксильної групи, представленої в молекулі. Як правило, пролікарські засоби можна отримувати добре відомими способами, такими як способи, описані th в Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery 6 ed. (Donald J. Abraham ed., 2001, Wiley) і Design and Application of Prodrugs (Н. Bundgaard ed., 1985, Harwood Academic Publishers Gmfh). Як використовують в цьому документі і якщо не указано інакше, термін "стереоізомер" або "стереометрично чистий" означає один стереоізомер інгібітора кінази TOR, який по суті не містить інших стереоізомерів цієї сполуки. Наприклад, стереометрично чиста сполука з одним хіральним центром по суті не містить протилежного енантіомеру сполуки. Стереометрично чиста сполука з двома хіральними центрами по суті не містить інших діастереомерів сполуки. Типова стереометрично чиста сполука містить більш ніж приблизно 80 % по масі одного стереоізомеру сполуки і менш ніж приблизно 20 % по масі інших стереоізомерів сполуки, більш ніж приблизно 90 % по масі одного стереоізомеру сполуки і менш ніж приблизно 10 % по масі інших стереоізомерів сполуки, більш ніж приблизно 95 % по масі одного стереоізомеру сполуки і менш ніж приблизно 5 % по масі інших стереоізомерів сполуки або більш ніж приблизно 97 % по масі одного стереоізомеру сполуки і менш ніж приблизно 3 % по масі інших стереоізомерів сполуки. Інгібітори кінази TOR можуть містити хіральні центри і можуть знаходитися у вигляді рацематів, окремих енантіомерів або діастереомерів і їх сумішей. Всі такі ізомерні форми включені у варіанти здійснення, що описуються в цьому документі, включаючи їх суміші. Використання стереометрично чистих форм таких інгібіторів кінази TOR, а також використання сумішей цих форм включене у варіанти здійснення, що описуються в цьому документі. Наприклад, в способах і композиціях, що описуються в цьому документі можна використати суміші, що містять рівні або нерівні кількості енантіомерів конкретного інгібітора кінази TOR. Ці ізомери можна асиметрично синтезувати або розділяти стандартними способами, такими як хіральні колонки або засоби, що розділяють хіральні сполуки. Див., наприклад, Jacques, J., et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley-Interscience, New York, 1981); Wilen, S. H., et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E. L., Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 6 UA 111778 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 1962) і Wilen, S. H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions р. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972). Також потрібно зазначити, що інгібітори кінази TOR можуть включати Е- і Z-ізомери або їх суміш, і цис- і транс-ізомери або їх суміш. У певних варіантах здійснення інгібітори кінази TOR виділяють у вигляді цис- або транс-ізомеру. В інших варіантах здійснення інгібітори кінази TOR являють собою цис- і транс-ізомери. "Таутомери" стосується ізомерних форм сполуки, які знаходяться в рівновазі один з одним. Концентрації ізомерних форм залежать від оточення, в якому знаходиться сполука, і можуть відрізнятися, наприклад, в залежності від того, чи представлена сполука в твердій формі або знаходиться в органічному або водному розчині. Наприклад, у водному розчині, піразоли можуть демонструвати наступні ізомерні форми, які розглядають як таутомери один одного: Як легко зрозуміє фахівець в даній галузі, таутомерію може демонструвати широкий спектр функціональних груп і інших структур і всі таутомери інгібіторів кінази TOR входять в об'єм даного винаходу. Також потрібно зазначити, що інгібітори кінази TOR можуть містити неприродні пропорції атомних ізотопів по одному або декільком атомам. Наприклад, сполуки можна радіоактивно 3 125 35 мітити радіоактивними ізотопами, наприклад, такими як тритій ( H), йод-125 ( I), сірка-35 ( S) 14 2 або вуглець-14 ( C), або вони можуть бути ізотопно-збагаченими, наприклад, дейтерієм ( H), 13 15 вуглецем-13 ( C) або азотом-15 ( N). Як використовують в цьому документі, "ізотополог" являє собою ізотопно-збагачену сполуку. Термін "ізотопно-збагачений" стосується атома з ізотопним складом, що відрізняється від природного ізотопного складу цього атома. "Ізотопно-збагачена" також може означати сполуку, що містить щонайменше один атом з ізотопним складом, що відрізняється від природного ізотопного складу цього атома. Термін "ізотопний склад" стосується кількості кожного ізотопу, присутнього у даного атома. Радіоактивно мічені і ізотопнозбагачені сполуки придатні як терапевтичні засоби, наприклад, як терапевтичні засоби при злоякісних пухлинах і запаленні, дослідницькі реагенти, наприклад, реагенти для аналізу зв'язування, і діагностичні засоби, наприклад, засоби, що візуалізують in vivo. Всі ізотопні варіанти інгібіторів кінази TOR як описано в цьому документі, радіоактивні чи ні, призначені для включення в об'єм варіантів здійснення, наданих в цьому документі. У деяких варіантах здійснення надані ізотопологи інгібіторів кінази TOR, наприклад, ізотопологи являють собою збагачені дейтерієм, вуглецем-13 або азотом-15 інгібітори кінази TOR. Як використовують в цьому документі, "лікування" означає усунення, частково або повністю, недрібноклітинного раку легень на пізніх стадіях або симптомів, асоційованих з недрібноклітинним раком легень на пізніх стадіях, або сповільнення або зупинку подальшого прогресу або погіршення цих симптомів. Як використовують в цьому документі, "профілактика" означає часткову або повну профілактику початку, рецидиву або метастазування недрібноклітинного раку легень на пізніх стадіях або його симптомом. Термін "ефективна кількість" у відношенні інгібітора кінази TOR, ерлотинібу або аналога цитидину означає кількість, окремо або в комбінації, здатну до часткового або повного усунення симптомів, асоційованих з недрібноклітинним раком легень на пізніх стадіях, або сповільнення або зупинки подальшого прогресування або погіршення цих симптомів, або до лікування або профілактики недрібноклітинного раку легень на пізніх стадіях у суб'єкта з наявністю або ризиком недрібноклітинного раку легень на пізніх стадіях. Наприклад, ефективна кількість інгібітора кінази TOR, ерлотинібу або аналога цитидину в фармацевтичній композиції може знаходитися на рівні, який здійснює бажану дію; наприклад, приблизно від 0,005 мг/кг маси тіла суб'єкта до приблизно 100 мг/кг маси тіла пацієнта в одиницях дозування для перорального і парентерального введення. В одному з варіантів здійснення ерлотиніб являє собою тарцева®. У певних варіантах здійснення аналог цитидину являє собою 5-азацитидин (також відомий як 4-аміно-1-β-D-рибофуранозил-1,3,5-триазин-2(1H)-он; позначення National Service Center NSC-102816; реєстраційний номер CAS 320-67-2; азацитидин; Аза і АЗА; і що продається в цей 7 UA 111778 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 час як відаза®). У певних варіантах здійснення аналог цитидину являє собою 2'-дезоксі-5азацитидин (також відомий як 5-аза-2'-дезоксицитидин, децитабін, 5-аза-CdR, Dac і DAC, і що продається в цей час як дакоген®). У певних варіантах здійснення аналог цитидину являє собою, наприклад: 1-β-D-арабінофуранозилцитозин (цитарабін або ara-C); псевдоізоцитидин (псевдо ICR); 5-фтор-2'-дезоксицитидин (FCdR); 2'-дезокси-2',2'-дифторцитидин (гемцитабін); 5аза-2'-дезокси-2',2'-дифторцитидин; 5-аза-2'-дезокси-2'-фторцитидин; 1-β-D-рибофуранозил2(1H)-піримідинон (зебуларин); 2',3'-дидезокси-5-фтор-3'-тіацитидин (емтрива); 2'-циклоцитидин (анцитабін); 1-β-D-арабінофуранозил-5-азацитозин (фазарабін або ara-AC); 6-азацитидин (6аза-CR); 5,6-дигідро-5-азацитидин (dH-аза-CR); N4-пентилокси-карбоніл-5'-дезокси-5фторцитидин (капецитабін); N4-октадецилцитарабін; цитарабін елаїдинової кислоти або зв'язана сполука, що містить аналог цитидину і жирної кислоти (наприклад, кон'югат азацитидин-жирна кислота, включаючи як необмежувальні приклади, CP-4200 (Clavis Pharma ASA) або сполука, описана в WO 2009/042767, така як складний ефір аза-С-5'-петроселінової кислоти або складний ефір аза-С-5'-петроселадової кислоти). У певних варіантах здійснення аналоги цитидину, що надаються за цим документом, включають етерифіковані похідні аналогів цитидину, наприклад, такі як етерифіковані похідні 5азацитидину. У конкретних варіантах здійснення етерифіковані похідні являють собою аналоги цитидину, які в одному або декількох положеннях молекули аналога цитидину містять складноефірну групу (наприклад, ацетильну групу). Етерифіковані похідні можна отримувати будь-яким відомим в даній галузі способом. У певних варіантах здійснення етерифіковані похідні аналога цитидину служать як пролікарські засоби аналога цитидину так, що, наприклад, після введення етерифікованого похідного, відбувається деацетилювання похідного in vivo з отриманням аналога цитидину. У конкретному варіанті здійснення за цим документом наданий 2',3',5'-триацетил-5-азацитидин (TAC), який має сприятливі фізико-хімічні і терапевтичні властивості. Див., наприклад, міжнародна публікація № WO 2008/092127 (міжнародна заявка № PCT/US2008/052124); Ziemba, A.J., et al., "Development of Oral Demethylating Agents for the th Treatment of Myelodysplastic Syndrome" (Abstract No. 3369), In: Proceedings of the 100 Annual Meeting of the American Association for Cancer Research; 2009 Apr. 18-22; Denver, Co. Philadelphia (PA): AACR; 2009 (які обидві повністю включені в цей документ як посилання). У певних варіантах здійснення аналоги цитидину, що надаються за цим документом, включають будь-яку сполуку, яка структурно споріднена цитидину або дезоксицитидину і функціонально імітує і/або протидіє дії цитидину або дезоксицитидину. У певних варіантах здійснення в цьому документі надані солі, співкристали, сольвати (наприклад, гідрати), комплекси, пролікарські засоби, попередники, метаболіти і/або інші похідні аналогів цитидину, що надаються за цим документом. Наприклад, в конкретних варіантах здійснення надані солі, співкристали, сольвати (наприклад, гідрати), комплекси, попередники, метаболіти і/або інші похідні 5-азацитидину. У певних варіантах здійснення надані аналоги цитидину, які не є солями, співкристалами, сольватами (наприклад, гідратами) або комплексами аналогів цитидину, що надаються за цим документом. Наприклад, в конкретних варіантах здійснення наданий 5азацитидин в неіонізованій, несольватованій (наприклад, безводній), некомплексній формі. У певних варіантах здійснення за цим документом надані суміші двох або більше аналогів цитидину, що надаються за цим документом. Аналоги цитидину, вказані в цьому документі, можна отримувати способами і процедурами синтезу, як посилання наведені в цьому документі або інакше доступні в літературі. Наприклад, конкретні способи синтезу 5-азацитидину вказані, наприклад, в патенті США № 7038038 і вказаних в ньому посиланнях, кожні з яких включені в цей документ як посилання. 5-азацитидин також доступний в Celgene Corporation, Warren, NJ. Інші аналоги цитидину, що надаються за цим документом, можна отримувати описаними раніше способами синтезу, доступними фахівцеві в даній галузі. Як використовують в цьому документі, і якщо не указано інакше, термін "в комбінації з" включає введення двох або більше терапевтичних засобів одномоментно, одночасно або послідовно без конкретних часових меж, якщо не вказане інакше. В одному з варіантів здійснення інгібітор кінази TOR вводять в комбінації з ерлотинібом або аналогом цитидину. В одному з варіантів здійснення засоби знаходяться в клітині або в організмі суб'єкта одночасно або проявляють їх біологічну або терапевтичну дію одночасно. В одному з варіантів здійснення терапевтичні засоби знаходяться в одній і тій же композиції або стандартній лікарській формі. В інших варіантах здійснення терапевтичні засоби знаходяться в різних композиціях або стандартних лікарських формах. У певних варіантах здійснення перший засіб можна вводити до (наприклад, за 5 хвилин, 15 хвилин, 30 хвилин, 45 хвилин, 1 година, 2 години, 4 години, 6 годин, 12 годин, 24 годин, 48 годин, 72 години, 96 годин, 1 тиждень, 2 тижні, 3 тижні, 4 тижні, 5 тижні, 6 8 UA 111778 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 тижнів, 8 тижнів або 12 тижнів), по суті одночасно або після (наприклад, через 5 хвилин, 15 хвилин, 30 хвилин, 45 хвилин, 1 година, 2 години, 4 години, 6 годин, 12 годин, 24 години, 48 годин, 72 години, 96 годин, 1 тиждень, 2 тижні, 3 тижні, 4 тижні, 5 тижнів, 6 тижнів, 8 тижнів або 12 тижнів після) введення другого терапевтичного засобу або будь-якого їх поєднання. Наприклад, в одному з варіантів здійснення перший засіб можна вводити до другого терапевтичного засобу, наприклад, за 1 тиждень. В іншому варіанті здійснення перший засіб можна вводити до (наприклад, за 1 добу до), а потім одночасно з другим терапевтичним засобом. Як використовують в цьому документі, терміни "пацієнт" і "суб'єкт" включають тварин, включаючи як необмежувальні приклади, таких тварин, як корова, мавпа, кінь, вівця, свиня, курка, індичка, перепел, кішка, собака, миша, щур, кролик або морська свинка, в одному з варіантів здійснення ссавець, в іншому варіанті здійснення людина. В одному з варіантів здійснення "пацієнт" або "суб'єкт" являє собою людину з недрібноклітинним раком легень на пізніх стадіях. В одному з варіантів здійснення "пацієнт" або "суб'єкт" являє собою людину з недрібноклітинним раком легень стадії IIIB/IV. В одному з варіантів здійснення "пацієнт" або "суб'єкт" являє собою людину з недрібноклітинним раком легень на пізніх стадіях. В одному з варіантів здійснення "пацієнт" або "суб'єкт" являє собою людину з недрібноклітинним раком легень стадії IIIB/IV, у якого закінчилося невдачею стандартне лікування щонайменше першої лінії. В одному з варіантів здійснення пацієнт являє собою людину з гістологічно або цитологічно підтвердженим недрібноклітинним раком легень на пізніх стадіях, включаючи суб'єктів з прогресуванням (або з неможливістю перенесення) при стандартній протираковій терапії або для яких стандартної протиракової терапії не існує. В одному з варіантів здійснення стандартна протиракова терапія являє собою хіміотерапію або терапію інгібітором EGFR. Відносно недрібноклітинного раку легень на пізніх стадіях інгібування, нарівні з іншими, можна оцінювати по інгібуванню прогресування захворювання, інгібування росту пухлини, зменшенню первинної пухлини, зниженню пов'язаних з пухлиною симптомів, інгібування секретованих пухлиною факторів (включаючи секретовані пухлиною гормони, такі як гормони, які сприяють карциноїдному синдрому), затримці виникнення первинної або вторинних пухлин, уповільненому розвитку первинної або вторинних пухлин, зменшеному виникненню первинної або вторинних пухлин, уповільненому розвитку або зменшеній тяжкості вторинних ефектів захворювання, зупиненому росту пухлин і регресу пухлин, збільшеному часу до прогресування (TTP), збільшеної тривалості життя без прогресування (PFS), збільшеної загальної тривалості життя (OS). Як використовують в цьому документі, OS означає час від рандомізації до загибелі по будь-якій причині, і її вимірюють в популяції з призначеним лікуванням. Як використовують в цьому документі, TTP означає час від рандомізації до об'єктивних ознак прогресування пухлини; TTP не включає загибель. Як використовують в цьому документі, PFS означає час від рандомізації до об'єктивного прогресування пухлини або загибелі. В одному з варіантів здійснення процент PFS розраховують з використанням розрахунків Каплана-Мейєра. У вищому ступені повне інгібування в цьому документі позначають як профілактику або хіміопрофілактику. У цьому контексті термін "профілактика" включає повну профілактику виникнення клінічно вираженого недрібноклітинного раку легень на пізніх стадіях або профілактику виникнення преклінічно вираженої стадії недрібноклітинного раку легень на пізніх стадіях. Також в дане визначення необхідно включати профілактику трансформації в злоякісні клітини або зупинку або звертання прогресування передракових клітин в злоякісні клітини. Це включає профілактичне лікування суб'єктів з ризиком розвитку недрібноклітинного раку легень на пізніх стадіях. У певних варіантах здійснення недрібноклітинний рак легень на пізніх стадіях може являти собою недрібноклітинний рак легень стадії IIIB або стадії IV. У певних варіантах здійснення лікування недрібноклітинного раку легень можна оцінювати по критеріях оцінки відповіді при солідних пухлинах (RECIST 1.1) (див. Thereasse Р., et al. New Guidelines to Evaluate the Response to Treatment in Solid Tumors. J. of the National Cancer Institute; 2000; (92) 205-216 і Eisenhauer E.A., Therasse Р., Bogaerts J., et al. New response evaluation criteria in solid tumours: Revised RECIST guideline (version 1.1). European J. Cancer; 2009; (45) 228-247). Загальна відповідь для всіх можливих комбінацій відповіді пухлин у вогнищах-мішенях і вогнищах, що не є мішенями, з виникненням нових вогнищ або без нього, являє собою наступне: 9 UA 111778 C2 Вогнища-мішені CR CR PR SD PD Будь-який Будь-який Вогнища, що не є мішенями Немає Немає Немає Немає Так або ні Так або ні Так CR Неповна відповідь/SD не-PD не-PD Будь-який PD Будь-який Загальна відповідь Нові вогнища CR PR PR SD PD PD PD CR=повна відповідь; PR=часткова відповідь; SD=стабільне захворювання і PD=прогресуюче захворювання 5 10 15 20 25 30 Відносно оцінки вогнищ-мішеней повна відповідь (CR) являє собою зникнення всіх вогнищмішеней, часткова відповідь (PR) являє собою щонайменше 30 % зниження суми найбільших діаметрів вогнищ-мішеней, приймаючи як показник вихідний сумарний найбільший діаметр, прогресуюче захворювання (PD) являє собою щонайменше 20 % збільшення суми найбільших діаметрів вогнищ-мішеней, приймаючи як показник найменший сумарний найбільший діаметр, зафіксований при початку лікування, або виникнення одного або декількох нових вогнищ, і стабільне захворювання (SD) являє собою або недостатнє зменшення до оцінки часткової відповіді або недостатнє збільшення до оцінки для прогресуючого захворювання, враховуючи найменший сумарний найбільший діаметр при початку лікування. Відносно оцінки вогнищ, що не є мішенню, повна відповідь (CR) являє собою зникнення всіх вогнищ, що не є мішенню, і нормалізацію рівня пухлинних маркерів; неповна відповідь/стабільне захворювання (SD) являє собою збереження одного або декількох вогнищ, що не є мішенню, і/або підтримка рівня пухлинних маркерів вище нормальних меж, і прогресуюче захворювання (PD) являє собою виникнення одного або декількох нових вогнищ і/або явне прогресування існуючих вогнищ, що не є мішенню. У певних варіантах здійснення лікування недрібноклітинного раку легень можна оцінювати по інгібуванню фосфорилування S6RP, 4E-BP1 і/або AKT в циркулюючій крові і/або пухлинних клітинах або біопсії/аспіратах пухлини перед, протягом і/або після лікування інгібітором кінази TOR. Наприклад, інгібування фосфорилування S6RP, 4E-BP1 і/або AKT оцінюють в В-клітинах, Т-клітинах і/або моноцитах. 5.2 ІНГІБІТОРИ КІНАЗИ TOR Сполуки, представлені за цим документом, як правило, позначають як "інгібітори кінази TOR". У конкретному варіанті здійснення інгібітори кінази TOR не включають рапаміцин або аналоги рапаміцину (рапалоги). В одному з варіантів здійснення інгібітори кінази TOR включають сполуки з наступною формулою (I): і їх фармацевтично прийнятні солі, клатрати, сольвати, стереоізомери, таутомери і пролікарські засоби, де: 3 X, Y і Z в кожному випадку незалежно являють собою N або CR , де щонайменше один з X, 3 Y і Z являє собою N, і щонайменше один з X, Y і Z являє собою CR ; 10 UA 111778 C2 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 4 - A-B-Q-, взяті разом, формують -CHR C(О)NH-, -C(О)CHR NH-, -C(О)NH-, -CH2C(О)O-, 3 C(О)CH2O-, -C(О)О- або С(О)NR ; L являє собою прямий зв'язок, NH або О; 1 R являє собою Н, заміщений або незаміщений C1-8алкіл, заміщений або незаміщений C28алкеніл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероарил, заміщений або незаміщений циклоалкіл або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл; 2 R являє собою Н, заміщений або незаміщений C1-8алкіл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероарил, заміщений або незаміщений циклоалкіл або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл; 3 R являє собою Н, заміщений або незаміщений C1-8алкіл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероарил, заміщений або незаміщений циклоалкіл, заміщений 4 4 або незаміщений гетероциклілалкіл, -NHR або -N(R )2; і 4 R в кожному випадку незалежно являє собою заміщений або незаміщений C 1-8алкіл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероарил, заміщений або незаміщений циклоалкіл або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл. В одному з варіантів здійснення інгібітори кінази TOR формули (I) являють собою інгібітори кінази TOR, де -A-B-Q-, взяті разом, формують -CH2C(О)NH-. В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази TOR формули (I) являють собою інгібітори кінази TOR, де -A-B-Q-, взяті разом, формують -C(О)CH2NH-. В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази TOR формули (I) являють собою інгібітори кінази TOR, де -A-B-Q-, взяті разом, формують -C(О)NH-. В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази TOR формули (I) являють собою інгібітори кінази TOR, де -A-B-Q-, взяті разом, формують -CH2C(О)О-. В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази TOR формули (I) являють собою інгібітори кінази TOR, де -A-B-Q-, взяті разом, формують -C(О)CH2O-. В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази TOR формули (I) являють собою інгібітори кінази TOR, де -A-B-Q-, взяті разом, формують -C(О)О-. В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази TOR формули (I) являють собою інгібітори 3 кінази TOR, де -A-B-Q-, взяті разом, формують -C(О)NR -. В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази TOR формули (I) являють собою інгібітори 3 кінази TOR, де Y являє собою CR . В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази TOR формули (I) являють собою інгібітори 3 кінази TOR, де X і Z являють собою N, і Y являє собою CR . В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази TOR формули (I) являють собою інгібітори кінази TOR, де X і Z являють собою N, і Y являє собою CH. В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази TOR формули (I) являють собою інгібітори кінази TOR, де X і Z являють собою CH, і Y являє собою N. В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази TOR формули (I) являють собою інгібітори кінази TOR, де Y і Z являють собою CH, і X являє собою N. В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази TOR формули (I) являють собою інгібітори кінази TOR, де X і Y являють собою CH, і Z являє собою N. В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази TOR формули (I) являють собою інгібітори 1 кінази TOR, де R являє собою заміщений арил, такий як заміщений феніл. В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази TOR формули (I) являють собою інгібітори 1 кінази TOR, де R являє собою заміщений або незаміщений арил, такий як заміщений або незаміщений феніл або заміщений або незаміщений нафтил. В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази TOR формули (I) являють собою інгібітори 1 кінази TOR, де R являє собою заміщений або незаміщений гетероарил, такий як заміщений або незаміщений хінолін, заміщений або незаміщений піридин, заміщений або незаміщений піримідин, заміщений або незаміщений індол або заміщений або незаміщений тіофен. В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази TOR формули (I) являють собою інгібітори 1 кінази TOR, де R являє собою Н. В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази TOR формули (I) являють собою інгібітори 2 кінази TOR, деR являє собою заміщений C1-8алкіл. В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази TOR формули (I) являють собою інгібітори 2 кінази TOR, де R являє собою метил або етил, заміщений заміщеним або незаміщеним арилом, заміщеним або незаміщеним гетероарилом, заміщеним або незаміщеним циклоалкілом або заміщеним або незаміщеним гетероциклілалкілом. 11 UA 111778 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази TOR формули (I) являють собою інгібітори 2 кінази TOR, де R являє собою заміщений або незаміщений циклоалкіл або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл. В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази TOR формули (I) являють собою інгібітори 2 кінази TOR, де R являє собою заміщений або незаміщений арил, такий як заміщений або незаміщений феніл. В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази TOR формули (I) являють собою інгібітори 2 кінази TOR, де R являє собою Н. В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази TOR формули (I) являють собою інгібітори кінази TOR, де L являє собою прямий зв'язок. В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази TOR формули (I) являють собою інгібітори кінази TOR, де -A-B-Q-, взяті разом, формують -C(О)NH-, X і Z являють собою N, і Y являє 1 собою CH, R являє собою заміщений або незаміщений арил або заміщений або незаміщений 2 гетероарил, L являє собою прямий зв'язок, і R являє собою заміщений або незаміщений C18алкіл. В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази TOR формули (I) являють собою інгібітори кінази TOR, де -A-B-Q-, взяті разом, формують -C(О)NH-, X і Z являють собою N, і Y являє 1 собою CH, R являє собою заміщений або незаміщений арил, L являє собою прямий зв'язок, і 2 R являє собою заміщений або незаміщений C 1-8алкіл. В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази TOR формули (I) являють собою інгібітори кінази TOR, де -A-B-Q-, взяті разом, формують -C(О)NH-, X і Z являють собою N, і Y являє 1 2 собою CH, R являє собою заміщений або незаміщений арил, і R являє собою C1-8алкіл, заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з алкокси, аміно, гідрокси, циклоалкілу або гетероциклілалкілу. В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази TOR формули (I) являють собою інгібітори кінази TOR, де -A-B-Q-, взяті разом, формують -C(О)NH-, X і Z являють собою N, і Y являє 1 2 собою CH, R являє собою заміщений або незаміщений арил, і R являє собою заміщений або незаміщений циклоалкіл або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл. В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази TOR формули (I) являють собою інгібітори кінази TOR, де -A-B-Q-, взяті разом, формують -C(О)NH-, X і Z являють собою N, і Y являє 1 2 собою CH, R являє собою заміщений феніл, L являє собою прямий зв'язок, і R являє собою заміщений C1-8алкіл. В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази TOR формули (I) не включають сполуки, де обидва X і Z являють собою N, і Y являє собою CH, -A-B-Q- являє собою -C(О)NH-, L являє 1 собою прямий зв'язок, R являє собою заміщений або незаміщений арил або заміщений або 2 незаміщений гетероарил, і R являє собою C1-8алкіл, заміщений заміщеним або незаміщеним арилом або заміщеним або незаміщеним гетероарилом. В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази TOR формули (I) не включають сполуки, де обидва X і Z являють собою N, і Y являє собою CH, -A-B-Q- являє собою -C(О)NH-, L являє 1 собою прямий зв'язок, R являє собою феніл, нафтил, інданіл або біфеніл, кожний з яких необов'язково може бути заміщений одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається із заміщеного або незаміщеного C1-8алкілу, заміщеного або незаміщеного C2-8алкенілу, заміщеного або незаміщеного арилу, заміщеного або незаміщеного циклоалкілу або заміщеного або незаміщеного гетероциклілалкілу. В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази TOR формули (I) не включають сполуки, де обидва X і Z являють собою N, і Y являє собою CH, -A-B-Q- являє собою -C(О)NH-, L являє 1 собою прямий зв'язок, R являє собою феніл, нафтил або біфеніл, кожний з яких необов'язково може бути заміщений одним або декількома замісниками, де кожний незалежно вибраний з групи, що складається з C1-4алкілу, аміно, аміноC1-12алкілу, галогену, гідрокси, гідроксіC 1-4алкілу, C1-4алкілоксіC1-4алкілу, -CF3, C1-12алкокси, арилокси, арилC1-12алкокси, -CN, -OCF3, -CORg, COORg, -CONRgRh, -NRgCORh, -SO2Rg, -SO3Rg або -SO2NRgRh, де кожний Rg і Rh незалежно вибраний з групи, що складається з водню, C1-4алкілу, C3-6циклоалкілу, арилу, арилC1-6алкілу, гетероарилу або гетероарилC1-6алкілу; або А являє собою 5-6-членний моноциклічний гетероароматичний цикл з одним, двома, трьома або чотирма гетероатомами, незалежно вибраними з групи, що складається з N, О і S, де цей моноциклічний гетероароматичний цикл необов'язково може бути заміщений одним або декількома замісниками, де кожний незалежно вибраний з групи, що складається з C1-6алкілу, аміно, аміноC1-12алкілу, галогену, гідрокси, гідроксіC1-4алкілу, C1-4алкілоксіC1-4алкілу, C1-12алкокси, арилокси, арил C1-12алкокси, -CN, -CF3, OCF3, -CORi, -COORi, -CONRiRj, -NRiCORj, -NRiSO2Rj, -SO2Ri, -SO3Ri або -SO2NRiRj, де кожний Ri і Rj незалежно вибраний з групи, що складається з водню, C 1-4 алкілу, C3-6циклоалкілу, арилу, 12 UA 111778 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 арилC1-6алкілу, гетероарилу або гетероарилC1-6алкілу; або А являє собою 8-10-членний біциклічний гетероароматичний цикл з одним, двома, трьома або чотирма гетероатомами, вибраними з групи, що складається з N, О і S, і необов'язково може бути заміщений одним, двома або трьома замісниками, де кожний незалежно вибраний з групи, що складається з C 16алкілу, аміно, аміноC1-12алкілу, галогену, гідрокси, гідроксіC 1-4алкілу, C1-4алкілоксіC1-4алкілу, C112алкокси, арилокси, арил C1-12алкокси, -CN, -CF3, -OCF3, -CORk, -COORk, -CONRkRl, -NRkCORl, NRkSO2Rl, -SO2Rk, -SO3Rk або -SO2NRkRl, де кожний Rk і Rl незалежно вибраний з групи, що складається з водню, C1-4алкілу, C3-6циклоалкілу, арилу, арилC1-6алкілу, гетероарилу або 2 гетероарилC1-6алкілу, і R являє собою C1-8алкіл, заміщений заміщеним або незаміщеним арилом або заміщеним або незаміщеним гетероарилом. В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази TOR формули (I) не включають сполуки, де обидва X і Y являють собою N, і Z являє собою CH, -A-B-Q- являє собою -C(О)NH-, L являє 1 собою прямий зв'язок, R являє собою заміщений або незаміщений феніл або заміщений або 2 незаміщений гетероарил, і R являє собою заміщений або незаміщений метил, незаміщений етил, незаміщений пропіл або ацетамід. В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази TOR формули (I) не включають сполуки, де обидва X і Y являють собою N, і Z являє собою CH, -A-B-Q- являє собою -C(О)NH-, L являє 1 собою прямий зв'язок, R являє собою заміщений або незаміщений феніл або заміщений або 2 незаміщений гетероарил, і R являє собою ацетамід. В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази TOR формули (I) не включають сполуки, де X являє собою N, і обидва Y і Z являють собою CH, -A-B-Q- являє собою -C(О)NH-, L являє собою 1 2 прямий зв'язок, R являє собою (2,5'-бі-1H-бензімідазол)-5-карбоксамід, і R являє собою Н. В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази TOR формули (I) не включають сполуки, де один з X і Z являє собою CH, а інший являє собою N, Y являє собою CH, -A-B-Q- являє собою 1 2 C(О)NH-, L являє собою прямий зв'язок, R являє собою незаміщений піридин, і R являє собою Н, метил або заміщений етил. В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази TOR формули (I) не включають сполуки, де 1 обидва X і Z являють собою N, і Y являє собою CH, -A-B-Q- являє собою -C(О)NH-, R являє собою Н, C1-8алкіл, C2-8алкеніл, арил або циклоалкіл, і L являє собою NH. В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази TOR формули (I) не включають сполуки, де 3 2 обидва X і Z являють собою N, і Y являє собою CH, -A-B-Q- являє собою -C(О)NR -, R являє собою Н, заміщений або незаміщений C1-8алкіл, заміщений або незаміщений феніл, заміщений або незаміщений циклоалкіл або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл, і L являє собою NH. 1 В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази TOR формули (I) не включають сполуки, де R являє собою заміщений або незаміщений оксазолідинон. В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази TOR формули (I) не включають одну або декілька з наступних сполук: 1,7-дигідро-2-феніл-8H-пурин-8-он, 1,2-дигідро-3-феніл-6Hімідазо[4,5-e]-1,2,4-триазин-6-он, 1,3-дигідро-6-(4-піридиніл)-2H-імідазо[4,5-b]піридин-2-он, 6(1,3-бензодіоксол-5-іл)-1,3-дигідро-1-[(1S)-1-фенілетил]-2H-імідазо[4,5-b]піразин-2-он, 3-[2,3дигідро-2-оксо-3-(4-піридинілметил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-5-іл]-бензамід, 1-[2(диметиламіно)етил]-1,3-дигідро-6-(3,4,5-триметоксифеніл)-2H-імідазо[4,5-b]піразин-2-он, N-[5(1,1-диметилетил)-2-метоксифеніл]-N'-[4-(1,2,3,4-тетрагідро-2-оксопіридо[2,3-b]піразин-7-іл)-1нафталеніл]карбоксамід, N-[4-(2,3-дигідро-2-оксо-1H-імідазо[4,5-b]піридин-6-іл)-1-нафталеніл]N'-[5-(1,1-диметилетил)-2-метоксифеніл]карбоксамід, 1,3-дигідро-5-феніл-2H-імідазо[4,5b]піразин-2-он, 1,3-дигідро-5-феноксі-2H-імідазо[4,5-b]піридин-2-он, 1,3-дигідро-1-метил-6-феніл2H-імідазо[4,5-b]піридин-2-он, 1,3-дигідро-5-(1H-імідазол-1-іл)-2H-імідазо[4,5-b]піридин-2-он, 6(2,3-дигідро-2-оксо-1H-імідазо[4,5-b]піридин-6-іл)-8-метил-2(1H)-хінолінон і 7,8-дигідро-8-оксо-2феніл-9H-пурин-9-оцтова кислота. В одному з варіантів здійснення інгібітори кінази TOR включають сполуки наступної формули (Ia): 13 UA 111778 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 і їх фармацевтично прийнятні солі, клатрати, сольвати, стереоізомери, таутомери і пролікарські засоби, де: L являє собою прямий зв'язок, NH або О; 3 Y являє собою N або CR ; 1 R являє собою Н, заміщений або незаміщений C1-8алкіл, заміщений або незаміщений C28алкеніл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероарил, заміщений або незаміщений циклоалкіл або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл; 2 R являє собою Н, заміщений або незаміщений C 1-8алкіл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероарил, заміщений або незаміщений циклоалкіл або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл; 3 R являє собою Н, заміщений або незаміщений C 1-8алкіл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероарил, заміщений або незаміщений циклоалкіл, заміщений 4 4 або незаміщений гетероциклілалкіл, -NHR або -N(R )2; і 4 R в кожному випадку незалежно являє собою заміщений або незаміщений C1-8алкіл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероарил, заміщений або незаміщений циклоалкіл або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл. В одному з варіантів здійснення інгібітори кінази TOR формули (Ia) являють собою інгібітори 1 кінази TOR, де R являє собою заміщений арил, такий як заміщений феніл. В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази TOR формули (Ia) являють собою інгібітори 1 кінази TOR, де R являє собою заміщений або незаміщений арил, такий як заміщений або незаміщений феніл або заміщений або незаміщений нафтил. В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази TOR формули (Ia) являють собою інгібітори 1 кінази TOR, де R являє собою заміщений або незаміщений гетероарил, такий як заміщений або незаміщений хінолін, заміщений або незаміщений піридин, заміщений або незаміщений піримідин, заміщений або незаміщений індол або заміщений або незаміщений тіофен. В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази TOR формули (Ia) являють собою інгібітори 1 кінази TOR, де R являє собою Н. В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази TOR формули (Ia) являють собою інгібітори 2 кінази TOR, де R являє собою заміщений C1-8алкіл. В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази TOR формули (Ia) являють собою інгібітори 2 кінази TOR, де R являє собою метил або етил, заміщений заміщеним або незаміщеним арилом, заміщеним або незаміщеним гетероарилом, заміщеним або незаміщеним циклоалкілом або заміщеним або незаміщеним гетероциклілалкілом. В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази TOR формули (Ia) являють собою інгібітори 2 кінази TOR, де R являє собою заміщений або незаміщений циклоалкіл або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл. В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази TOR формули (Ia) являють собою інгібітори 2 кінази TOR, де R являє собою заміщений або незаміщений арил, такий як заміщений або незаміщений феніл. В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази TOR формули (Ia) являють собою інгібітори 2 кінази TOR, де R являє собою Н. В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази TOR формули (Ia) являють собою інгібітори кінази TOR, де Y являє собою CH. В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази TOR формули (Ia) являють собою інгібітори кінази TOR, де L являє собою прямий зв'язок. 14 UA 111778 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази TOR формули (Ia) являють собою інгібітори 1 2 кінази TOR, де R являє собою заміщений або незаміщений арил, і R являє собою незаміщений C1-8алкіл. В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази TOR формули (Ia) являють собою інгібітори 1 2 кінази TOR, де R являє собою заміщений або незаміщений арил, і R являє собою C1-8алкіл, заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з алкокси, аміно, гідрокси, циклоалкілу або гетероциклілалкілу. В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази TOR формули (Ia) являють собою інгібітори 1 2 кінази TOR, де R являє собою заміщений або незаміщений арил, і R являє собою заміщений або незаміщений циклоалкіл або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл. В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази TOR формули (Ia) не включають сполуки, де Y 1 являє собою CH, L являє собою прямий зв'язок, R являє собою заміщений або незаміщений 2 арил або заміщений або незаміщений гетероарил, і R являє собою C1-8алкіл, заміщений заміщеним або незаміщеним арилом або заміщеним або незаміщеним гетероарилом. В одному з варіантів здійснення інгібітори кінази TOR включають сполуки наступної формули (Ib): і їх фармацевтично прийнятні солі, клатрати, сольвати, стереоізомери, таутомери і пролікарські засоби, де: L являє собою прямий зв'язок, NH або О; 1 R являє собою Н, заміщений або незаміщений C1-8алкіл, заміщений або незаміщений C28алкеніл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероарил, заміщений або незаміщений циклоалкіл або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл; і 2 R являє собою Н, заміщений або незаміщений C 1-8алкіл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероарил, заміщений або незаміщений циклоалкіл або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл. В одному з варіантів здійснення інгібітори кінази TOR формули (Ib) являють собою інгібітори 1 кінази TOR, де R являє собою заміщений арил, такий як заміщений феніл. В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази TOR формули (Ib) являють собою інгібітори 1 кінази TOR, де R являє собою заміщений або незаміщений арил, такий як заміщений або незаміщений феніл або заміщений або незаміщений нафтил. В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази TOR формули (Ib) являють собою інгібітори 1 кінази TOR, де R являє собою заміщений або незаміщений гетероарил, такий як заміщений або незаміщений хінолін, заміщений або незаміщений піридин, заміщений або незаміщений піримідин, заміщений або незаміщений індол або заміщений або незаміщений тіофен. В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази TOR формули (Ib) являють собою інгібітори 1 кінази TOR, де R являє собою Н. В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази TOR формули (Ib) являють собою інгібітори 2 кінази TOR, де R являє собою заміщений C1-8алкіл. В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази TOR формули (Ib) являють собою інгібітори 2 кінази TOR, де R являє собою метил або етил, заміщений заміщеним або незаміщеним арилом, заміщеним або незаміщеним гетероарилом, заміщеним або незаміщеним циклоалкілом або заміщеним або незаміщеним гетероциклілалкілом. В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази TOR формули (Ib) являють собою інгібітори 2 кінази TOR, де R являє собою заміщений або незаміщений циклоалкіл або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл. В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази TOR формули (Ib) являють собою інгібітори 2 кінази TOR, де R являє собою заміщений або незаміщений арил, такий як заміщений або незаміщений феніл. 15 UA 111778 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази TOR формули (Ib) являють собою інгібітори 2 кінази TOR, де R являє собою Н. В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази TOR формули (Ib) являють собою інгібітори кінази TOR, де L являє собою прямий зв'язок. В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази TOR формули (Ib) являють собою інгібітори 1 2 кінази TOR, де R являє собою заміщений або незаміщений арил, і R являє собою незаміщений C1-8алкіл. В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази TOR формули (Ib) являють собою інгібітори 1 2 кінази TOR, де R являє собою заміщений або незаміщений арил, і R являє собою C1-8алкіл, заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з алкокси, аміно, гідрокси, циклоалкілу або гетероциклілалкілу. В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази TOR формули (Ib) являють собою інгібітори 1 2 кінази TOR, де R являє собою заміщений або незаміщений арил, і R являє собою заміщений або незаміщений циклоалкіл або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл. В одному з варіантів здійснення інгібітори кінази TOR включають сполуки наступної формули (Ic): і їх фармацевтично прийнятні солі, клатрати, сольвати, стереоізомери, таутомери і пролікарські засоби, де: L являє собою прямий зв'язок, NH або О; 1 R являє собою Н, заміщений або незаміщений C1-8алкіл, заміщений або незаміщений C28алкеніл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероарил, заміщений або незаміщений циклоалкіл або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл; і 2 R являє собою Н, заміщений або незаміщений C 1-8алкіл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероарил, заміщений або незаміщений циклоалкіл або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл. В одному з варіантів здійснення інгібітори кінази TOR формули (Ic) являють собою інгібітори 1 кінази TOR, де R являє собою заміщений арил, такий як заміщений феніл. В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази TOR формули (Ic) являють собою інгібітори 1 кінази TOR, де R являє собою заміщений або незаміщений арил, такий як заміщений або незаміщений феніл або заміщений або незаміщений нафтил. В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази TOR формули (Ic) являють собою інгібітори 1 кінази TOR, де R являє собою заміщений або незаміщений гетероарил, такий як заміщений або незаміщений хінолін, заміщений або незаміщений піридин, заміщений або незаміщений піримідин, заміщений або незаміщений індол або заміщений або незаміщений тіофен. В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази TOR формули (Ic) являють собою інгібітори 1 кінази TOR, де R являє собою Н. В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази TOR формули (Ic) являють собою інгібітори 2 кінази TOR, де R являє собою заміщений C1-8алкіл. В іншому варіантіздійснення інгібітори кінази TOR формули (Ic) являють собою інгібітори 2 кінази TOR, де R являє собою метил або етил, заміщений заміщеним або незаміщеним арилом, заміщеним або незаміщеним гетероарилом, заміщеним або незаміщеним циклоалкілом або заміщеним або незаміщеним гетероциклілалкілом. В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази TOR формули (Ic) являють собою інгібітори 2 кінази TOR, де R являє собою заміщений або незаміщений циклоалкіл або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл. 16 UA 111778 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази TOR формули (Ic) являють собою інгібітори 2 кінази TOR, де R являє собою заміщений або незаміщений арил, такий як заміщений або незаміщений феніл. В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази TOR формули (Ic) являють собою інгібітори 2 кінази TOR, де R являє собою Н. В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази TOR формули (Ic) являють собою інгібітори кінази TOR, де L являє собою прямий зв'язок. В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази TOR формули (Ic) являють собою інгібітори 1 2 кінази TOR, де R являє собою заміщений або незаміщений арил, і R являє собою незаміщений C1-8алкіл. В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази TOR формули (Ic) являють собою інгібітори 1 2 кінази TOR, де R являє собою заміщений або незаміщений арил, і R являє собою C1-8алкіл, заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з алкокси, аміно, гідрокси, циклоалкілу або гетероциклілалкілу. В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази TOR формули (Ic) являють собою інгібітори 1 2 кінази TOR, де R являє собою заміщений або незаміщений арил, і R являє собою заміщений або незаміщений циклоалкіл або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл. В одному з варіантів здійснення інгібітори кінази TOR включають сполуки наступної формули (Id): і їх фармацевтично прийнятні солі, клатрати, сольвати, стереоізомери, таутомери і пролікарські засоби, де: L являє собою прямий зв'язок, NH або О; 1 R являє собою Н, заміщений або незаміщений C1-8алкіл, заміщений або незаміщений C28алкеніл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероарил, заміщений або незаміщений циклоалкіл або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл; і 2 R являє собою Н, заміщений або незаміщений C 1-8алкіл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероарил, заміщений або незаміщений циклоалкіл або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл. В одному з варіантів здійснення інгібітори кінази TOR формули (Id) являють собою інгібітори 1 кінази TOR, де R являє собою заміщений арил, такий як заміщений феніл. В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази TOR формули (Id) являють собою інгібітори 1 кінази TOR, де R являє собою заміщений або незаміщений арил, такий як заміщений або незаміщений феніл або заміщений або незаміщений нафтил. В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази TOR формули (Id) являють собою інгібітори 1 кінази TOR, де R являє собою заміщений або незаміщений гетероарил, такий як заміщений або незаміщений хінолін, заміщений або незаміщений піридин, заміщений або незаміщений піримідин, заміщений або незаміщений індол або заміщений або незаміщений тіофен. В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази TOR формули (Id) являють собою інгібітори 1 кінази TOR, де R являє собою Н. В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази TOR формули (Id) являють собою інгібітори 2 кінази TOR, де R являє собою заміщений C1-8алкіл. В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази TOR формули (Id) являють собою інгібітори 2 кінази TOR, де R являє собою метил або етил, заміщений заміщеним або незаміщеним арилом, заміщеним або незаміщеним гетероарилом, заміщеним або незаміщеним циклоалкілом або заміщеним або незаміщеним гетероциклілалкілом. 17 UA 111778 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази TOR формули (Id) являють собою інгібітори 2 кінази TOR, де R являє собою заміщений або незаміщений циклоалкіл або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл. В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази TOR формули (Id) являють собою інгібітори 2 кінази TOR, де R являє собою заміщений або незаміщений арил, такий як заміщений або незаміщений феніл. В іншому варіанті здійснення гетероарильні сполуки формули (Id) являють собою 2 гетероарильні сполуки, де R являє собою Н. В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази TOR формули (Id) являють собою інгібітори кінази TOR, де L являє собою прямий зв'язок. В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази TOR формули (Id) являють собою інгібітори 1 2 кінази TOR, де R являє собою заміщений або незаміщений арил, і R являє собою незаміщений C1-8алкіл. В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази TOR формули (Id) являють собою інгібітори 1 2 кінази TOR, де R являє собою заміщений або незаміщений арил, і R являє собою C1-8алкіл, заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з алкокси, аміно, гідрокси, циклоалкілу або гетероциклілалкілу. В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази TOR формули (Id) являють собою інгібітори 1 2 кінази TOR, де R являє собою заміщений або незаміщений арил, і R являє собою заміщений або незаміщений циклоалкіл або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл. В одному з варіантів здійснення інгібітори кінази TOR включають сполуки наступної формули (Ie): і їх фармацевтично прийнятні солі, клатрати, сольвати, стереоізомери, таутомери і пролікарські засоби, де: L являє собою прямий зв'язок, NH або О; 1 R являє собою Н, заміщений або незаміщений C1-8алкіл, заміщений або незаміщений C28алкеніл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероарил, заміщений або незаміщений циклоалкіл або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл; і 2 R являє собою Н, заміщений або незаміщений C 1-8алкіл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероарил, заміщений або незаміщений циклоалкіл або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл. В одному з варіантів здійснення інгібітори кінази TOR формули (Ie) являють собою інгібітори 1 кінази TOR, де R являє собою заміщений арил, такий як заміщений феніл. В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази TOR формули (Ie) являють собою інгібітори 1 кінази TOR, де R являє собою заміщений або незаміщений арил, такий як заміщений або незаміщений феніл або заміщений або незаміщений нафтил. В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази TOR формули (Ie) являють собою інгібітори 1 кінази TOR, де R являє собою заміщений або незаміщений гетероарил, такий як заміщений або незаміщений хінолін, заміщений або незаміщений піридин, заміщений або незаміщений піримідин, заміщений або незаміщений індол або заміщений або незаміщений тіофен. В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази TOR формули (Ie) являють собою інгібітори 1 кінази TOR, де R являє собою Н. В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази TOR формули (Ie) являють собою інгібітори 2 кінази TOR, де R являє собою заміщений C1-8алкіл. В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази TOR формули (Ie) являють собою інгібітори 2 кінази TOR, де R являє собою метил або етил, заміщений заміщеним або незаміщеним 18 UA 111778 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 арилом, заміщеним або незаміщеним гетероарилом, заміщеним або незаміщеним циклоалкілом або заміщеним або незаміщеним гетероциклілалкілом. В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази TOR формули (Ie) являють собою інгібітори 2 кінази TOR, де R являє собою заміщений або незаміщений циклоалкіл або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл. В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази TOR формули (Ie) являють собою інгібітори 2 кінази TOR, де R являє собою заміщений або незаміщений арил, такий як заміщений або незаміщений феніл. В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази TOR формули (Ie) являють собою інгібітори 2 кінази TOR, де R являє собою Н. В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази TOR формули (Ie) являють собою інгібітори кінази TOR, де L являє собою прямий зв'язок. В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази TOR формули (Ie) являють собою інгібітори 1 2 кінази TOR, де R являє собою заміщений або незаміщений арил, і R являє собою незаміщений C1-8алкіл. В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази TOR формули (Ie) являють собою інгібітори 1 2 кінази TOR, де R являє собою заміщений або незаміщений арил, і R являє собою C1-8алкіл, заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з алкокси, аміно, гідрокси, циклоалкілу або гетероциклілалкілу. В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази TOR формули (Ie) являють собою інгібітори 1 2 кінази TOR, де R являє собою заміщений або незаміщений арил, і R являє собою заміщений або незаміщений циклоалкіл або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл. В одному з варіантів здійснення інгібітори кінази TOR включають сполуки наступної формули (If): і їх фармацевтично прийнятні солі, клатрати, сольвати, стереоізомери, таутомери і пролікарські засоби, де: L являє собою прямий зв'язок, NH або О; 1 R являє собою Н, заміщений або незаміщений C1-8алкіл, заміщений або незаміщений C28алкеніл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероарил, заміщений або незаміщений циклоалкіл або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл; і 2 R являє собою Н, заміщений або незаміщений C 1-8алкіл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероарил, заміщений або незаміщений циклоалкіл або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл. В одному з варіантів здійснення інгібітори кінази TOR формули (If) являють собою інгібітори 1 кінази TOR, де R являє собою заміщений арил, такий як заміщений феніл. В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази TOR формули (If) являють собою інгібітори 1 кінази TOR, де R являє собою заміщений або незаміщений арил, такий як заміщений або незаміщений феніл або заміщений або незаміщений нафтил. В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази TOR формули (If) являють собою інгібітори 1 кінази TOR, де R являє собою заміщений або незаміщений гетероарил, такий як заміщений або незаміщений хінолін, заміщений або незаміщений піридин, заміщений або незаміщений піримідин, заміщений або незаміщений індол або заміщений або незаміщений тіофен. В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази TOR формули (If) являють собою інгібітори 1 кінази TOR, де R являє собою Н. 19 UA 111778 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази TOR формули (If) являють собою інгібітори 2 кінази TOR, де R являє собою заміщений C1-8алкіл. В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази TOR формули (If) являють собою інгібітори 2 кінази TOR, де R являє собою метил або етил, заміщений заміщеним або незаміщеним арилом, заміщеним або незаміщеним гетероарилом, заміщеним або незаміщеним циклоалкілом або заміщеним або незаміщеним гетероциклілалкілом. В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази TOR формули (If) являють собою інгібітори 2 кінази TOR, де R являє собою заміщений або незаміщений циклоалкіл або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл. В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази TOR формули (If) являють собою інгібітори 2 кінази TOR, де R являє собою заміщений або незаміщений арил, такий як заміщений або незаміщений феніл. В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази TOR формули (If) являють собою інгібітори 2 кінази TOR, де R являє собою Н. В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази TOR формули (If) являють собою інгібітори кінази TOR, де L являє собою прямий зв'язок. В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази TOR формули (If) являють собою інгібітори 1 2 кінази TOR, де R являє собою заміщений або незаміщений арил, і R являє собою незаміщений C1-8алкіл. В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази TOR формули (If) являють собою інгібітори 1 2 кінази TOR, де R являє собою заміщений або незаміщений арил, і R являє собою C1-8алкіл, заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з алкокси, аміно, гідрокси, циклоалкілу або гетероциклілалкілу. В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази TOR формули (If) являють собою інгібітори 1 2 кінази TOR, де R являє собою заміщений або незаміщений арил, і R являє собою заміщений або незаміщений циклоалкіл або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл. В одному з варіантів здійснення інгібітори кінази TOR включають сполуки наступної формули (Ig): і їх фармацевтично прийнятні солі, клатрати, сольвати, стереоізомери, таутомери і пролікарські засоби, де: L являє собою прямий зв'язок, NH або О; 1 R являє собою Н, заміщений або незаміщений C1-8алкіл, заміщений або незаміщений C28алкеніл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероарил, заміщений або незаміщений циклоалкіл або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл; і 2 R являє собою Н, заміщений або незаміщений C 1-8алкіл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероарил, заміщений або незаміщений циклоалкіл або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл. В одному з варіантів здійснення інгібітори кінази TOR формули (Ig) являють собою інгібітори 1 кінази TOR, де R являє собою заміщений арил, такий як заміщений феніл. В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази TOR формули (Ig) являють собою інгібітори 1 кінази TOR, де R являє собою заміщений або незаміщений арил, такий як заміщений або незаміщений феніл або заміщений або незаміщений нафтил. В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази TOR формули (Ig) являють собою інгібітори 1 кінази TOR, де R являє собою заміщений або незаміщений гетероарил, такий як заміщений або незаміщений хінолін, заміщений або незаміщений піридин, заміщений або незаміщений піримідин, заміщений або незаміщений індол або заміщений або незаміщений тіофен. 20 UA 111778 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази TOR формули (Ig) являють собою інгібітори 1 кінази TOR, де R являє собою Н. В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази TOR формули (Ig) являють собою інгібітори 2 кінази TOR, де R являє собою заміщений C1-8алкіл. В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази TOR формули (Ig) являють собою інгібітори 2 кінази TOR, де R являє собою метил або етил, заміщений заміщеним або незаміщеним арилом, заміщеним або незаміщеним гетероарилом, заміщеним або незаміщеним циклоалкілом або заміщеним або незаміщеним гетероциклілалкілом. В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази TOR формули (Ig) являють собою інгібітори 2 кінази TOR, де R являє собою заміщений або незаміщений циклоалкіл або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл. В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази TOR формули (Ig) являють собою інгібітори 2 кінази TOR, де R являє собою заміщений або незаміщений арил, такий як заміщений або незаміщений феніл. В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази TOR формули (Ig) являють собою інгібітори 2 кінази TOR, де R являє собою Н. В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази TOR формули (Ig) являють собою інгібітори кінази TOR, де L являє собою прямий зв'язок. В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази TOR формули (Ig) являють собою інгібітори 1 2 кінази TOR, де R являє собою заміщений або незаміщений арил, і R являє собою незаміщений C1-8алкіл. В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази TOR формули (Ig) являють собою інгібітори 1 2 кінази TOR, де R являє собою заміщений або незаміщений арил, і R являє собою C1-8алкіл, заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з алкокси, аміно, гідрокси, циклоалкілу або гетероциклілалкілу. В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази TOR формули (Ig) являють собою інгібітори 1 2 кінази TOR, де R являє собою заміщений або незаміщений арил, і R являє собою заміщений або незаміщений циклоалкіл або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл. Типові інгібітори кінази TOR формули (I) включають сполуки з таблиці А. Таблиця А. (S)-1-(1-гідрокси-3-метилбутан-2-іл)-6-феніл-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-6-(3,4,5-триметоксифеніл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин2(3H)-он; (R)-6-(нафталін-1-іл)-1-(1-фенілетил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-(3-метоксибензил)-6-(4-(метилсульфоніл)феніл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; (S)-1-(1-фенілетил)-6-(хінолін-5-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(4-гідроксифеніл)-1-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; (S)-6-(нафталін-1-іл)-1-(1-фенілетил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; (S)-1-(1-гідрокси-3-метилбутан-2-іл)-6-(5-ізопропіл-2-метоксифеніл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин2(3H)-он; (R)-1-(1-гідрокси-3-метилбутан-2-іл)-6-феніл-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; (R)-1-(1- фенілетил)-6-(хінолін-5-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; (S)-1-(1-гідрокси-3-метилбутан-2-іл)-6-(хінолін-5-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; (R)-1-(1-гідрокси-3-метилбутан-2-іл)-6-(хінолін-5-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; (R)-1-(1-гідрокси-3-метилбутан-2-іл)-6-(5-ізопропіл-2-метоксифеніл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин2(3H)-он; 1-бензил-6-(хінолін-5-іл)-1H- імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-(4-метоксибензил)-6-(хінолін-5-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; (R)-1-(1-фенілетил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; (S)-1-(1-фенілетил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-ізопропіл-6-(5-ізопропіл-2-метоксифеніл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-циклогексил-6-(5-ізопропіл-2-метоксифеніл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 5-(хінолін-5-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-ізобутил-6-(5-ізопропіл-2-метоксифеніл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-(2-гідроксіетил)-6-(5-ізопропіл-2-метоксифеніл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(5-ізопропіл-2-метоксифеніл)-1-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)он; (R)-1-(1-фенілетил)-6-(хінолін-5-іл)-1H-імідазо[4,5-c]піридин-2(3H)-он; (S)-1-(1-фенілетил)-6-(хінолін-5-іл)-1H-імідазо[4,5-c]піридин-2(3H)-он; 3-(1-фенілетил)-5-(хінолін-5-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піридин-2(3H)-он; 21 UA 111778 C2 (R)-3-(1-фенілетил)-5-(хінолін-5-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піридин-2(3H)-он; (R)-6-(5-ізопропіл-2-метоксифеніл)-1-(3-метилбутан-2-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; (S)-6-(5-ізопропіл-2-метоксифеніл)-1-(тетрагідрофуран-3-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)он; (S)-6-(5-ізопропіл-2-метоксифеніл)-1-(3-метилбутан-2-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-циклопентил-6-(5-ізопропіл-2-метоксифеніл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; (R)-6-(5-ізопропіл-2-метоксифеніл)-1-(тетрагідрофуран-3-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H) 5 он; 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 1-(циклопропілметил)-6-(5-ізопропіл-2-метоксифеніл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-(циклопентилметил)-6-(5-ізопропіл-2-метоксифеніл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-(циклогексилметил)-6-(5-ізопропіл-2-метоксифеніл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(5-ізопропіл-2-метоксифеніл)-1-неопентил-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-ізопропіл-6-(3-ізопропілфеніл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-ізопропіл-6-(2-метоксифеніл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; (S)-3-(1-гідрокси-3-метилбутан-2-іл)-5-(5-ізопропіл-2-метоксифеніл)-1H-імідазо[4,5-b]піридин2(3H)-он; (R)-1-(2-гідрокси-1-фенілетил)-6-(хінолін-5-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; (S)-1-(2-гідрокси-1-фенілетил)-6-(хінолін-5-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-(1-фенілетил)-6-(хінолін-5-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-бензгідрил-6-(хінолін-5-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; (S)-1-(1-фенілпропіл)-6-(хінолін-5-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; (R)-1-(1-фенілпропіл)-6-(хінолін-5-іл)-1H- імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(5-ізопропіл-2-метоксифеніл)-1-(тетрагідро-2H-піран-3-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)он; 1-(3-метоксибензил)-6-(хінолін-5-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; (R)-1-метил-3-(1-фенілетил)-5-(хінолін-5-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; (S)-1-метил-3-(1-фенілетил)-5-(хінолін-5-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-(циклопентилметил)-6-(хінолін-5-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-(1-(2-фторфеніл)етил)-6-(хінолін-5-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-(1-(4-фторфеніл)етил)-6-(хінолін-5-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-циклопентил-6-(хінолін-5-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-(1-(3-фторфеніл)етил)-6-(хінолін-5-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-(1-(3-метоксифеніл)етил)-6-(хінолін-5-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-(1-(4-метоксифеніл)етил)-6-(хінолін-5-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(хінолін-5-іл)-1-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(хінолін-5-іл)-1-(тетрагідро-2H-піран-3-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-(((1s, 4s))-4-гідроксициклогексил)-6-(хінолін-5-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-((1r, 4r)-4-гідроксициклогексил)-6-(хінолін-5-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(ізохінолін-5-іл)-1-(1- фенілетил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; (R)-1-(1-фенілетил)-6-(хінолін-5-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піридин-2(3H)-он; 1-(1-фенілетил)-6-(хінолін-5-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піридин-2(3H)-он; 1-ізопропіл-6-(хінолін-5-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-(1-(4-хлорфеніл)етил)-6-(хінолін-5-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-(1-(4-(метилсульфоніл)феніл)етил)-6-(хінолін-5-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-(1-(піридин-4-іл)етил)-6-(хінолін-5-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 5-метил-1-((S)-1-фенілетил)-6-(хінолін-5-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 5-метил-1-((R)-1-фенілетил)-6-(хінолін-5-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-(1-фенілетил)-6-(хінолін-4-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(3-фторфеніл)-1-(1-фенілетил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(2-фторфеніл)-1-(1-фенілетил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-(1-фенілетил)-6-(хінолін-6-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-(піперидин-4-ілметил)-6-(хінолін-5-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-(1-(піридин-2-іл)етил)-6-(хінолін-5-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-(1-(піридин-3-іл)етил)-6-(хінолін-5-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-(((1s, 4s))-4-(гідроксиметил)циклогексил)-6-(хінолін-5-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; N-(4-(2-оксо-3-(1-фенілетил)-2,3-дигідро-1H-імідазо[4,5-b]піразин-5іл)феніл)метансульфонамід; 6-(3-(метилсульфоніл)феніл)-1-(1-фенілетил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(3-амінофеніл)-1-(1-фенілетил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(3-(диметиламіно)феніл)-1-(1-фенілетил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 22 UA 111778 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 1-феніл-6-(хінолін-5-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-(1-фенілетил)-6-(4-(трифторметил)феніл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; N-(3-(2-оксо-3-(1-фенілетил)-2,3-дигідро-1H-імідазо[4,5-b]піразин-5іл)феніл)метансульфонамід; 6-(4-(метилсульфоніл)феніл)-1-(1-фенілетил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 3-(1-фенілетил)-5-(хінолін-5-іл)оксазоло[5,4-b]піразин-2(3H)-он; 1-(циклопентилметил)-6-(4-гідроксифеніл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он 6-(4-гідроксифеніл)-1-ізопропіл-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(4-гідроксифеніл)-1-ізобутил-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(4-гідроксифеніл)-1-((тетрагідро-2H-піран-3-іл)метил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-(циклогексилметил)-6-(4-гідроксифеніл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 5-(3-гідроксифеніл)-3-(2-метоксифеніл)-1H-імідазо[4,5-b]піридин-2(3H)-он; 4-(3-(3-метоксибензил)-2-оксо-2,3-дигідрооксазолo[5,4-b]піразин-5-іл)-N-метилбензамід; 1-циклопентил-6-(4-гідроксифеніл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-циклогексил-6-(4-гідроксифеніл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 4-(3-(циклогексилметил)-2-оксо-2,3-дигідро-1H-імідазо[4,5-b]піразин-5-іл)бензамід; метил-4-(3-(циклогексилметил)-2-оксо-2,3-дигідро-1H-імідазо[4,5-b]піразин-5-іл)бензоат; 1-(циклогексилметил)-6-(піридин-4-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 4-(3-(циклогексилметил)-2-оксо-2,3-дигідро-1H-імідазо[4,5-b]піразин-5-іл)-N-метилбензамід; 1-(циклогексилметил)-6-(4-(гідроксиметил)феніл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-(циклогексилметил)-6-(піридин-3-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 3-(циклогексилметил)-2-оксо-2,3-дигідро-1H-імідазо[4,5-b]піразин-5-іл)бензонітрил; 1-(циклогексилметил)-6-(1H-індол-5-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 4-(3-(циклогексилметил)-2-оксо-2,3-дигідро-1H-імідазо[4,5-b]піразин-5-іл)-Nізопропілбензамід; 1-(2-гідроксіетил)-6-(4-гідроксифеніл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-(циклогексилметил)-6-(1H-індол-6-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 3-(3-(циклогексилметил)-2-оксо-2,3-дигідро-1H-імідазо[4,5-b]піразин-5-іл)бензамід; 6-(4-(амінометил)феніл)-1-(циклогексилметил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(4-гідроксифеніл)-1-((1-метилпіперидин-4-іл)метил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 4-(3-(циклогексилметил)-2-оксо-2,3-дигідро-1H-імідазо[4,5-b]піразин-5-іл)бензонітрил; 1-(((1s, 4s))-4-гідроксициклогексил)-6-(4-гідроксифеніл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-(циклогексилметил)-6-(піридин-2-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 4-(3-(циклогексилметил)-2-оксо-2,3-дигідро-1H-імідазо[4,5-b]піразин-5-іл)-N-етилбензамід; 1-(циклогексилметил)-6-(4-(2-гідроксипропан-2-іл)феніл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-(циклогексилметил)-6-(4-гідрокси-2-метилфеніл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 4-(3-(циклогексилметил)-2-оксо-2,3-дигідро-1H-імідазо[4,5-b]піразин-5-іл)бензойна кислота; 6-(4-гідроксифеніл)-1-(2-метоксіетил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(4-гідроксифеніл)-1-(3-метоксипропіл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(4-гідроксифеніл)-4-(3-метоксибензил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; 6-(4-гідроксифеніл)-1-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(4-гідроксифеніл)-1-фенетил-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-((1r, 4r)-4-гідроксициклогексил)-6-(4-гідроксифеніл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(4-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-(циклогексилметил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-(циклогексилметил)-6-феніл-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-(циклогексилметил)-6-(1H-піразол-5-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-(циклогексилметил)-6-(1H-піразол-4-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-(циклогексилметил)-6-(1-оксоізоіндолін-5-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(3-(1H-тетразол-5-іл)феніл)-1-(циклогексилметил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-(циклогексилметил)-6-(2-оксоіндолін-5-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-(циклогексилметил)-6-(1H-індазол-5-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-(циклогексилметил)-6-(6-метоксипіридин-3-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(4-гідроксифеніл)-1-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(4-гідроксифеніл)-1-(піперидин-4-ілметил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-(((1r, 4r)-4-аміноциклогексил)метил)-6-(4-гідроксифеніл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-(циклогексилметил)-6-(6-гідроксипіридин-3-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-(циклогексилметил)-6-(2-метоксипіридин-4-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 4-(3-((1r, 4r)-4-гідроксициклогексил)-2-оксо-2,3-дигідро-1H-імідазо[4,5-b]піразин-5іл)бензамід; 23 UA 111778 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2-(4-(3-(циклогексилметил)-2-оксо-2,3-дигідро-1H-імідазо[4,5-b]піразин-5-іл)феніл)оцтова кислота; 2-(4-(3-(циклогексилметил)-2-оксо-2,3-дигідро-1H-імідазо[4,5-b]піразин-5-іл)феніл)ацетамід; 1-(циклогексилметил)-6-(2-оксоіндолін-6-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 4-(3-(циклогексилметил)-2- оксо-2,3-дигідро-1H-імідазо[4,5-b]піразин-5-іл)-3-метилбензойна кислота; N-метил-4-(2-оксо-3-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-2,3-дигідро-1H-імідазо[4,5-b]піразин-5іл)бензамід; 4-(2-оксо-3-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-2,3-дигідро-1H-імідазо[4,5-b]піразин-5іл)бензамід; 7-(4-гідроксифеніл)-1-(3-метоксибензил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; 6-(4-(2-гідроксипропан-2-іл)феніл)-1-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-1H-імідазо[4,5b]піразин-2(3H)-он; 6-(1H-індол-5-іл)-1-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-1H-імідазо[4,5b]піразин-2(3H)-он; 6-(1H-бензо[d]імідазол-5-іл)-1-(циклогексилметил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 4-(2-оксо-3-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-2,3-дигідро-1H-імідазо[4,5-b]піразин-5іл)бензамід; 6-(3-(2H-1,2,3-триазол-4-іл)феніл)-1-(циклогексилметил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(4-(1H-імідазол-1-іл)феніл)-1-(циклогексилметил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(4-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-((1r, 4r)-4-гідроксициклогексил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин2(3H)-он; 6-(4-(2H-тетразол-5-іл)феніл)-1-(циклогексилметил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-(циклогексилметил)-6-(2-гідроксипіридин-4-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(4-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-1H-імідазо[4,5b]піразин-2(3H)-он; 6-(4-(1H-імідазол-2-іл)феніл)-1-(циклогексилметил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(4-(1H-1,2,3-триазол-1-іл)феніл)-1-(циклогексилметил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(4-(2-гідроксипропан-2-іл)феніл)-1-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-1H-імідазо[4,5b]піразин-2(3H)-он; 1-(циклогексилметил)-6-(4-(5-метил-1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин2(3H)-он; 6-(4-(1H-піразол-3-іл)феніл)-1-(циклогексилметил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(4-(1H-піразол-4-іл)феніл)-1-(циклогексилметил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; гідрохлорид 6-(4-(5-(амінометил)-1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-(циклогексилметил)-1Hімідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-(циклогексилметил)-6-(4-(5-(трифторметил)-1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1H-імідазо[4,5b]піразин-2(3H)-он; 6-(4-гідроксифеніл)-1-((1r, 4r)-4-метоксициклогексил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(4-гідроксифеніл)-1-((тетрагідрофуран-2-іл)метил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(3-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-(циклогексилметил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-((1r, 4r)-4-(гідроксиметил)циклогексил)-6-(4-гідроксифеніл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)он; 6-(4-гідроксифеніл)-1-(((1s, 4s))-4-метоксициклогексил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(4-гідроксифеніл)-1-((1r, 4r)-4-(метоксиметил)циклогексил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)он; 6-(1-метил-1H-піразол-4-іл)-1-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин2(3H)-он; 1-(((1r, 4r)-4-гідроксициклогексил)метил)-6-(4-гідроксифеніл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)он; 6-(4-гідроксифеніл)-1-((тетрагідрофуран-3-іл)метил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-((((1s, 4s))-4-гідроксициклогексил)метил)-6-(4-гідроксифеніл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин2(3H)-он; гідрохлорид 6-(1H-бензо[d]імідазол-5-іл)-1-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-1H-імідазо[4,5b]піразин-2(3H)-он; 6-(4-(5-(морфолінометил)-1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(4-гідроксифеніл)-1-(3-(2-оксопіролідин-1-іл)пропіл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; гідрохлорид 6-(4-гідроксифеніл)-1-(2-морфоліноетил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 24 UA 111778 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 1-(циклогексилметил)-6-(4-(оксазол-5-іл)феніл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; гідрохлорид 6-(2-метил-1H-бензо[d]імідазол-5-іл)-1-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-1Hімідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-ону; 6-(4-(5-(метоксиметил)-1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-1Hімідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-(((1s, 4s))-4-(гідроксиметил)циклогексил)-6-(4-гідроксифеніл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин2(3H)-он; 6-(3-метил-1H-піразол-4-іл)-1-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин2(3H)-он; 6-(1H-піразол-4-іл)-1-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; дигідрохлорид 6-(2-аміно-1H-бензо[d]імідазол-5-іл)-1-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-1Hімідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-ону; 6-(4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-((тетрагідро-2H-піран-4іл)метил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(4-(5-ізопропіл-1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-1Hімідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; гідрохлорид 4-(2-метокси-1-(2-морфоліноетил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-6-іл)бензаміду; 4-(1-(((1s, 4s))-4-гідроксициклогексил)-2-метокси-1H-імідазо[4,5-b]піразин-6-іл)бензамід; 6-(4-гідроксифеніл)-1-(((1s, 4s))-4-(метоксиметил)циклогексил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин2(3H)-он; 6-(3H-імідазо[4,5-b]піридин-6-іл)-1-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин2(3H)-он; 1-(2-(2,2-диметилтетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-6-(4-гідроксифеніл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин2(3H)-он; 6-(4-(1H-піразол-1-іл)феніл)-1-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин2(3H)-он; 6-(4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-(2-морфоліноетил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(4-(1H-бензо[d]імідазол-2-іл)феніл)-1-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-1H-імідазо[4,5b]піразин-2(3H)-он; гідрохлорид 6-(4-(1H-імідазол-2-іл)феніл)-1-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-1H-імідазо[4,5b]піразин-2(3H)-ону; 6-(4-(5-(гідроксиметил)-1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-1Hімідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; гідрохлорид 6-(4-(1H-імідазол-5-іл)феніл)-1-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-1H-імідазо[4,5b]піразин-2(3H)-ону; 6-(4-гідроксифеніл)-1-((5-оксопіролідин-2-іл)метил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(4-(4,5-диметил-1H-імідазол-2-іл)феніл)-1-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-1H-імідазо[4,5b]піразин-2(3H)-он; 6-(4-(1H-1,2,4-триазол-5-іл)феніл)-1-((((1s, 4s))-4-метоксициклогексил)метил)-1H-імідазо[4,5b]піразин-2(3H)-он; 6-(4-(1H-1,2,4-триазол-5-іл)феніл)-1-(((1r, 4r)-4-метоксициклогексил)метил)-1H-імідазо[4,5b]піразин-2(3H)-он; 6-(6-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-1-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-1H-імідазо[4,5b]піразин-2(3H)-он; 6-(4-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-(2-(2-оксопіролідин-1-іл)етил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин2(3H)-он; 6-(4-(5-((диметиламіно)метил)-1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-((тетрагідро-2H-піран-4іл)метил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; гідрохлорид 6-(4-гідроксифеніл)-1-(піролідин-2-ілметил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-ону; дигідрохлорид 6-(2-амінобензімідазол-5-іл)-1-(циклогексилметил)-4-імідазолино[4,5b]піразин-2-ону; 6-(2-(диметиламіно)-1H-бензо[d]імідазол-5-іл)-1-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-1Hімідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(4-гідроксифеніл)-1-(піперидин-3-ілметил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; гідрохлорид 6-(4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-(2-(піперидин-1-іл)етил)-1H-імідазо[4,5b]піразин-2(3H)-ону; 1-(циклогексилметил)-6-(2-(метиламіно)піримідин-5-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(3-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-1Hімідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 25 UA 111778 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 1-(циклогексилметил)-6-(2-(2-метоксіетиламіно)піримідин-5-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин2(3H)-он; 6-(4-(5-((метиламіно)метил)-1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-((тетрагідро-2H-піран-4іл)метил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(4-(5-оксопіролідин-2-іл)феніл)-1-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-1H-імідазо[4,5b]піразин-2(3H)-он; 6-(4-(5-метил-1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-1Hімідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(4-(1H-імідазол-2-іл)феніл)-1-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин2(3H)-он; 6-(4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-(2-метил-2-морфолінопропіл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин2(3H)-он; 6-(4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-(1-морфолінопропан-2-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин2(3H)-он; 6-(4-(піролідин-2-іл)феніл)-1-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин2(3H)-он; 6-(4-(5-(амінометил)-1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-1Hімідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(5-(гідроксиметил)тіофен-2-іл)-1-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин2(3H)-он; (1r, 4r)-4-(6-(4-гідроксифеніл)-2-оксо-2,3-дигідро-1H-імідазо[4,5-b]піразин-1іл)циклогексанкарбоксамід; ((1s, 4s))-4-(6-(4-гідроксифеніл)-2-оксо-2,3-дигідро-1H-імідазо[4,5-b]піразин-1іл)циклогексанкарбоксамід; 6-(4-(5-метил-1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-(2-морфоліноетил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин2(3H)-он; 6-(4-(5-оксопіролідин-3-іл)феніл)-1-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-1H-імідазо[4,5b]піразин-2(3H)-он; 6-(4-(піролідин-3-іл)феніл)-1-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин2(3H)-он; 6-(1H-бензо[d]імідазол-5-іл)-1-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин2(3H)-он; 6-(3-(гідроксиметил)тіофен-2-іл)-1-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин2(3H)-он; 6-(5-(2-гідроксіетил)тіофен-2-іл)-1-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин2(3H)-он; 1-(циклогексилметил)-6-(піримідин-5-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(6-фторпіридин-3-іл)-1-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(6-амінопіридин-3-іл)-1-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(4-(5-метил-1H-імідазол-2-іл)феніл)-1-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-1H-імідазо[4,5b]піразин-2(3H)-он; 6-(4-(5-метил-1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-(2-(2-оксопіролідин-1-іл)етил)-1H-імідазо[4,5b]піразин-2(3H)-он; 6-(6-(метиламіно)піридин-3-іл)-1-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин2(3H)-он; 6-(2-амінопіримідин-5-іл)-1-(циклогексилметил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(4-(2-гідроксипропан-2-іл)феніл)-1-(((1r, 4r)-4-метоксициклогексил)метил)-1H-імідазо[4,5b]піразин-2(3H)-он; 6-(4-гідроксифеніл)-1-((1-метилпіперидин-3-іл)метил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-1Hімідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-(циклогексилметил)-6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин2(3H)-он; 6-(4-(гідроксиметил)тіофен-2-іл)-1-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин2(3H)-он; 6-(1H-бензо[d]імідазол-6-іл)-1-(((1r, 4r)-4-метоксициклогексил)метил)-1H-імідазо[4,5b]піразин-2(3H)-он; 6-(4-(4,5-диметил-1H-імідазол-2-іл)феніл)-1-(2-морфоліноетил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин2(3H)-он; 26 UA 111778 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-1H-імідазо[4,5b]піразин-2(3H)-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-1H-імідазо[4,5b]піразин-2(3H)-он; 6-(4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-(2-морфоліно-2-оксоетил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин2(3H)-он; 6-(4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-3-(циклогексилметил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин2(1H)-он; 6-(4-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-1H-імідазо[4,5b]піридин-2(3H)-он; (R)-6-(4-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-(1-фенілетил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; (S)-6-(4-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-(1-фенілетил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; (1r, 4r)-4-(6-(4-(2-гідроксипропан-2-іл)феніл)-2-оксо-2,3-дигідро-1H-імідазо[4,5-b]піразин-1іл)циклогексанкарбоксамід; 6-(3-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-1Hімідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(4-(1H-імідазол-2-іл)феніл)-1-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин2(3H)-он; 6-(4-(5-(амінометил)-1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-1Hімідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(1H-бензо[d]імідазол-5-іл)-1-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин2(3H)-он; 6-(2-амінопіримідин-5-іл)-1-(циклогексилметил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; гідрохлорид 6-(4-гідроксифеніл)-1-((1-метилпіперидин-2-іл)метил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин2(3H)-ону; 6-(3-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-1Hімідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-(циклогексилметил)-6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин2(3H)-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-1H-імідазо[4,5b]піразин-2(3H)-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-1H-імідазо[4,5b]піразин-2(3H)-он; 6-(4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-(2-морфоліно-2-оксоетил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин2(3H)-он; (R)-6-(4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-3-(циклогексилметил)-3,4-дигідропіразино[2,3b]піразин-2(1H)-он; (R)-6-(4-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-(1-фенілетил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; (S)-6-(4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-(1-фенілетил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; (1r, 4r)-4-(6-(4-(2-гідроксипропан-2-іл)феніл)-2-оксо-2,3-дигідро-1H-імідазо[4,5-b]піразин-1іл)циклогексанкарбоксамід; і 6-(4-(5-метил-1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-1Hімідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он, і їх фармацевтично прийнятні солі, клатрати, сольвати, стереоізомери, таутомери і пролікарські засоби. В одному з варіантів здійснення інгібітори кінази TOR включають сполуки наступної формули (II): 27 UA 111778 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 і їх фармацевтично прийнятні солі, клатрати, сольвати, стереоізомери, таутомери і пролікарські засоби, де: 1 R являє собою заміщений або незаміщений C1-8алкіл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероарил, заміщений або незаміщений циклоалкіл або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл; 2 2 2 -X-A-B-Y-, взяті разом, формують -N(R )CH2C(О)NH-, -N(R )С(О)CH2NH-, -N(R )С(О)NH-, 2 2 N(R )С=N- або -C(R )=CHNH-; L являє собою прямий зв'язок, NH або О; 2 R являє собою заміщений або незаміщений C1-8алкіл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероарил, заміщений або незаміщений циклоалкіл або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл; і 3 4 R і R незалежно являють собою Н або C1-8алкіл. В одному з варіантів здійснення інгібітори кінази TOR формули (II) являють собою інгібітори 2 кінази TOR, де -X-A-B-Y-, взяті разом, формують -N(R )CH2C(О)NH-. В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази TOR формули (II) являють собою інгібітори 2 кінази TOR, де -X-A-B-Y-, взяті разом, формують -N(R )С(О)CH2NH-. В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази TOR формули (II) являють собою інгібітори 2 кінази TOR, де -X-A-B-Y-, взяті разом, формують -N(R )С(О)NH-. В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази TOR формули (II) являють собою інгібітори 2 кінази TOR, де -X-A-B-Y-, взяті разом, формують -N(R )С=N-. В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази TOR формули (II) являють собою інгібітори 2 кінази TOR, де -X-A-B-Y-, взяті разом, формують -C(R )=CHNH-. В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази TOR формули (II) являють собою інгібітори кінази TOR, де L являє собою прямий зв'язок. В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази TOR формули (II) являють собою інгібітори 1 кінази TOR, де R являє собою заміщений арил, такий як заміщений феніл. В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази TOR формули (II) являють собою інгібітори 1 кінази TOR, де R являє собою заміщений або незаміщений гетероарил, такий як заміщений або незаміщений піридин, заміщений або незаміщений індол або заміщений або незаміщений хінолін. В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази TOR формули (II) являють собою інгібітори 1 кінази TOR, де R являє собою заміщений або незаміщений циклоалкіл, такий як заміщений або незаміщений циклопентил. В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази TOR формули (II) являють собою інгібітори 2 1 кінази TOR, де -X-A-B-Y-, взяті разом, формують -N(R )С(О)NH-, і R являє собою заміщений арил, такий як феніл. В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази TOR формули (II) являють собою інгібітори 2 1 кінази TOR, де -X-A-B-Y-, взяті разом, формують -N(R )С(О)NH-, і R являє собою заміщений або незаміщений гетероарил, такий як заміщений або незаміщений піридин, заміщений або незаміщений індол або заміщений або незаміщений хінолін. В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази TOR формули (II) являють собою інгібітори 2 1 кінази TOR, де -X-A-B-Y-, взяті разом, формують -N(R )С(О)NH-, і R являє собою заміщений або незаміщений циклоалкіл, такий як заміщений або незаміщений циклопентил. 28