Похідні 1,1′-(1,2-етиндіїл)біс-бензолу як інгібітори ртр-1в

1. Похідні 1,1’-(1,2-етиндіїл)біс-бензолу формули (І): 2 3 85405 4 D D D N N R O D B3 S R O O D R O D D O S O B15 R N R O S N O R O O S B16 N B17 D N D O R N O (OR3)m D H N R N O O B19 B20 H N R N O B21 де m - ціле число, вибране з-посеред 0, 1 та 2, а n - ціле число, вибране з-посеред 1 та 2; або D є (COOH) n D N O B22 R ; (COOH)n (COOH)n (F)m (OH)m R B14 B13 D вибраний із групи, яку складають (COOH)n O O D H N R R B7 N R D O S O R N R B18 R D B12 B11 B10 B9 N S N D N O B6 O B8 N R B5 D H N R N O S N R B4 D D D O N R R D N O N B2 B1 D , алкенілкарбоксил, С2-С3-алкінілкарбоксил або аміногрупа. 2. Похідні 1,1’-(1,2-етиндіїл)біс-бензолу за п. 1, які мають формулу D B OCH2 COOH , де n - ціле число, вибране з-посеред 0 та 1; R вибраний з групи, яку складають С1-С8-алкіл, С2С6-алкеніл, С2-С6-алкініл, С1-С6-алкоксигрупа, С1С6-алкіламін, С1-С6-алкілалкоксигрупа, арил, гетероарил, насичений або ненасичений 3-8-членний циклоалкіл, 3-8-членний гетероциклоалкіл, С1-С6алкіларил, С1-С6-алкілгетероарил, С2-С6алкеніларил, С2-С6-алкенілгетероарил, С2-С6алкініларил, С2-С6-алкінілгетероарил, С1-С6алкілциклоалкіл, С1-С6-алкілгетероциклоалкіл, С2С6-алкенілциклоалкіл, С2-С6алкенілгетероциклоалкіл, С2-С6-алкінілциклоалкіл, С2-С6-алкінілгетероциклоалкіл; R3 - Н або С 1-С6-алкіл; за умови, що, якщо група В є амід В3, то R не може бути фенілом (факультативно конденсованим із гетероциклоалкілом), заміщеним одним або двома замісниками, вибраними з групи, яку складають гідроксил, С1-С6-алкіл, карбоксил, С1-С6алкоксигрупа, С1-С3-алкілкарбоксил, С2-С3 (I) A , причому А, В та D відповідають визначенню за п. 1. 3. Похідні 1,1’-(1,2-етиндіїл)біс-бензолу за п. 1, де R1 - Н. 4. Похідні 1,1’-(1,2-етиндіїл)біс-бензолу за будьяким із пп. 1-3, де А - арильна група, зокрема фенільна група, факультативно заміщена С 1-С8алкілом, галогеном або алкоксигрупою. 5. Похідні 1,1’-(1,2-етиндіїл)біс-бензолу за п. 4, де А - фенільна група, заміщена С 1-С4-алкілом або галогеном. 6. Похідні 1,1’-(1,2-етиндіїл)біс-бензолу за будьяким із попередніх пунктів, де В є 5 85405 N D D D N R O D D N R R S O O B7 B6 причому R відповідає визначенню за п. 1. 7. Похідні 1,1’-(1,2-етиндіїл)біс-бензолу за п. 6, де В є В1. 8. Похідні 1,1’-(1,2-етиндіїл)біс-бензолу за будьяким із попередніх пунктів, де D є CO 2H CO 2H HO R B5 B4 N N R D O S O D O N R B2 B1 6 HO . 9. Похідні 1,1’-(1,2-етиндіїл)біс-бензолу за будьяким із пп. 1-7, де D є F COOH . 10. Похідні 1,1’-(1,2-етиндіїл)біс-бензолу за будьяким із попередніх пунктів, де R є С4-С6-алкіл. 11. Похідні 1,1’-(1,2-етиндіїл)біс-бензолу за будьяким із попередніх пунктів, де А - фенільна група, заміщена С 1-С4-алкілом або галогеном, В - В1, R С4-С6-алкіл та D є F COOH . 12. Похідна 1,1’-(1,2-етиндіїл)біс-бензолу за будьяким із пп. 1-11, вибрана із групи, яку складають: 5-[{4-[(4-бутилфеніл)етиніл]бензил}(гексил)аміно]2-гідроксибензойна кислота, сіль із N-метил-Dглюкаміном (тобто 1-деокси-1(метиламіно)глюцитом); 5-[{4-[(4-бутилфеніл)етиніл]бензил}(гексил)аміно]2-гідроксибензойна кислота, гідрохлорид; 5-[{4-[(4-бутилфеніл)етиніл]бензил}(гексил)аміно]2-гідроксибензойна кислота, сіль із лізином; N R S O O B8 D H N R N D R O O B9 B10 , 5-({4-[(4-бутилфеніл)етиніл]бензил}{[(Е)-2фенілвініл]сульфоніл}аміно)-2-гідроксибензойна кислота; 4-({{4-[(4-бутилфеніл)етиніл]бензил}[2-(4хлорфеніл)етил]аміно}метил)бензойна кислота, гідрохлорид; {4-[({[(4-тpет-бутилфеніл)аміно]карбоніл}{4-[(4бутилфеніл)етиніл]бензил}аміно)метил]феноксі}оцтова кислота; 5-[{4-[(4-бутилфеніл)етиніл]бензил}(3фенілпропіл)аміно]-2-гідроксибензойна кислота, гідрохлорид; {4-[({4-[(4-бутилфеніл)етиніл]бензил}{[(Е)-2фенілвініл]сульфоніл}-аміно)метил]феноксі}оцтова кислота; 5-[{4-[(4-бутилфеніл)етиніл]бензил}(1нафтилметил)аміно]-2-гідроксибензойна кислота, гідрохлорид; [4-({{4-[(4бутилфеніл)етиніл]бензил}[(циклогексиламіно)карбоніл]аміно}метил)феноксі]оцтова кислота; [4-({{4-[(4бутилфеніл)етиніл]бензил}[(циклогексиламіно)карбоніл]аміно}метил)феноксі]оцтова кислота, сіль із Nметил-D-глюкаміном (тобто 1-деокси-1(метиламіно)глюцитом); [4-({{4-[(4бутилфеніл)етиніл]бензил}[(пропіламіно)карбоніл]аміно}метил)феноксі]оцтова кислота; {4-[({4-[(4-бутилфеніл)етиніл]бензил}{[(4ціанофеніл)аміно]карбоніл}аміно)метил]феноксі}оцтова кислота; 5-((4-трет-бутилбензил){4-[(4бутилфеніл)етиніл]бензил}аміно)-2гідроксибензойна кислота, гідрохлорид; (4-{[{4-[(4-бутилфеніл)етиніл]бензил}(2тієнілсульфоніл)аміно]метил}феноксі)оцтова кислота; 5-[(1-{4-[(4-бутилфеніл)етиніл]феніл}пентил)окси]2-гідроксибензойна кислота; 7-[(1-{4-[(4-бутилфеніл)етиніл]феніл}пентил)окси]2,2-диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-4-он, сіль із Nметил-D-глюкаміном (тобто 1-деокси-1(метиламіно)глюцитом); (4-{[{4-[(4бутилфе 7 85405 8 ніл)етиніл]бензил}(етилсульфоніл)аміно]метил}фе глюкаміном (тобто 1-деокси-1ноксі)оцтова кислота; (метиламіно)глюцитом); 5-{[{4-[(45-[{4-[(4бутилфеніл)етиніл]бензил}(гексил)аміно]карбоніл}бутилфе2-гідроксибензойна кислота, сіль із N-метил-Dніл)етиніл]бензил}(циклопентилметил)аміно]-2глюкаміном (тобто 1-деокси-1фторбензойна кислота, сіль із N-метил-D(метиламіно)глюцитом); глюкаміном (тобто 1-деокси-15-{[{4-[(4(метиламіно)глюцитом); бутилфеніл)етиніл]бензоїл}(гексил)аміно]метил}-25-[{4-[(4-бутилфеніл)етиніл]бензил}(3,3гідроксибензойна кислота, сіль із N-метил-Dдиметилбутил)аміно]-2-фторбензойна кислота, глюкаміном (тобто 1-деокси-1сіль із N-метил-D-глюкаміном (тобто 1-деокси-1(метиламіно)глюцитом); (метиламіно)глюцитом); 5-{[{4-[(45-((циклопентилметил){4-[(4бутилфеметоксифеніл)етиніл]бензил}аміно)-2ніл)етиніл]бензил}(гексил)аміно]сульфоніл}-2гідроксибензойна кислота, сіль із N-метил-Dгідроксибензойна кислота, сіль із N-метил-Dглюкаміном (тобто 1-деокси-1глюкаміном (тобто 1-деокси-1(метиламіно)глюцитом); (метиламіно)глюцитом); 5-({4-[(4-бутилфеніл)етиніл]бензил}(етил)аміно)-24-[{4-[(4-бутилфеніл)етиніл]бензил}(гексил)аміно]фторбензойна кислота, сіль із N-метил-D2-гідроксибензойна кислота, сіль із N-метил-Dглюкаміном (тобто 1-деокси-1-(метил аміглюкаміном (тобто 1-деокси-1но)глюцитом); (метиламіно)глюцитом); 5-(гексил{4-[(4-пропілфеніл)етиніл]бензил}аміно)5-[{4-[(4-бутилфеніл)етиніл]бензил}(гексил)аміно]2-гідроксибензойна кислота, сіль із N-метил-D2-фторбензойна кислота; глюкаміном (тобто 1-деокси-15-[{4-[(4-бутилфеніл)етиніл]бензил}(гексил)аміно](метиламіно)глюцитом); 2-фторбензойна кислота, сіль із N-метил-D5-[{4-[(4-бутилфеніл)етиніл]бензил}(гексил)аміно]глюкаміном (тобто 1-деокси-12-фторбензойна кислота, сіль із лізином; (метиламіно)глюцитом); 5-[{4-[(4-бутилфеніл)етиніл]бензил}(гексил)аміно]5-{[{2-[(42-фторбензойна кислота, сіль із трометаміном бутилфеніл)етиніл]бензил}(гексил)аміно]карбоніл}(тобто (2-аміно-2-гідроксиметил)-1,32-гідроксибензойна кислота; пропандіолом); 4-((3-циклопентилпропіл){4-[(45-[{4-[(4-бутилфеніл)етиніл]бензил}(пентил)аміно]фтор феніл)етиніл]бензоїл}аміно)-22-фторбензойна кислота, сіль із N-метил-Dгідроксибензойна кислота, сіль із N-метил-Dглюкаміном (тобто 1-деокси-1глюкаміном (тобто 1-деокси-1(метиламіно)глюцитом); (метиламіно)глюцитом); 5-[{4-[(4-бутилфеніл)етиніл]бензил}(метил)аміно]4-[{4-[(4-бутилфеніл)етиніл]бензоїл}(32-фторбензойна кислота; циклопентилпропіл)аміно]-2-гідроксибензойна кис5-[{4-[(4лота, сіль із N-метил-D-глюкаміном (тобто 1бутилфедеокси-1-(метиламіно)глюцитом); ніл)етиніл]бензил}(циклопропілметил)аміно]-25-{[{4-[(4фторбензойна кислота, сіль із N-метил-Dфтор феніл)етиніл]бензоїл}(гексил)аміно]метил}-2глюкаміном (тобто 1-деокси-1гідроксибензойна кислота, сіль із N-метил-D(метиламіно)глюцитом); глюкаміном (тобто 1-деокси-15-{бутил[4-(фенілетиніл)бензил]аміно}-2(метиламіно)глюцитом); фторбензойна кислота, сіль із N-метил-D5-{[{4-[(4глюкаміном (тобто 1-деокси-1хлорфеніл)етиніл]бензоїл}(гексил)аміно]метил}-2(метиламіно)глюцитом); гідроксибензойна кислота, сіль із N-метил-D2-фтор-5-{[4глюкаміном (тобто 1-деокси-1(фенілетиніл)бензил](пропіл)аміно}бензойна кис(метиламіно)глюцитом); лота, сіль із N-метил-D-глюкаміном (тобто 12-фтор-5-{гексил[4деокси-1-(метиламіно)глюцитом); (фенілетиніл)бензил]аміно}бензойна кислота, сіль 2-фтор-5-[{4-[(4із N-метил-D-глюкаміном (тобто 1-деокси-1фтор феніл)етиніл]бензил}(гексил)аміно]бензойна (метиламіно)глюцитом); кислота, сіль із N-метил-D-глюкаміном (тобто 15-({4-[(4-хлорфеніл)етиніл]бензил}(гексил)аміно)-2деокси-1-(метиламіно)глюцитом); гідроксибензойна кислота, сіль із N-метил-D2-фтор-5-(гексил{4-[(4глюкаміном (тобто 1-деокси-1пропілфеніл)етиніл]бензил}аміно)бензойна кисло(метиламіно)глюцитом); та, сіль із N-метил-D-глюкаміном (тобто 1-деокси5-(гексил{4-[(4-метоксифеніл)етиніл]бензил}аміно)1-(метиламіно)глюцитом); 2-гідроксибензойна кислота, сіль із N-метил-D5-{{4-[(4-бутилфеніл)етиніл]бензил}[(2глюкаміном (тобто 1-деокси-1карбоксициклопропіл)метил]аміно}-2(метиламіно)глюцитом); фторбензойна кислота, сіль із N-метил-D5-[гексил(4-{[4глюкаміном (тобто 1-деокси-1(трифторметил)феніл]етиніл}бензил)аміно]-2(метиламіно)глюцитом); гідроксибензойна кислота, сіль із N-метил-D5-[{4-[(4-етилфеніл)етиніл]бензил}(гексил)аміно]-2фторбензойна кислота, сіль із N-метил-D 9 85405 10 глюкаміном (тобто 1-деокси-1числі діабету, неадекватної толерантності до глю(метиламіно)глюцитом); кози, гіперліпідемії, гіпертригліцеридемії, гіперхо5-[{4-[(4-тpетлестеринемії, ожиріння, синдрому полікістозного бутилфеніл)етиніл]бензил}(гексил)аміно]-2яєчника (PCOS). фторбензойна кислота, сіль із N-мeтил-D15. Застосування похідних 1,1’-(1,2-етиндіїл)бісглюкaмiнoм (тобто 1-деокси-1бензолу за будь-яким із пп. 1-12 для виготовлення (метиламіно)глюцитом); лікарського засобу для лікування та/або профілак5-{[{4-[(4тики діабету типу II, ожиріння або для регулюванбутилфеніл)етиніл]феніл}(гексил)аміно]метил}-2ня апетиту. фторбензойна кислота, сіль із N-метил-D16. Застосування за п. 14 або п. 15 для виготовглюкаміном (тобто 1-деокси-1лення фармацевтичної композиції для модулю(метиламіно)глюцитом); вання активності РТР. 4-({(3,3-диметилбутаноїл)-4-[(417. Застосування за п. 16, яке відрізняється тим, гексилфеніл)етиніл]аніліно}метил)-2що згаданий РТР є РТР1В, GLEPP-1. гідроксибензойна кислота, сіль із N-метил-D18. Застосування за п. 17, яке відрізняється тим, глюкаміном (тобто 1-деокси-1що згадане модулювання полягає у інгібуванні (метиламіно)глюцитом); РТР1В. 5-[{4-[(419. Застосування за п. 18 для лікування або пробутилфеніл)етиніл]бензил}(ізобутил)аміно]-2філактики розладів, опосередкованих РТР1В. фторбензойна кислота, сіль із N-метил-D20. Фармацевтична композиція, що містить щоглюкаміном (тобто 1-деокси-1найменше одну похідну 1,1’-(1,2-етиндіїл)біс(метиламіно)глюцитом); бензолу за будь-яким із пп. 1-12 та фармацевтич5-{[{4-[(4но прийнятний носій, розріджувач або наповнювач. бутилфеніл)етиніл]бензил}(гексил)аміно]карбоніл}21. Фармацевтична композиція за п. 20, яка додат2-фторбензойна кислота, сіль із N-метил-Dково містить щонайменше один додатковий лікарглюкаміном (тобто 1-деокси-1ський засіб, вибраний із групи, яку складають інсу(метиламіно)глюцитом); лін, інгібітори альдозоредуктази, інгібітори альфа5-[{4-[(4-бутилфеніл)етиніл]бензоїл}(гексил)аміно]глюкозидази, сульфонілсечовини, бігуаніди (на2-фторбензойна кислота, сіль із N-метил-Dприклад, метформін), тіазолідини, агоністи PPAR, глюкаміном (тобто 1-деокси-1інгібітори c-Jun-кінази або GSK-3. (метиламіно)глюцитом); 22. Фармацевтична композиція за п. 21, яка відрі5-[({4-[(4зняється тим, що згаданий додатковий лікарський бутилфезасіб вибраний з групи, яку складають інсуліни ніл)етиніл]феніл}сульфоніл)(гексил)аміно]-2швидкої дії, інсуліни помірної тривалості дії, інсуліфторбензойна кислота, сіль із N-метил-Dни пролонгованої дії, комбінації інсулінів помірної глюкаміном (тобто 1-деокси-1тривалості дії та швидкої дії, міналрестат, толрес(метиламіно)глюцитом); тат, сорбініл, зополрестат, епалрестат, зенарес5-{[{4-[(4тат, імірестат, поналрестат, ONO-2235, GP-1447, бутилфеніл)етиніл]бензоїл}(гексил)аміно]метил}-2СТ-112, BAL-ARI 8, AD-5467, ZD5522, М-16209, фторбензойна кислота, сіль із N-метил-DNZ-314, М-79175, SPR-210, ADN 138 або SNK-860, глюкаміном (тобто 1-деокси-1міглітол, акарбоза, гліпізид, глібурид, хлорпропа(метиламіно)глюцитом); мід, толбутамід, толазамід та глімепририд. 5-{[({4-[(423. Спосіб одержання похідної 1,1’-(1,2бутилфеетиндіїл)біс-бензолу за будь-яким із пп. 1-12, який ніл)етиніл]феніл}сульфоніл)(гексил)аміно]метил}включає стадію відщеплення групи захисту від 2-фторбензойна кислота; сполук-попередників (І’): 5-{{4-[(4D' D бутилфеB1-22 B1-22 ніл)етиніл]бензил}[(пропіламіно)карбоніл]аміно}-2фторбензойна кислота; R1 5-{{4-[(4R1 бутилфеніл)етиніл]бензил}[(циклогексиламіно)карбоніл]амі но}-2-фторбензойна кислота; A A 4-[{4-[(4-хлорфеніл)етиніл]бензоїл}(3(I) циклопентилпропіл)аміно]-2-гідроксибензойна кис(I') , 1 лота, сіль із N-метил-D-глюкаміном (тобто 1де групи А, В1-22, R , D відповідають наведеному деокси-1-(метиламіно)глюцитом). вище визначенню та D' є захищеною формою гру13. Похідні 1,1’-(1,2-етиндіїл)біс-бензолу за будьпи D. яким із пп. 1-12 для застосування як лікарського 24. Проміжна сполука (I’), вибрана із групи, яку засобу. складають: 14. Застосування похідних 1,1’-(1,2-етиндіїл)біс6-[{4-[(4-бутилфеніл)етиніл]бензил}(гексил)аміно]бензолу за будь-яким із пп. 1-12 для виготовлення 2,2-диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-4-он; лікарського засобу для лікування та/або профілакметил-5-[{4-[(4тики метаболічних розладів, опосередкованих ребутилфеніл)етиніл]бензил}(гексил)аміно]-2зистентністю до інсуліну або гіперглікемією, в тому гідроксибензоат; 11 85405 12 (E)-N-{4-[(4-бyтилфeнiл)eтинiл]бeнзил}-N-(2,2метил-2-фтор-5-{гексил[4димeтил-4-oкco-4H-1,3-бензодіоксин-6-іл)-2(фенілетиніл)бензил]аміно}бензоат; фенілетиленсульфонамід; 6-({4-[(4-хлорфеніл)етиніл]бензил}(гексил)аміно)метил-4-({{4-[(4-бутилфеніл)етиніл]бензил}[2-(42,2-диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-4-он; хлорфеніл)етил]аміно}метил)бензоат; 6-(гексил{4-[(4-метоксифеніл)етиніл]бензил}аміно)метил-{4-[({[(4-тpет-бутилфеніл)аміно]карбоніл}{42,2-диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-4-он; [(4-бутилфеніл)етиніл]6-[гексил(4-{[4бензил}аміно)метил]феноксі}ацетат; (трифторметил)феніл]етиніл}бензил)аміно]-2,26-[{4-[(4-бутилфеніл)етиніл]бензил}(3диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-4-он; фенілпропіл)аміно]-2,2-диметил-4Н-1,3метиловий складний ефір 5-{[4-(4-бутилбензодіоксин-4-он; фенілетиніл)бензил]циклопентилметиламіно}-2метил-{4-[({4-[(4-бутилфеніл)етиніл]бензил}{[(Е)-2фторбензойної кислоти; фенілвініл]сульфоніл}метил-5-[{4-[(4-бутилфеніл)етиніл]бензил}(3,3аміно)метил]феноксі}ацетат; диметилбутил)аміно]-2-фторбензоат; 6-[{4-[(4-бутилфеніл)етиніл]бензил}(16-((циклопентилметил){4-[(4нафтилметил)аміно]-2,2-диметил-4Н-1,3метоксифеніл)етиніл]бензил}аміно)-2,2-диметилбензодіоксин-4-он; 4Н-1,3-бензодіоксин-4-он; метил-[4-({{4-[(4метил-5-((циклопентилметил){4-[(4бутилфеметоксифеніл)етиніл]бензил}аміно)-2ніл)етиніл]бензил}[(циклогексиламіно)карбоніл]амі гідроксибензоат; но}-метил)феноксі]ацетат; метил-5-({4-[(4метил-[4-({{4-[(4бутилфеніл)етиніл]бензил}(етил)аміно)-2бутилфефторбензоат; ніл)етиніл]бензил}[(пропіламіно)карбоніл]аміно}6-(гексил{4-[(4-пропілфеніл)етиніл]бензил}аміно)метил)феноксі]ацетат; 2,2-диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-4-он; метил-[4-({{4-[(4-бутилфеніл)етиніл]бензил}[(4метил-5-(гексил{4-[(4ціаноаніліно)карбоніл]аміно}пропілфеніл)етиніл]бензил}аміно)-2метил)феноксі]ацетат; гідроксибензоат; 6-((4-тpeт-бутилбензил){4-[(4метил-5-[{4-[(4бутилфеніл)етиніл]бензил}аміно)-2,2-диметил-4Нбутилфеніл)етиніл]бензил}(пентил)аміно]-21,3-бензодіоксин-4-он; фторбензоат; метил-(4-{[{4-[(4-бутилфеніл)етиніл]бензил}(2метил-5-[{4-[(4тієнілсульфоніл)аміно]метил}-феноксі)ацетат; бутилфеніл)етиніл]бензил}(метил)аміно]-26-[(1-{4-[(4-бутилфеніл)етиніл]феніл}пентил)окси]фторбензоат; 2,2-диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-4-он; метил-5-[{4-[(4метил-(4-{[{4-[(4бутилфебутилфеніл)етиніл]бензил}(циклопропілметил)аміно]-2ніл)етиніл]бензил}(етилсульфоніл)аміно]метил}фе фторбензоат; ноксі)ацетат; метил-5-{бутил[4-(фенілетиніл)бензил]аміно}-2N-{4-[(4-бутилфеніл)етиніл]бензил}-N-гексил-2,2фторбензоат; диметил-4-оксо-4Н-1,3-бензодіоксин-6метил-2-фтор-5-{[4карбоксамід; (фенілетиніл)бензил](пропіл)аміно}бензоат; 4-[(4-бутилфеніл)етиніл]-N-[(2,2-диметил-4-оксометил-2-фтор-5-[{4-[(44Н-1,3-бензодіоксин-6-іл)метил]-N-гексилбензамід; фтор феніл)етиніл]бензил}(гексил)аміно]бензоат; 7-[{4-[(4-бутилфеніл)етиніл]бензил}(гексил)аміно]метил-2-фтор-5-(гексил{4-[(42,2-диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-4-он; пропілфеніл)етиніл]бензил}аміно)бензоат; метил-5-[{4-[(4метил-5-({4-[(4-бутилфеніл)етиніл]бензил}{[2бутилфеніл)етиніл]бензил}(гексил)аміно]-2(етоксикарбоніл)циклопропіл]метил}аміно)-2фторбензоат; фторбензоат; N-{2-[(4-бутилфеніл)етиніл]бензил}-N-гексил-2,2метил-5-[{4-[(4диметил-4-оксо-4Н-1,3-бензодіоксин-6етилфеніл)етиніл]бензил}(гексил)аміно]-2карбоксамід; фторбензоат; 4-бром-N-(3-циклопентилпропіл)-N-(2,2-диметил-4метил-5-[{4-[(4-третоксо-4Н-1,3-бензодіоксин-7-іл)бензамід; бутилфеніл)етиніл]бензил}(гексил)аміно]-2N-(3-циклопентилпропіл)-N-(2,2-диметил-4-оксофторбензоат; 4Н-1,3-бензодіоксин-7-іл)-4-[(4метил-5-{[4-[(4фтор феніл)етиніл]бензамід; бутилфеніл)етиніл](гексил)аніліно]метил}-24-[(4-бутилфеніл)етиніл]-N-(3-циклопентилпропіл)фторбензоат; N-(2,2-диметил-4-оксо-4Н-1,3-бензодіоксин-7N-[(2,2-диметил-4-оксо-4Н-1,3-бензодіоксин-7іл)бензамід; іл)метил]-N-{4-[(4-гексилфеніл)етиніл]феніл}-3,3N-[(2,2-диметил-4-оксо-4Н-1,3-бензодіоксин-6диметилбутанамід; іл)метил]-4-[(4-фторфеніл)етиніл]-Nметил-5-[{4-[(4гексилбензамід; бутилфеніл)етиніл]бензил}(ізобутил)аміно]-24-[(4-хлорфеніл)етиніл]-N-[(2,2-диметил-4-оксо-4Нфторбензоат; 1,3-бензодіоксин-6-іл)метил]-N-гексилбензамід; 13 85405 14 метил-5-{[{4-[(4ніл)етиніл]феніл}сульфоніл)(гексил)аміно]метил}бутилфеніл)етиніл]бензил}(гексил)аміно]карбоніл}2-фторбензоат; 2-фторбензоат; метил-5-{{4-[(4метил-5-[{4-[(4бутилфебутилфеніл)етиніл]бензоїл}(гексил)аміно]-2ніл)етиніл]бензил}[(пропіламіно)карбоніл]аміно}-2фторбензоат; фторбензоат; метил-5-[({4-[(4метил-5-{{4-[(4бутилфебутилфеніл)етиніл]феніл}сульфоніл)(гексил)аміно]-2ніл)етиніл]бензил}[(циклогексиламіно)карбоніл]амі фторбензоат; но}-2-фторбензоат; метил-5-{[{4-[(44-[(4-хлорфеніл)етиніл]-N-(3-циклопентилпропіл)бутилфеніл)етиніл]бензоїл}(гексил)аміно]метил}-2N-(2,2-диметил-4-оксо-4Н-1,3-бензодіоксин-7фторбензоат; іл)бензамід. метил-5-{[({4-[(4бутилфе Цей винахід стосується карбонових кислот формули (І), зокрема, для лікування та/або профілактики ожиріння та/або метаболічних розладів, опосередкованих резистентністю до інсуліну або гіперглікемією, в тому числі діабету типу І та/або діабету типу II, неадекватної толерантності до глюкози, резистентності до інсуліну, гіперліпідемії, гіпертригліцеридемії, гіперхолестеринемії, синдрому полікістозного яєчника (PCOS). Сполуки за цим винаходом є особливо корисними при лікуванні діабету типу II, ожиріння або при регулюванні апетиту. Конкретно, цей винахід стосується карбонових кислот для модулювання, особливо для пригнічення, активності РТР, зокрема, РТР1В. Добре відомо, що серед суб'єктів, нетолерантних до глюкози, поширена резистентність до інсуліну. Рейвен та ін. [Reaven et al, American Journal of Medicine, 60, 80 (1976)] застосували безперервну інфузію глюкози та інсуліну (спосіб комбінації інсулін/глюкоза) та оральні тести на толерантність до глюкози для демонстрації факту, що резистентність до інсуліну має місце в широкій групі суб'єктів, у яких не виявлено ожиріння та кетозу. Різноманіття цих суб'єктів охоплювало діапазон від осіб з граничною толерантністю до глюкози до осіб із вираженою стійкою гіперглікемією. Групи діабетиків у цих дослідженнях включали суб'єктів як з інсулінзалежним (IDDM), так і з інсуліно-незалежним (NIDDM) цукровим діабетом. Зі стійкою резистентністю до інсуліну збігається гіперінсулінемія, яка легше піддається визначенню; її можна кількісно охарактеризувати шляхом точного визначення концентрації циркулюючого інсуліну в плазмі крові пацієнтів. Гіперінсулінемія може бути результатом резистентності до інсуліну, наприклад, у пацієнтів з ожирінням та/або діабетом (NIDDM) та/або у пацієнтів із нетолерантністю до глюкози або у пацієнтів з IDDM, як наслідок введення надлишку інсуліну порівняно з нормальним фізіологічним виділенням гормону підшлунковою залозою. Зв'язок гіперінсулінемії та резистентності до інсуліну з ожирінням та з ішемічними захворюваннями великих кровоносних судин (наприклад, атеросклерозом) надійно встановлено численними експериментальними, клінічними та епідеміологіч ними дослідженнями [Стаут - Stout, Metabolism, 34, 7 (1985)]. Статистично значуще підвищення рівня інсуліну в плазмі через 1год та 2год після перорального введення глюкози корелює з підвищеним ризиком ішемічної хвороби серця. Оскільки з більшості цих досліджень хворі на діабет були фактично виключені, то дані, які стосуються ризику атерокслеротичних захворювань в умовах діабету, не є такими численними, проте вони вказують на таку саму тенденцію, як і в разі пацієнтів-недіабетиків. Частота атеросклеротичних захворювань у статистиці захворюваності та смертності хворих на діабет, однак, перевищує аналогічний показник для пацієнтів-недіабетиків [Піорала та ін. - Pyorala et al. Jarrett Diabetes/Metabolism Reviews, 5, 547 (1989)]. Зв'язок гіперінсулінемії та резистентності до інсуліну із синдромом полікістозного яєчника (PCOS) також надійно встановлено [ДіамантіКандаракіс та ін. - Diamanti-Kandarakis et al. Терапевтичний ефект метформіну на резистентність до інсуліну та гіперандрогенізм у синдромі полікістозного яєчника; European Journal of Endocrinology 138, 269-274 (1998); Андреа Дунайф - Andrea Dunaif, Резистентність до інсуліну та синдром полікістозного яєчника: механізм та роль у патогенезі; Endocrine Reviews 18(6), 774-800 (1997)]. Незалежні фактори ризику ожиріння та гіпертензії для атеросклеротичних захворювань також пов'язані з резистентністю до інсуліну. Шляхом застосування комбінацій інсулін/глюкоза, інфузії маркера глюкози та непрямої калориметрії показано, що резистентність до інсуліну при істотній гіпертензії локалізована в периферичних тканинах (головним чином, у м'язових) і безпосередньо корелює з тяжкістю гіпертензії [Де-Фронзо та Ферранніні - DeFronzo та Ferrannini, Diabetes Care, 14, 173 (1991)]. При гіпертензії у людей з ожирінням резистентність до інсуліну спричиняє гіперінсулінемію, яка застосовується як механізм обмеження подальшого збільшення маси тіла шляхом термогенезу, але інсулін підвищує також реабсорбцію натрію в нирках та стимулює симпатичну нервову систему нирок, серця та судинної системи, спричиняючи гіпертензію. 15 85405 16 Припускається, що резистентність до інсуліну Меєрович та ін. [Meyero vitch et al., J. Clinical звичайно є наслідком дефекту в сигнальній систеInvest., 84, 976 (1989)] спостерігали значне підвимі рецепторів інсуліну в місці, розташованому за щення активності РТР у печінці на двох видах гримісцем зв'язування інсуліну з рецептором. Нагрозунів - моделей IDDM: генетично діабетичних памаджені наукові дані про резистентність до інсуліцюках ВВ та на діабетичних пацюках, індукованих ну у головних тканинах, які реагують на інсулін STZ. Среді та ін. [Sredy et al., Metabolism, 44, 1074, (м'язи, печінка, жирова тканина), вагомо свідчать, (1995)] спостерігали аналогічне підвищення активщо де фект в передачі інсулінового сигналу знахоності РТР у печінці ожирілих, діабетичних мишей диться на ранній стадії цього каскаду, конкретно, лінії ob/ob, які є типовою моделлю NIDDM. на стадії активності кінази інсулінового рецептора, Чжан та ін. [Zhang et al., Curr. Opin. Chem. Biol, яка виявляється зниженою [Муніб Ельшельбі та ін. 5(4), 416-23 (2001)] виявили, що PTPs відіграють - Mounib Elchebly, Alan Cheng, Michel L. Tremblay; роль у різноманітних інших захворюваннях, в тому Модулювання інсулінової сигнальної системи прочислі у раку. Бьорг та ін. [Bjorge J.D. et al., J. Biol. теїн-тирозиновими фосфатазами; J. Mol. Med. 78, Chem., 275(52), 41439-46 (2000)] вказують, що 473-482 (2000)]. РТР1В є первинною протеїн-тирозиновою фосфаПротеїн-тирозинові фосфатази (PTPs) відігратазою, здатною дефосфорилувати c-Src в кількох ють важливу роль у регулюванні фосфорилування лініях клітин раку молочної залози людини, і припротеїнів і є агентами, що доповнюють кінази. Іспускають регулювальну роль РТР 1В в контролюнують два типи класичних PTPs: (і) нерецепторні, ванні активності c-Src-кінази. або внутрішньоклітинні PTPs та (іі) рецептороподіПатре та ін. [Pathre et al., J. Neurosd. Res., бні PTPs. Більшість внутрішньоклітинних PTPs 63(2), 143-150 (2001)] вказують, що РТР1В регумістять тільки одну каталітичну область (домен), лює поширення нейритів, опосередковане молетоді як більшість рецептороподібних ферментів кулами, що забезпечують клітинно-клітинну та два каталітичних домени. Каталітичний домен клітинно-матричну адгезію. Крім того, Шок та ін. складається приблизно з 250 амінокислот [Моллер [Shock L.P. et al., Mol. Brain. Res., 28(1), 110-16 та ін. - Niels Peter Hundahl Moller et al. Протеїн(1995)] показують, що при розвитку нейроглії Мютирозинові фосфатази (PTPs) як мішені для лікарллера у мозку та ретині експресується особлива ських засобів: Інгібітори РТР-1В для лікування діасукупність PTPs, що перекриваються, в тому числі бету; Current Opinion in Drug Discovery & два нових види PTPs, котрі можуть брати участь у Development 3(5), 527-540 (2000)]. комунікації нервових клітин. Взаємодія інсуліну зі своїм рецептором сприРецептор інсуліну (IR) є прототипом рецептора чиняє фосфорилування деяких молекул тирозину тирозин-кінази, його зв'язування з лігандом та див рецепторному протеїні, активуючи таким чином меризація спричиняють ауто-фосфорилування кіназу рецептора. РТР дефосфорилують активомножинних тирозинів. Наступним процесом є заваний рецептор інсуліну, послаблюючи активність лучення та фосфорилування IRS1-4 (залежно від тирозинкінази. PTPs здатні також модулювати потканини) та РІ3K. Хоча ще з 19-го століття відомо, стрецепторну сигналізацію шляхом каталізу дефощо сполуки, які містять ванадій, полегшують діасфорилування клітинних субстратів кінази інсулібет, лише недавно стало зрозумілим, що ці інгібінового рецептора. До цих ферментів, які, тори стимулюють інсулінову сигнальну систему найімовірніше, тісно зв'язуються з рецептором шляхом блокування дії РТР. Свідоцтвом участі IR інсуліну і, отже, найімовірніше, регулюють актив(рецептора інсуліну) та IRS-1 в цьому фенотипі ність кінази інсулінового рецептора, належать було те, що обидва протеши спричиняють підвищення фосфорилування тирозину у мишей з муРТР1В, LAR, РТР-a та SH-PTP2 (Кламан та ін. тацією РТР1В. Наявні дані вагомо свідчать, що, Lori Klaman et al. Підвищена витрата енергії, знизокрема, РТР1В є перспективною мішенню для жене ожиріння та тканинно-специфічна чутливість розроблення терапевтичних засобів для лікування до інсуліну у мишей з дефіцитом протеїндіабету та ожиріння [Кеннеді та Рамачандран тирозинової фосфатази 1B; Molecular and Cellular Biology, 5479-5489 (2000)]. Brian P. Kennedy та Chidambaram Ramachandran; Протеїн-тирозинова фосфатаза 1В у діабеті; PTP1B є членом групи РТР. Цей протеїн із моBiochemical Pharmacology, Vol. 60, 877-883, лекулярною масою 50кДа містить законсервова(2000)]. ний домен фосфатази при залишках 30-278 і лоЩе одним протеїном, що бере участь в ожикалізований до цитоплазматичної грані ендоплазматичної сітки своїми С-кінцевими залирінні, є лептин. Лептин є пептидним гормоном, який відіграє вирішальну роль у годуванні та ожишками 35. Його взаємодія з іншими протеїнами рінні [Ахіма та ін. - Ahima R.S. et al., Leptin. Annu. опосередковується збагаченими проліном ділянRev. Physiol. 62, 413-437 (2000)]. Нещодавно виками та послідовністю, сумісною з SH2. Вважаєтьсловлено припущення, що РТР1В негативно регуся, що РТР1В діє як негативний регулятор в інсуліновій сигнальній системі. лює лептинову сигнальну систему та забезпечує механізм, яким вона може регулювати ожиріння. Мак-Гайр та ін. [McGuire et al., Diabetes, 40, Крім того, відомо, що фармакологічні інгібітори 939 (1991)] показали, що пацієнти-недіабетики, РТР1В є перспективними альтернативами або нетолерантні до глюкози, мають значно підвищедоповненнями лептину для лікування ожиріння, ний рівень активності РТР у м'я зовій тканині у порівнянні з нормальними суб'єктами, і що інфузія викликаного резистентністю до лептину [Developmental Cell, vol. 2, 497-503 (2002)]. інсуліну не викликала пригнічення активності РТР, Як інгібітори PTPs у численних патентних заяк це мало місце в інсуліно-чутли вих суб'єктів. явках запропоновані низькомолекулярні сполуки. 17 85405 18 Заміщені арильні та гетероарильні похідні белами. Конкретними прикладами гетероароматичнзамідинів та їх застосування як протитромботичні них гр уп є факультативно заміщені піридил, пірозасоби описано у [WO 00/35859]. ліл, фурил, тієніл, імідазоліл, оксазоліл, Іншу відому інформацію, що стосується сполук ізоксазоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, піразоліл, 1,2,3за цим винаходом, подано в таких заявках: триазоліл, 1,2,4-триазоліл, 1,2,3-оксадіазоліл, у [WO 00/15213] заявлені сульфонаміди для 1,2,4-оксадіазоліл, 1,2,5-оксадіазоліл, 1,3,4лікування застійної серцевої недостатності; оксадіазоліл, 1,3,4-триазиніл, 1,2,3-триазиніл, бену [WO 98/16503] заявлені сульфонамідні інгібізофурил, [2,3-дигідро]бензофурил, ізобензофурил, тори ММР (протизапальної дії); бензотієніл, бензотриазоліл, ізобензотієніл, індо[WO 03/032999] стосується амідних сполук, ліл, ізоіндоліл, 3H-індоліл, бензимідазоліл, імідапро які сповіщається, що вони є інгібіторами ММРзо[1,2-а]піридил, бензотіазоліл, бензоксазоліл, 13, корисними при лікуванні ракових пухлин та хінолізиніл, хіназолініл, фталазиніл, хіноксалініл, артриту. цинолініл, нафтиридініл, піридо[3,4-b]піридил, піЦей винахід стосується карбонових кислот ридо[3,2-b]піридил, піридо[4,3-b]піридил, хіноліл, формули (І) ізохіноліл, тетразоліл, 5,6,7,8-тетрагідрохіноліл, 5,6,7,8-тетрагідроізохіноліл, пуриніл, птеридиніл, карбазоліл, ксантеніл або бензохіноліл. Термін "С1-С6-алкілгетероарил" означає С1-С6алкільні групи, заміщені гетероарильним замісником, в тому числі 2-фурилметил, 2-тієнілметил, 2(1Н-індол-3-іл)етил тощо. Термін "С2-С6-алкеніл" означає алкенільні групи, які відповідно до варіанта, якому віддається перевага, містять 2-6 атомів вуглецю та включають щонайменше 1 або 2 алкенільні ненасичені зв'язки. До алкенільних груп, яким віддається перевага, належать етеніл (-СН=СН 2), н-2-пропеніл Такі сполуки придатні для лікування та/або (аліл, -СН2СН=СН2) тощо. профілактики метаболічних розладів, опосередкоТермін "С2-С6-алкеніларил" означає С2-С6ваних резистентністю до інсуліну або гіперглікеміалкенільні групи, заміщені арильним замісником, в єю, в тому числі діабету типу І та/або діабету типу тому числі 2-фенілвініл тощо. II, неадекватної толерантності до глюкози, резисТермін "С2-С6-алкенілгетероарил" означає С2тентності до інсуліну, гіперліпідемії, гіпертригліцеС6-алкенільні групи, заміщені гетероарильним заридемії, гіперхолестеринемії, ожиріння, синдрому місником, в тому числі 2-(3-піридиніл)вініл тощо. полікістозного яєчника (PCOS). Відповідно до одТермін "С2-С6-алкініл" означає алкінільні групи, ного варіанта здійснення, сполуки за цим винахоякі відповідно до варіанта, якому віддається передом є інгібіторами PTPs. вага, містять 2-6 атомів вуглецю та включають Нижче подано визначення різних хімічних груп щонайменше 1 або 2 алкінільні ненасичені зв'язки, та фрагментів, з яких складаються сполуки за цим до алкінільних груп, яким віддається перевага, винаходом; ці визначення призначені для узгоналежать етиніл (-ОСН), пропаргіл (-СН2С= СН) дженого застосування в описі винаходу та в фортощо. мулі винаходу, якщо інше, подане в явному вигляТермін "С2-С6-алкініларил" означає С2-С6ді, визначення не має більш широкого значення. алкінільні групи, заміщені арильним замісником, в Позначення "PTPs" означає протеїнтому числі фенілетиніл тощо. тирозинові фосфатази або фосфатази з подвійТермін "С2-С6-алкінілгетероарил" означає С2ною специфічністю і охоплює, наприклад, РТР1В, С6-алкінільні групи, заміщені гетероарильним заміТС-РТР, ΡΤΡ-b, ΡΤΡ-Η1, DEP-1, LAR, SHP-1, SHPсником, в тому числі 2-тієнілетиніл тощо. 2, GLEPP-1, ΡΤΡ-m, VHR, h VH5, LMW-PTP, PTEN, Термін "С3-С8-циклоалкіл" означає насичену PTP-k, Pac-1. карбоциклічну групу, що мітить 3-8 атомів вуглецю Термін "С1-С6-алкіл" означає алкільні групи, та включає один цикл (наприклад, циклогексил) що містять від 1 атому до 6 атомів вуглецю. Приабо декілька конденсованих циклів (наприклад, кладами груп, що відповідають цим термінам, є норборніл). До циклоалкілів, яким віддається пеметил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, ревага, належать циклопентил, циклогексил, нортрет-бутил, н-пентил, н-гексил тощо. борніл тощо. Термін "арил" означає ненасичену ароматичну Термін "С1-С6-алкілциклоалкіл" означає С1-С6карбоциклічну групу, що містить від 6 атомів до 14 алкільні групи, заміщені циклоалкільним замісниатомів вуглецю і включає один цикл (наприклад, ком, в тому числі циклогексилметил, циклопентилфеніл) або кілька конденсованих циклів (наприпропіл тощо. клад, нафтил). Перевага серед арилів віддається Термін "гетероциклоалкіл" означає С3-С8фенілу, нафтилу, фенантренілу то що. циклоалкіл циклоалкільну групу, що відповідає Термін "С1-С6-алкіларил" означає С1-С6поданому ви ще визначенню, в якій від 1 атому до алкільні групи, заміщені арильним замісником, в 3 атомів вуглецю замінені гетероатомами, вибратому числі бензил, фенетил тощо. ними з групи, яку складають О, S, NR, R визначеТермін "гетероарил" означає моноциклічну гений як водень або С1-С6-алкіл. До гетероциклоалтероароматичну або біциклічну чи трициклічну кілів, яким віддається перевага, належать гетероароматичну систему з конденсованими цик 19 85405 20 піролідин, піперидин, піперазин, 1-метилпіперазин, Термін "амінокарбоніл" означає групу морфолін тощо. C(O)NRR', де кожний з R, R' незалежно один від Термін "С1-С6-алкілгетероциклоалкіл" означає одного є водень, "С1-С6-алкіл", "С2-С6-алкеніл", С1-С6-алкільні групи, заміщені гетероциклоалкіль"С2-С6-алкініл", "С3-С8-циклоалкіл", "гетероциклоаним замісником, в тому числі 2-(1-піролідиніл)етил, лкіл", "арил", "гетероарил", "С1-С6-алкіларил" або 4-морфолінілметил, (1-метил-4-піперидиніл)метил "С1-С6-алкілгетероарил", "С2-С6-алкеніларил", "С2тощо. С6-алкенілгетероарил", "С2-С6-алкініларил", "С2-С6Термін "карбонова кислота" означає групу алкінілгетероарил", "С1-С6-алкілциклоалкіл", "С1С(О)ОН. С6-алкілгетероциклоалкіл". Термін "С1-С6-алкілкарбоксил" означає С1-С6Термін "С1-С6-алкіламінокарбоніл" означає С1алкільні групи, заміщені карбоксильним замісниС6-алкільні групи, заміщені амінокарбонільним ком, в тому числі 2-карбоксіетил тощо. замісником, в тому числі 2Термін "ацил" означає групу -C(O)R, де R є Η, (диметиламінокарбоніл)етил тощо. "С1-С6-алкіл", "С2-С6-алкеніл", "С2-С6-алкініл", "С3Термін "ациламіно[група]" означає групу С8-циклоалкіл", "гетероциклоалкіл", "арил", "гетеNRC(O)R', де кожний з R, R' незалежно один від роарил", "С1-С6-алкіларил" або "С1-С6одного є водень, "С1-С6-алкіл", "С2-С6-алкеніл", алкілгетероарил", "С2-С6-алкеніларил", "С2-С6"С2-С6-алкініл", "С3-С8-циклоалкіл", "гетероциклоаалкенілгетероарил", "С2-С6-алкініларил", "С2-С6лкіл", "арил", "гетероарил", "С1-С6-алкіларил" або алкінілгетероарил", "С1-С6-алкілциклоалкіл", "С1"С1-С6-алкілгетероарил", "С2-С6-алкеніларил", "С2С6-алкілгетероциклоалкіл". С6-алкенілгетероарил", "С2-С6-алкініларил", "С2-С6Термін "С1-С6-алкілацил" означає С1-С6алкінілгетероарил", "С1-С6-алкілциклоалкіл", "С1алкільні групи, заміщені ацильним замісником, в С6-алкілгетероциклоалкіл". тому числі 2-ацетилетил тощо. Термін "С1-С6-алкілациламіноїгрупа]" означає Термін "арилацил" означає арильні групи, заС1-С6-алкільні групи, заміщені ациламіногрупою, в міщені ацильним замісником, в тому числі 2тому числі 2-(пропіоніламіно)етил тощо. ацетилфеніл тощо. Термін "уреїдо[група]" означає групу Термін "гетероарилацил" означає гетероариNRC(O)NR'R", де кожний з R, R', R" незалежно льні групи, заміщені ацильним замісником, в тому один від одного є водень, "С1-С6-алкіл", "С2-С6числі 2-ацетилпіридил тощо. алкеніл", "С2-С6-алкініл", "С3-С8-циклоалкіл", "гетеТермін "С3-С8-(гетеро)циклоалкілацил" ознароциклоалкіл", "арил", "гетероарил", "С1-С6чає 3-8-членні циклоалкільні або гетероциклоалкіалкіларил" або "С1-С6-алкілгетероарил", "С2-С6льні групи, заміщені ацильним замісником. алкеніларил", "С2-С6-алкенілгетероарил", "С2-С6Термін "ацилокси[група]" означає групу алкініларил", "С2-С6-алкінілгетероарил", "С1-С6OC(O)R, де R є Η, "С1-С6-алкіл", "С2-С6-алкеніл", алкілциклоалкіл", "С1-С6-алкілгетероциклоалкіл", "С2-С6-алкініл", "С3-С8-циклоалкіл", "гетероциклоата де R' і R", спільно з атомом азоту, до якого вони лкіл", "арил", "гетероарил", "С1-С6-алкіларил" або приєднані, можуть факультативно утворювати 3-8"С1-С6-алкілгетероарил", "С2-С6-алкеніларил", "С2членний гетероциклоалкільний цикл. С6-алкенілгетероарил", "С2-С6-алкініларил", "С2-С6Термін "С1-С6-алкілуреїдo[група]" означає С1алкінілгетероарил", "С1-С6-алкілциклоалкіл", "С1С6-алкільні групи, заміщені уреїдогрупою, в тому С6-алкілгетероциклоалкіл ". числі 2-(N'-метилуреїдо)етил тощо. Термін "С1-С6-алкілацилокси[група]" означає Термін "карбамат" означає групу -NRC(O)OR', С1-С6-алкільні групи, заміщені ацилоксигрупою, в де кожний з R, R' незалежно один від одного є вотому числі 2-(ацетилокси)етил тощо. день, "С1-С6-алкіл", "С2-С6-алкеніл", "С2-С6-алкініл", Термін "алкокси[група]" означає групу -O-R, де "С3-С8-циклоалкіл", "гетероциклоалкіл", "арил", R є "С1-С6-алкіл", "С2-С6-алкеніл", "С2-С6-алкініл", "гетероарил", "С1-С6-алкіларил" або "С1-С6"С3-С8-циклоалкіл", "гетероциклоалкіл", "арил", алкілгетероарил", "С2-С6-алкеніларил", "С2-С6"гетероарил", "С1-С6-алкіларил" або "С1-С6алкенілгетероарил", "С2-С6-алкініларил", "С2-С6алкілгетероарил", "С2-С6-алкеніларил", "С2-С6алкінілгетероарил", "С1-С6-алкілциклоалкіл", "С1алкенілгетероарил", "С2-С6-алкініларил", "С2-С6С6-алкілгетероциклоалкіл". алкінілгетероарил", "С1-С6-алкілциклоалкіл", "С1Термін "аміно[група]" означає групу -NRR', де С6-алкілгетероциклоалкіл". кожний з R, R' незалежно один від одного є воТермін "С1-С6-алкілалкокси[група]" означає С1день, "С1-С6-алкіл", "С2-С6-алкеніл", "С2-С6-алкініл", С6-алкільні групи, заміщені алкоксигрупою, в тому "С3-С8-циклоалкіл", "гетероциклоалкіл", "арил", числі 2-етоксіетил тощо. "гетероарил", "С1-С6-алкіларил" або "С1-С6Термін "алкоксикарбоніл" означає групу алкілгетероарил", "С2-С6-алкеніларил", "С2-С6C(O)OR, де R є "С1-С6-алкіл", "С2-С6-алкеніл", "С2алкенілгетероарил", "С2-С6-алкініларил", "С2-С6С6-алкініл", "С3-С8-циклоалкіл", "гетероциклоалкіл", алкінілгетероарил", "С1-С6-алкілциклоалкіл", "С1"арил", "гетероарил", "С1-С6-алкіларил" або "С1-С6С6-алкілгетероциклоалкіл", та де R і R', спільно з алкілгетероарил", "С2-С6-алкеніларил", "С2-С6атомом азоту, до якого вони приєднані, можуть алкенілгетероарил", "С2-С6-алкініларил", "С2-С6факультативно утворювати 3-8-членний гетероциалкінілгетероарил", "С1-С6-алкілциклоалкіл", "С1клоалкільний цикл. С6-алкілгетероциклоалкіл". Термін "С1-С6-алкіламіно[група]" означає С1Термін "С1-С6-алкілалкоксикарбоніл" означає С6-алкільні групи, заміщені аміногрупою, в тому С1-С6-алкільні групи, заміщені алкоксикарбонільчислі 2-(1-піролідиніл)етил тощо. ним замісником, в тому числі 2Термін "амоній" означає позитивно заряджену (бензилоксикарбоніл)етил тощо. груп у -N+RR'R", де кожний з R, R', R" незалежно 21 85405 22 один від одного є "С1-С6-алкіл", "С2-С6-алкеніл", Термін "С1-С6-алкілсульфаніл" означає С 1-С6"С2-С6-алкініл", "С3-С8-циклоалкіл", "гетероциклоаалкільні групи, заміщені сульфанільним заміснилкіл", "С1-С6-алкіларил" або "С1-С6ком, в тому числі 2-(етилсульфаніл)етил тощо. алкілгетероарил", "С2-С6-алкеніларил", "С2-С6Термін "сульфоніламіно[група]" означає групу алкенілгетероарил", "С2-С6-алкініларил", "С2-С6NRSO2-R', де кожний з R, R' незалежно один від алкінілгетероарил", "С1-С6-алкілциклоалкіл", "С1одного є водень, "С1-С6-алкіл", "С2-С6-алкеніл", С6-алкілгетероциклоалкіл", та де R і R', спільно з "С2-С6-алкініл", "С3-С8-циклоалкіл", "гетероциклоаатомом азоту, до якого вони приєднані, можуть лкіл", "арил", "гетероарил", "С1-С6-алкіларил" або факультативно утворювати 3-8-членний гетероци"С1-С6-алкілгетероарил", "С2-С6-алкеніларил", "С2клоалкільний цикл. С6-алкенілгетероарил", "С2-С6-алкініларил", "С2-С6Термін "С1-С6-алкіламоній" означає С1-С6алкінілгетероарил", "С1-С6-алкілциклоалкіл", "С1алкільні групи, заміщені амонієм, в тому числі 2-(1С6-алкілгетероциклоалкіл". піролідиніл)етил тощо. Термін "С1-С6-алкілсульфоніламіно[група]" Термін "галоген" означає атоми фтор, хлор, означає С1-С6-алкільні групи, заміщені сульфонібром та йод. ламіногрупою, в тому числі 2Термін "сульфонілокси[група]" означає групу (етилсульфоніламіно)етил тощо. OSO2-R, де R вибраний з групи, яку складають Н, Термін "аміносульфоніл" означає групу -SO 2"С1-С6-алкіл", "С1-С6-алкіл", заміщений галогенами, NRR1, де кожний з R, R' незалежно один від однонаприклад, група -OSO2-CF3, "С2-С6-алкеніл", "С2го є водень, "С1-С6-алкіл", "С2-С6-алкеніл", "С2-С6С6-алкініл", "С3-С8-циклоалкіл", "гетероциклоалкіл", алкініл", "С3-С8-циклоалкіл", "гетероциклоалкіл", "арил", "гетероарил", "С1-С6-алкіларил" або "С1-С6"арил", "гетероарил", "С1-С6-алкіларил" або "С1-С6алкілгетероарил", "С2-С6-алкеніларил", "С2-С6алкілгетероарил", "С2-С6-алкеніларил", "С2-С6алкенілгетероарил", "С2-С6-алкініларил", "С2-С6алкенілгетероарил", "С2-С6-алкініларил", "С2-С6алкінілгетероарил", "С1-С6-алкілциклоалкіл", "С1алкінілгетероарил", "С1-С6-алкілциклоалкіл", "С1С6-алкілгетероциклоалкіл". С6-алкілгетероциклоалкіл". Термін "С1-С6-алкілсульфонілокси[група]" Термін "С1-С6-алкіламіносульфоніл" означає означає С1-С6-алкільні групи, заміщені сульфоніС1-С6-алкільні групи, заміщені аміносульфонільлоксигрупою, в тому числі 2ним замісником, в тому числі 2(метилсульфонілокси)етил тощо. (циклогексиламіносульфоніл)етил тощо. Термін "сульфоніл" означає групу "-SO2-R", де Термін "заміщений або незаміщений": якщо R вибраний з групи, яку складають Н, "арил", "гевизначення індивідуального замісника не обмежетероарил", "С1-С6-алкіл", "С1-С6-алкіл", заміщений не іншим чином, то вищезазначені групи, напригалогенами, наприклад, групу -SO2-CF 3, "С2-С6клад, "алкіл", "алкеніл", "алкініл", "арил" та "гетеалкеніл", "С2-С6-алкініл", "С3-С8-циклоалкіл", "гетероарил" тощо можуть бути факультативно роциклоалкіл", "арил", "гетероарил", "С1-С6заміщені замісниками в кількості від 1 до 5, вибраалкіларил" або "С1-С6-алкілгетероарил", "С2-С6ними з групи, яку складають "С1-С6-алкіл", "С2-С6алкеніларил", "С2-С6-алкенілгетероарил", "С2-С6алкеніл", "С2-С6-алкініл", "циклоалкіл", "гетероцикалкініларил", "С2-С6-алкінілгетероарил", "С1-С6лоалкіл", "С1-С6-алкіларил", "С1-С6алкілциклоалкіл", "С1-С6-алкілгетероциклоалкіл". алкілгетероарил", "С1-С6-алкілциклоалкіл", "С1-С6Термін "С1-С6-алкілсульфоніл" означає С 1-С6алкілгетероциклоалкіл", "аміногрупа", "амоній", алкільні групи, заміщені сульфонільним замісни"ацил", "ацилоксигрупа", "ациламіногрупа", "аміноком, в тому числі 2-(метилсульфоніл)етил тощо. карбоніл", "алкоксикарбоніл", "уреїдогрупа", "карТермін "сульфініл" означає групу "-S(O)-R", де бамат", "арил", "гетероарил", "сульфініл", "сульR вибраний з групи, яку складають Н, "С1-С6фоніл", "алкоксигрупа", "сульфаніл", "галоген", алкіл", "С1-С6-алкіл", заміщений галогенами, на"карбонова кислота", тригалогенметил, ціаногрупа, приклад, групу -SO-CF3, "С2-С6-алкеніл", "С2-С6гідроксил, меркаптогрупа, нітрогрупа тощо. В альалкініл", "С3-С8-циклоалкіл", "гетероциклоалкіл", тернативних варіантах таке заміщення може охоп"арил", "гетероарил", "С1-С6-алкіларил" або "С1-С6лювати також випадки, коли сусідні замісники моалкілгетероарил", "С2-С6-алкеніларил", "С2-С6жуть бути піддані замиканню циклу, особливо коли алкенілгетероарил", "С2-С6-алкініларил", "С2-С6сусідні функціональні замісники введені в реакцію алкінілгетероарил", "С1-С6-алкілциклоалкіл", "С1з утворенням, наприклад, лактамів, лактонів, цикС6-алкілгетероциклоалкіл". лічних ангідридів, але також і ацеталів, тіоацетаТермін "С1-С6-алкілсульфініл" означає С 1-С6лів, аміналів, що утворюються шляхом замикання алкільні групи, заміщені сульфінільним заміснициклу, наприклад, із метою утворення захисної ком, в тому числі 2-(метилсульфініл)етил тощо. групи. Термін "сульфаніл" означає групи -S-R, де R є Вислів "фармацевтично прийнятні солі або Н, "С1-С6-алкіл", "С1-С6-алкіл", факультативно закомплекси" означає солі або комплекси визначеміщені галогенами, наприклад, групу -S-CF 3, "С2них нижче сполук формули (І). Необмежувальними С6-алкеніл", "С2-С6-алкініл", "С3-С8-циклоалкіл", прикладами таких солей є солі основ, одержані "гетероциклоалкіл", "арил", "гетероарил", "С1-С6шляхом проведення реакції сполук формули (І) з алкіларил" або "С1-С6-алкілгетероарил", "С2-С6органічними або неорганічними основами, наприалкеніларил", "С2-С6-алкенілгетероарил", "С2-С6клад, із гідроксидами, карбонатами або бікарбонаалкініларил", "С2-С6-алкінілгетероарил", "С1-С6тами катіонів металів, вибраних із групи, яку склаалкілциклоалкіл", "С1-С6-алкілгетероциклоалкіл". дають лужні метали (натрій, калій та літій), До сульфанільних груп, яким віддається перевага, лужноземельні метали (наприклад, кальцій або належать метилсульфаніл, етилсульфаніл тощо. магній), амонієм або органічними первинними, 23 85405 24 вторинними або третинними алкіламінами. Мається на увазі, що в обсяг цього винаходу включені солі амінів, одержані із застосуванням метиламіну, диметиламіну, триметиламіну, етиламіну, діетиламіну, триетиламіну, морфоліну, N-Me-Dглюкаміну, N,N'-біс(фенілметил)-1,2-етандіаміну, трометаміну, етаноламіну, діетаноламіну, етилендіаміну, N-метилморфоліну, прокаїну, піперидину, піперазину, аргініну, холіну, лізину тощо. Винахід охоплює також солі з кислотами, утворені із застосуванням неорганічних кислот Формула (І) охоплює також геометричні ізоме(наприклад, хлористоводневої кислоти, бромистори сполуки, оптично активні форми, в тому числі водневої кислоти, сірчаної кислоти, фосфорної енантіомери, діастереомери та рацемічні форми, а кислоти, азотної кислоти тощо), а також солі, утвотакож її фармацевтично прийнятні солі та фармарені із застосуванням органічних кислот, наприцевтично активні похідні. клад, оцтової кислоти, щавлевої кислоти, винної Замісники А, В, D та R1 у формулі (І) відповікислоти, лимонної кислоти, бурштинової кислоти, дають поданим нижче визначенням: яблучної кислоти, фумарової кислоти, малеїнової А вибраний з групи, яку складають заміщений кислоти, аскорбінової кислоти, бензойної кислоти, або незаміщений С 1-С6-алкіл, заміщений або недубильної кислоти, пальмитинової кислоти, альгізаміщений С2-С6-алкеніл, заміщений або незамінової кислоти, поліглутамової кислоти, нафталінщений С2-С6-алкініл, заміщений або незаміщений сульфонової кислоти, нафталіндисульфонової С1-С6-алкіламін, заміщена або незаміщена С 1-С6кислоти та полігалактуронової кислоти. алкілалкоксигрупа, заміщений або незаміщений Термін "фармацевтично активна похідна споарил, заміщений або незаміщений гетероарил, лука" означає будь-яку сполуку, яка при введенні в насичений або ненасичений 3-8-членний заміщеорганізм пацієнта здатна забезпечити прямим або ний або незаміщений циклоалкіл, 3-8-членний занепрямим шляхом дію, розкриту в цьому описі. міщений або незаміщений гетероциклоалкіл, заТермін "непрямим шляхом" охоплює також проліміщений або незаміщений С 1-С6-алкіларил, ки, які можуть бути перетворені в активну форму заміщений або незаміщений С 1-С6лікарського засобу під впливом ендогенних фералкілгетероарил, заміщений або незаміщений С 2ментів або метаболізму. Згадані проліки складаС6-алкеніларил, заміщений або незаміщений С 2ються з активної лікарської речовини та хімічної С6-алкенілгетероарил, заміщений або незаміщений С2-С6-алкініларил, заміщений або незаміщемаскувальної групи. Такі маскувальні групи можуть бути складноефірними групами (наприклад, одерний С2-С6-алкінілгетероарил, заміщений або незажаними шляхом маскування карбоксильної групи міщений С1-С6-алкілциклоалкіл, заміщений або або гідроксилу сполук формули (І)). незаміщений С1-С6-алкілгетероциклоалкіл, заміТермін "енантіомерний надлишок" (ее) стосущений або незаміщений С 2-С6-алкенілциклоалкіл, заміщений або незаміщений С 2-С6ється продуктів, одержаних шляхом асиметричного синтезу, тобто синтезу із застосуванням нераалкенілгетероциклоалкіл, заміщений або незаміцемічних вихідних матеріалів та/або реагентів, або щений С2-С6-алкінілциклоалкіл, заміщений або синтезу, який включає щонайменше одну енантіонезаміщений С2-С6-алкінілгетероциклоалкіл. селективну стадію, при якій досягається надлишок R1 вибраний з групи, яку складають Н, заміщений або незаміщений С 1-С6-алкіл, заміщена або одного енантіомеру (ее) порядку щонайменше 52%. незаміщена С1-С6-алкоксигрупа, галоген. У конкреЗгадана формула сполуки охоплює також її тному варіанті здійснення R1 - Н. таутомери, геометричні ізомери, оптично активні В - будь-який з амінів, вибраних із групи, яку форми, наприклад, енантіомери, діастереомери, складають: та рацемічні форми, а також їхні фармацевтично прийнятні солі. Серед фармацевтично прийнятних солей формули (І) перевага віддається солям основ, одержаним шляхом проведення реакції сполук формули (І) із фармацевтично прийнятними основами, наприклад, із N-метил-D-глюкаміном, трометаміном, карбонатами, бікарбонатами або гідроксидами натрію, калію або кальцію. Карбоновими кислотами за цим винаходом є кислоти формули (І): або простий ефір формули 25 85405 або карбоксамід, вибраний із групи, яку складають: 26 D вибраний із групи, яку складають де m - ціле число, яке має значення 0, 1 або 2 та n - ціле число, яке має значення 1 або 2; або D є або сульфонамід, вибраний із групи, яку складають: або сечовинна група, вибрана із групи, яку складають: де n - ціле число, яке має значення 0 або 1. R вибраний з групи, яку складають заміщений або незаміщений С 1-С8-алкіл, заміщений або незаміщений С2-С6-алкеніл, заміщений або незаміщений С2-С6-алкініл, заміщена або незаміщена С 2С6-алкоксигрупа (в тому числі прості ефіри або поліефіри), заміщений або незаміщений С 1-С6алкіламін, заміщена або незаміщена С 1-С6алкілалкоксигрупа, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероарил, насичений або ненасичений 3-8-членний заміщений або незаміщений циклоалкіл, 3-8-членний заміщений або незаміщений гетероциклоалкіл, заміщений або незаміщений С 1-С6-алкіларил (наприклад, бензил), заміщений або незаміщений С1-С6-алкілгетероарил, заміщений або незаміщений С2-С6-алкеніларил, заміщений або незаміщений С2-С6-алкенілгетероарил, заміщений або незаміщений С 2-С6-алкініларил, заміщений або незаміщений С2-С6-алкінілгетероарил, заміщений або незаміщений С 1-С6-алкілциклоалкіл, заміщений або незаміщений С1-С6-алкілгетероциклоалкіл, заміщений або незаміщений С 2-С6алкенілциклоалкіл, заміщений або незаміщений С2-С6-алкенілгетероциклоалкіл, заміщений або незаміщений С2-С6-алкінілциклоалкіл, заміщений або незаміщений С2-С6-алкінілгетероциклоалкіл. Якщо група В - амід В3, то R не може бути фенілом - факультативно конденсованим із гетероциклоалкілом - заміщеним одним або двома замісниками, вибраними з групи, яку складають гідроксил, С1-С6-алкіл, карбоксил, С1-С6-алкоксигрупа, С1-С3алкілкарбоксил, С2-С3-алкенілкарбоксигрупа, С2С3-алкінілкарбокси- або аміногрупа. R3 - Η або С 1-С6-алкіл. Згадані арильні або гетероарильні замісники охоплюють феніл, нафтил, фенантреніл, піроліл, фурил, тієніл, імідазоліл, піридил, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, піразоліл, 1,2,3 27 85405 28 триазоліл, 1,2,4-триазоліл, 1,2,3-оксадіазоліл, бензо(1,2,5)оксадіазоліл, 1,2,4-оксадіазоліл, 1,2,5оксадіазоліл, 1,3,4-оксадіазоліл, тетразоліл, 1,3,4триазиніл, 1,2,3-триазиніл,бензопіримідиніл, бензодіоксоліл, бензофурил, [2,3-дигідро]бензофурил, ізобензофурил, бензотієніл, індазоліл, бензотриазоліл, ізобензотієніл, індоліл, ізоіндоліл, 3Hіндоліл, бензимідазоліл, бензотіазоліл, бензоксазоліл, піридазиніл, піримідил, хінолізиніл, хіназолініл, фталазиніл, хіноксалініл, цинолініл, нафтирвдиніл, хіноліл, ізохіноліл, тетразоліл, 5,6,7,8тетрагідрохіноліл, 5,6,7,8-тетрагідроізохіноліл, пуриніл, птервдиніл, ксантеніл, бензохіноліл, оксоланіл, піролідиніл, піразолідиніл, 2Н-бензо[d]1,3діоксоленіл, інданіл, імідазолідиніл, 1,2,4оксадіазолідиніл, 1,2,5-оксадіазолідиніл, 1,3,4оксадіазолідиніл або ізоксазолідиніл. . У конкретному варіанті здійснення згаданими арильними або гетероарильними замісниками є: Відповідно до одного варіанта здійснення, груфеніл, піридил, піразоліл, бензодіоксоліл, бензопа В є однією з груп В1 або В2, зокрема В1. фурил, бензотієніл, індазоліл. Відповідно до одного варіанта здійснення, груЗгадані циклоалкільні замісники охоплюють, па В є будь-якою з груп В12, В16, В17, В20 та В22. зокрема, циклопентильні або циклогексильні груПодальший конкретний варіант здійснення пи. пропонує карбонову кислоту формули (І), де гр упа Подальший конкретний варіант здійснення D є будь-якою з груп: стосується сполук формули (І), де замісник етинілА знаходиться у пара-положенні, як показано нижче: . Відповідно до ще одного конкретного варіанта здійснення, група D є . Конкретний варіант здійснення пропонує карбонову кислоту формули (І), де А - арильна група, зокрема, заміщена або незаміщена фенільна група. Конкретний феніл може бути фенілом, заміщеним С1-С8-алкілом, відповідно до варіанта, якому віддається більша перевага, С1-С4-алкілом, галогеном або алкоксигрупою, наприклад, бутилом, трифторметилом або хлором. Подальший конкретний варіант здійснення пропонує карбонову кислоту формули (І), де В є будь-якою з груп Відповідно до ще одного конкретного варіанта здійснення, R - С4-С6-алкіл, наприклад, гексил. Перевага віддається сполукам за цим винаходом, що мають формулу (І), де А - фенільна група, заміщена С1-С4-алкілом або галогеном, В є В1, R С4-С6-алкіл та D є групою До конкретних похідних карбонової кислоти за формулою (І) належать такі: 5-[{4-[(4бутилфеніл)етиніл]бензил}(гексил)аміно]-2гідроксибензойнакислота, сіль із N-метил-D 29 85405 30 глюкаміном (тобто 1-деокси-1гідроксибензойна кислота, сіль із N-метил-D(метиламіно)глюцитом); глюкаміном (тобто 1-деокси-15-[{4-[(4(метиламіно)глюцитом); бутилфеніл)етиніл]бензил}(гексил)аміно]-25-{[{4-[(4гідроксибензойна кислота, гідрохлорид; бутилфе5-[{4-[(4ніл)етиніл]бензил}(гексил)аміно]сульфоніл}-2бутилфеніл)етиніл]бензил}(гексил)аміно]-2гідрокси-бензойна кислота, сіль із N-метил-Dгідроксибензойна кислота, сіль із лізином; глюкаміном (тобто 1-деокси-15-({4-[(4-бутилфеніл)етиніл]бензил}{[(Е)-2(метиламіно)глюцитом); фенілвініл]сульфоніл}аміно)-2-гідроксибензойна 4-[{4-[(4кислота; бутилфеніл)етиніл]бензил}(гексил)аміно]-24-({{4-[(4-бутилфеніл)етиніл]бензил}[2-(4гідроксибензойна кислота, сіль із N-метил-Dхлорфеніл)етил]аміно}-метил)бензойна кислота, глюкаміном (тобто 1-деокси-1гідрохлорид; (метиламіно)глюцитом); {4-[({[(4-трет-бутилфеніл)аміно]карбоніл}{4-[(45-[{4-[(4бутилфеніл)етиніл]-бензил}аміно)бутилфеніл)етиніл]бензил}(гексил)аміно]-2метил]фенокси}оцтова кислота; фторбензойна кислота; 5-[{4-[(4-бутилфеніл)етиніл]бензил}(35-[{4-[(4фенілпропіл)аміно]-2-гідрокси-бензойна кислота, бутилфеніл)етиніл]бензил}(гексил)аміно]-2гідрохлорид; фторбензойна кислота, сіль із N-метил-D{4-[({4-[(4-бутилфеніл)етиніл]бензил}{[(Е)-2глюкаміном (тобто 1-деокси-1фенілвініл]сульфоніл}-аміно)метил](метиламіно)глюцитом); фенокси}оцтова кислота; 5-{[{2-[(45-[{4-[(4-бутилфеніл)етиніл]бензил}(1бутилфеніл)етиніл]бензил}(гексил)аміно]карбоніл}нафтилметил)аміно]-2-гідроксибензойна кислота, 2-гідроксибензойна кислота; гідрохлорид; 4-((3-циклопентилпропіл){4-[(4[4-({{4-[(4фтор феніл)етиніл]бензоїл}аміно)-2бутилфегідроксибензойна кислота, сіль із N-метил-Dніл)етиніл]бензил}[(циклогексиламіно)карбоніл]глюкаміном (тобто 1-деокси-1аміно}метил)-фенокси]оцтова кислота; (метиламіно)глюцитом); [4-({{4-[(44-[{4-[(4-бутилфеніл)етиніл]бензоїл}(3бутилфециклопентилпропіл)аміно]-2-гідроксибензойна кисніл)етиніл]бензил}[(циклогексиламіно)карбоніл]лота, сіль із N-метил-D-глюкаміном (тобто 1аміно}метил)-фенокси]оцтова кислота, сіль із Nдеокси-1-(метиламіно)глюцитом); метил-D-глюкаміном (тобто 1-деокси-15-{[{4-[(4(метиламіно)глюцитом); фтор феніл)етиніл]бензоїл}(гексил)аміно]метил}-2[4-({{4-[(4-бутилфеніл)етиніл]бензил}[(пропіл гідрокси-бензойна кислота, сіль із N-метил-Dаміно)карбоніл]-аміно}метил)-фенокси]оцтова кисглюкаміном (тобто 1-деокси-1лота; (метиламіно)глюцитом); {4-[({4-[(4-бутилфеніл)етиніл]бензил}{[(45-{[{4-[(4ціанофеніл)аміно]карбоніл}-аміно)хлорфеніл)етиніл]бензоїл}(гексил)аміно]метил}-2метил]фенокси}оцтова кислота; гідроксибензойна кислота, сіль із N-метил-D5-((4-трет-бутилбензил){4-[(4глюкаміном (тобто 1-деокси-1бутилфеніл)етиніл]бензил}аміно)-2(метиламіно)глюцитом); гідроксибензойна кислота, гідрохлорид; 2-фтор-5-{гексил[4(4-{[{4-[(4-бутилфеніл)етиніл]бензил}(2(фенілетиніл)бензил]аміно}бензойна кислота, сіль тієнілсульфоніл)аміно]метил}-фенокси)оцтова киіз N-метил-D-глюкаміном (тобто 1-деокси-1слота; (метиламіно)глюцитом); 5-[(1-{4-[(45-({4-[(4бутилфеніл)етиніл]феніл}пентил)окси]-2хлорфеніл)етиніл]бензил}(гексил)аміно)-2гідроксибензойна кислота; гідроксибензойна кислота, сіль із N-метил-D7-[(1-{4-[(4глюкаміном (тобто 1-деокси-1бутилфеніл)етиніл]феніл}пентил)окси]-2,2(метиламіно)глюцитом); диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-4-он, сіль із N5-(гексил{4-[(4метил-D-глюкаміном (тобто 1-деокси-1метоксифеніл)етиніл]бензил}аміно)-2(метиламіно)глюцитом); гідроксибензойна кислота, сіль із N-метил-D(4-{[{4-[(4глюкаміном (тобто 1-деокси-1бутилфеніл)етиніл]бензил}(етилсульфоніл)аміно](метиламіно)глюцитом); метил}-фенокси)оцтова кислота; 5-[гексил(4-{[45-{[{4-[(4(трифторметил)феніл]етиніл}бензил)аміно]-2бутилфеніл)етиніл]бензил}(гексил)аміно]карбоніл}гідроксибензойна кислота, сіль із N-метил-D2-гідрокси-бензойна кислота, сіль із N-метил-Dглюкаміном (тобто 1-деокси-1глюкаміном (тобто 1-деокси-1(метиламіно)глюцитом); (метиламіно)глюцитом); 5-[{4-[(45-{[{4-[(4бутилфебутилфеніл)етиніл]бензоїл}(гексил)аміно]метил}-2ніл)етиніл]бензил}(циклопентилметил)аміно]-2 31 85405 32 фторбензойна кислота, сіль із N-метил-Dфторбензойна кислота, сіль із N-метил-Dглюкаміном (тобто 1-деокси-1глюкаміном (тобто 1-деокси-1(метиламіно)глюцитом); (метиламіно)глюцитом); 5-[{4-[(4-бутилфеніл)етиніл]бензил}(3,35-[{4-[(4-третдиметилбутил)аміно]-2-фторбензойна кислота, бутилфеніл)етиніл]бензил}(гексил)аміно]-2сіль із N-метил-D-глюкаміном (тобто 1-деокси-1фторбензойна кислота, сіль із N-метил-D(метиламіно)глюцитом); глюкаміном (тобто 1-деокси-15-((циклопентилметил){4-[(4(метиламіно)глюцитом); метоксифеніл)етиніл]бензил}аміно)-25-{[{4-[(4гідроксибензойна кислота, сіль із N-метил-Dбутилфеніл)етиніл]феніл}(гексил)аміно]метил}-2глюкаміном (тобто 1-деокси-1фторбензойна кислота, сіль із N-метил-D(метиламіно)глюцитом); глюкаміном (тобто 1-деокси-15-({4-[(4(метиламіно)глюцитом); бутилфеніл)етиніл]бензил}(етил)аміно)-24-({(3,3-диметилбутаноїл)-4-[(4фторбензойна кислота, сіль із N-метил-Dгексилфеніл)етиніл]аніліно}метил)-2глюкаміном (тобто 1-деокси-1гідроксибензойна кислота, сіль із N-метил-D(метиламіно)глюцитом); глюкаміном (тобто 1-деокси-15-(гексил{4-[(4(метиламіно)глюцитом); пропілфеніл)етиніл]бензил}аміно)-25-[{4-[(4гідроксибензойна кислота, сіль із N-метил-Dбутилфеніл)етиніл]бензил}(ізобутил)аміно]-2глюкаміном (тобто 1-деокси-1фторбензойна кислота, сіль із N-метил-D(метиламіно)глюцитом); глюкаміном (тобто 1-деокси-15-[{4-[(4(метиламіно)глюцитом); бутилфеніл)етиніл]бензил}(гексил)аміно]-25-{[{4-[(4фторбензойна кислота, сіль із лізином; бутилфеніл)етиніл]бензил}(гексил)аміно]карбоніл}5-[{4-[(42-фторбензойна кислота, сіль із N-метил-Dбутилфеніл)етиніл]бензил}(гексил)аміно]-2глюкаміном (тобто 1-деокси-1фторбензойна кислота, сіль із трометаміном (тоб(метиламіно)глюцитом); то (2-аміно-2-гідроксиметил)-1,3-пропандіолом); 5-[{4-[(45-[{4-[(4бутилфеніл)етиніл]бензоїл}(гексил)аміно]-2бутилфеніл)етиніл]бензил}(пентил)аміно]-2фторбензойна кислота, сіль із N-метил-Dфторбензойна кислота, сіль із N-метил-Dглюкаміном (тобто 1-деокси-1глюкаміном (тобто 1-деокси-1(метиламіно)глюцитом); (метиламіно)глюцитом); 5-[({4-[(45-[{4-[(4бутилфебутилфеніл)етиніл]бензил}(метил)аміно]-2ніл)етиніл]феніл}сульфоніл)(гексил)аміно]-2фторбензойна кислота; фторбензойна кислота, сіль із N-метил-D5-[{4-[(4глюкаміном (тобто 1-деокси-1бутилфе(метиламіно)глюцитом); ніл)етиніл]бензил}(циклопропілметил)аміно]-25-{[{4-[(4фторбензойна кислота, сіль із N-метил-Dбутилфеніл)етиніл]бензоїл}(гексил)аміно]метил}-2глюкаміном (тобто 1-деокси-1фторбензойна кислота, сіль із N-метил-D(метиламіно)глюцитом); глюкаміном (тобто 1-деокси-15-{бутил[4-(фенілетиніл)бензил]аміно}-2(метиламіно)глюцитом); фторбензойна кислота, сіль із N-метил-D5-{[({4-[(4глюкаміном (тобто 1-деокси-1бутилфе(метиламіно)глюцитом); ніл)етиніл]феніл}сульфоніл)(гексил)аміно]метил}2-фтор-5-{[42-фторбензойна кислота; (фенілетиніл)бензил](пропіл)аміно}бензойна кис5-{{4-[(4лота, сіль із N-метил-D-глюкаміном (тобто 1бутилфедеокси-1-(метиламіно)глюцитом); ніл)етиніл]бензил}[(пропіламіно)карбоніл]аміно}-22-фтор-5-[{4-[(4фторбензойна кислота; фтор феніл)етиніл]бензил}(гексил)аміно]бензойна 5-{{4-[(4кислота, сіль із N-метил-D-глюкаміном (тобто 1бутилфедеокси-1-(метиламіно)глюцитом); ніл)етиніл]бензил}[(циклогексиламіно)карбоніл]амі 2-фтор-5-(гексил{4-[(4но}-2-фторбензойна кислота; пропілфеніл)етиніл]бензил}аміно)бензойна кисло4-[{4-[(4-хлорфеніл)етиніл]бензоїл}(3та, сіль із N-метил-D-глюкаміном (тобто 1-деоксициклопентилпропіл)аміно]-2-гідроксибензойна кис1-(метиламіно)глюцитом); лота, сіль із N-метил-D-глюкаміном (тобто 15-{{4-[(4-бутилфеніл)етиніл]бензил}[(2деокси-1-(метиламіно)глюцитом). карбоксициклопропіл)метил]-аміно}-2Сполуки формули (І) корисні при лікуванні фторбензойна кислота, сіль із N-метил-Dта/або профілактиці ожиріння та/або метаболічних глюкаміном (тобто 1-деокси-1розладів, опосередкованих резистентністю до ін(метиламіно)глюцитом); суліну або гіперглікемією, в тому числі діабету ти5-[{4-[(4пу І та/або діабету типу II, неадекватної толерантетилфеніл)етиніл]бензил}(гексил)аміно]-2ності до глюкози, резистентності до інсуліну, 33 85405 34 гіперліпідемії, гіпертригліцеридемії, гіперхолестеДо інгібіторів альдозоредуктази, корисних у ринемії або синдрому полікістозного яєчника способі за цим винаходом, належать відомі в галу(PCOS). зі засоби. їх необмежувальними прикладами є: Відповідно до одного варіанта здійснення споa) спіро-ізохінолін-піролідин-тетронові сполуки, луки за формулою (І) особливо корисні при лікурозкриті в [патенті США №4,927,831 (Malamas), ванні та/або профілактиці діабету типу II, ожиріння зміст якого включено до цього опису шля хом пота для регулювання апетиту у сса вців. силання]; до них належить ARI-509, відомий також Сполуки формули (І) корисні для модулювання як міналрестат або спіро[ізохінолін-4(1Н),3'активності PTPs, зокрема РТР1В. Тому вважаєтьпіролідин]-1,2',3,5'(2Н)-тетрон, та його аналоги; ся, що сполуки за даним винаходом корисні для b) 2-[(4-бром-2-фторфеніл)метил]-6-фторлікування та/або профілактики розладів, опосере(9СІ); дкованих PTPs, зокрема РТР1В. Згадане лікування c) сполуки за [патентом США №4,439,617, включає модулювання, особливо негативне модузміст якого включено до цього опису шля хом полювання або пригнічення, PTPs, зокрема, РТР1В силання]; до них належить толрестат, відомий тата/або GLEPP-1. кож як гліцин, N-[[6-метокси-5-(трифторметил)-1Сполуки за формулою (І) придатні також для нафталініл]тіоксометил]-N-метил-(9СІ) або AYлікування та/або профілактики серцево-судинних 27773, та його аналоги; розладів, наприклад, обструкції коронарних судин d) сорбініл [№68367-52-2 за Реєстром], відота серцевої недостатності, зокрема, для лікування мий також як спіро[4Н-1-бензопіран-4,4'та/або профілактики дисфункції ендотелію при імідазолін]-2',5'-діон, 6-фтор-2,3-дигідро-(4S)-(9СІ) хронічній серцевій недостатності. Сполуки за цим або СР 45634; винаходом особливо корисні для лікування посиe) метосорбініл; леного звуження периферичних судин при хронічf) зополрестат, який являє собою 1ній серцевій недостатності. Серцева недостатність фталазиноцтову кислоту, 3,44-дигідро-4-оксо-3-[[5характеризується, головним чином, нездатністю (трифторметил)-2-бензотіазоліл]метил]-(9СІ) серця нагнітати кров та забезпечувати відповідний [№110703-94-1 за Реєстром]; кровообіг у периферичних органах. Серцева недоg) епалрестат, який являє собою 3статність впливає не тільки на міокард, але спритіазолідиноцтову кислоту, 5-[(2Е)-2-метил-3-фенілчиняє численні ускладнення периферичного кро2-пропеніліден]-4-оксо-2-тіоксо-, (5Z)-(9CI) вообігу. Серцева недостатність пов'язана, [№82150-09-9 за Реєстром]; зокрема, з підвищеним опором периферичних суh) зенарестат [№112733-40-6 за Реєстром] або дин, що є вторинним явищем посиленого звуження 3-[(4-бром-2-фторфеніл)-метил]-7-хлор-3,4периферичних судин. Це звуження судин є неоддигідро-2,4-діоксо-1(2Н)-хіназоліноцтова кислота; норідним і впливає найчастіше на «неістотні» діі) імірестат, відомий також як 2,7лянки організму, наприклад, на шкіру, кишечник та дифторспіро(9Н-флуорен-9,4'-імідазолідин)-2',5'скелетні м'язи, при намаганні організму підтримудіон; вати кровообіг «життєво важливих» органів, наj) поналрестат [№72702-95-5 за Реєстром], приклад, мозку та серця, в умовах зниженої продуякий являє собою 1-фталазиноцтову кислоту, 3ктивності серця. Проте цей початковий адаптивний [(4-бром-2-фторфеніл)метил]3,4-дигідро-4-оксомеханізм може призвести з часом до підвищеного (9СІ) і відомий також як сталіл або статил; навантаження серцевого м'яза при скороченні k) ONO-2235, який являє собою 3(опору скорочуванню шлуночків) та утруднення тіазолідиноцтову кислоту, 5-[(2Е)-2-метил-3-фенілроботи серця, та тим самим посилюючи скорочу2-пропеніліден-4-оксо-2-тіоксо-, (5Z)-(9CI); вальну дисфункцію та впливаючи на перехід від l) GP-1447, який являє собою {3-[(4,5,7компенсованої до некомпенсованої серцевої нетрифторбензотіазол-2-іл)метил]-5достатності. Довготривале порушення або втрата метилфенілоцтову кислоту}; активності серцевого м'яза призводить до розвитку m) CT-112, який являє собою 5-(3-етокси-4хронічної серцевої недостатності (CHF). пентилоксифеніл)-2,4-тіазолідиндіон; Інший аспект цього винаходу стосується фарn) BAL-ARI 8, який являє собою гліцин, Ν[(7мацевтичної композиції, яка містить карбонову фтор-9-οκοο-9Η-ксантен-2-іл)сульфоніл]-N-метилкислоту формули (І) та щонайменше один інший (9СІ), [№124066-40-6 за Реєстром]; лікарський засіб (зокрема, протидіабетичний зао) AD-5467, який являє собою 2,3-дигідро-2,8сіб). Відповідно до одного варіанта здійснення біс(1-метилетил)-3-тіоксо-4Н-1,4-бензоксазин-4згадані інші протидіабетичні засоби вибрані з груоцтову кислоту у формі хлориду (4Н-1,4пи, до якої входять або яку складають інсулін (або бензоксазин-4-оцтова кислота, 2,3-дигідро-2,8імітатори інсуліну), інгібітори альдозоредуктази, біс(1-метилетил)-3-тіоксо-(9СІ)); інгібітори альфа-глюкозидази, сульфонілсечовини, р) ZD5522, який являє собою (3',5'-диметил-4'бігуаніди (наприклад, метформін), тіазолідини (нанітрометилсульфоніл-2-(2-толіл)ацетанілід); приклад, піоглітизизон, розиглітазон) або агоністи q) 3,4-дигідро-2,8-діізопропіл-3-тіоксо-2Н-1,4PPARs, або інгібітори c-Jun-кінази або GSK-3. бензоксазин-4-оцтова кислота; До інсулінів, корисних у способі за цим винаr) 1-[(3-бром-2-бензофураніл)сульфоніл]-2,4ходом, належать швидкодіючі інсуліни, інсуліни імідазолідиндіон (М-16209); помірної тривалості дії, інсуліни пролонгованої дії s) NZ-314, який являє собою 1та комбінації інсулінів помірної та швидкої дії. імідазолідиноцтову кислоту, 3-[(3нітрофеніл)метил]-2,4,5-триоксо-9(СІ) [№12804399-2 за Реєстром]; 35 85405 36 t) 1-фталазиноцтова кислота, 3,4-дигідро-4тів. Оптимальні умови проведення реакцій можуть оксо-3-[(5-трифторметил)-2-бензотіазоліл]-метил]; варіювати залежно від застосовуваних конкретних u) M-79175, який являє собою спіро[4Н-1реагентів або розчинників, але фахівець у галузі бензопіран-4,4'-імідазолідин] -2' ,5'-діон; 6-фторможе визначити такі умови шляхом звичайних 2,3-дигідро-2-метил-, (2R, 4S)-(9CI); процедур оптимізації. ν) SPR-210, який являє собою 2Н-1,4Сполуки формули (І) одержують із застосубензотіазин-2-оцтову кислоту, 3,4-дигідро-3-оксованням нижчезазначених загальних способів та 4-[(4,5,7-трифтор-2-бензотіазоліл)метил]-(9СІ); методик. w) спіро[піролідин-3,6'(5'Н)-піроло[1,2,3Карбонові кислоти (І), подані як приклади здійdе][1,4]бензоксазин]-2,5,5'-трион, 8'хлор-2',3'снення цього винаходу, можна одержати з легкодигідро-(9СІ) (відомий також як AND 138 або 8доступних ви хідних матеріалів, застосовуючи опихлор-2' ,3'-дигідроспіро[піролізин-3,6' (5Н)-піролосані нижче загальні способи та методики. Мається [1,2,3-de]-[1,4]бензоксазин]2,5,5'-трион); на увазі, що у випадках, де вказано типові експех) 6-фтор-2,3-дигідро-2',5'-діоксо-(2S-цис)риментальні умови або умови, яким віддається спіро[4Н-1-бензопіран-4,4'-імідазолідин]-2перевага (тобто температура проведення реакцій, карбоксамід (відомий також як SNK-860) час, молярні кількості реагентів, розчинники тощо), або фармацевтично прийнятні солі однієї або можна, якщо не зазначено інше, застосовувати кількох цих сполук. також інші умови експериментів. Оптимальні умоДо інгібіторів альдозоредуктази за цим винави проведення реакцій можуть варіювати залежно ходом, яким віддається більша перевага, налевід застосовуваних конкретних реагентів або розжать міналрестат, толрестат, сорбініл, метосорбічинників але фахівець у галузі може визначити ніл, зополрестат, епалрестат, зенарестат, такі умови шляхом звичайних процедур оптимізаімірестат та поналрестат або їхні фармацевтично ції. прийнятні солі. Як правило, карбонові кислоти формули (І) за цим винаходом можна одержати з легкодоступних До інгібіторів a-глюкозидази, придатних для вихідних матеріалів. В разі відсутності таких вихідзастосування в способі за цим винаходом, налених матеріалів на ринку їх можна одержати станжать міглітол та акарбоза або їхні фармацевтично прийнятні солі. дартними способами синтезу. Для одержання сполук формули (І) можна використовувати способи, До засобів на основі сульфонілсечовин, приописані нижче у Прикладах. датних для застосування в способі за цим винахоЗгідно з загальним способом, карбонові кислодом, належать гліпизид, глібурид (глібенкламід), ти за формулою (І) можна одержати шляхом почахлорпропамід, толбутамід, толазамід та глімепірид або їхні фармацевтично прийнятні солі. ткового відіщепленння групи захисту від сполукпопередників (l') (дивись Схему 1 нижче), де В Відповідно до варіанта, якому віддається пе(конкретніше, B1-22), R1 та А відповідають поданим ревага, згаданий додатковий активний агент вибвище визначенням та група D' є захищеною форраний із групи, до якої входять інсуліни швидкої дії, мою D, що відповідає поданому вище визначенню; інсуліни помірної тривалості дії, інсуліни пролонгованої дії та комбінації інсулінів помірної тривалості наприклад, якщо D є залишком орто-гідроксибензойної кислоти, то як сполуку D' застосовують дії та швидкої дії, міналрестат, толрестат, сорбініл, 2,2-диметил-4-оксо-4Н-1,3-бензодіоксин-4-он. сорбініл, зополрестат, епалрестат, зенарестат, імірестат, поналрестат, ONO-2235, GP-1447, СТ112, BAL-ARI 8, AD-5467, ZD5522, М-16209, NZ314, М-79175, SPR-210, AND 138 або SNK-860, міглітол, акарбоз, гліпізид, глібурид, хлорпропамід, толбутамід, толазамід та глімепририд. Ще одним аспектом винаходу є спосіб одержання карбонових кислот формули І. Карбонові кислоти за цим винаходом можна одержати з легкодоступних вихідних матеріалів, застосовуючи описані нижче загальні способи та методики. Мається на увазі, що у випадках, де вказано типові експериментальні умови або умови, яким віддається перевага (тобто температура проведення реакцій, час, молярні кількості реагенГрупа В1-22 є будь-якою з поданих нижче груп: тів, розчинники тощо), можна, якщо не зазначено інше, застосовувати також інші умови експеримен 37 85405 Фахівцям у галузі органічного синтезу зрозуміло, що успішне застосування цих способів та способів, описаних нижче, не залежить від сумісності замісників при інших частинах молекул. Можуть виявитися потрібними заміни груп захисту та/або зміни послідовності етапів, описаних у цьому документі. Для фа хівців у галузі зрозуміло, що деякі реакції, наприклад, одержання похідних формули (II) (Схема 2), найкраще виконувати, коли потенційно реакційноздатна функціональна група у молекулі є екранованою або захищеною; це забезпечує уникнення побічних реакцій та підвищення виходу у бажаній реакції. Приклади груп захисту та усі способи введення та відщеплення таких груп можна знайти у монографіях Коценського [Philip J. Kocienski, in "Protecting Groups", Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994] та Гріні та Вутса [Theodora W. Greene and Peter G.M. Wuts in "Protective Groups in Organic Synthesis", 3rd edition, John Wiley & Sons Inc., 1999 (NY)]. Необхідність та добір груп захисту для конкретних реакцій відомі фа хівцям у галузі; ці моменти залежать від природи функціональної групи, яку слід захищати (гідроксил, аміногрупа, карбоксил тощо), будови та стабільності молекули, частиною якої є замісник, та від умов проведення реакції. Похідні карбонових кислот за формулою (l') можна одержати трьома різними шляхами. Як показано на Схемі 2, перший шлях одержання похідних карбонових кислот за формулою (l') включає відновлювальне алкілування захищеної похідної 38 карбонової кислоти формули (II) похідною алкіну формули (III), причому замісники FG похідної (II) мають такі значення: - функціональна група FG1 має значення -NH2 (амін) або - функціональна група FG2 має значення CH2NH2 (метиленамін), та FG похідної (III) є - функціональна група FG3 має значення СНО (альдегід). Реакцію відновлювального алкілування можна виконувати із застосуванням утворення іміну у розчиннику, такому як толуол, в умовах азеотропного видалення води протягом кількох годин, наприклад від 1год до 24год, з подальшою реакцією відновлення із застосуванням, наприклад, боргідриду натрію, триацетоксиборгідриду натрію або ціаноборгідриду натрію, відповідно до варіанта, якому віддається перевага, боргідриду натрію, у розчиннику, наприклад, у суміші толуолу з метанолом, протягом кількох годин, наприклад від 1год до 24год, при підвищенні температури від 0°С до 50°С. Відповідно до альтернативного варіанта, відновлювальне алкілування можна виконувати за одно- або двостадійною методикою, застосовуючи, наприклад, триацетоксиборгідрид натрію, ціаноборгідрид натрію, у розчиннику, такому як 1,2дихлоретан, у присутності оцтової кислоти протягом кількох годин, наприклад, від 1год до 24год, при підвищенні температури від кімнатної до 50°С. За іншим альтернативним варіантом, похідні формули (II) можна заміщувати гр упою FG3, після 39 85405 40 чого похідні (III) можна заміщувати групами FG1 мід, йодид, хлорид, відповідно до варіанта, якому або FG2. віддається перевага, бромід або хлорид, або суПохідні амінів формули (IV) можна обробляти льфонат, наприклад, мезилат або тозилат, то реапохідними формули (V) і одержувати сполуки фокцію з похідними формули (IV) можна виконувати рмули (l'), як показано на Схемі 2. Групу R' похідіз застосуванням гідриду натрію у полярному апних формули (V), придатну для одержання сполуротонному розчиннику, такому як ДМСО, при кімки формули (l'), може добрати фахівець у даній натній температурі протягом 2-24год. Якщо похідгалузі. Фахівці можуть також добрати відповідну ними формули (V) є сполуки R-FG5, де FG5 має груп у R' для одержання вказаної вище групи R, значення -SO2CI, або R-FG8, де FG8 має значення після стадії відновлення, описаної нижче. Якщо у -СОСІ, то реакцію з похідними формули (IV) можна похідних формули (V) R' є -FG3, то відновлювальвиконувати із застосуванням основи, наприклад, не алкілування амінопохідними формули (IV) можтриетиламіну, діізопропілетиламіну, аміну, прищена виконувати із застосуванням відновлювальних пленого до полімеру, наприклад, морфоліну на реагентів, наприклад, триацетоксиборгідриду наполімерному субстраті, у розчиннику, такому як трію або ціаноборгідриду натрію, відповідно до ДХМ або піридин, без застосування додаткової варіанта, якому віддається перевага, триацетокоснови при кімнатній температурі протягом 2сиборгідриду натрію, у розчиннику, такому як 1,224год. Якщо похідними формули (V) є сполуки Rдихлоретан, протягом кількох годин, наприклад, FG6, де FG6 є гр упа R-N=C=O, то реакцію з похідвід 1год до 24год, при підвищенні температури від ними формули (IV) можна виконувати із застосукімнатної до 70°С. Якщо похідні формули (V) місванням або без застосування основи, наприклад, тять групу R-FG4, де FG4 визначено як відщеплюдіізопропілетиламіну, у розчиннику, такому як вану гр упу (LG), наприклад, галоген, такий як броDCM, при кімнатній температурі протягом 2-24год. Другий спосіб одержання похідних карбонових кислот за формулою (l') показано на Схемі 3. Проміжні сполуки формули (VI) можна одержати шляхом проведення реакції відновлювального алкілування між захищеною похідною карбонової кислоти формули (II) та похідними формули (V), де FG у сполуці (II) є FG3 та FG у сполуці (V) є FG1. Відновлювальне алкілування можна виконувати за одно- або двостадійною схемою, застосовуючи відновлювальні реагенти, наприклад, триацетоксиборгідрид натрію, ціаноборгідрид натрію або боргідрид натрію, відповідно до варіанта, якому віддається перевага, триацетоксиборгідрид натрію, у розчиннику, такому як 1,2-дихлоретан, у присутності оцтової кислоти протягом кількох годин, наприклад, від 1год до 24год, при кімнатній температурі. За альтернативним способом, реакцію відновлювального алкілування можна виконувати з утворенням іміну у розчиннику, такому як толуол, в умовах азеотропного видалення води протягом кількох годин, наприклад, від 1год до 24год, із подальшою реакцією відновлення із застосуванням, наприклад, боргідриду натрію, триацетоксиборгідриду натрію або ціаноборгідриду натрію, відповідно до варіанта, якому віддається перевага, боргідриду натрію, у розчиннику, наприклад, у суміші толуолу з метанолом, протягом кі лькох годин, наприклад від 1год до 24год, при підвищенні температури від 0°С до 50°С. За іншим альтернативним варіантом, похідні формули (II) можна заміщувати гр упами FG1 або FG2, після чого похідні формули (V) можна заміщува ти групою FG3. За ще одним альтернативним варіантом, замість застосування реакції відновлювального алкілування, проміжну сполуку формули (VI) можна одержати за двостадійною методикою шляхом проведення реакції захищеної похідної сполуки карбонової кислоти формули (II) зі сполукою формули (V) з одержанням похідної сполуки аміду формули (VII), причому група FG похідної сполуки (II) є FG1 або FG2, а група FG похідної сполуки (V) є FG7, визначена як -СООН, або FG8, визначена як -СОСІ, відповідно до варіанта, якому віддається перевага, FG8, у розчиннику, такому як DCM, у присутності основи, такої як діізопропілетиламін, протягом кількох годин, наприклад, від 1год до 24год, при підвищенні температури від 0°С до кімнатної; після цього проводять реакцію з відновлювальними реагентами, такими як ВН3, у розчиннику, такому як THF, протягом кількох годин, наприклад, від 1год до 24год, при підвищенні температури від кімнатної до точки кипіння. За ще одним альтернативним варіантом, похідні сполуки формули (II) можна заміщува ти FG7 або FG8, а 41 85405 42 потім заміщувати похідні сполуки формули (V) (III) є група FG7, то реакцію з похідними сполуками групою FG1. формули (VI) можна виконувати із застосуванням Потім похідні сполуки формули (VI) можна обагентів сполучення, таких як EDC/HOBT, у присутробити похідними сполуками формули (III) і одерності DIEA у розчиннику, такому як DCM, протягом жати сполуки формули (l'), як показано на Схемі 3. кількох годин, наприклад, від 1год до 24год, при Якщо замісником FG у похідних сполуках формули кімнатній температурі. Якщо замісником FG у похі(III) є гр упа FG3, то відновлювальне алкілування дних сполуках формули (III) є гр упа FG8 або FG5, похідних сполук формули (VI) можна виконувати із то реакцію з похідними сполуками формули (VI) застосуванням відновлювальних реагентів, наприможна виконувати із застосуванням основи, наклад, триацетоксиборгідриду натрію або ціаноборприклад, діізопропілетиламіну або триетиламіну, у гідриду натрію, відповідно до варіанта, якому відрозчиннику, такому як DCM, THF або піридин, без дається перевага, триацетоксиборгідриду натрію, застосування додаткової основи, відповідно до у розчиннику, наприклад, у 1,2-дихлоретані, протяваріанта, якому віддається перевага, у піридині, гом кількох годин, наприклад, від 1год до 24год, протягом кількох годин, наприклад від 1год до при підвищенні температури від кімнатної до 70°С. 24год, при підвищенні температури від кімнатної Якщо замісником FG у похідних сполуках формули до 60°С. Третій спосіб одержання похідних сполук карбонових кислот за формулою (I') показано на Схемі 4. Проміжну сполуку формули (VIII) можна одержати шляхом проведення реакції відновлювального алкілування між похідною сполукою алкіну формули (III) та сполукою формули (V), де FG у похідній сполуці (III) є FG3 та FG у похідній сполуці (V) є FG1. Відновлювальне алкілування можна виконувати за одно- або двостадійною схемою, застосовуючи відновлювальні реагенти, наприклад, триацетоксиборгідрид натрію, ціаноборгідрид натрію або боргідрид натрію, відповідно до варіанта, якому віддається перевага, триацетоксиборгідрид натрію, у розчиннику, такому як 1,2-дихлоретан, у присутності оцтової кислоти протягом кількох годин, наприклад, від 1год до 24год, при кімнатній температурі. За альтернативним способом, реакцію відновлювального алкілування можна виконувати з утворенням іміну у розчиннику, такому як толуол, в умовах азеотропного видалення води протягом кількох годин, наприклад, від 1год до 24год, з подальшою реакцією відновлення із застосуванням, наприклад, боргідриду натрію, триацетоксиборгідриду натрію або ціаноборгідриду натрію, відповідно до варіанта, якому віддається перевага, боргідриду натрію, у розчиннику, такому як суміш толуолу з метанолом, протягом кількох годин, наприклад від 1год до 24год, при підвищенні температури від 0°С до 50°С. За іншим альтернативним варіантом, похідні формули (III) можна заміщувати гр упами FG1 або FG2, після чого похідні формули (V) можна заміщувати гр упою FG3. Потім похідні формули (VIII) можна обробити похідними сполуками формули (II) і одержати сполуки формули (I'), як показано на Схемі 4. Якщо замісником FG у похідних сполуках формули (II) є група FG3, то відновлювальне алкілування похідних формули (VIII) можна виконувати із застосуванням відновлювальних реагентів, таких як триацетоксиборгідрид натрію або ціаноборгідрид натрію, відповідно до варіанта, якому віддається перевага, триацетоксиборгідрид натрію, у розчиннику, такому як 1,2-дихлоретан, протягом кількох годин, наприклад, від 1год до 24год, при підвищенні температури від кімнатної до 70°С. Якщо замісником FG у по хідних сполук формули (II) є група FG7, то реакцію з похідними сполуками формули (VIII) можна виконувати із застосуванням агентів сполучення, таких як EDC/HOBT, у присутності DIEA у розчиннику, такому як DCM, протягом кількох годин, наприклад, від 1год до 24год, при кімнатній температурі. Якщо замісником FG у похідних сполуках формули (II) є гр упа FG8 або FG5, то реакцію з похідними сполуками формули (VIII) можна виконувати із застосуванням основи, наприклад, діізопропілетиламіну або триетиламіну, у розчиннику, такому як DCM, THF або піридин, без застосування додаткової основи, відповідно до варіанта, якому віддається перевага, у піридині, протягом кількох годин, наприклад від 1год до 24год, при підвищенні температури від кімнатної 43 85405 44 до 60°С; або за альтернативним варіантом, із заспіввідношенні, наприклад, 1:1, протягом кількох стосуванням основи, такої як карбонат калію, у годин, наприклад, від 1год до 24год, при кімнатній розчиннику, такому як суміш діоксану з водою у температурі. Сполуки формули (II), формули (III) та формули (V) або є наявними на ринку, або можуть бути одержані стандартними синтетичними способами, як описано нижче у Прикладах. Похідні сполуки карбонових кислот (I'), де D' відповідає поданому вище визначенню, можна одержати після стадії відщеплення захисної групи, як показано на Схемі 1, згідно зі стандартними принципами синтезу. Похідні карбонових кислот (I'), які містять групу простого ефіру, наприклад, В10, можна одержати після стадії відщеплення захисної групи, як показано на Схемі 1, згідно зі стандартними принципами синтезу, як описано нижче у Прикладах. Похідні сполуки формули (III) та проміжні сполуки формули (I'), формули (IV) та формули (VIII), відповідно до варіанта, якому віддається перевага, сполуки формули (III), можна одержати шляхом проведення реакції перехресного сполучення за Соногасіра (Sonogashira) із заміщеним алкіном та арильною групою, заміщеною відщеплюваною групою, такою як Br, СІ, І, OMs, OTf, у присутності домішок, таких як солі міді (І), у поєднанні з паладієвими каталізаторами (наприклад, тетракіс(трифенілфосфін)-паладієм) та амінами (наприклад, триетиламіном). Умови реакції, яким віддається перевага, включають застосування броміду міді (І), тетракіс(трифенілфосфін)-паладію у триетиламіні, наприклад, при 90°С. Нові проміжні сполуки формули (I') вибрані з групи, яку складають: 6-[{4-[(4бутилфеніл)етиніл]бензил}(гексил)аміно]-2,2диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-4-он; метил-5-[{4-[(4бутилфеніл)етиніл]бензил}(гексил)аміно]-2гідроксибензоат; (E)-N-{4-[(4-бутилфеніл)етиніл]бензил}-N-(2,2диметил-4-оксо-4Н-1,3-бензодіоксин-6-іл)-2фенілетиленсульфонамід; метил-4-({{4-[(4-бутилфеніл)етиніл]бензил}[2(4-хлорфеніл)етил]аміно}-метил)-бензоат; метил-{4-[({[(4-третбутилфеніл)аміно]карбоніл}{4-[(4бутилфеніл)етиніл]бензил}аміно)метил]фенокси}ацетат; 6-[{4-[(4-бутилфеніл)етиніл]бензил}(3фенілпропіл)аміно]-2,2-диметил-4Н-1,3бензодіоксин-4-он; метил-{4-[({4-[(4бутилфеніл)етиніл]бензил}{[(Е)-2-фенілвініл]сульфоніл}аміно)-метил]фенокси}ацетат; 6-[{4-[(4-бутилфеніл)етиніл]бензил}(1нафтилметил)аміно]-2,2-диметил-4Н-1,3бензодіоксин-4-он; метил-[4-({{4-[(4бутилфеніл)етиніл]бензил}[(циклогексиламіно)карбоніл]аміно}-метил)фенокси]ацетат; метил-[4-({{4-[(4бутилфеніл)етиніл]бензил}[(пропіламіно)карбоніл]аміно}-метил)фенокси]ацетат; метил-[4-({{4-[(4-бутилфеніл)етиніл]бензил}[(4ціаноаніліно)карбоніл]-аміно}метил)фенокси]ацетат; 6-((4-трет-бутилбензил){4-[(4бутилфеніл)етиніл]бензил}аміно)-2,2-диметил-4Н1,3-бензодіоксин-4-он; метил-(4-{[{4-[(4-бутилфеніл)етиніл]бензил}(2тієнілсульфоніл)аміно]-метил}-фенокси)ацетат; 6-[(1-{4-[(4бутилфеніл)етиніл]феніл}пентил)окси]-2,2диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-4-он; метил-(4-{[{4-[(4бутилфеніл)етиніл]бензил}(етилсульфоніл)аміно]метил}-фенокси)-ацетат; N-{4-[(4-бутилфеніл)етиніл]бензил}-N-гексил2,2-диметил-4-оксо-4Н-1,3-бензодіоксин-6карбоксамід; 4-[(4-бутилфеніл)етиніл]-N-[(2,2-диметил-4оксо-4Н-1,3-бензодіоксин-6-іл)метил]-Nгексилбензамід; 7-[{4-[(4бутилфеніл)етиніл]бензил}(гексил)аміно]-2,2диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-4-он; метил-5-[{4-[(4бутилфеніл)етиніл]бензил}(гексил)аміно]-2фторбензоат; N-{2-[(4-бутилфеніл)етиніл]бензил}-N-гексил2,2-диметил-4-оксо-4Н-1,3-бензодіоксин-6карбоксамід; 4-бром-N-(3-циклопентилпропіл)-N-(2,2диметил-4-оксо-4Н-1,3-бензодіоксин-7-іл)бензамід; 45 85405 46 N-(3-циклопентилпропіл)-N-(2,2-диметил-4метил-5-[{4-[(4оксо-4Н-1,3-бензодіоксин-7-іл)-4-[(4етилфеніл)етиніл]бензил}(гексил)аміно]-2фтор феніл)етиніл]бензамід; фторбензоат; 4-[(4-бутилфеніл)етиніл]-N-(3метил-5-[{4-[(4-третциклопентилпропіл)-N-(2,2-диметил-4-оксо-4Н-1,3бутилфеніл)етиніл]бензил}(гексил)аміно]-2бензодіоксин-7-іл)бензамід; фторбензоат; N-[(2,2-диметил-4-оксо-4Н-1,3-бензодіоксин-6метил-5-{[4-[(4іл)метил)-4-[(4-фторфеніл)етиніл]-Nбутилфеніл)етиніл](гексил)аніліно]метил}-2гексилбензамід; фторбензоат; 4-[(4-хлорфеніл)етиніл]-N-[(2,2-диметил-4N-[(2,2-диметил-4-оксо-4Н-1,3-бензодіоксин-7оксо-4Н-1,3-бензодіоксин-6-іл)метил]-Nіл)метал]-N-{4-[(4-гексилфеніл)етиніл]феніл}-3,3гексилбензамід; диметилбутанамід; метил-2-фтор-5-{гексил[4метил-5-[{4-[(4(фенілетиніл)бензил]аміно}бензоат; бутилфеніл)етиніл]бензил}(ізобутил)аміно]-26-({4-[(4фторбензоат; хлорфеніл)етиніл]бензил}(гексил)аміно)-2,2метил-5-{[{4-[(4диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-4-он; бутилфеніл)етиніл]бензил}(гексил)аміно]карбоніл}6-(гексил {4-[(42-фторбензоат; метоксифеніл)етиніл]бензил}аміно)-2,2-диметилметил-5-[{4-[(44Н-1,3-бензодіоксин-4-он; бутилфеніл)етиніл]бензоїл}(гексил)аміно]-26-[гексил(4-{[4фторбензоат; (трифторметил)феніл]етиніл}бензил)аміно]-2,2метил-5-[({4-[(4диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-4-он; бутилфеметиловий складний ефір 5-{[4-(4-бутилніл)етиніл]феніл}сульфоніл)(гексил)аміно]-2фенілетиніл)-бензил]-циклопентилметил-аміно}-2фторбензоат; фтор-бензойної кислоти; метил-5-{[{4-[(4метил-5-[{4-[(4-бутилфеніл)етиніл]бензил}(3,3бутилфеніл)етиніл]бензоїл}(гексил)аміно]метил}-2диметилбутил)аміно]-2-фторбензоат; фторбензоат; 6-((циклопентилметил){4-[(4метил-5-{[({4-[(4метоксифеніл)етиніл]бензил}аміно)-2,2-димeтилбутилфе4Н-1,3-бензодіоксин-4-он; ніл)етиніл]феніл}сульфоніл)(гексил)аміно]-метил}метил-5-((циклопентилметил){4-[(42-фторбензоат; метоксифеніл)етиніл]-бензил}аміно)-2метил-5-{{4-[(4гідроксибензоат; бутилфеметил-5-({4-[(4ніл)етиніл]бензил}[(пропіламіно)карбоніл]аміно}-2бутилфеніл)етиніл]бензил}(етил)аміно)-2фторбензоат; фторбензоат; метил-5-{{4-[(46-(гексил{4-[(4бутилфеніл)етиніл]бензил}[(циклогексиламіно)пропілфеніл)етиніл]бензил}аміно)-2,2-диметил-4Нкарбоніл]аміно}-2-фторбензоат; 1,3-бензодіоксин-4-он; 4-[(4-хлорфеніл)етаніл]-N-(3метил-5-(гексил{4-[(4циклопентилпропіл)-N-(2,2-диметил-4-оксо-4Н-1,3пропілфеніл)етиніл]бензил}аміно)-2бензодіоксин-7-іл)бензамід. гідроксибензоат; Додаткові проміжні сполуки, придатні для одеметил-5-[{4-[(4ржання проміжних сполук формули (I'), вибрані з бутилфеніл)етиніл]бензил}(пентил)аміно]-2групи, яку складають: фторбензоат; метил-{4-[({4-[(4метил-5-[{4-[(4бутилфебутилфеніл)етиніл]бензил}(метил)аміно]-2ніл)етиніл]бензил}аміно)метил]фенокси}ацетат; фторбензоат; 2,2-диметил-6-нітро-4Н-1,3-бензодіоксин-4-он; метил-5-[{4-[(46-аміно-2,2-диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-4-он;бутилфе6-({4-[(4-бутилфеніл)етиніл]бензил}аміно)-2,2ніл)етиніл]бензил}(циклопропілметил)аміно]-2диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-4-он; фторбензоат; {4-[(4-бутилфеніл)етиніл]бензил}[2-(4метил-5-{бутил[4-(фенілетиніл)бензил]аміно}хлорфеніл)етил]амін; 2-фторбензоат; 1-{4-[(4-бутилфеніл)етиніл]феніл}-1-пентанол; метил-2-фтор-5-{[42,2-диметил-4-оксо-4Н-1,3-бензодіоксин-6(фенілетиніл)бензил](пропіл)аміно}бензоат; карбонова кислота; метил-2-фтор-5-[{4-[(4N-{4-[(4-бутилфеніл)етиніл]бензил}-1фтор феніл)етиніл]бензил}-(гексил)аміно]бензоат; гексанамін; метил-2-фтор-5-(гексил{4-[(42,2-диметил-4-оксо-4Н-1,3-бензодіоксин-6пропілфеніл)етиніл]-бензил}аміно)бензоат; карбальдегід; метил-5-({4-[(4-бутилфеніл)етиніл]бензил}{[26-[(гексиламіно)метил]-2,2-диметил-4Н-1,3(етоксикарбоніл)-циклопропіл]метил}аміно)-2бензодіоксин-4-он; фторбензоат; 7-[4-(4-бутил-фенілетиніл)-бензиламіно]-2,2диметил-бензо[1,3]діоксин-4-он; 47 85405 48 метил-5-({4-[(4тивну кількість активного інгредієнта, порівнянну з бутилфеніл)етиніл]бензил}аміно)-2-фторбензоат; діапазоном призначених для застосування добоN-{2-[(4-бутилфеніл)етиніл]бензил}-1вих доз. гексанамін; При застосуванні похідних сполук карбонових 3-циклопентил-N-(2,2-диметил-4-оксо-4Н-1,3кислот за цим винаходом як лікарських засобів бензодіоксин-7-іл)пропанамід; вони, як правило, застосовуються у формі фарма7-[(3-циклопентилпропіл)аміно]-2,2-диметилцевтичних композицій. Такі композиції можна виго4Н-1,3-бензодіоксин-4-он; товляти способами, добре відомими у фармацев4-[(4-хлорфеніл)етиніл]бензойна кислота; тичній практиці, і вони можуть містити метил-2-фтор-5-{[4щонайменше одну активну сполуку. Як правило, (фенілетиніл)бензил]аміно}бензоат; сполуки за цим винаходом застосовуються у фра6-({4-[(4-хлорфеніл)етиніл]бензил}аміно)-2,2мацевтично ефективній кількості. Реальну застодиметил-4Н-1,3-бензодіоксин-4-он; совуван у кількість сполуки, як правило, визначає 6-({4-[(4-метоксифеніл)етиніл]бензил}аміно)лікар з урахуванням релевантних обставин, в тому 2,2-диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-4-он; числі стану, що підлягає лікуванню, обраного спо2,2-диметил-6-[(4-{[4собу застосування, конкретної застосовуваної (трифторметил)феніл]етиніл}бензил)аміно]-4Н-1,3сполуки, віку, маси тіла та реакції конкретного пабензодіоксин-4-он; цієнта, тяжкості симптомів захворювання у пацієн2,2-диметил-6-({4-[(4та то що. пропілфеніл)етиніл]бензил}аміно)-4Н-1,3Фармацевтичні композиції за цим винаходом бензодіоксин-4-он; можна вводити в організм пацієнта різними спосометил-2-фтор-5-(гексиламіно)бензоат; бами, в тому числі пероральним, ректальним, че4-[(4-бутилфеніл)етиніл]бензоїлхлорид; резшкірним, підшкірним, внутрішньовенним, внутметил-5-[[(4рішньом'язовим та назальним способами. бромфеніл)сульфоніл](гексил)аміно]-2Композиції для перорального застосування мофторбензоат; жуть мати форму недозованих рідких розчинів або метил-2-фтор-5-[(гексиламіно)метил]бензоат; суспензій або недозованих порошків. Проте частіметил-5-{[[(4ше згадані композиції мають форму дозованих бромфеніл)сульфоніл](гексил)аміно]метил}-2одиниць для полегшення точного дозування. Терфторбензоат; мін "дозована одиниця" стосується фізично дис4-[(4-бутилфеніл)етиніл]анілін; кретних одиниць, придатних для однорідного до4-[(4-гексилфеніл)етиніл]анілін; зування лікарського засобу для людей та інших 7-(дибромметил)-2,2-диметил-4Н-1,3ссавців, причому кожна одиниця містить певну бензодіоксин-4-он; кількість активної сполуки, розраховану на досяг2,2-диметил-4-оксо-4Н-1,3-бензодіоксин-7нення бажаного терапевтичного ефекту, в комбікарбальдегід; нації з придатним фармацевтичним наповнюва7-({4-[(4-гексилфеніл)етиніл]аніліно}метил)-2,2чем. До типових форм дозованих одиниць диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-4-он. належать заздалегідь наповнені відміряною кількіПри застосуванні карбонових кислот за цим стю рідкої композиції ампули або шприци або дравинаходом як лікарських засобів вони, як правило, же, таблетки, капсули тощо у випадку твердих застосовуються у формі фармацевтичних компокомпозицій. В таких композиціях карбонова кислозицій. Таким чином, цей винахід охоплює також та за цим винаходом є звичайно неосновним комфармацевтичні композиції, які містять сполуку фопонентом (від приблизно 0,1% (мас.) до приблизно рмули (І) та фармацевтично прийнятний носій, 50% (мас), за варіантом, якому віддається переварозріджувач або наповнювач. Фахівцям відома га, від приблизно 1% (мас.) до приблизно 40% широка різномінітність таких носіїв, розріджувачів (мас.)), а решту складають різноманітні носії або або наповнювачів, придатних для виготовлення наповнювачі та те хнологічні допоміжні речовини, фармацевтичних композицій. що сприяють виготовленню бажаної дозованої Сполукам за цим винаходом у сукупності зі форми. звичайно використовуваними допоміжними речоРідкі форми, придатні для перорального завинами, носіями, розріджувачами або наповнювастосування, можуть включати придатні водні або чами може бути надана форма фармацевтичних неводні носії з буферами, суспендувальними та композицій та дозованих одиниць таких композирозподільними речовинами, барвниками, ароматицій, і така форма може застосовуватися у вигляді заторами тощо. Тверді форми можуть включати, призначених для перорального застосування твенаприклад, будь-які з перелічених нижче інгредієнрдих речовин, наприклад, таблеток або заповнетів або сполук аналогічної природи: в'яжучі, наприних капсул, або рідин, наприклад, розчинів, суклад, мікрокристалічну целюлозу, трагантову каспензій, емульсій, еліксирів або капсул, медь або желатин; наповнювачі, наприклад, заповнених цими рідинами, або у вигляді стерилькрохмаль або лактозу, розпушувальні речовини, них ін'єкційних розчинів для парентерального (в наприклад, альгінову кислоту, Примогель або кутому числі для підшкірного) застосування. Такі курудзяний крохмаль; змащувальний агент, наприфармацевтичні композиції та дозовані одиниці клад, стеарат магнію; ковзний агент, наприклад, можуть включати інгредієнти у звичайних співвідколоїдний діоксид кремнію; підсолоджувачі, наприношеннях, із домішками або без домішок додаткоклад, сахарозу або сахарин; або смакоароматичні вих активних речовин або компонентів, і дозовані домішки, наприклад, м'яту, метилсаліцилат або одиниці можуть містити будь-яку придатну ефекапельсиновий ароматизатор. 49 85405 50 Композиції для ін'єкцій звичайно виготовляють подані в наведених нижче прикладах, одержані в на основі стерильного фізіологічного розчину для таких умовах: мас-спектр: LC/MS Waters ZMD ін'єкцій з фосфатним буфером або без нього, або (ESI). Характеристики ЯМР, подані в наведених інших носіїв для ін'єкцій, відомих у практиці. Як нижче прикладах, одержані в таких умовах: 1Hвказано вище, карбонові кислоти формули (І) в ЯМР: Bruker DPX-300МГц. таких композиціях є звичайно неосновним компоПриклади; нентом, вміст якого часто лежить у межах від Приклад 1: 5-[{4-[(40,05% (мас.) до 10% (мас), решту складають згабутилфеніл)eтиніл]бензил}(гексил)аміно)-2даний носій для ін'єкцій та інші компоненти. гідроксибензойна кислота, сіль із N-метил-DОписані вище компоненти композицій для пеглюкаміном (тобто 1-деокси-1рорального застосування або для ін'єкцій подано (метиламіно)глюцитом) лише як приклади. Інші матеріали, а також спосоСтадія а) Одержання 2,2-диметил-6-нітро-4Нби виготовлення та інші питання розглянуто в [Ча1,3-бензодіоксин-4-ону стині 5 монографії Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th Edition, 2000, Marck Publishing Company, Easton, Pennsylvania, вміст якої включено до цього опису шляхом посилання]. Сполуки за цим винаходом можна вводити в організм також у формах пролонгованої дії або з терапевтичних систем пролонгованої дії. Опис типових матеріалів пролонгованої дії також можна знайти в монографії Remington's Pharmaceutical Sciences. Нижче винахід ілюстровано деякими приклаСуміш 2-гідрокси-5-нітробензойної кислоти дами, котрі не слід розглядати як такі, що обмежу(Aldrich, 50,0г, 0,27моль), ацетону (40мл, 0,54моль) ють обсяг винаходу. У прикладах, що додаються, та трифтороцтового ангідриду (TFAA) (Aldrich, застосовуються такі абревіатури: год (години), г 100мл, 0,71моль) у трифтороцтовій кислоті (TFA) (грами), мг (міліграми), ммоль (мілімолі), моль (Aldrich, 300мл) нагрівали зі зворотним холодиль(молі), т.пл. (температура плавлення), екв. (еквіником. Через 1год додавали додаткову кількість валенти), мл (мілілітри), мкл (мікролітри), ESI (іоніацетону (60мл, 0,82моль), і одержану реакційну зація електронним пучком), л (літри), EtOAc (е тисуміш нагрівали зі зворотним холодильником пролацетат), Вос (трет-бутоксикарбоніл), CDCI3 тягом додаткових 48год. Реакційну суміш випарю(дейтерований хлороформ), CD3OD (дейтеровавали під зниженим тиском. Одержаний коричневий ний метанол), CH3CN (ацетонітрил), DBU (діазабітвердий осад розчиняли у DCM (800мл) та промицикло[5.4.0]ундец-7-ен), DCC (дициклогексилкарвали сумішшю водного насиченого розчину бодіїмід), DCM (дихлорметан), DIC NaHCO3 (400мл) та води (400мл). Водний шар (діізопропілкарбодіімід), DIEA (діїзопропілетилаекстрагували DCM (2´400мл). Об'єднані органічні мін), DMAP (4-диметиламінопіридин), DMF (димешари сушили над MgSO4 , а розчинник видаляли тилформамід), DMSO (диметилсульфоксид), під зниженим тиском. Коричневе масло, що залиDMSO-d6 (дейтерований диметилсульфоксид), шилось, розчиняли у холодному пентані (300мл) HOBt (1-гідрокси-6-трифторметилбензотриазол), при0°С, при цьому в осад випадала жовта тверда EDC (1-(3-диметил-аміно-пропіл)-3речовина. Після фільтрування та промивання пенетилкарбодіімід), DCE (1,2-дихлоретан), с-Нех (цитаном одержували 53,8г (88%) вказаної в заголовклогексан), Et2O (діетиловий ефір), EtOH (етанол), ку сполуки у вигляді жовтої твердої речовини. Fmoc (9-флуоренілметоксикарбоніл), і-PrOH (2РХВЕ, Rt: 2,9хв (чистота: 99,8%). 1H ЯМР (CDCl3) пропанол), МеОН (метанол), хв (хвилини), МТВЕ d: 8,88 (d, J=2,8Гц, 1Н), 8,44 (dd, J=9,0Гц, 2,8Гц, (метил-трет-бутиловий простий ефір), NMM (N1Н), 7,14 (d, J=9,0Гц, 1H), 1,80 (s, 6H). метил-морфолін), MW (мікрохвильовий), Pd/C (паСтадія b) Одержання 6-аміно-2,2-диметил-4Нладій на вугіллі), РРh3 (трифенілфосфін), PetEther 1,3-бензодіоксин-4-ону (петролейний ефір), к.т. (кімнатна температура), РуВОРÒ (гексафторфосфат бензотриазол-1-ілокси-трис-піролідинфосфонію), Rt (час утримання), SPE (твердофазна екстракція), TBTU (тетрафторборат 2-(1-N-бензотриазол-1-іл)-1,1,3,3тетраметилуронію), TEA (триетиламін), TFA (трифтороцтова кислота), TFAA (трифтороцтовий ангідрид), THF (тетрагідрофуран). Характеристики високоефективної рідинної хроматографії (HPLC, РХВЕ), подані в наведених нижче прикладах, одержані в таких умовах: До розчину 6-нітро-2,2-диметил-4Н-1,3РХВЕ: колонка Waters Symmetry C 8, бензодіоксин-4-ону (4,1г) у EtOH (30мл) додавали 50мм´4,6мм; УФ детектування (на довжині хвилі, Pd/C (1,947г) у атмосфері азоту. Гідрування викощо забезпечує максимальну чутливість); швиднували протягом 12год при кімнатній температурі, кість потоку: 2мл/хв; методика: 8хв градієнтного використовуючи водень під тиском 10бар (1МПа). елюювання зі зміною складу елюенту від 0,1% TFA Реакційну суміш фільтрували через шар целіту, в Н2О до 0,07% TFA в CH3CN. Характеристики MS, 51 85405 52 промивали EtOH та THF. Фільтрати випарювали у 1,3-бензодіоксин-4-ону (4,00г, 9,1ммоль) у безводвакуумі, і одержували вказану в заголовку сполуку ному DCE (60мл) додавали гексаналь (Aldrich, у вигляді світло-жовтої твердої речовини (3,5г, 1,80мл, 14,6ммоль) та триацетоксиборгідрид натрію (6,17г, 29,1ммоль). Одержану суміш перемі98%). 1H ЯМР (CDCl3) d 7,71 (d, J=8,7Гц, 1Н), 7,15 шували при 70°С протягом ночі. Потім реакційну (d, J=2,6Гц, 1H), 6,83 (dd, J=8,7Гц, 2,6Гц, 1H), 3,44 суміш виливали у воду (60мл) та екстрагували (brs, 2H), 2,63 (s, 6H). Стадія с) Одержання 6-({4-[(4DCM (2´60мл). Об'єднані органічні шари сушили бутилфеніл)етиніл]бензил}аміно)-2,2-диметил-4Ннад MgSO4, розчинники видаляли під зниженим 1,3-бензодіоксин-4-ону тиском, і одержували жовте масло. Після очищення флеш-хроматографією на силікагелі (cHex/EtOAc (9/1)) одержували 4,41г (92%) вказаної в заголовку сполуки у вигляді жовтого масла. РХВЕ, Rt: 6,2 хв (чистота: 100%). LC/MS, M+(ESI): 524,1. 1H ЯМР (CDCl3) d: 7,48 (d, J=8,3Гц, 2H), 7,44 (d, J=8,3Гц, 2Н), 7,25 (d, J=3,0Гц, 1Н), 7,20 (d, J=8,3Гц, 2Н), 7,16 (d, J=8,3Гц, 2Н), 6,86 (dd, J=9,0, 3,0Гц, 1Н), 6,79 (d, J=9,0Гц, 1Н), 4,51 (s, 2H), 3,37 (t, J=7,7Гц, 2H), 2,63 (t, J=7,7Гц, 2H), 1,71 (s, 6H), 1,61 (m, 4H), 1,40-1,25 (m, 8H), 0,94 (t, J=7,3Гц, 3H), 0,90 (t, J=6,7Гц, 3H). Стадія e) Одержання метил-5-[{4-[(4бутилфеніл)етиніл]бензил}(гексил)аміно]-2гідроксибензоату Розчин 4-[(4-бутилфеніл)етиніл]бензальдегіду (5,43г, 20,7ммоль, проміжна сполука, яка може бути одержана за методиками, розкритими у [ЕР 03103780.7]) та 6-аміно-2,2-диметил-4Н-1,3бензодіоксин-4-ону (4,00г, 20,7ммоль) у толуолі (60мл) нагрівали зі зворотним холодильником протягом 3,5год з азеотропним видаленням води. Потім одержану суміш охолоджували до 0°С, і додавали безводний THF (60мл) та МеОН (60мл). Додавали порціями NaBH4 (1,65г, 43,6ммоль), і реакційну суміш перемішували протягом 30хв при 0°С та 45хв при кімнатній температурі. Реакційну суміш виливали у насичений розчин NaCl та екстрагували Et2O. Об'єднані органічні шари сушили До розчину 6-[{4-[(4над MgSO4, розчинники видаляли під зниженим бутилфеніл)етиніл]бензил}(гексил)аміно]-2,2тиском, і одержували неочищений продукт. Осадиметил-4Н-1,3-бензодіоксин-4-ону (4,41г, дженням із суміші EtOAc/MeOH одержували 7,1г 8,4ммоль) у МеОН (500мл) та воді (30мл) додава(75%) вказаної в заголовку сполуки у вигляді жовли водний розчин NaOH (7,0мл, 5-н.). Реакційну того порошку. РХВЕ, Rt: 5,4 хв (чистота: 97,5%). 1H суміш перемішували при кімнатній температурі ЯМР (CDCl3) d: 7,45 (d, J=8,3Гц, 2H), 7,39 (d, протягом 2год, при цьому в осад поступово випаJ=8,3Гц, 2H), 7,28 (d, J=8,3Гц, 2H), 7,15-7,06 (m, дав жовтий порошок. Після фільтрування та про3H), 6,80-6,70 (m, 2H), 4,20 (s, 2H), 4,04 (brs, 1H), мивання водою (2´) одержували вказану в заголо2,57 (t, J=7,7Гц, 2Н), 1,65 (s, 6H), 1,61-1,49 (m, 2H), вку сполуку у вигляді жовтого порошку. PXBE, Rt: 1,37-1,23 (m, 2H), 0,88 (t, J=7,3Гц, 3H). 5,3хв (чистота: 98,7%). LC/MS, M+(ESI): 498,3. 1H Стадія d) Одержання 6-[{4-[(4ЯМР (CDCl3) d: 10,16 (s, 1Н), 7,45 (m, 4H), 7,19 (m, бутилфеніл)етиніл]бензил}(гексил)аміно]-2,25H), 6,94 (dd, J=9,0Гц, 3,0Гц, 1Н), 6,86 (d, J=9,0Гц, диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-4-ону 1H), 4,43 (s, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,28 (t, J=7,5Гц, 2Н), 2,63 (t, J=7,5Гц, 2H), 1,60 (m, 4H), 1,30 (m, 8H), 0,92 (m, 6H). Стадія f) Одержання 5-[{4-[(4бутилфеніл)етиніл]бензил}(гексил)аміно]-2гідроксибензойної кислоти До розчину 6-({4-[(4бутилфеніл)етиніл]бензил}аміно)-2,2-диметил-4Н 53 85405 До розчину метил-5-[{4-[(4бутилфеніл)етиніл]бензил}(гексил)аміно]-2гідрокси-бензоату у МеОН (400мл) та воді (40мл) додавали водний розчин NaOH (6,0мл, 5N). Реакційну суміш перемішували при 60°С протягом ночі. Потім додавали водний розчин НСl (10мл, 5-н.), а розчинники видаляли під зниженим тиском. Одержаний залишок розчиняли у воді та екстрагували Et2O (3´). Об'єднані органічні шари сушили над MgSO4 , розчинник видаляли під зниженим тиском, і одержували жовту тверду речовину. Осадженням із суміші DCM/MeOH одержували 2,17г (вихід по стадіях e та f 53%) вказаної в заголовку сполуки у вигляді бежевого порошку. PXBE, Rt: 4,8 хв (чистота: 99,7%). LC/MS, M+(ESI): 484,4, M-(ESI): 482,2. 1 H ЯМР (CDCl3/CD3OD (15/1)) d: 7,39 (m, 4Н), 7,187,09 (m, 5Н), 6,87 (dd, J=9,0Гц, 3,0Гц, 1Н), 6,78 (d, J=9,0Гц, 1H), 4,38 (s, 2H), 3,22 (t, J=7,5Гц, 2Н), 2,57 (t, J=7,8Гц, 2Н), 1,55 (m, 4H), 1,34-1,21 (m, 8H), 0,90-0,75 (m, 6H). Стадія g) Одержання солі 5-[{4-[(4бутилфеніл)етиніл]бензил}(гексил)-аміно]-2гідрокси-бензойної кислоти з N-метил-Dглюкаміном (тобто 1-деокси-1(метиламіно)глюцитом) До розчину 5-[{4-[(4бутилфеніл)етиніл]бензил}(гексил)аміно]-2гідрокси-бензойної кислоти (1650мг, 3,41ммоль) у свіжодистильованому THF (20мл) додавали розчин N-метил-D-глюкаміну (666мг) у воді (4мл). Додавали воду (200мл), одержаний розчин ліофілізували, і одержували 1,93г (81%) вказаної в заголовку сполуки у вигляді світло-жовтого порошку. РХВЕ, Rt: 4,8хв (чистота: 98,8%). LC/MS, M+(ESI): 484,0, M-(ESI): 482,0. Приклад 2: 5-[{4-[(4бутилфеніл)етиніл]бензил}(гексил)аміно]-2гідроксибензойна кислота, гідрохлорид 54 До розчину 6-[{4-[(4бутилфеніл)етиніл]бензил}(гексил)аміно]-2,2диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-4-ону (240мг, 8,4ммоль) у EtOH (15мл) та воді (1мл) додавали водний розчин NaOH (0,5мл, 5-н.). Реакційну суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 2год. Потім додавали водний розчин НСl (2мл, 5н.), розчинники випарювали під зниженим тиском, і одержували коричневе масло. Це масло розчиняли у воді (10мл) та екстрагували Et 2O (2´10мл). Об'єднані органічні шари сушили над MgSO4, a об'єм розчинника зменшували наполовину під зниженим тиском. Потім додавали розчин НСl у Et2O (2мл, 1М), і осаджувалася бежева тверда речовина. Одержану тверду речовину відфільтровували, промивали Et2O, сушили у вакуумі, і одержували 155мг (65%) вказаної в заголовку сполуки у вигляді бежевого порошку. РХВЕ, Rt: 4,7 хв (чистота: 99,7%). LC/MS, M-(ESI): 482,3. 1H ЯМР (CD3OD) d: 7,87 (d, J=3,0Гц, 1Н), 7,61 (dd, J=9,0Гц, 3,0Гц, 1H), 7,49 (d, J=8,3Гц, 2Н), 7,44 (d, J=8,3Гц, 2Н), 7,30 (d, J=8,3Гц, 2Н), 7,24 (d, J=8,3Гц, 2H), 7,13 (d, J=9,0Гц, 1H), 4,82 (s, 2H), 3,77 (t, J=8,1Гц, 2Н), 2,67 (t, J=7,5Гц, 2H), 1,63 (m, 4H), 1,45-1,33 (m, 8H), 0,96 (m, 6H). Приклад 3: 5-[{4-[(4бутилфеніл)етиніл]бензил}(гексил)аміно]-2гідроксибензойна кислота, сіль із лізином До розчину 5-[{4-[(4бутилфеніл)етиніл]бензил}(гексил)аміно]-2гідрокси-бензойної кислоти (90мг, 0,19ммоль) у свіжодистильованому THF (1мл) додавали розчин L-лізину (Aldrich, 27мг) у воді (1мл). Додавали воду (20мл), одержаний розчин ліофілізували, і одержували 87мг (74%) вказаної в заголовку сполуки у вигляді світло-жовтого порошку. РХВЕ, Rt: 4,9хв 55 85405 56 (чистота: 99,4%). LC/MS, M+(ESI): 483,7, M-(ESI): До розчину (Е)-N-{4-[(4482,1. бутилфеніл)етиніл]бензил}-N-(2,2-диметил-4-оксоПриклад 4: 5-({4-[(44Н-1,3-бензодіоксин-6-іл)-2бутилфеніл)етиніл|бензил}{[(Е)-2-фенілвініл]фенілетиленсульфонаміду (24мг, 0,04ммоль) у сульфоніл}аміно)-2-гідроксибензойна кислота EtOH (1мл) та THF (1мл) додавали водний розчин Стадія а) Одержання (Е)-N-{4-[(4NaOH (0,5мл, 5-н.), і одержану суміш нагрівали при бутилфеніл)етиніл]бензил}-N-(2,2-диметил-4-оксо70°С протягом 2год. Розчинники випарювали під 4Н-1,3-бензодіоксин-6-іл)-2зниженим тиском. Одержаний залишок розчиняли фенілетиленсульфонаміду у DCM та промивали водним насиченим розчином NH4CI та розсолом. Об'єднані органічні шари сушили над MgSO4, фільтрували, а розчинники видаляли під зниженим тиском. Одержаний неочищений продукт (29мг) очищали на колонці із SPE (сорбент NH2-IsoluteÒ 1г, 0,71ммоль/г), як описано нижче: колонку зрівноважували DCM (2´10мл), і виливали неочищений продукт (розведений у 1мл DCM) у колонку. Колонку промивали DCM (2´5мл), потім діоксаном (2´5мл), після чого елюювали вказану в заголовку сполуку розчином НСl у діоксані (2´2мл, 2-н.). Після випарювання НСІ-вмісних фракцій у вакуумі одержували вказану в заголовку сполуку (8мг). РХВЕ, Rt: 5,54хв (чистота: 66,5%). M+(ESI): 564,2. Приклад 5: 4-({{4-[(4бутилфеніл)етиніл]бензил}[2-(4хлорфеніл)етил]аміно}-метил)бензойна кислота, Розчин 6-({4-[(4гідрохлорид бутилфеніл)етиніл]бензил}аміно)-2,2-диметил-4НСтадія а) Одержання {4-[(41,3-бензодіоксин-4-ону (33мг, 0,08ммоль), сульфобутилфеніл)етиніл]бензил}[2-(4-хлорфеніл)нілхлориду b-стиролу (Aldrich, 18мг, 0,09ммоль) та етил]аміну TEA (26мл, 0,19ммоль) у DCM (2мл) перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Додавали трис-амінову смолу (0,5екв., Novabiochem, 3,5ммоль/г), і одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом додаткових 2год. Потім її фільтрували, а одержаний фільтрат промивали двічі водним насиченим розчином хлориду амонію та розсолом. Його сушили над MgSO4, фільтрували та випарювали, і одержували 24мг (53%) вказаної в заголовку сполуки. РХВЕ, Rt: 5,90хв (чистота: 88,9%). 1H Я МР (CDCl3) d: 7,84 (d, J=2,4Гц, 1Н), 7,36-7,54 (m, 11Н), 7,23 (d, J=8,3Гц, 2Н), 7,13 (d, J=8,3Гц, 2Н), 6,85 (d, J=8,7Гц, 1Н), 6,78 (d, J=8,7Гц, 1H), 4,76 (s, 2H), 2,59 (t, J=7,9Гц, 2H), 1,68 (s, 6H), 1,57 (m, 2H), 1,32 (m, 2H), 0,90 (t, Розчин 4-[(4-бутилфеніл)етиніл]бензальдегіду J=7,3Гц, 3H). (2,62г, 10,0ммоль, проміжна сполука, яка може Стадія b) Одержання 5-({4-[(4бутилфеніл)етиніл]бензил}{[(Е)-2бути одержана за методиками, розкритими у [ЕР 03103780.7]) та 2-(4-хлорфеніл)етиламіну (Aldrich, фенілвініл]сульфоніл}-аміно)-2-гідроксибензойної 1,56г, 10ммоль) нагрівали зі зворотним холодилькислоти ником у толуолі (50мл) протягом 12год з азеотропним видаленням води. Одержану суміш випарювали у вакуумі, а одержаний залишок розчиняли у МеОН (60мл) та охолоджували при 0°С. Додавали порціями NaBH4 (567мг, 15,0ммоль), і перемішували реакційну суміш протягом 30хв при 0°С та 3год при кімнатній температурі. Реакційну суміш виливали у насичений розчин NaCl та екстрагували Et2O. Об'єднані органічні шари сушили над MgSO4, розчинники видаляли під зниженим тиском, і одержували неочищений продукт. Після очищення хроматографією на силікагелі (EtOAc/c-Hex 30/70) одержували 2,96г (54%) вказаної в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини. РХВЕ, Rt: 5,0хв (чистота: 99,9%). 57 85405 58 Стадія b) Одержання метил-4-({{4-[(4гували Et2 O. Об'єднані органічні шари сушили над бутилфеніл)етиніл]бензил}[2-(4-хлорфеніл)MgSO4 та випарювали, і одержували 929мг 4-({{4етил]аміно}метил)бензоату [(4-бутилфеніл)етиніл]бензил}[2-(4хлорфеніл)етил]аміно}-метил)бензойної кислоти у вигляді безбарвного масла. Цей продукт розчиняли у Et 2O (30мл), і додавали розчин НСl у діоксані (2мл, 4-н.). Одержаний осад відфільтровували, промивали Et2O та сушили у вакуумі, і одержували 985мг (97%) вказаної в заголовку сполуки у вигляді білого порошку. РХВЕ, Rt: 4,7 хв (чистота: 98,9%). M-(ESI): 534,3; M+(ESI): 536,2. 1H Я МР (DMSO-d 6) d: 13,4 (brs, 1Н), 11,3 (brs, 1H), 8,35-7,28 (m, 16H), 4,82-4,45 (m, 2H), 3,96-4,58 (m, 6H), 2,81 (t, J=7,9Гц, 2H), 1,84-1,68 (m, 2H), 1,60-1,41 (m, 2H), 1,10 (t, J=7,2Гц, 3H). Приклад 6: {4-[({[(4-третбутилфеніл)аміно]карбоніл}{4-[(4-бутилфеніл)етиніл]-бензил}аміно)метил]фенокси}оцтова кислота Стадія а) Одержання метил-[4-[(Е)До розчину {4-[(4-бутилфеніл)етиніл]бензил}[2гідроксііміно)метил]феноксі]ацетату (4-хлорфеніл)етил]аміну (2,85г, 7,1ммоль) та метил-4-формілбензоату (1,16г, 7,1ммоль) у DCE (24мл) додавали однією порцією триацетоксиборгідрид натрію (2,25г, 10,6ммоль), і одержану реакційну суміш перемішували 12год при кімнатній температурі. Реакційну суміш виливали у воду та екстрагували DCM. Об'єднані органічні шари суДо розчину метил-(4-формілфеноксі)ацетату шили над MgSO4, розчинники видаляли під зниже(100г, 0,515моль, проміжна сполука, яка може бути ним тиском, і одержували неочищений продукт. одержана за методиками, описаними у [Bioorg. Після очищення хроматографією на силікагелі Med. Chem. Lett., 2001,11(19), 2589-92]) у метанолі (EtOAc/c-Hex (5/95)) одержували 2,8г (73%) вказа(500мл) при 0-5°С додавали краплями розчин гідної в заголовку сполуки у вигляді білої твердої рохлориду гідроксиламіну (54г) та ацетату натрію 1 речовини. РХВЕ, Rt: 5,0хв (чистота: 99,9%). H (64г) у воді (500мл). Реакційну суміш перемішуваЯМР (CDCl3) d: 7,98 (d, J=8,3Гц, 2Н), 7,51-7,43 (m, ли при кімнатній температурі протягом 6год, потім 4H), 7,36 (d, J=8,3Гц, 2H), 7,29-7,15 (m, 6H), 7,00 (d, розводили водою та фільтрували. Одержану тверJ=8,3Гц, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,68 (s, 2H), 3,64 (s, 2H), ду речовину промивали водою та сушили у вакуу2,83-2,59 (m, 6H), 1,69-1,55 (m, 2H), 1,44-1,30 (m, мі, і одержували вказану в заголовку сполуку (80г, 2H), 0,95 (J=7,2Гц, 3H). 74%). Стадія с) Одержання гідрохлориду 4-({{4-[(4Стадія b) Одержання оцтовокислої солі метилбутилфеніл)етиніл]бензил}[2-(4-хлорфеніл)етил][4-(амінометил)феноксі]-ацетату аміно}метил)бензойної кислоти До розчину метил-4-({{4-[(4бутилфеніл)етиніл]бензил}[2-(4-хлорфеніл)етил]аміно}метил)бензоату (980мг, 1,78ммоль) у МеОН (15мл) додавали водний розчин NaOH (4,5мл, 1N), і одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 12год. Додавали водний розчин НСl (1-н.), і одержану суміш екстра До розчину метил-[4-[(E)гідроксііміно)метил]феноксі]ацетату (30г, 0,14моль) у МеОН (650мл) додавали льодяну оцтову кислоту (6,8г). Одержаний розчин знегажували N2 протягом 30хв, після чого додавали Pd/C (10%, 3г) та гідрували протягом 12год у атмосфері водню під тиском 2бар (0,2МПа). Реакційну суміш випарювали у вакуумі. Неочищений продукт розчиняли в EtOAc (500мл). Тверду речовину, що випадала в осад, відфільтрували та сушили у вакуумі, і одержували 29г (81%) вказаної в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини. 1Н ЯМР (DMSO-d6) d: 7,28 (d, J=8,5Гц, 2Н), 6,88 (d, J=8,6Гц, 2Н), 5,76 (brs, 2H), 4,77 (s, 2H), 3,73 (s, 2Н), 3,68 (s, 3H), 1,81 (s, 3H). Стадія с) Одержання метил-{4-[({4-[(4бутилфеніл)етиніл]бензил}аміно)-метил]феноксі}ацетату 59 85405 Вказану в заголовку сполуку одержували за методикою, описаною у Прикладі 1, стадія с), використовуючи оцтовокислу сіль метил-[4(амінометил)фенокси]ацетату (2,0г, 7,87ммоль) та 4-[(4-бутилфеніл)-етиніл]бензальдегід (2,06г, 7,87ммоль, проміжна сполука, яка може бути одержана за методиками, розкритими у [ЕР 03103780.7]). Одержаний неочищений продукт (2,76г) очищали флеш-хроматографією (EtOAc/cHex (1/4)), і одержували 1,26г (36%) вказаної в заголовку сполуки у вигляді жовтої твердої речовини. РХВЕ, Rt: 4,16хв (чистота: 94,9%). LC/MS, M+(ESI): 442,3. 1H ЯМР (CDCl3) d: 0,91 (t, J=7,2Гц, 3H), 1,34 (qt, J=7,6Гц, 2Н), 1,58 (qt, J=7,7Гц, 2H), 1,83 (brs, 1H), 2,59 (t, J=7,7Гц, 2H), 3,72 (s, 2H), 3,78 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 4,60 (s, 2H), 6,86 (d, J=8,7Гц, 2Н), 7,13 (d, J=8,3Гц, 2Н), 7,25 (d, J=8,7Гц, 2Н), 7,29 (d, J=8,3Гц, 2Н), 7,42 (d, J=8,3Гц, 2Н), 7,46 (d, J=8,1Гц, 2H). Стадія d) Одержання метил-{4-[({[(4-третбутилфеніл)аміно]кабоніл}{4-[(4бутилфеніл)етиніл]бензил}аміно)метил]феноксі}ацетату Розчин метил-{4-[({4-[(4-бутилфеніл)етиніл] бензил }аміно)метил]-феноксі}ацетату (45мг, 0,10ммоль) та 4-трет-бутилфенілізоціанату (Aldrich, 27мг, 0,15ммоль) у DCM (2мл) перемішували при кімнатній температурі протягом ночі у присутності морфолінової смоли (1,5екв., Novabiochem HL, 3,8ммоль/г). Потім додавали трис-амінову смолу (1,2екв., Novabiochem, 3,5ммоль/г), і одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом додаткових 2год. Потім реакційну суміш фільтрували, розчинник видаляли під зниженим тиском, і одержували з кількісним виходом вказану в заголовку сполуку. РХВЕ, Rt: 5,97хв (чистота: 96,3%). M+(ESI): 619,6, M-(ESI): 616,9. 60 Стадія e) Одержання {4-[({[(4-третбутилфеніл)аміно]карбоніл}{4-[(4-бутилфеніл)етиніл]бензил}аміно)метил]феноксі}оцтової кислоти До розчину метил-{4-[({[(4-третбутилфеніл)аміно]карбоніл}{4-[(4-бутилфеніл)етиніл]бензил}аміно)метил]феноксі}ацетату (70мг, 0,11ммоль) у МеОН (1мл) та THF (1мл) додавали водний розчин NaOH (0,5мл, 5-н.), і одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 3год. Потім розчинники видаляли під зниженим тиском. Одержаний залишок розчиняли у EtOAc та промивали водним розчином HCl (1-н.) та розсолом. Органічний шар сушили над MgSO4, видаляли розчинник, і одержували 46мг (67%) вказаної в заголовку сполуки. РХВЕ, Rt: 5,67 хв (чистота: 97,4%). 1H ЯМР (CD3OD) d: 7,48 (d, J=8,3Гц, 2Н), 7,40 (d, J=7,5Гц, 2Н), 7,18-7,33 (m, 10Н), 6,93 (d, J=8,7Гц, 2H), 4,66 (s, 2Н), 4,66 (s, 2Н), 4,54 (s, 2Н), 2,63 (t, J=7,5Гц, 2Н), 1,60 (m, 2H), 1,37 (m, 2H), 1,30 (s, 9H), 0,95 (t, J=7,2Гц, 3H). M+(ESI): 603,4, M(ESI): 601,3. Приклад 7: 5-[{4-[(4бутилфеніл)етиніл]бензил}(3-фенілпропіл)аміно]2-гідрокси-бензойна кислота, гідрохлорид Стадія а) Одержання 6-[{4-[(4бутилфеніл)етиніл]бензил}(3-фенілпропіл)-аміно]2,2-диметил-4Н-1,3-бензодіоксин-4-ону До розчину 6-({4-[(4бутилфеніл)етиніл]бензил}аміно)-2,2-диметил-4Н1,3-бензодіоксин-4-ону (150мг, 0,34ммоль) у безводному DCE (3мл) додавали 3-фенілпропіоновий альдегід (Aldrich, 75мл, 0,51ммоль) та триацетоксиборгідрид натрію (110мг, 0,51ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 24год. Розчинник видаляли під зниженим тиском. Одержаний залишок розчиняли водним розчином NaOH (2мл) та екстрагували Et2 O (6мл). Органічний шар сушили над Na2SO4, а розчинник