Заміщені сполуки піразолу

1. Сполука формули І: R2 R2 ' 2 (19) 1 3 6 6 96427 6 6 C(R )2N(R )CO-, -C(R )2N(R )C(O)O-, 6 6 6 6 6 6 C(R )=NN(R )-, -C(R )=N-O-, -C(R )2N(R )N(R )-, 6 6 6 6 6 6 C(R )2N(R )SO2N(R )-, -C(R )2N(R )CON(R )- або 6 CON(R )-; 6 кожний R незалежно представляє водень або необов'язково заміщену С1-4аліфатичну групу; 6" кожний R незалежно представляє водень, С14аліфатичну групу, галоген або необов'язково заПриклад № Структура 4 міщений арил, причому арил або арильна група є 6" фенілом або нафтілом; або два R на сусідніх атомах вуглецю взяті разом утворюють 5-7-членне карбоциклічне кільце; і 7 кожний R незалежно представляє водень або необов'язково заміщену С1-6аліфатичну групу. 2. Сполука за п. 1, яка має структурну формулу, вибрану з групи: Приклад № Структура N N N 4 HN N N N NH 5 NO2 N HN NO2 HN HN N HN N NH O N N 6 N N 7 NO2 N NO2 HN HN HN N HN N N N 8 N N N 9 NO2 N NO2 HN HN HN N HN N N N N 10 HN N N N N NH2 HN HN N NH 11 N NH2 HN HN N 5 96427 6 NH O N N 12 N N N 13 NH2 NH2 HN HN HN N HN N N N N N 14 N N 15 NH2 NH2 HN HN HN N HN N HN N HN N HN O2 N 17 HN H2 N 18 N O N O N O N O HN N HN N HN HN 19 H2N N H2 N 20 N O O N N O O CF3 Cl HN N HN N HN 21 H2N O HN H2N 22 N N O N F N O O HN N HN N HN 23 H2 N O HN N H2N 24 O N O N OMe N N N O 7 96427 8 HN N HN N HN HN H2N N H N 25 26 N N O O N N O O N NH N NH HN HN N 29 Cl N 30 N N N N N NH N NH HN 31 HN 32 N N N N N N H N N 34 O MeO HN N X=Cl, Br, I 37 N X N N Cl N N NO2 HN N NH O O N MeO N 38 N MeO N N 39 N N NO2 N NH N NH H N N H N N HN HN N N N NH2 HN HN 40 N 41 N N N N N 9 96427 10 H N N H N N N HN N 42 N N HN 43 N N N N N N N H N N H N N HN 44 45 N N N HN N N N N N N H N N H N N HN HN 46 47 N O N O N N N N N N N H N N HN 48 N N N N NH HN O N 49 O N N N N N Cl N NH N NH HN HN N 50 N OCH3 N N 51 N N N N OCH3 N N NH N NH HN HN N 52 53 N N N N N N N N H N O 11 96427 12 N NH N NH HN HN 54 55 N N N N N O N N N H N N N NH N NH HN HN 56 N N O H N S N 57 N N O N N N N N NH N NH HN HN N 58 N 59 N N O N N N S H O N N N NH N NH HN HN 60 N N 61 N O N N O N N N O N NH N NH HN HN N 62 63 N N N N N N N N NH N NH HN 64 HN N N O N 65 N N N 13 96427 14 N NH N NH HN HN 66 N N N H 67 N N N N N NH HN 69 N N O N N NH N NH HN HN N 70 N N 71 N N O + N N N S O N NH N NH HN HN 72 N 73 + N N H N H2N N O N N NH N NH HN 76 HN N N 77 N N N N N H N N NH HN 79 O N N N H N 15 96427 16 N NH N NH HN HN 80 N 81 N N H O N N O N N NH HN 83 N N N S NH N HN N 85 O N N NH HN N 87 N N N N NH HN N 89 N O N N O N NH N NH HN HN N 90 N O N 91 N N N H2N N 17 96427 18 NH N N NH HN HN N 92 O N 93 N O N H N NH N NH NH N HN HN N 94 N 95 O N N N NH N HN HN N 96 NH N 97 O N O N NH N HN N 98 N N N F N NH N NH HN HN 100 HN N O N 101 N N N HO N NH N NH HN HN N 102 O N H N 103 N N N N Br 19 96427 20 N NH N NH HN HN N 104 N H2 N H N 105 F N N N N O O F N N NH N HN H2 N 106 HN N 107 O N H N N N O N NH N O O N NH N NH HN HN N 108 109 O N N H N N O O O N N H N O N NH HN N 110 H N O N O N O N NH N NH HN HN N 112 N N 113 N N N N N N HN N 115 N N N NH O 21 96427 N NH 22 N NH S HN HN N 116 N 117 HN N O N N N N NH N HN HN N 118 N NH N 119 O N N H N HO N NH HN N 121 N N N H N NH N NH HN N 122 HN N N N H O 123 O N N N N H N NH HN N H N O N N NH HN 124 N 125 HN N N O O N F N NH N HN HN N 126 N HO NH N 127 O N F N H N F 23 96427 24 NH N HN N 129 N N H N F N NH HN N 130 HN N O 131 O N N H NH N N N N H N N F F N NH N NH HN HN HN 132 O N H N N N 133 O N O O N F O NH N N HN HN N 134 N NH N 135 N O O HO N H O N O O N NH HN N 137 N N H O N O N N HN N 138 NH HN N N N H NH O N O 139 O O N N N H O N O 25 96427 N 26 N NH NH HN H N 140 O N HN N O N 141 HN N O O O N O N NH N NH HN HN N 142 N 143 N O N O N H O N HO N NH HN 145 N N N N H NH N NH HN HN N 146 147 N N N H N O O O N 148 O N N H O N N NH NH HN 149 N HN N O N O O N N N HN H N O N O N NH N NH HN HN N 150 N HO N O 151 N O N H N O 27 96427 28 N NH O HN N 153 N N H N F N NH N NH O HN N HN N 154 155 N N H O O N N N N H N F N N NH HN HN 156 O N H2N 157 N H N N N O N N N F H N N NH N HN H2N 158 N HN N N NH O O 159 N N N N N N N N NH HN HN N 160 N NH N 161 N N F N N N F O F N NH N NH HN HN N 162 O N H N N 163 O N H N 29 96427 30 N NH O N NH HN HN N 164 N H 165 N N O N N N NH HN O2N 169 N N N N N NH N NH HN HN H2N 170 N N O2N 171 N N N N N N Cl N NH N NH HN H2N 172 HN N N H2N 173 N N N N N N Cl F N NH N NH HN HN N 174 N N 175 N N N N N N NH N NH HN HN N N 176 177 N N N N або її фармацевтично прийнятна сіль. 3. Сполука за п. 1 або 2, де сполука має частинки, які мають середній розмір менше ніж близько 2 мікрометри. N N N 4. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за п. 1 або 2 як активний компонент разом з фармацевтично прийнятним носієм. 5. Композиція за п. 4, в якій носієм є біорозкладуваний або небіорозкладуваний полімер. 31 96427 32 6. Композиція за п. 4, яка додатково містить фармацевтично прийнятну добавку. 7. Композиція за п. 6, де добавка вибрана з розчиненої речовини, суспендуючого агента, ароматизуючого агента, інертного розріджувача, консерванту, поверхнево-активної речовини, диспергуючого агента або будь-якого їх поєднання. 8. Спосіб лікування захворювання у пацієнта, у якому пацієнту вводять ефективну кількість сполуки за п. 1 або 2, де захворювання являє собою аутоімунне захворювання, запальне захворювання, неврологічне або нейродегеративне захворювання, рак, серцево-судинне захворювання, алергію, астму, захворювання, пов'язне з небажаною неоваскуляризацією, захворювання, опосередковане GSK-3 або гормонзалежне захворювання. 9. Спосіб за п. 8, де захворювання являє собою рак. 10. Спосіб за п. 9, де рак являє собою солідну пухлину, породжене кров'ю новоутворення, рак молочної залози, яєчника, шийки матки, простати, яєчка, сечостатевого тракту, стравоходу, гортані, гліобластому, нейробластому, рак шлунка, шкіри, кератоакантому, рак легень, епідермоїдний рак, великоклітинний рак, дрібноклітинний рак, аденокарциному легень, рак кістки, товстої кишки, аденому, рак підшлункової залози, аденокарциному, рак щитовидної залози, фолікулярну кісту, недиференційовану карциному, папілярну карциному, семіному, меланому, саркому, рак сечового міхура, рак печінки і жовчних проток, рак нирок, мієлоїдні порушення, лімфоїдні порушення, хворобу Ходжкіна, лейкоз ворсистих клітин, рак защічної порожнини, глотки, губ, язика, рота, тонкої кишки, товстої кишки-прямої кишки, товстої кишки, прямої кишки, головного мозку і центральної нервової системи або лейкоз. 11. Спосіб за п. 8, де захворювання являє собою захворювання, пов'язане з небажаною неоваскуляризацією. 12. Спосіб за п. 11, де захворювання, пов'язане з небажаною неоваскуляризацією, являє собою очне, пов'язане з неоваскуляризацією захворювання, діабетичну ретинопатію, синдром Террі (ретролентальну фіброплазію), відторгнення корнеального трансплантата, неоваскулярну глаукому і ретролентальну фіброплазію, епідермічний кератокон'юнктивіт, недостатність вітаміну А, подразнення від тривалого носіння контактних лінз, атопічний кератит, ранній лімбічний кератит, сухий кератит птеригія, синдром Сегрена, рожеві вугри, фліктенульоз (запалення ока), сифіліс, інфекції Mycobacteria, ліпідну дегенерацію, хімічні опіки, бактеріальні виразки, грибкові виразки, інфекції Herpes simplex, інфекції Herpes zoster, інфекції найпростіших, саркому Капоші, виразку Морена, маргінальну дегенерацію Terrien, крайову дистрофію рогівки, травму, ревматоїдний артрит, системний вовчак, поліартеріїт, саркоїдоз Вегенера, склерит, хворобу Стівена-Джонсона, пемфігоїд, радіальну кератотомію або відторгнення корнеального трансплантата, серпоподібноклітинну анемію, саркоїд, еластичну псевдоксантому, хворобу Педжета, закупорку вен, закупорку артерій, каротидне обструктивне захворювання, хронічний увеїт/вітрит, хворобу Лайма, системний червоний вовчак, хворобу Бейлеса, хворобу Бехчета, інфекції, що викликають ретиніт або хороїдит, передбачуваний очний гістоплазмоз, хворобу Беста, короткозорість, ямки диска зорового нерва, хворобу Старгардта, запалення війкового кружка, хронічне відшаровування сітківки, синдроми гіперв'язкості, токсоплазмоз або ускладнення після застосування лазера. 13. Спосіб за п. 8, де захворювання являє собою запальне захворювання. 14. Спосіб за п. 13, де запальним захворюванням є надмірна або аномальна стимуляція ендотеліальних клітин, атеросклероз, аномалія судинної системи, аномальне загоєння ран, запальні і імунні розлади, хвороба Бехчета, подагра або подагричний артрит, ревматоїдний артрит, що супроводжується аномальним ангіогенезом, шкірні захворювання, псоріаз, діабетична ретинопатія, синдром Террі (ретролентарна фіброплазія), дегенерація жовтої плями, відторгнення корнеального трансплантата, неоваскулярна глаукома або синдром Ослера-Вебера. 15. Спосіб за п. 8, де захворювання являє собою захворювання, опосередковане GSK-3. 16. Спосіб за п. 15, де опосередковане GSK-3 захворювання являє собою діабет, хворобу Альцгеймера, хворобу Хантінгтона, хворобу Паркінсона, пов'язану зі СНІД деменцію, бічний аміотрофічний склероз (AML), розсіяний склероз (MS), шизофренію, кардіоміцетну гіпертрофію, реперфузію/ішемію або плішивість. 17. Спосіб за п. 8, де сполуку вводять в формі таблетки, капсули, облатки, саше, розчину, суспензії, емульсії, порошку, аерозолю, супозиторія, спрею, пастилки, мазі, крему, пасти, піни, гелю, тампона, песарію, гранули, болюсу, полоскання для рота або трансдермального пластиру. Дана заявка заявляє пріоритет за попередньою заявкою США № 60/722217, поданою 30 вересня 2005, і попередньою заявкою США № 60/732340, поданою 31 жовтня 2005, і попередньою заявкою США № 60/733868, поданою 4 листопада 2005, які залучені до даного опису посиланням у всій їх повноті. Галузь винаходу Даний винахід стосується інгібіторів протеїнкінази, композицій, що містять такі інгібітори і способів їх застосування. Більш конкретно, винахід стосується інгібіторів протеїн-кінази Aurora A (Aurora-2). Винахід також стосується фармацевтичних композицій, а також способів лікування захворювань, пов'язаних з протеїн-кіназами, особливо захворювань, пов'язаних з Aurora А, таких як рак. 33 Рівень техніки Пошуку нових терапевтичних агентів в значній мірі сприяє останнім часом більш глибоке розуміння структури ферментів і інших біомолекул, пов'язаних з цільовими захворюваннями. Один важливий клас ферментів, який був об'єктом широкого вивчення, утворюють протеїн-кінази. Протеїн-кінази опосередковують внутрішньоклітинне перетворення сигналу, здійснюючи перенесення фосфорилу від нуклеозид-трифосфату до протеїнового акцептора, який залучається до шляху передачі сигналів. Існує деяка кількість кіназ і шляхів, за допомогою яких позаклітинні і інші стимули викликають різноманітні клітинні відповіді, що відбуваються всередині клітини. Приклади такого стимулу включають ті, що належать до навколишнього середовища, і хімічні стрес-сигнали (наприклад, осмотичний шок, тепловий удар, ультрафіолетове опромінення, бактерійний ендотоксин, Н2О2), цитокіни (наприклад, інтерлейкін-1 (II-1) і фактор альфа некрозу пухлини (TNFальфа)) і фактори росту (наприклад, фактор, що стимулює колонієутворення гранулоцитарних макрофагів (GM-CSF) і фактор росту фібробластів (FGF). Позаклітинний стимул може викликати одну або декілька клітинних відповідей, що стосуються росту, міграції, диференціювання клітин, секреції гормонів, активації факторів транскрипції, скорочення м'язів, метаболізму глюкози, контролю синтезу білка і регулювання клітинного циклу. Багато які захворювання асоціюються з аномальними клітинними відповідями, що запускаються випадками, які опосередковуються протеїнкіназою. Такі захворювання включають аутоімунні захворювання, запальні захворювання, неврологічні і нейродегенеративні захворювання, рак, серцево-судинні захворювання, алергії і астму, хворобу Альцгеймера або що належать до гормонзалежного захворювання. Відповідно, був досягнутий значний успіх в медичній хімії по виявленню інгібіторів протеїн-кіназ, які є ефективними як терапевтичні агенти. У людей є три споріднені у високій мірі кінази Aurora, які всі є серин/треонін протеїн-кіназами (дивись Andrews, P. D., et al., Curr. Opin. Cell. Biol. 2003, 15, 672-683; Carmena, M., Earnshaw, W. C, Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. 2003, 4, 842-854; Brown, J. R., et al., BMC Evol. Biol. 2004, 4, 39, Andrews, P. D., Oncogene 2005, 24, 5005-5015). Незважаючи на схожість послідовностей Aurora А, В і С, локалізація і функції вказаних кіназ абсолютно різні. Як результат, надмірна експресія або активація кожної з вказаних кіназ може бути пов'язана з різними хворобливими станами, включаючи проліферативні захворювання, такі як рак. Члени сімейства демонструють різну субклітинну локалізацію під час мітозу і руйнуються протеосомою після виходу з мітозу (Graham et al. (2002) J. Biol. Chem. 277:42419-22). Кінази часто виявляють зв'язаними в комплекс з іншими протеїнами, включаючи цитоскелетні структури. Кінази Aurora зберігають незмінним Стермінальний каталітичний домен з більш значними змінами на N-кінці. Aurora A (Aurora-2) є унікальною по наявності двох залишків лізину в домені 96427 34 кінази, що зв'язує нуклеотид (Warner et al. (2003) Molecular Cancer Tlierapeutics 2:589-95). Максимальні рівні поліпептиду Aurora А і максимальна активність Aurora A спостерігаються при переході G2/M, який веде в мітотичну профазу, зі зміщенням поліпептиду до полюса мітотичного веретена (Graham et al. (2002) J. Biol. Chem. 277:42419-22; Sakai et al. (2002) J. Biol. Chem. 277:48714-23). Aurora А, очевидно, регулює подвоєння хромосом з аберантною експресією, пов'язаною з анеуплоїдією і агресивним клінічним фенотипом, особливо в солідних пухлинах. Такі спостереження і додаткові експериментальні дані підтверджують, що Aurora A руйнує сигнальний каскад, який регулює сегрегацію хромосом (Sen et al. (2002) J. Nat. Paк. Inst. 94:1320-29). Aurora А, мабуть, також функціонує в мейозі, ймовірно в розділенні гомологічних хромосом і у обертанні веретена. Ін'єкція антитіл проти Aurora А в ооцити Xenopus запобігає першій екструзії полярного тіла і викликає зупинку на стадії мейозу І (Castro et al. (2003) J. Biol Chem. 2236-41). Подібний кінезину протеїн Xenopus, Eg5, як відомо, є субстратом для Aurora-2 (Castro et al. (2003) J. Biol Chem. 2236-41). У доповнення, дослідження in vitro показали, що Aurora А включається в хроматин і фосфорилює гістон H3 і, можливо, гістон Н2В (Scrittori et al. (2001) J. Biol Chem. 276:30002-10). H3 фосфорилювання, наприклад, при положенні серин-10, під час збирання хромосом, ймовірно, є консервативною подією в розподілі еукаріотних клітин. Інгібування H3 фосфорилювання веде до конденсації хромосом, аномальної сегрегації і втраті хромосом у час мітозу і мейозу (Scrittori et al. (2001) J. Biol. Chem. 276:30002-10). Відповідно, модель фосфорилювання гістону, що з'явилася, аналогічна моделі ацетилювання гістону, де частково надмірні ферментативні активності асоціюються з модифікаціями гістону, але різні ферменти можуть функціонувати в різних клітинних контекстах. Наприклад, деякі ферменти можуть модифікувати гістони в масі, тоді як інші ферменти модифікують гістони направлено, наприклад, специфічним відносно послідовностіабо домену чином в контексті зібраного хроматину (див., наприклад, Scrittori et al. (2001) J. Biol. Chem. 276:30002-10). Згідно з цією моделлю Aurora А могла була б бути кіназою, відповідальною за направлену модифікацію гістону, в контексті зібраного хроматину або хроматину, що знаходиться в процесі компанування. Інші члени сімейства кінази Aurora також пов'язані з мітозом і мейозом. Aurora В, подібно Aurora А, бере участь в різних подіях фосфорилування протеїну, які регулюють цикл клітини. На відміну від Aurora А, поширення Aurora В обмежується внутрішньо-центромерним хроматином з профази доти, поки перехід метафаза-анафаза не приведе до зміщення місцеположення до мікротрубочок в середній зоні веретена під час телофази, і згодом її виявляють в середньому тілі протягом всьому цитокінезу (див. Andrews, P. D., Oncogene 2005, 24, 5005-5015, be. cit.). Функцією Aurora В є забезпечення точної сегрегації хромо 35 сом і відповідного цитокінезу. Aurora В, ймовірно, зв'язується з сюрвівіном, поліпептидом, який асоціюється з внутрішньою центромерою і зазнає значною мірою розтягнення під час мітозу. Сюрвівін, ймовірно, бере участь в інгібуванні апоптозу, а також в контролі циклу клітини. Цікаво, що і Aurora В, і сюрвівін делокалізуються під час ендомітозу мегакаріоцитів, процесу, при якому пізня анафаза і цитокінез виявляються пропущеними, що приводить до поліплодії мегакаріоцитів (Zhang et al. (2004) Blood 103: 3717-26). Інгібітори цієї функції в проліферативному захворюванні, такому як рак, будуть приводити до зупинки росту і загибелі клітин, що робить такі інгібітори застосовними в хіміотерапії раку. Aurora С (Aurora-3) є найменше вивченим відомим членом сімейства. Aurora С зміщається до центросом від анафази до телофази (або навіть цитокінезу) і експресується у високому ступені в яєчку (testis) (Brown et al. (2004) ВМС Evolutionary Biology 4:39). Як відмічалося вище, кінази Aurora надмірно експресуються при деяких типах раку, включаючи рак товстої кишки, молочної залози і інші солідні ракові пухлини. Гени, що кодують кінази Aurora В і А, схильні до ампліфікації в деяких типах раку, тоді як ген, що кодує кіназу Aurora С, залишається в регіоні хромосоми, який зазнає перегрупування і делеції. Aurora А асоціюється з різноманітними злоякісними новоутвореннями, включаючи первинний рак товстої кишки, колоректальний рак, рак молочної залози, шлунка, яєчників, простати і цервікальний рак, нейробластому і інші солідні ракові пухлини (Warner et al. (2003) Molecular Cancer Therapeutics 2:589-95). Інгібітори Aurora А описані в літературі. Наприклад, Harrington et al. ((2004) Nat. Med. 10:262-67) описує VX-680, маломолекулярний інгібітор, який блокує прогресію клітинного циклу і індукує апоптоз in vivo в ксенотрансплантатних моделях деяких типів пухлин. Піразоловий інгібітор кінази Aurora А також описаний в патенті США No. 6653301 (Bebbington et al., виданому 25 листопада 2003). Hauf et al. ((2003) J. Cell. Biol. 161:281-294) ідентифікував індолінон (гесперадин) як інгібітор Aurora В, яка спонукає клітини вступати в анафазу з моноорієнтованими хромосомами, що мають обидві сестринські центромери, прикріплені до одного полюса веретена (стан відомий як синтелічне прикріплення). Ditehfield et al. ((2003) J. Cell Biol 161:267-280) описав ZM447439 ((4-(4-(N-бензоїламіно)аніліно)6-метокси-7-(3-(1-морфоліно)пропокси)хіназолін) як інгібітор кінази Aurora, який втручається у вирівнювання хромосом, сегрегацію і цитокінез. Відповідно, інгібітори кіназ, особливо інгібітори кіназ Aurora, представляють особливий інтерес для лікування деяких розладів, включаючи рак. Сполуки, що проявляють таке інгібування, представляють особливу цінність. Суть винаходу Даний винахід стосується сполук або їх фармацевтично прийнятних похідних або проліків, композицій і способів лікування захворювань, що 96427 36 опосередковуються кіназами. До таких захворювань належать первинні, вторинні і метастатичні форми карцином, таких як меланома, лімфома, лейкоз, рак товстої кишки, колоректальний, рак молочної залози, легень, нирок, панкреатичний, нирковий рак, рак ЦНС, шлунка, яєчників, простати, цервікальний рак і нейробластома. Ці сполуки мають загальну формулу І: або її фармацевтично прийнятне похідне або проліки, де: x y R і R незалежно вибрані з групи, що склада3 3 ється з -T-R і - L-Z-R ; Q' вибраний з групи, що складається з 6" 6" 6" 6" CR =CR - і =, де вказаний замісник -CR =CR може бути цис або транс подвійним зв'язком або їх сумішшю; 1 R означає -Т- (кільце D); кільце D означає 5-7-членне моноциклічне кільце або 8-10-членне біциклічне кільце, вибране з групи, що складається з арилу, гетероарилу, гетероциклїлу і карбоциклілу, вказане гетероарильне або гетероциклільне кільце має 1-4 гетероатоми в кільці, вибрані з групи, що складається з азоту, кисню і сірки, де кожнийатом вуглецю, що заміняється, кільця D незалежно заміщений групою оксо, 5 5 -T-R або -V-Z-R і кожний атом азоту, що заміня4 ється, кільця D незалежно заміщений -R ; 6 Τ представляє валентний зв'язок або -(C(R )2)A-; А представляє валентний зв'язок або С1-С3алкіліден, де метиленова ланка вказаного С1-34 алкілідену необов'язково замінена -О-, -S-, -N(R )-, -CO-, -CONH-, -NHCO-, -SO2-, -SO2NH-, -NHSO2 -, CO2 -, -OC(O)-, -OC(O)NH- або -NHCO2-; Ζ представляє С1-4-алкіліден; L вибраний з групи, що складається з 6 6 -О-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(R )SO2-, -SO2N(R )-, 6 6 6 N(R )-, -CO-, -CO2-, -N(R )CO-, -N(R )C(O)O-, 6 6 6 6 6 6 N(R )CON(R )-, -N(R )SO2N(R )-, -N(R )N(R )-, 6 6 6 6 C(O)N(R )-, -OC(O)N(R )-, -C(R )2O-, -C(R )2-, 6 6 6 6 C(R )2SO-, -C(R )2SO2-, -C(R )2SO2N(R )-, 6 6 6 6 6 6 C(R )2N(R )-, -C(R )2N(R )C(O)-, -C(R )2N(R )C(O)O6 6 6 6 6 6 , -C(R )=NN(R )-, -C(R )=N-O-, C(R )2N(R )N(R )-, 6 6 6 6 6 6 C(R )2N(R )SO2N(R )- і -C(R )2N(R )CON(R )-; 2 2' R і R незалежно вибрані з групи, що склада6 2 2' ється з -R і -T-W-R , або R і R , взяті разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють конденсоване 5-8 членне, ненасичене або частково ненасичене кільце, що має 0-3 гетероатоми в кільці, вибрані з групи, що складається з азоту, кисню і сірки, де кожний атом вуглецю, що заміняється, 2 вказаного конденсованого кільця, утвореного R і 2' R , незалежно заміщений галогеном, оксо, -CN, 7 6 NO2, R або -V-R , і кожний атом азоту, що заміня2 2' ється, вказаного кільця, утвореного R і R , неза4 лежно заміщений -R ; 37 3 R вибраний з групи, що складається з -R, галогену, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, COCH2COR, -NO2, -CN, -S(O)R, -S(O)2R, -SR 4 7 7 N(R )2, -CON(R )2, -SO2N(R )2, -OC(=O)R, 7 7 N(R )COR, -N(R )CO2(C1-6 аліфатична група), 4 4 4 7 7 N(R )N(R )2, -C=NN(R )2, -C=N-OR, -N(R )CON(R )2, 7 7 4 -N(R )SO2N(R )2, -N(R )SO2R і -OC(=O)N(R)2; кожний R незалежно представляє водень або необов'язково заміщену групу, вибрану з групи, що складається з С1-6 аліфатичної групи, С6-10 арилу, гетероарильного кільця, що має 5-10 атомів в кільці, і гетероциклільне кільце, що має 5-10 атомів в кільці; 4 кожний R незалежно вибраний з групи, що 7 7 складається з -R , -COR , -СО2(необов'язково за7 7 міщена С1-6 аліфатична група), -CON(R )2 і -SO2R ; 5 кожний R незалежно вибраний з групи, що складається з -R, галогену, -OR, -C(=O)R, -CO2R, 4 COCOR, -NO2, -CN, -S(O)R, -SO2R, -SR, -N(R )2, 4 4 4 CON(R )2, -SO2N(R )2, -OC(=O)R, -N(R )COR, 4 N(R )CO2 (необов'язково заміщена С1-6 аліфатична 4 4 4 група), -N(R )N(R )2, -C=NN(R )2, -C=N-OR, 4 4 4 4 4 N(R )CON(R )2, -N(R )SO2N(R )2, -N(R )SO2R і 4 OC(=O)N(R )2; V вибраний з групи, що складається з -О-, -S-, 6 6 6 -SO-, -SO2-, -N(R )SO2-, -SO2N(R )-, -N(R )-, -CO-, 6 6 6 6 CO2-, -N(R )CO-, -N(R )C(O)O-, -N(R )CON(R )-, 6 6 6 6 6 N(R )SO2N(R )-, -N(R )N(R )-, -C(O)N(R )-, 6 6 6 6 OC(O)N(R )-, -C(R )2O-, -C(R )2S-, -C(R )2SO-, 6 6 6 6 6 C(R )2SO2-, -C(R )2SO2N(R )-, -C(R )2N(R )-, 6 6 6 6 C(R )2N(R )C(O)-, -C(R )2N(R )C(O)O-, 6 6 6 6 6 6 C(R )=NN(R )-, -C(R )=N-O-, -C(R )2N(R )N(R )-, 6 6 6 6 6 6 C(R )2N(R )SO2N(R )- і -C(R )2N(R )CON(R )-; W вибраний з групи, що складається з 6 6 6 6 C(R )2O-, -C(R )2S-, -C(R )2SO-, . C(R )2SO2-, 6 6 6 6 C(R )2SO2N(R )-, -C(R )2N(R )-, -CO-, -CO2-, 6 6 6 6 6 C(R )OC(O)-, -C(R )OC(O)N(R )-, -C(R )2N(R )CO-, 6 6 6 6 6 C(R )2N(R )C(O)O-, -C(R )=NN(R )-, -C(R )=N-O-, 6 6 6 6 6 6 C(R )2N(R )N(R )-, -C(R )2N(R )SO2N(R )-, 6 6 6 6 C(R )2N(R )CON(R )- і -CON(R )-; 6 кожний R незалежно вибраний з групи, що складається з водню і необов'язково заміщеної С16 4 аліфатичної групи, або дві групи R на одному і тому ж атомі азоту можуть разом з атомом азоту утворювати 3-6-членне гетероциклічне або гетероарильне кільце; 6' кожний R незалежно вибраний з групи, що складається з водню і С1-4 аліфатичної групи, або 6 два R на одному і тому ж атомі азоту можуть разом утворювати 3-8-членне карбоциклічне кільце; 6' кожний R незалежно вибраний з групи, що складається з водню, С1-4 аліфатичної групи, галогену, необов'язково заміщеного арилу і необов'яз6 ково заміщеного гетероарилу, або два R на сусідніх атомах вуглецю взяті разом утворюють 5-7членне карбоциклічне кільце; і 7 кожний R незалежно вибраний з групи, що складається з водню і необов'язково заміщеної С17 4 аліфатичної групи, або два R на одному і тому ж атомі азоту разом з атомом азоту утворюють 5-8членне гетероциклічне або гетероарильне кільце. Докладний опис винаходу Наступні визначення, що використовуються в описі, будуть застосовуватися, якщо не вказане інше. Вираз "необов'язково заміщений" використо 96427 38 вують взаємозамінно з виразом "заміщений або незаміщений" або з терміном "(не)заміщений." Якщо не вказане інше, необов'язково заміщена група може мати замісник при кожному положенні групи, що заміняється, і кожне заміщення є незалежним від іншого. Термін "ацетамідо" стосується групи NHC(=O)CH3. Термін "аліфатична група", що використовується в описі, означає ті, що мають прямий ланцюг, розгалужені або циклічні С1-12 вуглеводні, які є повністю насиченими або які містять одну або декілька ненасичених ланок, але які не є ароматичними. Наприклад, відповідні аліфатичні групи включають заміщені або незаміщені лінійні, розгалужені або циклічні групи алкіл, алкеніл, алкініл і їх гібриди, такі як (циклоалкіл)алкіл, (циклоалкеніл)алкіл або (циклоалкіл)алкеніл. Терміни "алкіл", "алкокси", "гідроксіалкіл", "алкоксіалкіл" і "алкоксикарбоніл", що використовуються як такі або як частина більш великої групи, включають як прямі, так і розгалужені ланцюги, що містять від одного до дванадцяти атомів вуглецю. Терміни "алкеніл" і "алкініл", що використовуються як такі або як частина більш великої групи, включають як прямі, так і розгалужені ланцюги, що містять від двох до дванадцяти атомів вуглецю. Термін "циклоалкіл", що використовується як такий або як частина більш великої групи, буде включати циклічні С3-С12 вуглеводні, які є повністю насиченими або які містять одну або декілька ненасичених ланок, але не є ароматичними. Термін "аміно" стосується NH2 групи. Термін "алкіламіно" стосується аміногрупи, де один з атомів водню заміщений алкілгрупою. Термін "діалкіламіно" стосується аміногрупи, де атоми водню заміщені алкілгрупами, причому алкілгрупи можуть бути однаковими або різними. Терміни "галогеналкіл", "галогеналкеніл" і "галогеналкокси" означають алкіл, алкеніл або алкокси в тому випадку, коли вони заміщені одним або декількома атомами галогену. Термін "галоген" означає F, СІ, Вr або І. Термін "гетероатом" означає атом азоту, кисню або сірки і включає яку-небудь окислену форму азоту і сірки, і кватернізовану форму якого-небудь азоту основного характеру. Крім того, термін "азот" включає атом азоту гетероциклічного кільця, що заміняється. Як, наприклад, в насиченому або частково ненасиченому кільці, що має 0-3 гетероатоми, вибраних з кисню, сірки або азоту, азот може бути N (як в 3,4-дигідро-2Н-піроліл), NH (як в піро+ лідинілі) або NR (як в N-заміщеному піролідинілі). Терміни "карбоцикл", "карбоцикліл", "карбоцикло" або "карбоциклічний", що використовуються в описі, означають аліфатичну кільцеву систему, що має від трьох до чотирнадцяти членів. Терміни "карбоцикл", "карбоцикліл", "карбоцикло" або "карбоциклічний", чи то будуть насичені або частково ненасичені, також стосуються кілець, які є необов'язково заміщеними. Терміни "карбоцикл", "карбоцикліл", "карбоцикло" або "карбоциклічний" також включають аліфатичні кільця, які є конденсованими з одним або декількома ароматичними або неароматичними кільцями так, як в де 39 кагідронафтилі або тетрагідронафтилі, де радикал або пункт приєднання знаходиться на аліфатичному кільці. Термін "арил", що використовується один або як частина більш великої групи, як в "аралкілі", "аралкокси" або "арилоксіалкілі", стосується ароматичних кільцевих груп, що мають від шести до чотирнадцяти членів, таких як феніл, бензил, фенетил, 1-нафтил, 2-нафтил, 1-антрацил і 2антрацил. Термін "арил" також стосується кілець, які є необов'язково заміщеними. Термін "арил" може використовуватися взаємозамінно з терміном "арильне кільце". "Арил" також включає конденсовані поліциклічні ароматичні кільцеві системи, в яких ароматичне кільце конденсоване з одним або декількома кільцями. Приклади включають 1-нафтил, 2-нафтил, 1-антрацил і 2антрацил. Використовуваний в описі термін "арил" охоплює також групу, в якій ароматичне кільце конденсоване з одним або декількома неароматичними кільцями так, як в інданілі, фенантридинілі або тетрагідронафтилі, де радикал або пункт приєднання знаходиться на ароматичному кільці. Терміни "гетероцикл", "гетероцикліл" або "гетероциклічний", що використовуються в описі, включають неароматичні кільцеві системи, що мають від чотирьох до чотирнадцяти членів, переважно від п'яти до десяти, в яких один або декілька атомів вуглецю кільця, переважно від одного до чотирьох, кожний, заміщені гетероатомом. Приклади гетероциклічних кілець включають 3-1Нбензімідазол-2-он, (1-заміщений)-2-оксобензімідазол-3-іл, 2-тетрагідро-фураніл, 3тетрагідрофураніл, 2-тетрагідропіраніл, 3тетрагідропіраніл, 4-тетра-гідропіраніл, [1,3]діоксаланіл, [1,3]-дитіоланіл, [1,3]-діоксаніл, 2тетра-гідро-тіофеніл, 3-тетрагідротіофеніл, 2морфолініл, 3-морфолініл, 4-морфолініл, 2тіоморфолініл, 3-тіоморфолініл, 4-тіоморфолініл, 1-піролідиніл, 2-піролідиніл, 3-піролідиніл, 1піперазиніл, 2-піперазиніл, 1-піперидиніл, 2піперидиніл, 3-піперидиніл, 4-піперидиніл, 4тіазолідиніл, діазолоніл, N-заміщений діазолоніл, 1-фталімідиніл, бензоксаніл, бензопіролідиніл, бензопіперидиніл, бензоксоланіл, бензотіоланіл і бензотіаніл. Використовувані в описі терміни "гетероцикліл" або "гетероциклічний" охоплюють також групу, в якій неароматичне кільце, що містить гетероатом, конденсоване з одним або декількома ароматичними або неароматичними кільцями так, як в індолінілі, хроманілі, фенантридинілі або тетрагідрохінолінілі, де радикал або пункт приєднання знаходиться на неароматичному кільці, що містить гетероатом. Терміни "гетероцикл", "гетероцикліл" або "гетероциклічний", чи то будуть насичені або частково ненасичені, також стосуються кілець, які є необов'язково заміщеними. Термін "гетероарил", що використовується один або як частина більш великої групи, як в "гетероаралкілі" або "гетероарилалкокси", стосується гетероароматичних кільцевих груп, що мають від п'яти до чотирнадцяти членів. Приклади гетероарильних кілець включають 2-фураніл, 3-фураніл, 3-фуразаніл, N-імідазоліл, 2-імідазоліл, 4імідазоліл, 5-імідазоліл, 3-ізоксазоліл, 4 96427 40 ізоксазоліл, 5-ізоксазоліл, 2-оксадіазоліл, 5оксадіазоліл, 2-оксазоліл, 4-оксазоліл, 5-оксазоліл, 1-піроліл, 2-піроліл, 3-піроліл, 1-піразоліл, 2піразоліл, 3-піразоліл, 2-піридил, 3-піридил, 4піридил, 2-піримідил, 4-піримідил, 5-піримідил, 3піридазиніл, 2-тіазоліл, 4-тіазоліл, 5-тіазоліл, 5тетразоліл, 2-триазоліл, 5-триазоліл, 2-тієніл, 3тієніл, карбазоліл, бензімідазоліл, бензотієніл, бензофураніл, індоліл, хінолініл, бензотриазоліл, бензотіазоліл, бензооксазоліл, бензімідазоліл, ізохінолініл, індазоліл, ізоіндоліл, акридиніл і бензоізоксазоліл. Використовуваний в описі термін "гетероарил" охоплює також групу, в якій гетероатомне кільце конденсоване з одним або декількома ароматичними або неароматичними кільцями, де радикал або пункт приєднання знаходиться на гетероароматичному кільці. Приклади включають тетрагідрохінолініл, тетрагідроізохінолініл і піридо[3,4-d]піримідиніл. Термін "гетероарил" також стосується кілець, які є необов'язково заміщеними. Термін "гетероарил" може бути використаний взаємозамінно з терміном "гетероарильне кільце" або терміном "гетероароматичний". Група арил (включаючи аралкіл, аралкокси, арилоксіалкіл і тому подібне) або гетероарил (включаючи гетероаралкіл і гетероарилалкокси і тому подібне) може містити один або декілька замісників. Приклади відповідних замісників на якому-небудь ненасиченому атомі вуглецю груп арилу, гетероарилу, аралкілу або гетероаралкілу 0 0 0 включають галоген, -R , -OR , -SR , 1,2-метилендіокси, 1,2-етилендіокси, захищену ОН (така як ацилокси), феніл (Ph), заміщений Ph, -O(Ph), заміщений -O(Ph), -CH2(Ph), заміщений -CH2(Ph), CH2CH2(Ph), заміщений -CH2CH2(Ph), -NO2, -CN, 0 0 0 0 0 0 0 N(R )2, -NR C(O)R , -NR C(O)N(R )2, -NR CO2R , 0 0 0 0 0 0 0 0 0 NR NR C(O)R , -NR NR C(O)N(R )2, -NR NR C2R , 0 0 0 0 -C(O)C(O)R , -C(O)CH2C(O)R , -CO2R , -C(O)R , 0 0 0 0 C(O)N(R )2, -OC(O)N(R )2, -S(O)2R , -SO2N(R )2, 0 0 0 0 0 S(O)R , -NR SO2N(R )2, -NR SO2R0, -C(=S)N(R )2, 0 0 C(=NH)-N(R )2, -(CH2)yNHC(O)R і 0 0 0 (CH2)yNHC(O)CH(V-R )(R ); де кожний R незалежно вибраний з таких як водень, заміщена або незаміщена аліфатична група, незаміщений гетероарил або гетероциклічне кільце, феніл (Ph), заміщений Ph, -O(Ph), заміщений -O(Ph), -CH2(Ph) або заміщений -CH2(Ph); у означає 0-6, і V представляє місточкову групу. Приклади замісників на 0 аліфатичній групі або на фенільному кільці R включають аміно, алкіламіно, діалкіламіно, амінокарбоніл, галоген, алкіл, алкіламінокарбоніл, діалкіламінокарбоніл, алкіламінокарбонілокси, діалкіламінокарбонілокси, алкокси, нітро, ціано, карбокси, алкоксикарбоніл, алкілкарбоніл, гідрокси, галогеналкокси і галогеналкіл. Аліфатична група або неароматичне гетероциклічне кільце або конденсований арил або гетероарильне кільце можуть містити один або декілька замісників. Приклади відповідних замісників на будь-якому насиченому атомі вуглецю аліфатичної групи, або неароматичного гетероциклічного кільця, або конденсованого арилу або гетероарильного кільця включають ті, які перераховані вище для ненасиченого атома вуглецю групи арилу або гетероарилу, і наступні: =O, =S, =NNHR*, =NN(R*)2, 41 =N-, =NNHC(O)R*, =NNHСО2(алкіл), =NNHSO2 (алкіл) або =NR*, де кожний R* незалежно вибраний з водню, незаміщеної аліфатичної групи або заміщеної аліфатичної групи. Приклади замісників на аліфатичній групі включають аміно, алкіламіно, діалкіламіно, амінокарбоніл, галоген, алкіл, алкіламінокарбоніл, діалкіламінокарбоніл, алкіламінокарбонілокси, діалкіламінокарбонілокси, алкокси, нітро, ціано, карбокси, алкоксикарбоніл, алкілкарбоніл, гідрокси, галогеналкокси і галогеналкіл. Відповідні замісники на атомі азоту неарома+ тичного гетероциклічного кільця включають -R , + + + + N(R )2, -C(O)R , -CO2R , -C(O)C(O)R , + + ( + C(O)CH2C(O)R , -SO2R , -SO2N R )2, -C(=S)N(R+)2, 4 + + + -C(=NH)-N(R )2 і -NR SO2R ; де кожний R незалежно вибраний з водню, аліфатичної групи, заміщеної аліфатичної групи, фенілу (Ph), заміщеного Ph, -O(Ph), заміщеного -O(Ph), -CH2(Ph), заміщеного CH2(Ph) або незаміщеного гетероарилу або гетероциклічного кільця. Приклади замісників на аліфатичній групі або на фенільному кільці включають аміно, алкіламіно, діалкіламіно, амінокарбоніл, галоген, алкіл, алкіламінокарбоніл, діалкіламінокарбоніл, алкіламінокарбонілокси, діалкіламінокарбонілокси, алкокси, нітро, ціано, карбокси, алкоксикарбоніл, алкілкарбоніл, гідрокси, галогеналкокси і галогеналкіл. Термін "містечкова група" або "місточок" (лінкер) означає органічну групу, яка з'єднує дві частини сполуки. Місточки звичайно містять атом, такий як кисень або сірка, ланку, таку як -NH-, СН2-, -С(О)-, -C(O)NH- або ланцюжок атомів, такий як ланцюг алкіл і дену. Молекулярна маса місточка (лінкера) звичайно знаходиться в межах від близько 14 до 200, переважно в межах від 14 до 96 з довжиною аж до близько шести атомів. Приклади місточків включають насичений або ненасичений С1-6 алкіліденовий ланцюг, який є необов'язково заміщеним, і де один або два насичених атоми вуглецю ланцюга є необов'язково заміщеними С(О)-, -С(О)С(О)-, -CONH-, -CONHNH-, -CO2-, OC(O)-, -NHCO2-, -О-, -NHCONH-, -OC(O)NH-, NHNH-, -NHCO-, -S-, -SO-, -SO2-, -NH-, -SO2NH або -NHSO2-. Термін "алкіліденовий ланцюг" стосується необов'язково заміщеного, лінійного або розгалуженого вуглецевого ланцюга, який може бути повністю насиченим або мати одну або декілька ненасичених ланок. Необов'язковими замісниками є описані вище для аліфатичної групи. Поєднання замісників або змінних допустиме тільки, якщо таке поєднання має результатом стійку або хімічно можливу сполуку. Стійка або хімічно можлива сполука - це сполука, хімічна структура якої по суті не змінюється, коли її витримують в темряві при температурі 40°С або нижче у відсутність вологи або інших умовах, що приводять до хімічної реакції, щонайменше, протягом тижня. Зрозуміло, що у всіх групах, що заміняють, які вказані в описі, полімери, що утворюються додаванням визначальних замісників з додатковими замісниками до них самих (наприклад, заміщений феніл, що має заміщений феніл як замісник, який сам по собі заміщений заміщеним фенілом і т.д.) не включаються в об'єм винаходу. У таких випад 96427 42 ках максимальне число таких замісників - три. Наприклад, феніл, заміщений заміщеним фенілом обмежується групою -заміщений феніл-(заміщений феніл)-(заміщений феніл). Якщо не вказано інакше, структури, зображені в описі, означають також, що вони включають всі стереохімічні форми структури; наприклад, R і S конфігурації для кожного асиметричного центру. Тому окремі стереохімічні ізомери, а також енантіомерні і діастереомерні суміші даних сполук знаходяться в об'ємі даного винаходу. Якщо не вказано інакше, структури, зображені в описі, означають також, що вони включають сполуки, які розрізнюються тільки за присутністю одного або декількох ізотопно збагачених атомів. Наприклад, сполуки, що мають дані структури, крім заміщення водню дейтерієм або тритієм або заміщення вуг13 14 лецю С- або С-збагаченим вуглецем, знаходяться в об'ємі даного винаходу. Сполуки формули І або їх солі можуть бути приготовані у вигляді композицій. У переважному варіанті здійснення винаходу композиція являє собою фармацевтичну композицію. В одному варіанті здійснення композиція включає таку кількість інгібітора протеїн-кінази, яка ефективна для інгібування протеїн-кінази в біологічному зразку або в організмі пацієнта. Сполуки за даним винаходом і їх фармацевтичні композиції, які містять кількість інгібітора протеїн-кінази, ефективну для лікування або запобігання опосередковуваного кіназою стану, і фармацевтично прийнятний носій, ад'ювант або наповнювач, можуть бути приготовані в формі для введення пацієнту. Інший аспект даного винаходу стосується способу лікування або профілактики опосередковуваного кіназою захворювання. В одному варіанті здійснення винаходу захворюванням є опосередковуване Aurora А захворювання, що включає введення пацієнту при необхідності такого лікування, терапевтично ефективної кількості сполуки формули І або її фармацевтичної композиції. Термін "Aurora Α-опосередковуване захворювання" або "Aurora A-опосередковуваний стан", що використовується в описі, означає будь-яке захворювання або інший небезпечний стан, в якому Aurora, як передбачається, відіграє роль. Терміни "Aurora Α-опосередковуване захворювання" або "Aurora A-опосередковуваний стан" також означають такі захворювання або стани, які полегшують лікуванням інгібітором Aurora А. Такі стани включають рак. Термін "рак" включає, але без обмеження вказаним, солідні пухлини і породжені кров'ю новоутворення і включає, але без обмеження вказаним, наступні різновиду раку: рак молочної залози, яєчника, шийки, простати, яєчка, сечостатевого тракту, стравоходу, гортані, гліобластому, нейробластому, рак шлунка, шкіри, кератоакантому, рак легень, епідермоїдний рак, крупноклітинний рак, дрібноклітинний рак, аденокарциному легень, рак кістки, товстої кишки, аденому, рак підшлункової залози, аденокарциному, рак щитовидної залози, фолікулярну кісту, недиференційовану карциному, папілярную карциному, семіному, меланому, саркому, рак сечового міхура, рак печінки і жовчних 43 протоків, рак нирок, мієлоїдні порушення, лімфоїдні порушення, хворобу Ходжкіна, лейкоз ворсистих клітин, рак защічної порожнини і глотки (оральний), губ, язика, рота, глотки, тонкої кишки, товстої кишки-прямої кишки, товстої кишки, прямої кишки, головного мозку і центральної нервової системи і лейкоз. Термін "рак" включає первинний рак, види раку вторинні до лікування і метастатичні види раку. Один з аспектів винаходу стосується сполук і композицій, які застосовні для лікування раку. Інший аспект винаходу стосується лікування наступних видів раку: раку молочної залози, яєчника, шийки, простати, яєчка, сечостатевого тракту, стравоходу, гортані, гліобластоми, нейробластоми, раку шлунка, шкіри, кератоакантоми, раку легень, епідермоїдного раку, крупноклітинного раку, дрібноклітинного раку, аденокарциноми легень, раку кістки, товстої кишки, аденому, раку підшлункової залози, аденокарциноми, раку щитовидної залози, фолікулярної кісти, недиференційованої карциноми, папілярної карциноми, семіноми, меланоми, саркоми, раку сечового міхура, раку печінки і жовчних протоків, раку нирок, мієлоїдних порушень, лімфоцитах порушень, хвороби Ходжкіна, лейкозу ворсистих клітин, раку защічної порожнини і глотки (оральний), губ, язика, рота, глотки, тонкої кишки, товстої кишкипрямої кишки, товстої кишки, прямої кишки, головного мозку і центральної нервової системи і лейкозу. Інший аспект винаходу стосується способу лікування раку, що включає введення однієї або декількох сполук, розкритих в описі, пацієнту, що страждає на рак. Ангіогенез характеризується проліферацією ендотеліальних клітин з утворенням нових кровоносних судин (часто званим неоваскуляризацією). Інгібування мітозу ендотеліальних клітин має результатом інгібування ангіогенезу. Інший аспект даного винаходу тому стосується інгібування небажаного мітозу, включаючи небажаний ангіогенез. Захворювання ссавця, що характеризується небажаний мітозом клітин, включає, але без обмеження вказаним, надмірну або аномальну стимуляцію ендотеліальних клітин (наприклад, атеросклероз), солідні пухлини і метастаз пухлини, доброякісні пухлини, наприклад, такі як гемангіома, неврилемома слухового нерва, нейрофіброма, трахома і піогенна гранульома, аномалію судинної системи, аномальне загоєння ран, запальні і імунні розлади, хвороба Бехчета, подагру або подагричний артрит, що супроводжується аномальним ангіогенезом ревматоїдний артрит, шкірні захворювання, такі як псоріаз, діабетичну ретинопатію і інші очні ангіогенні захворювання, такі як ретинопатія передчасного розвитку (ретролентальна фіброплазія), дегенерація жовтої плями, відторгання корнеального трансплантата, неоваскулярна глаукома і синдром Ослера-Вебера (хвороба РандюВебера-Ослера). Інший небажаний ангіогенез стосується нормальних процесів, включаючи овуляцію і імплантацію бластули. Композиції, описані вище, можуть застосовуватися як агент, що регулює народжува 96427 44 ність шляхом зменшення або запобігання васкуляризації матки, необхідної для імплантації ембріона. Відповідно, композиції, описані вище, можуть бути використані для блокування овуляції і імплантації бластули або для блокування менструації (стимулювання аменореї). Захворювання, пов'язані з небажаним мітозом, що включають неоваскуляризацію, можна лікувати згідно з даним винаходом. Такі захворювання включають, але без обмеження вказаним, очне захворювання, пов'язане з неоваскуляризацією, діабетичну ретинопатію, ретинопатію передчасного розвитку, відторгнення корнеального трансплантата, неоваскулярну глаукому і ретролентальну фіброплазію, епідермічний кератокон'юнктивіт, недостатність вітаміну А, подразнення від тривалого носіння контактних лінз, атопічний кератит, ранній лімбічний кератит, сухий кератит птеригія, синдром Сегрена, рожеві вугрі, phylectenulosis, сифіліс, мікобактеріальні інфекції, ліпідну дегенерацію, хімічні опіки, бактерійні виразки, грибкові виразки, інфекції Herpes simplex, інфекції Herpes zoster, інфекції, викликані найпростішими, саркому Капоши, виразку Морена (роз'їдаючу виразку рогівки), маргінальну дегенерацію Terrien, крайову дистрофію рогівки, травму, ревматоїдний артрит, системний вовчак, поліартеріїт, саркоїдоз Вегенера, склерит, хворобу Стівена-Джонсона, пемфігоїд, радіальну кератотомію і відторгнення корнеального трансплантата. Інші захворювання, пов'язані з небажаним мітозом, що включають неоваскуляризацію, можна лікувати згідно з даним винаходом. Такі захворювання включають, але без обмеження вказаним, серповидно-клітинну анемію, саркоїд, еластичну псевдоксантому, хворобу Педжета, закупорку вен, закупорку артерій, каротидне обструктивне захворювання, хронічний увеїт/вітрит, хворобу Дайма, системний червоний вовчак, хворобу Бейлеса, хворобу Бехчета, інфекції, що викликають ретиніт або хороїдит, очний гістоплазмоз, що припускається, хворобу Беста, короткозорість, ямки диска зорового нерва, хворобу Старгарта, pars planitis (синдром, що включає запалення сітківки і pars plana), хронічне відшаровування сітківки, синдроми гіперв'язкості, токсоплазмоз і ускладнення після застосування лазера. Інші захворювання включають, але без обмеження вказаним, захворювання, пов'язані з почервонінням райдужки (неоваскуляризацією райдужної оболонки і кутка), і захворювання, що викликаються аномальною проліферацією фіброваскулярної або фіброзної тканини, включаючи всі форми проліферативної вітреоретинопатії, чи буде пов'язана вона з діабетом чи ні. Інший аспект винаходу стосується лікування запальних захворювань, включаючи, але без обмеження вказаним, надмірну або аномальну стимуляцію ендотеліальних клітин (наприклад, атеросклероз), солідні пухлини і метастаз пухлини, доброякісні пухлини, наприклад, такі як гемангіома, неврилемома слухового нерва, нейрофіброма, трахома і піогенна гранульома, аномалію судинної системи, аномальне загоєння ран, запальні і імунні розлади, хворобу Бехчета, подагру або подагричний артрит, ревматоїдний артрит, що супроводжу 45 ється аномальним ангіогенезом, шкірні захворювання, такі як псоріаз, діабетичну ретинопатію, і інші очні ангіогенні захворювання, такі як ретинопатія передчасного розвитку (ретролентарна фіброплазія), дегенерація жовтої плями, відторгнення корнеального трансплантата, неоваскулярна глаукома і синдром Ослера-Вебера (хвороба РандюВебера-Ослера). Інший небажаний ангіогенез стосується нормальних процесів, включаючи овуляцію і імплантацію бластули. Відповідно, композиції, описані вище, можуть бути використані для блокування овуляції і імплантації бластули або для блокування менструації (стимулювання аменореї). Інший аспект винаходу стосується інгібування активності Aurora А в біологічному зразку, цей спосіб включає контактування біологічного зразка з інгібітором Aurora А формули І або композицій, що містять його. Інший аспект даного винаходу стосується способу інгібування активності Aurora А в організмі пацієнта, цей спосіб включає введення пацієнту сполуки формули І або композиції, що містить вказану сполуку. В іншому аспекті даного винаходу сполуки формули І є більш сильними інгібіторами Aurora А в порівнянні з Aurora В. Інший аспект даного винаходу стосується способу лікування або профілактики GSK-3опосередковуваного захворювання інгібітором GSK-3, цей спосіб включає введення пацієнту при необхідності такого лікування терапевтично ефективної кількості сполуки формули І або її фармацевтичної композиції. Терміни "GSK-3-опосередковуване захворювання" або "GSK-3-опосередковуваний стан", що використовуються в описі, означають будь-яке захворювання або інший небезпечний стан, в якому GSK-3, як відомо, відіграє роль. Такі захворювання або стани включають, без обмеження, діабет, хворобу Альцгеймера, хворобу Хантінгтона, хворобу Паркінсона, пов'язану з СНІД деменцію, боковий аміотрофічний склероз (AML), розсіяний склероз (MS), шизофренію, кардіоміцетну гіпертрофію, реперфузію/ішемію і плішивість. Один аспект даного винаходу стосується способу поліпшення синтезу глікогену і/або зниження рівнів вмісту глюкози в крові пацієнта, якщо необхідно, цей спосіб включає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки формули І або фармацевтичної композиції. Цей спосіб особливо застосовний для хворих на діабет. Інший спосіб стосується інгібування утворення гіперфосфорильованого протеїну Таu, він застосовний для припинення або сповільнення розвитку хвороби Альцгеймера. Інший спосіб стосується інгібування фосфорилювання бета-катеніну, він застосовний для лікування шизофренії. Інший аспект винаходу стосується інгібування активності GSK-3 в біологічному зразку, цей спосіб включає контактування біологічного зразка з інгібітором GSK-3 формули І. Інший аспект даного винаходу стосується способу інгібування активності GSK-3 в організмі пацієнта, цей спосіб включає введення пацієнту сполу 96427 46 ки формули І або композиції, що містить вказану сполуку. Інший аспект даного винаходу стосується способу лікування або профілактики CDK-2опосередковуваного захворювання інгібітором CDK-2, цей спосіб включає введення пацієнту при необхідності такого лікування терапевтично ефективної кількості сполуки формули І або її фармацевтичної композиції. Терміни "CDK-2-опосередковуване захворювання" або "CDK-2-опосередковуваний стан", що використовуються в описі, означають будь-яке захворювання або інший небезпечний стан, в якому CDK-2, як відомо, відіграє роль. Терміни "CDK2-опосередковуване захворювання" або "CDK-2опосередковуваний стан" також означають такі захворювання або стани, які полегшують лікуванням інгібітором CDK-2. Такі стани включають, без обмеження, рак, хворобу Альцгеймера, рестеноз, ангіогенез, гломерулонефрит, цитомегаловірус, ВІЛ, герпес, псоріаз, атеросклероз, облисіння і аутоімунні захворювання, такі як ревматоїдний артрит, такі як описані, наприклад, в публікаціях Fischer, P. M. and lane, D. P., Current MediciNal Chemistry, 7, 1213-1245 (2000); Mani, S., Wang, C, Wu, K., Francis, R. and Pestell, R., Exp. Opin. Invest. Drags, 9, 1849 (2000); Fry, D. W. and Garrett, M. D., Current Opinion in Oncologic, Endocrine & Metabolic InvestigatioNal Drugs, 2, 40-59 (2000). Інший аспект винаходу стосується інгібування активності CDK-2 в біологічному зразку або в організмі пацієнта, цей спосіб включає введення пацієнту сполуки формули І або композиції, що містить вказану сполуку. Інший аспект даного винаходу стосується способу лікування або профілактики ERK-2опосередковуваного захворювання інгібітором ERK-2, цей спосіб включає введення пацієнту при необхідності такого лікування терапевтично ефективної кількості сполуки формули І або її фармацевтичної композиції. Терміни "ERK-опосередковуване захворювання" або "ERK-опосередковуваний стан", що використовуються в описі, означають будь-яке захворювання або інший небезпечний стан, в якому ERK може грати роль. Терміни "ERK-2опосередковуване захворювання" або "ERK-2опосередковуваний стан" також означають такі захворювання або стани, які полегшують лікуванням інгібітором ERK-2. Такі стани включають, без обмеження, рак, удар, діабет, збільшення печінки, серцево-судинне захворювання, що включає розширення серця, хворобу Альцгеймера, кістозний фіброз, вірусне захворювання, аутоімунні захворювання, атеросклероз, рестеноз, псоріаз, алергічні розлади, включаючи астму, запалення, неврологічні розлади і що належать до гормонзалежного захворювання. Протеїн-кіназа ERK-2 і її причетність до різних захворювань описані, наприклад, в наступних публікаціях Bokemeyer et al. 1996, Kidney Int. 49, 1187; Anderson et al., 1990, Nature 343, 651; Crews et al., 1992, Science 258, 478; Bjorbaek et al., 1995, J. Biol. Chem. 270, 18848; Rouse et al., 1994, Cell 78, 1027; Raingeaud et al., 1996, Mol. Cell Biol. 16, 1247; Raingeaud et al. 1996; 47 Chen et al., 1993 Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90, 10952; Oliver et al., 1995, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 210, 162; Moodie et al., 1993, Science 260, 1658; Frey and Mulder, 1997, Cancer Res. 57, 628; Sivaraman et al., 1997, J Clin. Invest. 99, 1478; Whelchel et al., 1997, Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 16, 589. Інший аспект винаходу стосується інгібування активності ERK-2 в біологічному зразку або в організмі пацієнта, цей спосіб включає введення пацієнту сполуки формули І або композиції, що містить вказану сполуку. Інший аспект даного винаходу стосується способу лікування або профілактики AKTопосередковуваних захворювань інгібітором AKT, цей спосіб включає введення пацієнту при необхідності такого лікування терапевтично ефективної кількості сполуки формули І або її фармацевтичної композиції. Терміни "AKT-опосередковуване захворювання" або "AKT-опосередковуваний стан", що використовуються в описі, означають будь-яке захворювання або інший небезпечний стан, в якому AKT, як відомо, відіграє роль. Терміни "AKTопосередковуване захворювання" або "AKTопосередковуваний стан" також означають такі захворювання або стани, які полегшують лікуванням інгібітором AKT. AKT-опосередковувані захворювання або стани включають, але без обмеження вказаним, проліферативні розлади, рак і нейродегенеративні розлади. Зв'язок AKT, також відомої як протеїн-кіназа В, з різними захворюваннями описаний, наприклад, в Khwaja, A., Nature, pp. 33-34, 1990; Zang, Q. Y., et al., Oncogene, 19 2000; Kazuhiko, N., et al., The Journal of Neuroscience, 20 2000. Інший аспект винаходу стосується інгібування активності AKT в біологічному зразку або в організмі пацієнта, цей спосіб включає введення пацієнту сполуки формули І або композиції, що містить вказану сполуку. Інший аспект даного винаходу стосується способу лікування або профілактики Srcопосередковуваного захворювання інгібітором Src, цей спосіб включає введення пацієнту при необхідності такого лікування терапевтично ефективної кількості сполуки формули І або її фармацевтичної композиції. Терміни "Src-опосередковуване захворювання" або "Src-опосередковуваний стан", щовикористовуються в описі, означають будь-яке захворювання або інший небезпечний стан, в якому Src, як відомо, відіграє роль. Терміни "Srcопосередковуване захворювання" або "Srcопосередковуваний стан" також означають такі захворювання або стани, які полегшують лікуванням інгібітором Src. Такі стани включають, без обмеження, гіперкальціємію, остеопороз, остеоартрит, рак, симптоматичне лікування метастазу кістки і хвороби Педжета. Src протеїн-кіназа і її причетність до різних захворювань описані, наприклад, в Soriano, Cell, 69, 551 (1992); Soriano et al., Cell, 64, 693 (1991); Takayanagi, J. Clin. Invest, 104, 137 (1999); Boschelli, Drugs of the Future 2000, 25(7), 717, (2000); Talamonti, J. Clin. Invest., 91, 53 96427 48 (1993); Lute, Biochem. Biophys. Res. 243, 503 (1998); Rosen, J. Biol. Chem, 261, 13754 (1986); Bolen, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 84, 2251 (1987); Masaki, Hepatology, 27, 1257 (1998); Biscardi, Adv. Cancer Res., 76, 61 (1999); Lynch, Leukemia, 7, 1416 (1993); Wiener, Clin. Cancer Res., 5, 2164 (1999); Staley, Cell Growth Diff., 8, 269 (1997). Інший аспект винаходу стосується інгібування активності Src в біологічному зразку або в організмі пацієнта, цей спосіб включає введення пацієнту сполуки формули І або композиції, що містить вказану сполуку. Інший аспект даного винаходу стосується способу лікування або профілактики Lckопосередковуваного захворювання інгібітором Lck, цей спосіб включає введення пацієнту при необхідності такого лікування терапевтично ефективної кількості сполуки формули І або її фармацевтичної композиції. Терміни "Lck-опосередковуване захворювання" або "Lck-опосередковуваний стан", що використовуються в описі, означають будь-який хворобливий стан або інший небезпечний стан, в якому Lck як відомо, відіграє роль. Терміни "Lckопосередковуване захворювання" або "Lckопосередковуваний стан" також означають такі захворювання або стани, які полегшують лікуванням інгібітором Lck. Lck-опосередковувані захворювання або стани включають, але без обмеження вказаним, аутоімунні захворювання, такі як відторгнення трансплантата, алергія, ревматоїдний артрит і лейкоз. Зв'язок Lck з різними захворюваннями описаний, наприклад, в Molina et al., Nature, 357, 161 (1992). Інший аспект винаходу стосується інгібування активності Lck в біологічному зразку або в організмі пацієнта, цей спосіб включає введення пацієнту сполуки формули І або композиції, що містить вказану сполуку. Інший аспект даного винаходу стосується способу лікування або профілактики Ablопосередковуваного захворювання інгібітором Abl, цей спосіб включає введення пацієнту при необхідності такого лікування терапевтично ефективної кількості сполуки формули І або її фармацевтичної композиції. Терміни "Abl-опосередковуване захворювання" або "Abl-опосередковуваний стан", що використовуються в описі, означають будь-який хворобливий стан або інший небезпечний стан, в якому Abl, як відомо, відіграє роль. Терміни "Ablопосередковуване захворювання" або "Ablопосередковуваний стан" також означають такі захворювання або стани, які полегшують лікуванням інгібітором Abl. Abl-опосередковувані захворювання або стани включають, але без обмеження вказаним, лейкоз, особливо хронічний мієлоїдний лейкоз. Зв'язок Abl з різними захворюваннями описаний, наприклад, в Druker, et al., N. Engl. J. Med, 2001, 344, 1038-1042. Інший аспект винаходу стосується інгібування активності Abl в біологічному зразку або в організмі пацієнта, цей спосіб включає введення пацієнту сполуки формули І або композиції, що містить вказану сполуку. 49 Інший аспект даного винаходу стосується способу лікування або профілактики cKitопосередковуваного захворювання інгібітором cKit, цей спосіб включає введення пацієнту при необхідності такого лікування терапевтично ефективної кількості сполуки формули І або її фармацевтичної композиції. Терміни "cKit-опосередковуване захворювання" або "cKit-опосередковуваний стан", що використовуються в описі, означають будь-який хворобливий стан або інший небезпечний стан, в якому cKit, як відомо, грає роль. Терміни "cKitопосередковуване захворювання" або "cKitопосередковуваний стан" також означають такі захворювання або стани, які полегшують лікуванням інгібітором cKit. cKit-опосередковувані захворювання або стани включають, але без обмеження вказаним, мастоцитоз/мастоцитарний лейкоз, шлунково-кишкову стромальну пухлину, синоназальну лімфому натуральних лімфоцитів-кілерів/Тклітин, семіному/дисгерміному, рак щитовидної залози, дрібноклітинний рак легень, злоякісну меланому, аденоїдний кістозний рак, рак яєчників, гострий мієлогенний лейкоз, анапластичну крупноклітинну лімфому, ангіосаркому, ендометріальний рак, дитячу Т-клітинну ALL/лімфому, рак молочної залози і рак простати. Зв'язок cKit з різними захворюваннями описаний, наприклад, в Heinrich, et al., J. Clinical Oncology 2002, 20, 1692-1703. Інший аспект винаходу стосується інгібування активності cKit в біологічному зразку або в організмі пацієнта, цей спосіб включає введення пацієнту сполуки формули І або композиції, що містить вказану сполуку. Інший аспект даного винаходу стосується способу лікування або профілактики Flt3опосередковуваного захворювання інгібітором Flt3, цей спосіб включає введення пацієнту при необхідності такого лікування терапевтично ефективної кількості сполуки формули І або її фармацевтичної композиції. Терміни "Flt3-опосередковуване захворювання" або "Flt3-опосередковуваний стан", що використовуються в описі, означають будь-який хворобливий стан або інший небезпечний стан, в якому Flt3 як відомо, відіграє роль. Терміни "Flt3опосередковуване захворювання" або "Flt3опосередковуваний стан" також означають такі захворювання або стани, які полегшують лікуванням інгібітором Flt3. Flt3-опосередковувані захворювання або стани включають, але без обмеження вказаним, гострий мієлогенний лейкоз, лейкоз змішаного походження і гострий лімфоцитарний лейкоз. Зв'язок Flt3 з різними захворюваннями описаний, наприклад, в Sternberg and Licht, Curr. Opin. Hematol. 2004, 12, 7-13. Інший аспект винаходу стосується інгібування активності Flt3 в біологічному зразку або в організмі пацієнта, цей спосіб включає введення пацієнту сполуки формули І або композиції, що містить вказану сполуку. Інший аспект даного винаходу стосується способу лікування або профілактики KDRопосередковуваного захворювання інгібітором KDR, цей спосіб включає введення пацієнту при 96427 50 необхідності такого лікування терапевтично ефективної кількості сполуки формули І або її фармацевтичної композиції. Терміни "KDR-опосередковуване захворювання" або "KDR-опосередковуваний стан", що використовуються в описі, означають будь-який хворобливий стан або інший небезпечний стан, в якому KDR, як відомо, відіграє роль. Терміни "KDRопосередковуване захворювання" або "KDRопосередковуваний стан" також означають такі захворювання або стани, які полегшують лікуванням інгібітором KDR. KDR-опосередковувані захворювання або стани включають, але без обмеження вказаним, рак легень, молочної залози, шлунково-кишкового тракту, нирок, сечового міхура, яєчника і ендометрію, інтракраніальні пухлини, включаючи мультиформну гліобластому, спорадичну капілярну гемангіобластому, гематологічні злоякісні зміни, включаючи Т-клітинну лімфому, гострий лімфобластний лейкоз, лімфому Буркітта і промієлоцитарний лейкоз, вікову дегенерацію жовтої плями, герпетичне очне захворювання, ревматоїдний артрит, церебральну ішемію і ендометріоз. Зв'язок KDR з різними захворюваннями описаний, наприклад, в Ferrara, Endocrine Reviews 2004, 25, 581-611. Інший аспект винаходу стосується інгібування активності KDR в біологічному зразку або в організмі пацієнта, цей спосіб включає введення пацієнту сполуки формули І або композиції, що містить вказану сполуку. Термін "пацієнт" включає людину і ветеринарних суб'єктів. Термін "біологічний зразок", що використовується в описі, включає, без обмеження, клітинні культури і їх екстракти, препарати ферменту, що підходить для аналізу in vitro, матеріал біопсії, отриманий від ссавця, або його екстракти і кров, слину, сечу, фекалії, сперму, сльози або інші рідини тіла або їх екстракти. Кількістю ефективною для інгібування протеїнкінази, наприклад Aurora A, є кількість, яка викликає вимірне інгібування активності кінази в порівнянні з активністю ферменту у відсутність інгібітора. Для визначення інгібування може бути використаний який-небудь спосіб, такий як, наприклад, описані нижче приклади біологічного тестування. Термін "фармацевтично прийнятний носій, ад'ювант або наповнювач" стосується нетоксичного носія, ад'юванта або наповнювача, який може бути введений пацієнту разом із сполукою за даним винаходом і який не руйнує фармакологічну активність сполуки. Фармацевтично прийнятні носії, які можуть бути використані в таких фармацевтичних композиціях загалом відомі. Вони включають, але без обмеження вказаним, іонообмінні смоли, оксид алюмінію, стеарат алюмінію, лецитин, сироваткові протеїни, такі як сироватковий альбумін людини, буферні речовини, такі як фосфати, гліцин, сорбінова кислота, сорбат калію, суміші неповних гліцеридів насичених рослинних жирних кислот, воду, розчинники, солі або електроліти, такі як сульфат протаміну, гідрофосфат динатрію, хлорид 51 натрію, солі цинку, силікати, колоїдальний діоксид кремнію, трисилікат магнію, полівінілпіролідон, речовини на основі целюлози, поліетиленгліколь, натрієва сіль карбоксиметилцелюлози, поліакрилати, віск, масла, блокспівполімери поліуетиленполіоксипропїлен, поліетиленгліколь і ланолін. Фармацевтично прийнятні носії можуть містити суміші більш ніж одного наповнювача, компоненти яких і співвідношення можуть бути підібрані, щоб оптимізувати бажані характеристики композиції, включаючи, але без обмеження вказаним, термін придатності, стабільність, насичення ліками, місце доставки, швидкість розчинення, самоемульгування, регулювання швидкості вивільнення і місця вивільнення і метаболізм. Композиції по даному винаходу можуть бути введені перорально, парентерально, інгаляцією, місцево, ректально, назально, букально, вагінально, трансдермально або за допомогою резервуара, що імплантується. Термін "парентеральний", що використовується в описі, включає підшкірний, внутрішньовенний, внутрішньом'язовий, внутрішньосуглобовий, інтрасиновіальний, інтрастернальний, інтратекальний, внутрішньопечінковий, інтралесіональний і інтракранеальний шляхи введення методом ін'єкції або вливання. Переважно, композиції вводять перорально, підшкірно, інтраперитонеально або внутрішньовенно. Композиції можуть бути приготовані різноманітними методами, відомими в техніці. Приклади методів приготування композицій можна знайти в літературних публікаціях і в текстах, таких як "Water-insoluble drug formulation", видане Rong Liu, 2000, Interpharm Press. Стерильні форми для ін'єкцій композицій за даним винаходом можуть бути водними або маслянистими суспензіями. Такі суспензії можуть бути приготовані відомими в техніці методами з використанням відповідних диспергуючих або змочувальних агентів і суспендуючих агентів. Стерильний препарат для ін'єкцій може бути також стерильним розчином або суспензією для ін'єкцій в нетоксичному парентерально прийнятному розріджувачі або розчиннику, як наприклад розчин в 1,3бутандіолі. До числа прийнятних носіїв і розчинників, які можуть бути використані, належать вода, розчин Рінгера і ізотонічний розчин хлориду натрію. Крім того, жирні масла звичайно використовують як розчинник або суспендуюче середовище. Для цієї мети може бути використане будь-яке м'яке жирне масло, включаючи синтетичні моноабо дигліцериди. Жирні кислоти, такі як олеїнова кислота і її гліцеридні похідні застосовні для приготування препаратів для ін'єкцій, як і натуральні фармацевтично прийнятні масла, такі як оливкова олія або касторова олія, особливо в їх поліоксіетильованих версіях. Вказані масляні розчини або суспензії можуть також містити довголанцюговий спиртовий розріджувач або диспергатор, такий як карбоксиметилцелюлоза або подібні диспергуючі агенти, які звичайно використовують при складанні фармацевтично прийнятних дозованих форм, включаючи емульсії і суспензії. Інші поверхневоактивні речовини, що широко використовуються, такі як твіни, спани і інші поверхнево-активні ему 96427 52 льгуючі агенти або агенти, що покращують біодоступність, які широко використовують при виробництві фармацевтично прийнятних твердих, рідких або інших дозованих форм, також можуть бути використані для приготування композицій. Фармацевтичні композиції за даним винаходом можуть бути приготовані відомими в техніці методами і можуть бути введені перорально в будь-якій орально прийнятній дозованій формі, включаючи, але без обмеження, капсули, таблетки, водні суспензії або розчини. У разі таблеток для перорального введення носії, що звичайно використовуються, включають, але без обмеження, целюлози, лактозу або кукурудзяний крохмаль. Мастильні агенти, такі як стеарат магнію, також звичайно додають. Для перорального введення в формі капсули застосовні розріджувачі або носії включають лактозу і висушений кукурудзяний крохмаль. Коли водні суспензії або розчини потрібні для перорального застосування, активний інгредієнт об'єднують з емульгуючими і суспендуючими агентами. Якщо бажано, можуть бути додані підсолоджувальні, ароматизуючі або забарвлювальні агенти. Як варіант фармацевтичні композиції за даним винаходом можуть бути введені в формі супозиторіїв для ректального введення. Вони можуть бути приготовані із застосуванням відомих в техніці методів, включаючи, наприклад, змішування агента з відповідним неподразнювальним наповнювачем, який є твердим при кімнатній температурі, але рідким при ректальній температурі, і тому буде плавитися в ректумі, вивільняючи ліки. Такі матеріали включають какао-масло, бджолиний віск і поліетиленгліколі. Фармацевтичні композиції за даним винаходом можуть бути також введені місцево, особливо, коли мішень обробки включає області або органи, легко доступні для місцевого нанесення, включаючи захворювання очей, шкіри, дихальних шляхів або нижній відділ кишкового тракту. Відповідні композиції для місцевого застосування легко отримують для кожної з вказаних областей або органів з використанням відомих методів. Наприклад, місцеве нанесення для нижнього відділу кишкового тракту може бути здійснене з допомогою ректального супозиторію (див. вище) клізми відповідної композиції. Місцеві трансдермальні пластири також можуть бути використані. Для місцевого або трансдермального застосувань фармацевтичні композиції можуть бути приготовані відомими методами у відповідній мазі або основі, що містить активний компонент, суспендований або розчинений в одному або декількох носіях. Носії для місцевого введення сполук за даним винаходом добре відомі в техніці і включають, але без обмеження, мінеральне масло, рідкий петролатум, білий петролатум, пропіленгліколь, поліоксіетилан, поліоксипропілен, емульгуючий віск і воду. Як варіант, фармацевтичні композиції можуть бути приготовані у вигляді відповідного лосьйону або крему, що містить активні компоненти, суспендовані або розчинені в одному або декількох фармацевтично прийнятних носіях. Відповідні носії включають, але без обмеження, мінеральне 53 масло, моностеарат ангідросорбіту, полісорбат 60, цетилові складні ефіри воску, цетеариловий спирт, 2-октилдодеканол, бензиловий спирт і воду. Для очного застосування фармацевтичні композиції можуть бути приготовані відомими в техніці методами у вигляді суспензії мікро- або наночастинок в ізотонічному з доведеним рН стерильному фізіологічному розчині або, переважно, у вигляді розчинів в ізотонічному з доведеним рН стерильному фізіологічному розчині з консервантом, таким як хлорид бензалконію, або без нього. Як варіант, для очних застосувань фармацевтичні композиції можуть бути приготовані у вигляді мазі, такої як петролатум. Фармацевтичні композиції за даним винаходом можуть бути також введені з назальним аерозолем або інгаляцією. Такі композиції готують згідно з методиками, які добре відомі в галузі складання фармацевтичних препаратів і можуть бути приготовані як суспензії або розчини в фізіологічному розчині необов'язково з використанням бензилового спирту або інших відповідних консервантів, промоторів абсорбції для поліпшення біодоступності, фторвуглеців і/або інших традиційних солюбілізуючих або диспергуючих агентів. Даний винахід може бути використаний для лікування запальних або імуноопосередкованих захворювань людей або тварин, де запальні або імуноопосередковані захворювання включають, але без обмеження вказаним, ревматоїдний артрит, остеоартрит, виразковий коліт, хворобу Крона, виразку Морена (роз'їдаючу виразку рогівки), артрит, саркоїдоз, запальне або імуноопосередковане захворювання кишечника, системний вовчак, синдром Вегенера, хворобе Стівенса-Джонсона, хворобу Бехчета, пемфігоїд, хворобу Лайма, астму або синдром набутого імунодефіциту. Даний винахід може бути використаний для лікування інфекційних захворювань людей або тварин, де інфекційні захворювання включають, але без обмеження вказаним, сифіліс, бактерійну інфекцію, мікобактеріальну інфекцію, бактерійну виразку, грибкову виразку, інфекцію Herpes simplex, інфекцію Herpes zoster, інфекцію, викликану найпростішими, інфекцію Bartonellosis або токсоплазмоз. Даний винахід може бути використаний для лікування захворювань крові і кровоносних судин у людей або тварин, де захворювання крові і кровоносних судин включають, але без обмеження вказаним, закупорку вен, закупорку артерій, каротидне обструктивне захворювання, поліартеріїт, атеросклероз, хворобу Рандю-Вебера-Ослера, серповидно-клітинну анемію, лейкоз, гостре або хронічне неопластичне захворювання кісткового мозку, гемангіому, спадкову геморагічну телеангіектазію, захворювання кісткового мозку, анемію, знижене зсідання крові або збільшення лімфатичних вузлів, печінки або селезінки. Даний винахід також може бути використаний для лікування хронічного неопластичного захворювання кісткового мозку, де таке захворювання включає, але без обмеження вказаним, множинну мієлому і мієлодиспластичний синдром. 96427 54 Даний винахід також може бути використаний для лікування станів шкіри у людей або тварин, де стани шкіри включають, але без обмеження вказаним, аномальне загоєння ран, рожеві вугрі, хімічні опіки шкіри, дерматит або псоріаз. Крім того, винахід може бути використаний для лікування різноманітних постклімактеричних симптомів, остеопорозу, серцево-судинного захворювання, ангіогенезу міокарда, неоваскуляризації бляшок, гемофілічної артропатії, ангіофіброми, грануляції рани, кишкових спайок, склеродерми, гіпертрофічних рубців, тобто келоїдів. Він також застосовний при лікуванні захворювань, патологічним наслідком яких є ангіогенез, таких як захворювання від котячих подряпин (лімфаденіт) і виразки, що викликаються Helicobacter pylori. Винахід також може бути використаний для лікування хвороби Альцгеймера, для зменшення імовірності удару і, як варіант, перед замісною терапією естрогенами. Сполуки за даним винаходом можуть впливати через естрогенний і не естрогенний біохімічні шляхи. Додатково сполуки за даним винаходом можуть бути застосовані для лікування ендометріозу. Ендометріоз характеризується аномальним ростом ендометріальних клітин, тих самих клітин, які вистилають матку, які скидаються щомісяця в менструальному процесі. Ендометріальні клітини, що збилися з шляху, можуть розташовуватися в нижньому черевному відділі на ділянках, таких як сліпий мішок, ректо-вагінальна перегородка, шлунок, фалопієві труби, яєчники і сечовий міхур. Під час менструації нормальна маткова вистилка скидається і витісняється через піхву, але трансплантована ендометріальна тканина не має можливості виходу з тіла, замість цього ендометріальна тканина і клітини прилипають і ростуть в місці, де розташовані. Результатами є внутрішня кровотеча, запалення і рубцювання. Одним з серйозних наслідків ендометріального рубцювання є безпліддя. Ендометріальні нарости звичайно не є злоякісними або раковими. Нарівні з іншими ускладненнями, нарости можуть руйнуватися і можуть розповсюджувати ендометріоз на нові ділянки нижнього черевного відділу. Ендометріоз є прогресуючим захворюванням. Нарости або ураження спочатку виглядають як світлі пухирці, які стають червоними і нарешті прогресують до чорних уражень протягом періоду від семи до десяти років. У доповнення, сполуки за даним винаходом можуть бути приготовані у вигляді композиції для збільшення біодоступності сполуки способами, добре відомими фахівцеві в цій галузі. Способи приготування композицій сполук за даним винаходом і приклади рецептур описані в публікації "Water-Insoluble Drug Formulation" Rong Liu editor, CRC Press LLC, 2000, яка залучена до даного опису посиланням у всій її повноті. Композиції, що розглядаються як частина даного винаходу, включають композиції з наночастинок, отримані методами регульованого осадження і методами, розкритими в патентній заявці США № 10/392403 (Публікація No. 2004/0033267), яка залучена до даного опису посиланням у всій її повноті. Загальноприйняті наповнювачі для наночас 55 тинок відомі в техніці і включають воду, поверхнево-активні агенти, такі як цукрові полімери (модифікована целюлоза) і детергенти, і також необов'язково консерванти, такі як солі бензалконію, бензойна кислота або її солі або парабени. За рахунок формування наночастинок композиції, розкриті в описі, мають підвищену біодоступність. Переважно, частинки сполук за даним винаходом мають ефективний середній розмір частинок менш ніж близько 2 мікрометри, менш ніж близько 1900 нм, менш ніж близько 1800 нм, менш ніж близько 1700 нм, менш ніж близько 1600 нм, менш ніж близько 1500 нм, менш ніж близько 1400 нм, менш ніж близько 1300 нм, менш ніж близько 1200 нм, менш ніж близько 1100 нм, менш ніж близько 1000 нм, менш ніж близько 900 нм, менш ніж близько 800 нм, менш ніж близько 700 нм, менш ніж близько 600 нм, менш ніж близько 500 нм, менш ніж близько 400 нм, менш ніж близько 300 нм, менш ніж близько 250 нм, менш ніж близько 200 нм, менш ніж близько 150 нм, менш ніж близько 100 нм, менш ніж близько 75 нм або менш ніж близько 50 нм, які вимірюють методами світлорозсіювання, мікроскопією або іншими відповідними методами, добре відомими фахівцям в цій галузі. Препарати з наночастинок можуть бути включені у багато які описані в описі рецептури, включаючи, наприклад, суспензії або креми, або мазі для місцевого або трансдермального введення, суспензії або порошки, або таблетки, або капсули, або гранули для супозиторіїв або для перорального введення, суспензії для стерильних композицій для ін'єкцій і полімерні композиції. Сполуки за даним винаходом можуть бути об'єднані з полімерами, що біологічно розкладаються або біологічно не розкладаються, що дають можливість уповільненого вивільнення сполуки. Полімери можуть бути імплантовані так, що ліки вивільняються парентерально по всьому тілу, або полімери із сполуками за даним винаходом можуть бути імплантовані поблизу пухлини. Огляд полімерів, що беруть участь в регульованій доставці ліків, можна знайти, наприклад, в "Biodegradable Polymers as Drug Delivery Systems, Chasin Μ and Ianger R (eds), New York, Marcel Dekker, 1990, це джерело залучене до даного опису посиланням у всій його повноті. Інший огляд можна знайти в "Handbook of Biodegradable Polymers", D. Weseman, J. Kost and A. Domb, Taylor & Francis, 1998, це джерело залучене до цього посиланням у всій його повноті. "Фармацевтично прийнятне похідне або проліки" означає яку-небудь фармацевтично прийнятну сіль, складний ефір, амід, сіль складного ефіру або аміду або інше похідне сполуки за даним винаходом, які при введенні реципієнту здатні надавати або безпосередньо, або опосередковано сполуку за даним винаходом або метаболіт, що має інгібуючу дію, або його залишок. Особливо бажаними похідними або проліками є ті, які збільшують біодоступність сполук за даним винаходом, коли такі сполуки вводять пацієнту (наприклад, шляхом надання можливості сполуці, що вводиться перорально, легше всмоктуватися в кров) або які поліпшують доставку батьківської сполуки в 96427 56 біологічний відділ (наприклад, головний мозок або лімфатичну систему) в порівнянні з батьківськими частинками. Фармацевтично прийнятні проліки сполук за даним винаходом включають, без обмеження, наступні похідні даних сполук: складні ефіри, складні ефіри амінокислот, аміди амінокислот, фосфатні складні ефіри, солі металів, сульфонатні складні ефіри, карбамати і аміди. Фармацевтично прийнятні солі сполук за даним винаходом включають ті, які отримані з фармацевтично прийнятних неорганічних і органічних кислот і основ. Приклади відповідних солей кислот включають ацетат, адипінат, альгінат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат, бісульфат, бутират, цитрат, камфорат, камфорсульфонат, циклопентанпропіонат, диглюконат, додецилсульфат, етансульфонат, форміат, фумарат, глюкогептаноат, гліцерофосфат, гліколят, гемісульфат, гептаноат, гексаноат, гідрохлорид, гідробромід, гідройодид, 2гідроксіетансульфонат, лактат, малеат, малонат, метансульфонат, 2-нафталінсульфонат, нікотинат, нітрат, оксалат, пальмоат, пектинат, персульфат, 3-фенілпропіонат, фосфат, пікрат, півалат, пропіонат, саліцилат, сукцинат, сульфат, тартрат, тіоціанат, тозилат і ундеканоат. Інші кислоти, такі як щавлева, хоч самі по собі фармацевтично неприйнятні, але можуть бути використані при отриманні солей, застосовних як проміжні сполуки при отриманні сполук по винаходу і їх фармацевтично прийнятних адитивних солей з кислотами. Солі, отримані з відповідних основ, включають солі лужного металу (наприклад, натрію і калію), лужноземельного металу (наприклад, магнію), + амонію і N (С1-4 алкіл)4. Даний винахід також передбачає кватернізацію яких-небудь азотвмісних груп основного характеру сполук, розкритих в описі. Розчинні або такі, що диспергуються у воді або в маслі, продукти можуть бути отримані такою кватернізацією. Кількість інгібітора протеїн-кінази, яка може бути об'єднана з матеріалами носія для отримання разової дозованої форми, буде змінюватися в залежності від пацієнта, що проходить лікування, і конкретного шляху введення. Переважно, композиції повинні бути приготовані так, щоб дозування між 0,01-100 мг/кг маси тіла/добу інгібітору могло бути введене пацієнту, що приймає ці композиції. Повинно бути зрозуміло, що конкретне дозування і режим лікування якого-небудь конкретного пацієнта будуть залежати від різноманітних чинників, включаючи активність конкретної сполуки, що використовується, вік, масу тіла, загальний стан здоров'я, стать, харчування, час введення, швидкість виведення, поєднання ліків і рішення лікуючого лікаря і тяжкість конкретного захворювання, що вимагає лікування. Кількість інгібітору також буде залежати від конкретної сполуки в композиції. В залежності від конкретного опосередковуваного протеїн-кіназою стану, який вимагає лікування або профілактики, додаткові терапевтичні агенти, які звичайно призначають для лікування або профілактики цього стану, можуть бути введені разом з інгібіторами за даним винаходом. Наприклад, при лікуванні раку інші інгібітори кінази, хімі 57 96427 отерапевтичні агенти, агенти проти ангіогенезу, протиблювотні агенти, фактори, що стимулюють колонієутворення, або інші антипроліферативні агенти можуть бути об'єднані з даними сполуками для лікування раку, як це відомо. Ці агенти включають, без обмеження, бевасизумаб, адріаміцин, дексаметазон, вінкристин, циклофосфамід, фторурацид, топотекан, таксани, інтерферони і похідні платини. Інші приклади агентів, з якими інгібітори за даним винаходом також можуть бути об'єднані, включають, без обмеження, агенти для лікування діабету, такі як інсулін або аналоги інсуліну в формі для ін'єкцій або інгаляції, глітазони, інгібітори альфа глюкозидази, бігуаніди, інсулінові сенсибілізатори і сульфонілсечовини; протизапальні агенти, такі як кортикостероїди, блокатори TNF, IL-1 RA, азатіоприн, циклофосфамід і сульфалазин; імуномодулятори і імуносупресори, такі як циклоспорин, такролімус, рапаміцин, мікофенолят мофетил, інтерферони, кортикостероїди, циклофосфамід, азатіоприн і сульфасалазин; нейротропні фактори, такі як інгібітори ацетилхолінестерази, інгібітори МАО, інтерферони, протисудомні, блокатори іонних каналів, рилузон і агенти проти паркінсонізму; агенти для лікування серцево-судинного захворювання, такі як бета-блокатори, інгібітори АСЕ, діуретики, нітрати, блокатори кальцієвих каналів і статини; агенти для лікування захворювань печінки, таких як кортикостероїди, холестирамін, інтерферони і антивірусні агенти; агенти для лікування захворювань крові, такі як кортикостероїди, агенти проти лейкозу і фактори росту; терапевтичні антитіла, такі як бемасизумаб, і агенти для лікування імунної недостатності, такі як гамма-глобулін. Вказані додаткові агенти можуть бути введені окремо від композиції, що містить інгібітор протеїнкінази, або як частина схеми прийому багаторазових доз. Як варіант вказані агенти можуть бути частиною стандартної дозованої форми, змішаної разом з інгібітором протеїн-кінази за даним винаходом в єдину композицію. Сполуки за даним винаходом можуть існувати в альтернативних таутомерних формах, наприклад, як в таутомерах, показаних нижче. Якщо не вказано інакше, зображення якого-небудь таутомеру означає, що воно включає будь-які інші таутомери. . В одному варіанті здійснення даний винахід стосується сполуки формули І або її фармацевтично прийнятного похідного або проліків, 58 , де: x y R і R незалежно вибрані з групи, що склада3 3 ється з -T-R і -L-Z-R ; Q' вибраний з групи, що складається з -CR CR 6" 6" - і =, де вказана група -CR =CR - може бути цис або транс подвійним зв'язком або їх сумішшю; 1 R представляє -Т-(кільце D); Кільце D представляє 5-7-членне моноциклічне кільце або 8-10-членне біциклічне кільце, вибрані з групи, що складається з арилу, гетероарилу, гетероциклілу і карбоциклілу, вказане гетероарильне або гетероциклільне кільце має 1-4 гетероатоми в кільці, вибрані з групи, що складається з азоту, кисню і сірки, де кожний атом вуглецю кільця D, що заміняється, незалежно заміщений гру5 5 пою оксо, -T-R або -V-Z-R , і кожний атом азоту кільця D, що заміняється, незалежно заміщений 4 R; 6' Τ представляє валентний зв'язок або -(C(R )2)A-; А представляє валентний зв'язок або ланцюг С1-С3 алкілідену, де ланка метилен вказаного ланцюга С1-С3 алкілідену необов'язково замінена -О-, 4 -S-, -N(R )-, -CO-, -CONH-, -NHCO-, -SO2-, -SO2NH-, -NHSO2-, -CO2-, -OC(O)-, -OC(O)NH- або -NHCO2-; Ζ представляє ланцюг С1-С4 алкілідену; L вибраний з групи, що складається з -О-, -S-, 6 6 6 SO-, -SO2-, -N(R )SO2-, -SO2N(R )-, -N(R )-, -CO-, 6 6 6 6 CO2-, -N(R )CO-, -N(R )C(O)O-, -N(R )CON(R )-, 6 6 6 6 6 N(R )SO2N(R )-, -N(R )N(R )-, -C(O)N(R )-, 6 6 6 6 OC(O)N(R )-, -C(R )2O-, -C(R )2-, -C(R )2SO-, 6 6 6 6 6 C(R )2SO2-, -C(R )2SO2N(R )-, -C(R )2NC(R )-, 6 6 6 6 C(R )2N(R )C(O)-, -C(R )2N(R )C(O)O-, 6 6 6 6 6 6 C(R )=NN(R )-, -C(R )=N-O-, -C(R )2N(R )N(R )-, 6 6 6 6 6 6 C(R )2N(R )SO2N(R )- і -C(R )2N(R )CON(R )-; 2 2' R і R незалежно вибрані з групи, що склада6 2 2' ється з -R і -Т-W-R , або R і R , взяті разом з атомами, з якими вони зв'язані, утворюють конденсоване, 5-8-членне, ненасичене або частково ненасичене кільце, що має 0-3 гетероатоми в кільці, вибрані з групи, що складається з азоту, кисню і сірки, де кожний атом вуглецю, що заміняється, 2 вказаного конденсованого кільця, утвореного R і 2' R , незалежно заміщений галогеном, оксо, -CN, 7 6 NO2, R або -V-R , і кожний атом азоту, що заміня2 2' ється, вказаного кільця утвореного R і R незале4 жно заміщений -R ; 3 R вибраний з групи, що складається з -R, галогену, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, COCH2COR, -NO2, -CN, -S(O)R, -S(O)2R, -SR, 4 7 7 N(R )2, -CON(R )2, -SO2N(R )2, -OC(=O)R, 7 7 N(R )COR, -N(R )CO2(C1-6 аліфатична група), 4 4 4 7 7 N(R )N(R )2, -C=NN(R )2, -C=N-OR, -N(R )CON(R )2, 7 7 4 -N(R )SO2N(R )2, -N(R )SO2R і -OC(=O)N(R)2; 59 кожний R незалежно представляє водень або необов'язково заміщену групу, вибрану з групи, що складається з С1-6 аліфатичної групи, С6-10 арилу, гетероарилу, що має 5-10 атомів в кільці, і гетероциклілу, що має 5-10 атомів в кільці; 4 кожний R незалежно вибраний з групи, що 7 7 складається з -R , -COR , -СО2(необов'язково за7 7 міщена С1-6 аліфатична група), -CON(R )2 і -SO2R ; 5 кожний R незалежно вибраний з групи, що складається з -R, галогену, -OR, -C(=O)R, -CO2R, 4 COCOR, -NO2, -CN, -S(O)R, -SO2R, -SR, -N(R )2, 4 4 4 CON(R )2, -SO2N(R )2, -OC(=O)R, -N(R )COR, 4 N(R )CO2 (необов'язково заміщена С1-6 аліфатична 4 4 4 група), -N(R )N(R )2, -C=NN(R )2, -C=N-OR, 4 4 4 4 4 N(R )CON(R )2, -N(R )SO2N(R )2, -N(R )SO2R і 4 OC(=O)N(R )2; V вибраний з групи, що складається з -О-, -S-, 6 6 6 -SO-, -SO2-, -N(R )SO2-, -SO2N(R )-, -N(R )-, -CO-, 6 6 6 6 CO2-, -N(R )CO-, -N(R )C(O)O-, -N(R )CON(R )-, 6 6 6 6 6 N(R )SO2N(R )-, -N(R )N(R )-, -C(O)N(R )-, 6 6 6 6 OC(O)N(R )-, -C(R )2O-, -C(R )2S-, -C(R )2SO-, 6 6 6 6 6 C(R )2SO2-, -C(R )2SO2N(R )-, -C(R )2N(R )-, 6 6 6 6 C(R )2N(R )C(O)-, -C(R )2N(R )C(O)O-, 6 6 6 6 6 6 C(R )=NN(R )-, -C(R )=N-O-, -C(R )2N(R )N(R )-, 6 6 6 6 6 6 C(R )2N(R )SO2N(R )- і -C(R )2N(R )CON(R )-; W вибраний з групи, що складається з 6 6 6 6 C(R )2O-, -C(R )2S-, -C(R )2SO-, -C(R )2SO2-, 6 6 6 6 C(R )2SO2N(R )-, -C(R )2N(R )-, -CO-, -CO2-, 6 6 6 6 6 C(R )OC(O)-, -C(R )OC(O)N(R )-, -C(R )2N(R )CO-, 6 6 6 6 6 C(R )2N(R )C(O)O-, -C(R )=NN(R )-, -C(R )=N-O-, 6 6 6 6 6 6 C(R )2N(R )N(R )-, -C(R )2N(R )SO2N(R )-, 6 6 6 6 C(R )2N(R )CON(R )- і -CON(R )-; 6 кожний R незалежно вибраний з групи, що складається з водню і необов'язково заміщеної C16 4 аліфатичної групи, або дві групи R на одному і тому ж атомі азоту можуть разом з атомом азоту утворювати 5-6-членне гетероциклічне або гетероарильне кільце; 6 кожний R незалежно вибраний з групи, що складається з водню і С1-4 аліфатичної групи, або 6 дві групи R на одному і тому ж атомі вуглецю разом утворюють 3-6-членне карбоциклічне кільце; 6 кожний R незалежно вибраний з групи, що складається з водню, С1-4 аліфатичної групи, галогену, необов'язково заміщеного арилу і необов'яз6' ково заміщеного гетероарилу, або дві групи R на сусідніх атомах вуглецю разом утворюють 5-7членне карбоциклічне або гетероциклічне кільце, 6' одна з груп R може разом із замісником на кільці D утворювати конденсоване біциклічне карбоциклічне або гетероциклічне кільце; і 7 кожний R незалежно вибраний з групи, що складається з водню і необов'язково заміщеної С17 6 аліфатичної групи, або дві групи R на одному і тому ж атомі азоту, взяті разом з атомом азоту, утворюють 5-8-членне гетероциклічне або гетероарильне кільце. В одному варіанті здійснення даний винахід стосується сполуки формули Іа або її фармацевтично прийнятного похідного або проліків, 96427 60 , 2 2' x y 1 x y 1 де R , R , R , R і R мають значення, вказані a для формули І; Q означає цис або транс6" 6" 6" CR =CR - або їх суміш, і кожний R незалежно вибраний з водню, метилу, галогену, необов'язково заміщеного арилу і необов'язково заміщеного гетероарилу. У деяких варіантах здійснення винахід стосуa ється сполук формули Іа, де Q означає транс6" 6" CR =CR -. В іншому варіанті здійснення даний винахід стосується сполуки формули Іb або її фармацевтично прийнятного похідного або проліків, , 2 2' де R , R , R , R і R мають значення, вказані b для формули І, і Q означає =. x Переважні групи R в сполуках формул І, Іа, Іb, II, IIа і lIb включають водень, алкіл, аміно, нітро, алкіл- або діалкіламіно, ацетамідо або С1-4 аліфатичну групу, таку як метил, етил, циклопропіл або ізопропіл і найбільш переважно водень і аміно. y Переважні групи R в сполуках формул І, la, Ib, 3 3 II, IIa і IIb включають -T-R або -L-Z-R , де Τ представляє валентний зв'язок або алкіл (1-6 атомів вуглецю в довжину, розгалужений або нерозгалужений) або алкен (1-6 атомів вуглецю в довжину, розгалужений або нерозгалужений), L представляє 6 4 3 -О-, -S-, -C(R)2O-, -CO-, C(O)N(R )- або -N(R )-, і R 4 представляє -R, -N(R )2 або OR. Переважні групи y R включають 5-6-членні кільця гетероарилу або неароматичні гетероциклічні кільця, такі як 2піридил, 3-піридил, 4-піридил, піролідиніл, піперидиніл, морфолініл, гідроксипіперидиніл, N-(4гідроксипіперидин)-іл, О-(4-піперидиніл), піперазиніл, алкілпіперазиніл або 4-метилпіперазиніл, Nацетилпіперазиніл, Nалкілкарбоксамідопіперазиніл, N(метилсульфон)піперазиніл, тіофен, фуран, тетрагідрофуран, цикло[2,2,1]гептеніл; С1-6 аліфатичну групу, таку як метил, етил, циклопропіл, ізопропіл або трет-бутил; алкоксіалкіламіно, таку як метоксіетиламіно; алкоксіалкіл, такий як метоксиметил або метоксіетил; аміно, алкіл- або діалкіламіно, такі як етиламіно або диметил аміно; алкіл- або діалкіламіноалкокси, такі як диметиламінопропілокси; ацетамідо; алкоксикарбоніл; алкіл- і діалкіламідокарбоніл; і необов'язково заміщений феніл,