Імідазохіноліни з імуномодулюючими властивостями

Реферат: Винахід стосується сполук формули (І) NH2 N N R 3 N Z1 X1 Y1 A COOR1 , 1 3 1 1 1 в якій R , R , X , Y , Z , A визначені в описі, їх фармацевтично прийнятних солей, а також способу їх одержання, фармацевтичних композицій, що їх містять, та їх застосування у терапії. UA 100512 C2 (12) UA 100512 C2 NH2 N N 3 R N 1 1 1 Z -X -Y COOR1 A (Ra)m (R2)n UA 100512 C2 5 10 15 20 Винахід стосується похідних імідазохіноліну, способів їх приготування, фармацевтичних композицій, що містять їх, і їх використання у терапії. Імунна система включає природжений і набутий імунітети, які діють сумісно, захищаючи організм від мікробних інфекцій. Було показано, що природжений імунітет може розпізнавати пов'язану з патогенністю молекулярну структуру рецепторами TLR, експресованими на поверхні імунних клітин. Розпізнавання появи патогенів ініціює продукування цитокінів (включаючи інтерферон альфа(IFNα)) і регульоване підвищення співстимуляційних молекул на фагоцитах, що призводить до модуляції функції T-клітин. Отже, природжений імунітет є близько пов'язаним з набутим імунітетом і може впливати на розвиток і регуляцію набутої реакції. TLR є родиною трансмембранних рецепторів типу I, які відрізняються наявністю домена (LRR) повторення позаклітинного збагаченого лейцином NH2-терміналу і COOH-ділянки термінального внутрішньоклітинного закінчення, яку називають гомологічним доменом рецептора Toll/IL-1 (TIR). Позаклітинний домен містить певну кількість LRR, які, як вважають, беруть участь у зв'язуванні ліганду. Було описано одинадцять TLR у людях і мишах. Вони відрізняються один від одного лігандами, картиною експресії і об'єктними генами, які вони можуть індукувати. Були побудовані ліганди, які діють через TLR (відомі також як модифікатори імунної реакції (IRМС)), наприклад, похідні імідазохіноліну, описані у патенті США 4689338, які включають такий продукт, як Imiquimod для лікування генітальних наростів, і похідні аденіну, описані у WO 98/01448 і WO 99/28321. Дана заявка стосується класу імідазохінолінових сполук, які мають імуномодулярні властивості і діють через TLR7 і можуть бути використані у лікуванні вірусних або алергічних хвороб і раків. Згідно з винаходом, запропоновано сполуку формули (I) NH2 N N R 3 N 1 1 1 Z -X -Y COOR1 A (Ra)m 25 30 35 40 45 50 (R2)n (I) де 1 R репрезентує лінійний ланцюговий C1-C6алкіл, як варіант, заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними з галогену, ціано, гідроксилу і C1-C3алкокси; 1 Z репрезентує C2-C6алкіленову або C3-C8циклоалкіленову групу; 1 5 5 5 5 5 5 5 5 6 X репрезентує NR , >N-COR , CONR , NR CO, SO2NR , >N-SO2R , NR SO2, NR CONR або 6 5 NR CONR , S(O)p або O; 1 Y репрезентує одиночний зв'язок або C1-C6алкілен; 2 кожну R незалежно вибрано з галогену, ціано, гідрокси, тіолу, C 1-C3алкілу, C1-C3гідроксиалкілу, C1-C3галогеноалкілу, C1-C3алкокси, C1-C3галогеноалкокси, C1-3алкілтіо, C1--3алкілсульфонілу і C1-3алкілсульфінілу; 3 R репрезентує C1-6алкіл, як варіант, заміщений C1-6алкокси; a кожну R незалежно вибрано з галогену, ціано, гідрокси, тіолу, C 1-C3алкілу, C1-C3гідроксиалкілу, C1-C3галогеноалкілу, C1-C3алкокси, C1-C3галогеноалкокси, C1-3алкілтіо, C1-3алкілсульфонілу і C1-3алкілсульфінілу; 5 R репрезентує гідроген, 3-8-членне насичене гегетероциклічне кільце, яке включає кільцеву 10 групу O, S(O)p або NR , C1-C6алкільну групу або C3-C6циклоалкільну групу, причому останні дві 7 8 групи, як варіант, заміщено одним або більше замісниками, незалежно вибраними з NR R або 9 R, 5 або R є C1-C6алкіленом, який може бути приєднаний до атому карбону у C 2-C6алкіленовій 1 групі Z , утворюючи насичене 4-7-членне нітрогеновмісне кільце; 1 5 5 за умови, що, коли X є >N-SO2R , R не репрезентують гідроген; 7 8 кожна з R , R незалежно репрезентує гідроген, 3-8-членне насичене гетероциклічне кільце, 10a яке включає кільцеву групу O, S(O)p або NR , C1-C6алкіл або C3-C6циклоалкіл, причому останні дві групи, як варіант, заміщено одною або більше групами, незалежно вибраними з галогену, 11 12 12 12 12 13 12 13 12 13 12 14 ціано, S(O)qR , OR , CO2R , °C(O)R , SO2NR R , CONR R , NR R , NR SO2R , 1 UA 100512 C2 12 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 13 NR COR , або 3-8-членне насичене гетероциклічне кільце, яке включає кільцеву групу O, S(O) p 10b або NR , 7 8 або R і R разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані, утворюють 3-8-членне насичене гетероциклічне кільце, яке включає кільцевий атом нітрогену і, як варіант, один або більше додаткових гетероатомів, незалежно вибраних з нітрогену, оксигену, сульфуру і сульфонілу, і яке, як варіант, заміщено одним або більше замісниками, незалежно вибраними з 15 15 15 15 15 15 16 15 16 15 16 галогену, ціано, S(O)qR , OR , CO2R , COR , °C(O)R , SO2NR R , CONR R , NR R , 15 17 15 16 15 16 NR SO2R , NR COR , NR CO2R , гетероарилу, C1-C6галогеноалкілу, C3-C8циклоалкілу і C1-C6алкіл, причому останні дві групи, як варіант, заміщено одною або більше групами, 18 18 18 18 19 18 19 18 19 незалежно вибраними з ціано, S(O)qR , OR , CO2R , SO2NR R , CONR R або NR R ; 9 20 20 20 20 22 20 22 20 21 R репрезентує галоген, ціано, CO2R , S(O)qR , OR , SO2NR R , CONR R , NR SO2R , 20 21 20 22 NR CO2R , NR COR або 3-8-членне насичене гетероциклічне кільце, яке включає кільцеву 10c групу NR ; 10 10a 10b 10c 23 23 24 R , R , R і R незалежно репрезентують гідроген, CO2R , S(O)qR , COR , або C1-C6алкільну, C2-C6алкенільну, C2-C6алкінільну або C3-C8циклоалкільну групу, кожна з яких може бути, як варіант, заміщена одним або більше замісниками, незалежно вибраними з 25 25 26 галогену, ціано, OR або NR R ; 6 11 12 13 15 16 18 19 20 22 24 25 26 кожна з R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R і R незалежно репрезентує гідроген, C1-C6алкіл або C3-C6циклоалкіл; 14 17 21 23 кожна з R , R , R і R незалежно репрезентує C1-C6алкіл або C3-C6циклоалкіл; кожне з m, n, p і q дорівнює 0, 1 або 2; і A репрезентує моноциклічну або біциклічну C6-C10арильну або моноциклічну або біциклічну C5-C12гетероарильну групу з 1-3 гетероатомами; або її фармацевтично прийнятну сіль. У даному описі, якщо не зазначено інше, алкільна група-замісник або алкільний компонент у такій групі може бути лінійним або розгалуженим і може, наприклад, містити 1-6 атомів карбону. Приклади C1-C6алкільних груп/компонентів включають метил, етил, n-пропіл, ізопропіл, n-бутил, ізобутил, трет-бутил, n-пентил і n-гексил. Подібним чином, алкіленова група/компонент можуть бути лінійними або розгалуженими. Приклади C 1-C6алкіленових груп/компонентів включають метилен, етилен, n-пропілен, n-бутилен, n-пентилен, n-гексилен, 1-метилетилен, 2метилетилен, 1,2-диметилетилен, 1-етилетилен, 2-етилетилен, 1-, 2- або 3-метилпропілен і 1-, 2- або 3-етилпропілен. Алкенільна або алкінільна група є ненасиченою лінійною або розгалуженою групою, яка містить, наприклад, 2-6 атомів карбону. Слід зазначити, що, якщо у формулі (I) більш, ніж один замісник містить групу або компонент S(O) p або S(O)q або якщо замісник містить два або більше S(O)p або S(O)q, то кожне "p" або кожне "q" незалежно дорівнює 7 0, 1 або 2. Наприклад, якщо R репрезентує C3-C6циклоалкільну групу, заміщену двома групами 11 11" S(O)qR , то "q" можуть бути однаковими або різними. Подібним чином групи "R , якщо їх більше, ніж одна, можуть бути однаковими або різними. Циклоалкільна або карбоциклічна групи є кільцями, що містять, наприклад, 3-8 атомів карбону і є насиченими. Гетероциклічні групи є кільцями, які можуть бути насиченими, частково ненасиченими або ненасиченими і містять 3-20 атомів, причому щонайменше один, а переважно 1-4, з них є гетероатомами, вибраними з оксигену, сульфуру і нітрогену. Кільця можуть бути моноциклічними, злитими, з'єднаними містками або бути спіро-біциклічними гетероциклічними кільцевими системами. Моноциклічні гетероциклічні кільця містять від приблизно 3 до 12 кільцевих атомів, з 1-5 гетероатомами, вибраними з N, O і S і, бажано, 3-7 атомів у кільці. Біциклічні гетероцикли містять 7-17, бажано, 7-12 атомів у кільці. Біциклічні гетероцикли містять від приблизно 7 до приблизно 17, бажано, 7-12 кільцевих атомів. Біциклічні гетероциклічні кільця можуть бути злитими, спіро- або з'єднаними містками кільцевими системами. Приклади гетероциклічних груп, які є насиченими або частково насиченими, включають циклічні етери (оксирани), наприклад, етиленоксид, ТГФ, діоксан і заміщені циклічні етерити. Гетероцикли, що містять нітроген, включають, наприклад, ацетидин, піролідин, піперидин, піперазин, тетрагідротріазин, тетрагідропіразол тощо. Типові сульфуровмісні гетероцикли включають тетрагідротіофен, дигідро-1,3-дитіол-2-іл і гексагідротієпін-4-іл. Інші гетероцикли включають дигідро-оксатіол-4-іл, тетра-гідро-оксазоліл, тетрагідро-оксадіазоліл, тетрагідродіоксазоліл, тетрагідро-оксатіазоліл, гексагідротріазиніл, тетрагідро-оксазиніл, морфолініл, тіоморфолініл, тетрагідро-піримідиніл, діоксолініл, октагідробензофураніл, октагідробензімідазоліл і октагідро-бензотіазоліл. Гетероцикли, що містять сульфур, також включають групи SO або SO2. Прикладом, що включає сульфоксид і сульфон, є тетрагідротіофен. Придатними гетероциклільними групами, які несуть 1 або 2 оксо- або тіоксо 2 UA 100512 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 замісники є, наприклад, 2-оксопіролідиніл, 2-тіоксопіролідиніл, 2-оксоімідазолiдиніл, 2тіоксоімідазолiдиніл, 2-оксопіперидиніл, 2,5-діоксопіролідиніл, 2,5-діоксоімідазолiдиніл або 2,6-діоксопіперидиніл. Гетероциклічні групи, ароматичні за природою, називають "гетероарильними". Ці групи є ароматичними моно-, бі-, або поліциклічними гетероциклічними кільцями, що мають один або більше (наприклад, 1 - 4) гетероатоми, вибрані з N, O, і S. Термін гетероарил включає як моно-, такі дивалентні гетероарили. Приклади гетероарильних груп включають фурил, піроліл, тієніл, оксазоліл, ізоксазоліл, імідазоліл, піразоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, тріазоліл, тетразоліл, піридил, піридазиніл, піримідиніл, піразиніл, 1,3,5-тріазеніл, бензофураніл, індоліл, ізоіндоліл, бензотієніл, бензоксазоліл, бензімідазоліл, бензотіазоліл, бензотіазоліл, індазоліл, пуриніл, бензофуразаніл, хіноліл, ізохіноліл, хіназолініл, хіноксалініл, цинолініл, птеридиніл, нафтиридиніл, карбaзоліл, фенaзиніл, бензізохінолініл, піридопіразиніл, тієно[2,3-b]фураніл, 2H-фуро[3,2-b]-піраніл, 5H-піридо[2,3-d]-o-оксазиніл, 1Hпіразолo[4,3-d]-оксазоліл, 4H-імідазо[4,5-d]тіазоліл, піразинo[2,3-d]піридазиніл, імідазо[2,1-b]тіазоліл, імідазо[1,2-b][1,2,4]тріaзиніл. "Гетероарил" також включає кільцеві системи, в яких щонайменше одне кільце є ароматичним і містить 1 або більше гетероатоми, вибрані з O, S і N і, одне або більше інших кілець, які є неароматичними, насиченими або частково ненасиченими кільцями з одним або більше гетероатомами, вибраними з O, S і N, наприклад, 1,2,3,4-тетрагідро-1,8-нафтиридиніл, 1,2,3,4-тетрагідро-піридо[2,3-b]піразиніл і 3,4дигідро-2H-піридо[3,2-b][1,4]оксазиніл. Бажаною гетероарильною групою є 5-7-членне ароматичне кільце або 6,6- або 6,5-злите біциклічне кільце з одним або більше кільцевими гетероатомами, вибраними з N, S, O. Приклади включають піридин, піримідин, тіазол, оксазол, піразол, імідазол, фуран, ізоксазол, пірол, ізотіазол і азулен, нафтил, інден, хінолін, ізохінолін, індол, індолізин, бензо[b]фуран, бензо[b]тіофен, 1H-індазол, бензімідазол, бензтіазолe, бензоксазол, пурин, 4H-хінолізин, цинолін, фталазин, хіназолін, хіноксалін, 1,8-нафтиридин, птеридин і хінолон. 1 Бажано, щоб R репрезентувала лінійно-ланцюгову C1-6алкільну групу, як варіант, заміщену C1-3алкокси, наприклад, метил, етил, n-пропіл, n-бутил, метоксиметил або метоксиетил. В 1 одному з втілень R - метил. 1 В одному з втілень Z -C2-6алкілен, зокрема лінійно-ланцюгова C2-6алкіленова група, 1 наприклад, лінійно-ланцюгова C2-4алкіленова група. Прикладом Z є n-пропілен. 1 5 5 5 5 5 В одному з втілень X репрезентує NR , >N-COR , NR CO, NR SO2 або >N-SO2R . (при цьому 1 1 1 5 у X перший атом приєднано до групи Z ). Отже, коли X є SO2NR , атом сульфуру приєднано до 1 1 групи Z , а атом нітрогену - до групи Y . 1 5 5 В іншому втіленні X репрезентує NR або >N-COR . 6 1 Якщо R присутня у будь-якій групі X , її бажано вибирати з гідрогену або C1-6алкілу, наприклад, метилу. 1 5 Прикладом X є група NR . 1 5 Іншим прикладом групи X є >N-COR . 5 Конкретні приклади групи R включають гідроген або C1-6алкіл як варіант, заміщений одним 7 8 9 7 8 9 або більше замісниками, незалежно вибраними з NR R або R , де R , R і R визначено вище. 5 Наприклад, R репрезентує C1-C6алкіл або C1-C4алкіл, як варіант, заміщений одним або 7 8 9 7 8 9 більше замісниками, незалежно вибраними з NR R або R , де R , R і R визначено вище. 5 Зокрема, R є C1-C6алкілом, а саме, C1-C3алкілом, наприклад, метилом, етилом або n7 8 пропілом, як варіант, заміщеним одним або більше замісниками, незалежно вибраними з NR R , 7 8 де R і R визначено вище. 5 У ще одному втіленні R є C1-C6алкіленом, який може бути приєднаний до атому карбону у 1 5 C2-C6алкіленовій групі Z , утворюючи насичене 4-7-членне нітрогеновмісне кільце. Зокрема, R 1 приєднано до атому карбону у ланцюгу Z , з утворенням піперидинового кільця, де, наприклад, 1 5 X є NR . 1 В одному з втілень Y репрезентує C1-C6алкілен, наприклад, групу CH2. В іншому втілені A є гетероарильною групою, тобто моноциклічним кільцем, яке має 6 атомів, один або два з яких є нітрогеном. Отже, приклади гетероарильних груп A включають піридил і піримідиніл і, відповідно, піридил. Конкретним прикладом кільця A є феніл. 2 Якщо вона присутня, R є галогеном, наприклад, флуором або хлором, ціано, гідрокси, тіолом, C1-C3алкілом, наприклад, метилом, C1-C3 гідроксиалкілом, наприклад, гідроксиметилом, C1-C3 галогеноалкілом, наприклад, трифлуорметилом, C1-C3алкокси, наприклад, метокси або етокси, C1-C3 галогеноалкокси, наприклад, трифлуорметокси, C1-3алкілтіо, наприклад, метилтіо, 3 UA 100512 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 C1-3алкілсульфонілом, наприклад, метилсульфонілом або C 1-3алкілсульфінілом, наприклад, метилсульфінілом. Бажаним є n=0. 3 В одному з втілень R репрезентує C1-6алкільну групу, як варіант, заміщену C1-4алкоксигрупою. Приклади алкільних груп включають метил, етил, ізопропіл, n-пропіл і n3 3 бутил. Конкретним прикладом R є n-бутил. Прикладами алкільної групи R , заміщеної алкокси, є етоксиметил і метоксиетил. a Якщо вона присутня, кожна R незалежно репрезентує галоген, наприклад, хлор або флуор, ціано, гідрокси, тіол, C1-C3алкіл, наприклад, метил, C1-C3 гідроксиалкіл, наприклад, гідроксиметил, C1-C3 галогеноалкіл, наприклад, трифлуорметил, C1-C3алкокси, наприклад, метокси абоетокси, C1-C3 галогеноалкокси, наприклад, трифлуорметокси, C1-3алкілтіо, наприклад, метилтіо, C1-3алкілсульфоніл, наприклад, метилсульфоніл або C 1-3алкілсульфініл, наприклад, метилсульфініл. Бажаним є m=0. 7 8 Кожна з R і R незалежно репрезентує гідроген, 3-8- або 5-6-членне насичене 10a гетероциклічне кільце, яке включає кільцеву групу O, S(O) p або NR , C1-C6, або C1-C4, або C1-C2алкіл або C3-C6 або C5-C6 циклоалкіл, причому останні дві групи, як варіант, заміщено одною або більше (наприклад, одною двома, трьома або чотирма) групами, незалежно 11 12 вибраними з галогену (наприклад, флуору, хлору, брому або йоду), ціано, S(O) qR , OR , 12 12 12 13 12 13 12 13 12 14 12 13 CO2R , °C(O)R , SO2NR R , CONR R , NR R , NR SO2R , NR COR , або 3-8- або 5-610b членним насиченим гетероциклічним кільцем, яке включає кільцеву групу O, S(O) p або NR , 7 8 або R і R разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані, утворюють 3-8-членне насичене гетероциклічне кільце, яке включає кільцевий атом нітрогену і, як варіант, один або більше (наприклад, 1, 2 або 3) додаткові гетероатоми, незалежно вибрані з нітрогену, оксигену, сульфуру і сульфонілу (наприклад, піперидинілу, піперазинілу, морфолінілу або піролідинілу), і яке, як варіант, заміщено одним або більше (наприклад, одним, двома, трьома або чотирма) замісниками, незалежно вибраними з галогену (наприклад, флуору, хлору, брому або йоду), 15 15 15 15 15 15 16 15 16 15 16 15 17 ціано, S(O)qR , OR , CO2R , COR , °C(O)R , SO2NR R , CONR R , NR R , NR SO2R , 15 16 15 16 NR COR , NR CO2R , гетероарилу (зокрема, піримідинілу), C1-C6, або C1-C4, або C1-C2 галогеноалкілу (наприклад, трифлуорметилу, трифлуорметокси або пентафлуоретилу), C 3-C8 або C5-C6циклоалкілу і C1-C6, або C1-C4, або C1-C2алкілу, причому останні дві групи, як варіант, заміщено одною або більше (наприклад, одною двома, трьома або чотирма) групами, 18 18 18 18 19 18 19 18 19 незалежно вибраними з ціано, S(O)qR , OR , CO2R , SO2NR R , CONR R або NR R . 7 8 В одному з втілень кожна з R і R незалежно репрезентує гідроген, 5-6-членне насичене 10a гетероциклічне кільце, яке має кільцеву групу O або NR , або C1-C6, або C1-C4, або C1-C2алкільну групу, як варіант, заміщену одною або більше (наприклад, одною двома, трьома або чотирма) групами, незалежно вибраними з галогену (наприклад, флуору, хлору, брому або 11 12 12 12 12 13 12 13 12 13 12 14 йоду), ціано, S(O)qR , OR , CO2R , °C(O)R , SO2NR R , CONR R , NR R , NR SO2R , 12 13 NR COR , або 3-8- або 5-6-членним насиченим гетероциклічним кільцем, яке включає кільцеву 10b групу O, S(O)p або NR . 7 8 В іншому втіленні кожна з R і R незалежно репрезентує гідроген, 5-6-членне насичене 10a гетероциклічне кільце, яке має кільцеву групу O або NR , або C1-C4алкільну групу, як варіант, заміщену одною або двома групами, незалежно вибраними з галогену (наприклад, флуору, 11 12 12 12 12 13 12 13 хлору, брому або йоду), ціано, S(O)qR , OR , CO2R , °C(O)R , SO2NR R , CONR R , 12 13 12 14 12 13 NR R , NR SO2R , NR COR , або 3-8- або 5-6-членним насиченим гетероциклічним кільцем, 10b яке містить кільцеву групу O, S(O)p або NR . 7 8 У ще одному втіленні кожна з R і R незалежно репрезентує 5-6-членне насичене 10a гетероциклічне кільце, яке включає кільцеву групу O або NR (наприклад, тетрагідропіраніл 12 або N-ацетилпіперидиніл) або C1-C4алкільну групу, як варіант, заміщену OR . 7 8 В іншому втіленні R і R разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані, утворюють 3-8членне, зокрема 4-7- або 5-6-членне, насичене гетероциклічне кільце, яке включає кільцевий атом нітрогену і, як варіант, один або більше додаткових гетероатомів, незалежно вибраних з нітрогену, оксигену, сульфуру і сульфонілу, і яке, як варіант, заміщено одним або більше (наприклад, одним, двома, трьома або чотирма) замісниками, незалежно вибраними з галогену 15 15 15 15 15 16 (наприклад, флуору, хлору, брому або йоду), ціано, S(O) qR , OR , CO2R , COR , CONR R , 15 16 NR CO2R , гетероарилу і C1-C6, або C1-C4, або C1-C2алкілу, як варіант, заміщеного одною або більше (наприклад, одною, двома, трьома або чотирма) групами, незалежно вибраними з ціано, 18 18 18 18 19 18 19 18 19 S(O)qR , OR , CO2R , SO2NR R , CONR R або NR R . 7 8 Згідно з іншим втіленням R і R разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані, утворюють 4-7-членне насичене гетероциклічне кільце, яке включає кільцевий атом нітрогену і, 4 UA 100512 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 як варіант, один додатковий гетероатом, вибраний з нітрогену і оксигену, і яке, як варіант, 15 15 15 15 заміщено одним або двома замісниками, незалежно вибраними з S(O) qR , OR , CO2R , COR , 15 16 15 16 CONR R , NR CO2R , піримідинілу і C1-C2алкілу, як варіант, заміщеного одною або двома 18 18 групами, незалежно вибраними з OR і CO2R . Приклади сполуки винаходу включають: метил 2-(4-((3-(4-амінo-2-бутил-1H-імідазо[4,5-c]хінолін-1-іл)пропіламінo)метил)феніл)ацетат, метил 2-(3-((3-(4-амінo-2-бутил-1H-імідазо[4,5-c]хінолін-1-іл)пропіламінo)метил)феніл)ацетат, метил 2-(4-((N-(3-(4-амінo-2-бутил-1H-імідазо[4,5-c]хінолін-1-іл)пропіл)-2(диметиламінo)ацетамід)метил)феніл)ацетат, метил 2-(3-((N-(3-(4-амінo-2-бутил-1H-імідазо[4,5-c]хінолін-1-іл)пропіл)-2(диметиламінo)ацетамід)метил)феніл)ацетат, метил 2-(3-((4-((4-амінo-2-(2-метоксиетил)-1H-імідазо[4,5-c]хінолін-1-іл)метил)-піперидин-1іл)метил)феніл)ацетат, ди-трифлуорацетатна сіль, метил [4-({[3-(4-амінo-2-бутил-1H-імідазо[4,5-c]хінолін-1-іл)пропіл][2-(диметиламінo)етил]амінo}метил)феніл]ацетат, метил 2-(3-((N-(3-(4-амінo-2-(етоксиметил)-1H-імідазо[4,5-c]хінолін-1-іл)пропіл)-2(диметиламінo)ацетамід)метил)феніл)ацетат, метил 2-(3-(((3-(4-амінo-2-бутил-1H-імідазо[4,5-c]хінолін-1-іл)пропіл)(1-метил-піперидин-4іл)амінo)метил)феніл)ацетат, метил 2-(4-(((3-(4-амінo-2-бутил-1H-імідазо[4,5-c]хінолін-1-іл)пропіл)(1-метил-піперидин-4іл)амінo)метил)феніл)ацетат, метил 2-(4-((N-(3-(4-амінo-2-бутил-1H-імідазо[4,5-c]хінолін-1-іл)пропіл)-2-(4-метилпіперазин1-іл)ацетамід)метил)феніл)ацетат, метил 2-(3-(((3-(4-амінo-2-бутил-1H-імідазо[4,5-c]хінолін-1-іл)пропіл)(3-(диметиламінo)пропіл)амінo)метил)феніл)ацетат, метил 2-(3-(((3-(4-амінo-2-бутил-1H-імідазо[4,5-c]хінолін-1-іл)пропіл)(3морфолінoпропіл)амінo)метил)феніл)ацетат, метил 2-(3-(((3-(4-амінo-2-бутил-1H-імідазо[4,5-c]хінолін-1-іл)пропіл)(3(етил(метил)амінo)пропіл)амінo)метил)феніл)ацетат, метил 2-(3-(((3-(4-амінo-2-бутил-1H-імідазо[4,5-c]хінолін-1-іл)пропіл)(3-(4-метилпіперазин-1іл)пропіл)амінo)метил)феніл)ацетат, метил 2-(4-((N-(3-(4-амінo-2-бутил-1H-імідазо[4,5-c]хінолін-1-іл)пропіл)-2(метилсульфоніл)ацетамід)метил)феніл)ацетат, метил 2-(4-((N-(3-(4-амінo-2-бутил-1H-імідазо[4,5-c]хінолін-1-іл)пропіл)ацетамід)метил)феніл)ацетат, метил 2-(4-((N-(3-(4-амінo-2-бутил-1H-імідазо[4,5-c]хінолін-1-іл)пропіл)-2морфолінoацетамід)метил)феніл)ацетат, метил 2-(4-((N-(3-(4-амінo-2-бутил-1H-імідазо[4,5-c]хінолін-1-іл)пропіл)-2-((2метоксиетил)(метил)амінo)ацетамід)метил)феніл)ацетат, метил 2-(4-((2-(4-ацетилпіперазин-1-іл)-N-(3-(4-амінo-2-бутил-1H-імідазо[4,5-c]хінолін-1іл)пропіл)ацетамід)метил)феніл)ацетат, (R)-метил 2-(4-((N-(3-(4-амінo-2-бутил-1H-імідазо[4,5-c]хінолін-1-іл)пропіл)-2-(3гідроксипіролідин-1-іл)ацетамід)метил)феніл)ацетат, метил 2-(4-((N-(3-(4-амінo-2-бутил-1H-імідазо[4,5-c]хінолін-1-іл)пропіл)-2-(4-(піримідин-2іл)піперазин-1-іл)ацетамід)метил)феніл)ацетат, етил 4-(2-((3-(4-амінo-2-бутил-1H-імідазо[4,5-c]хінолін-1-іл)пропіл)(4-(2-метокси-2оксоетил)бензил)амінo)-2-оксоетил)піперазин-1-карбоксилат, метил 2-(4-((N-(3-(4-амінo-2-бутил-1H-імідазо[4,5-c]хінолін-1-іл)пропіл)-2-(4(етилсульфоніл)піперазин-1-іл)ацетамід)метил)феніл)ацетат, метил 2-(4-((N-(3-(4-амінo-2-бутил-1H-імідазо[4,5-c]хінолін-1-іл)пропіл)-2-(піперидин-1іл)ацетамід)метил)феніл)ацетат, метил 2-(4-((N-(3-(4-амінo-2-бутил-1H-імідазо[4,5-c]хінолін-1-іл)пропіл)-2-(4-(третбутоксикарбоніламінo)піперидин-1-іл)ацетамід)метил)феніл)ацетат, метил 2-(4-((N-(3-(4-амінo-2-бутил-1H-імідазо[4,5-c]хінолін-1-іл)пропіл)-2-(4-(третбутоксикарбоніл(метил)амінo)піперидин-1-іл)ацетамід)метил)феніл)ацетат, етил 2-(1-(2-((3-(4-амінo-2-бутил-1H-імідазо[4,5-c]хінолін-1-іл)пропіл)(4-(2-метокси-2оксоетил)бензил)амінo)-2-оксоетил)піперидин-4-іл)ацетат, 5 UA 100512 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 метил 1-(2-((3-(4-амінo-2-бутил-1H-імідазо[4,5-c]хінолін-1-іл)пропіл)(4-(2-метокси-2оксоетил)бензил)амінo)-2-оксоетил)піперидин-4-карбоксилат, метил 2-(4-((N-(3-(4-амінo-2-(2-метоксиетил)-1H-імідазо[4,5-c]хінолін-1-іл)пропіл)-2(піперидин-1-іл)ацетамід)метил)феніл)ацетат, метил 2-(4-((N-(3-(4-амінo-2-(2-метоксиетил)-1H-імідазо[4,5-c]хінолін-1-іл)пропіл)-2(диметиламінo)ацетамід)метил)феніл)ацетат, метил 2-(3-((N-(3-(4-амінo-2-(2-метоксиетил)-1H-імідазо[4,5-c]хінолін-1-іл)пропіл)-2(піперидин-1-іл)ацетамід)метил)феніл)ацетат, метил 2-(4-((N-(3-(4-амінo-2-(2-метоксиетил)-1H-імідазо[4,5-c]хінолін-1-іл)пропіл)-2-((2метоксиетил)(метил)амінo)ацетамід)метил)феніл)ацетат, метил 2-(4-((N-(3-(4-амінo-2-(2-метоксиетил)-1H-імідазо[4,5-c]хінолін-1-іл)пропіл)-3(піперидин-1-іл)пропанамідo)метил)феніл)ацетат, метил 2-(4-(((3-(4-амінo-2-(2-метоксиетил)-1H-імідазо[4,5-c]хінолін-1-іл)пропіл)(3морфолінoпропіл)амінo)метил)феніл)ацетат, (S)-метил 2-(4-((N-(3-(4-амінo-2-(2-метоксиетил)-1H-імідазо[4,5-c]хінолін-1-іл)пропіл)-2-(2(метоксиметил)піролідин-1-іл)ацетамід)метил)феніл)ацетат, (R)-метил 2-(4-((N-(3-(4-амінo-2-(2-метоксиетил)-1H-імідазо[4,5-c]хінолін-1-іл)пропіл)-2-(2(метоксиметил)піролідин-1-іл)ацетамід)метил)феніл)ацетат, метил 2-(4-((N-(3-(4-амінo-2-(2-метоксиетил)-1H-імідазо[4,5-c]хінолін-1-іл)пропіл)-2(піролідин-1-іл)ацетамід)метил)феніл)ацетат, метил 2-(4-((N-(3-(4-амінo-2-(2-метоксиетил)-1H-імідазо[4,5-c]хінолін-1-іл)пропіл)-2-((2гідроксиетил)(метил)амінo)ацетамід)метил)феніл)ацетат, метил 2-(3-((N-(3-(4-амінo-2-бутил-1H-імідазо[4,5-c]хінолін-1-іл)пропіл)-2-((2метоксиетил)(метил)амінo)ацетамід)метил)феніл)ацетат, метил 2-(3-((N-(3-(4-амінo-2-бутил-1H-імідазо[4,5-c]хінолін-1-іл)пропіл)-2(бутил(метил)амінo)ацетамід)метил)феніл)ацетат, метил 3-((N-(3-(4-амінo-2-бутил-1H-імідазо[4,5-c]хінолін-1-іл)пропіл)-2(дипропіламінo)ацетамід)метил)феніл)ацетат, метил 2-(3-((N-(3-(4-амінo-2-бутил-1H-імідазо[4,5-c]хінолін-1-іл)пропіл)-2-(біс(2гідроксиетил)амінo)ацетамід)метил)феніл)ацетат, метил 2-(3-((N-(3-(4-амінo-2-бутил-1H-імідазо[4,5-c]хінолін-1-іл)пропіл)-2-(метил(тетрагідро2H-піран-4-іл)амінo)ацетамід)метил)феніл)ацетат, метил 2-(3-((N-(3-(4-амінo-2-бутил-1H-імідазо[4,5-c]хінолін-1-іл)пропіл)-2-(ацетидин-1іл)ацетамід)метил)феніл)ацетат, метил 2-(3-((N-(3-(4-амінo-2-бутил-1H-імідазо[4,5-c]хінолін-1-іл)пропіл)-2-(3гідроксиацетидин-1-іл)ацетамід)метил)феніл)ацетат, метил 2-(3-((N-(3-(4-амінo-2-бутил-1H-імідазо[4,5-c]хінолін-1-іл)пропіл)-2-(піролідин-1іл)ацетамід)метил)феніл)ацетат, метил 2-(3-((N-(3-(4-амінo-2-бутил-1H-імідазо[4,5-c]хінолін-1-іл)пропіл)-2-(3гідроксипіролідин-1-іл)ацетамід)метил)феніл)ацетат, (R)-метил 2-(3-((N-(3-(4-амінo-2-бутил-1H-імідазо[4,5-c]хінолін-1-іл)пропіл)-2-(3гідроксипіролідин-1-іл)ацетамід)метил)феніл)ацетат, метил 2-(3-((N-(3-(4-амінo-2-бутил-1H-імідазо[4,5-c]хінолін-1-іл)пропіл)-2-(піперидин-1іл)ацетамід)метил)феніл)ацетат, метил 2-(3-((N-(3-(4-амінo-2-бутил-1H-імідазо[4,5-c]хінолін-1-іл)пропіл)-2-(4гідроксипіперидин-1-іл)ацетамід)метил)феніл)ацетат, метил 2-(3-((N-(3-(4-амінo-2-бутил-1H-імідазо[4,5-c]хінолін-1-іл)пропіл)-2-(4метоксипіперидин-1-іл)ацетамід)метил)феніл)ацетат, метил 2-(3-((N-(3-(4-амінo-2-бутил-1H-імідазо[4,5-c]хінолін-1-іл)пропіл)-2-(4(диметилкарбамоїл)піперидин-1-іл)ацетамід)метил)феніл)ацетат, метил 2-(3-((N-(3-(4-амінo-2-бутил-1H-імідазо[4,5-c]хінолін-1-іл)пропіл)-2морфолінoацетамід)метил)феніл)ацетат, метил 2-(3-((N-(3-(4-амінo-2-бутил-1H-імідазо[4,5-c]хінолін-1-іл)пропіл)-2-((2S, 6R)-2,6диметилморфолінo)ацетамід)метил)феніл)ацетат, метил 2-(3-((N-(3-(4-амінo-2-бутил-1H-імідазо[4,5-c]хінолін-1-іл)пропіл)-2-(4-метилпіперазин1-іл)ацетамід)метил)феніл)ацетат, метил 2-(3-((N-(3-(4-амінo-2-бутил-1H-імідазо[4,5-c]хінолін-1-іл)пропіл)-2-(4-(2гідроксиетил)піперазин-1-іл)ацетамід)метил)феніл)ацетат, метил 2-(3-((N-(3-(4-амінo-2-бутил-1H-імідазо[4,5-c]хінолін-1-іл)пропіл)-2-(4-(2метоксиетил)піперазин-1-іл)ацетамід)метил)феніл)ацетат, 6 UA 100512 C2 5 10 15 20 25 30 35 метил 2-(3-((2-(4-ацетилпіперазин-1-іл)-N-(3-(4-амінo-2-бутил-1H-імідазо[4,5-c]хінолін-1іл)пропіл)ацетамід)метил)феніл)ацетат, метил 2-(3-((N-(3-(4-амінo-2-бутил-1H-імідазо[4,5-c]хінолін-1-іл)пропіл)-2-(4(метилсульфоніл)піперазин-1-іл)ацетамід)метил)феніл)ацетат, метил 2-(3-((N-(3-(4-амінo-2-бутил-1H-імідазо[4,5-c]хінолін-1-іл)пропіл)-2-(азепан-1іл)ацетамід)метил)феніл)ацетат, метил 2-(3-((N-(3-(4-амінo-2-бутил-1H-імідазо[4,5-c]хінолін-1-іл)пропіл)-2-(1,4-оксаzepan-4іл)ацетамід)метил)феніл)ацетат, метил 2-(3-((N-(3-(4-амінo-2-бутил-1H-імідазо[4,5-c]хінолін-1-іл)пропіл)-2-(4-метил-1,4діазепан-1-іл)ацетамід)метил)феніл)ацетат, метил 2-(3-((2-(4-ацетил-1,4-діазепан-1-іл)-N-(3-(4-амінo-2-бутил-1H-імідазо[4,5-c]хінолін-1іл)пропіл)ацетамід)метил)феніл)ацетат, метил 2-(3-((N-(3-(4-амінo-2-бутил-1H-імідазо[4,5-c]хінолін-1-іл)пропіл)-2-(4-(етилкарбамоїл)1,4-діазепан-1-іл)ацетамід)метил)феніл)ацетат, метил 2-(3-((N-(3-(4-амінo-2-бутил-1H-імідазо[4,5-c]хінолін-1-іл)пропіл)-2-(4(метилсульфоніл)-1,4-діазепан-1-іл)ацетамід)метил)феніл)ацетат, метил 2-(4-((N-(3-(4-амінo-2-бутил-1H-імідазо[4,5-c]хінолін-1-іл)пропіл)-2-(4-(2метоксиетил)піперазин-1-іл)ацетамід)метил)феніл)ацетат, метил 2-(4-((2-(4-ацетил-1,4-діазепан-1-іл)-N-(3-(4-амінo-2-бутил-1H-імідазо[4,5-c]хінолін-1іл)пропіл)ацетамід)метил)феніл)ацетат, метил 2-(4-((N-(3-(4-амінo-2-бутил-1H-імідазо[4,5-c]хінолін-1-іл)пропіл)-2-(4(метилсульфоніл)-1,4-діазепан-1-іл)ацетамід)метил)феніл)ацетат, метил 2-(4-((2-((1-ацетилпіперидин-4-іл)(метил)амінo)-N-(3-(4-амінo-2-бутил-1H-імідазо[4,5c]хінолін-1-іл)пропіл)ацетамід)метил)феніл)ацетат, метил 2-(4-((N-(3-(4-амінo-2-(2-метоксиетил)-1H-імідазо[4,5-c]хінолін-1-іл)пропіл)-2-(4метилпіперазин-1-іл)ацетамід)метил)феніл)ацетат, метил 2-(4-((N-(3-(4-амінo-2-(2-метоксиетил)-1H-імідазо[4,5-c]хінолін-1-іл)пропіл)-2-(4-(2метоксиетил)піперазин-1-іл)ацетамід)метил)феніл)ацетат, метил 2-(3-((N-(3-(4-амінo-2-(2-метоксиетил)-1H-імідазо[4,5-c]хінолін-1-іл)пропіл)-2-(4метилпіперазин-1-іл)ацетамід)метил)феніл)ацетат, метил 2-(3-((N-(3-(4-амінo-2-(2-метоксиетил)-1H-імідазо[4,5-c]хінолін-1-іл)пропіл)-2-(4-(2метоксиетил)піперазин-1-іл)ацетамід)метил)феніл)ацетат. і фармацевтично прийнятну сіль будь-якої з них. Винахід включає спосіб приготування сполуки формули (I) або її фармацевтично прийнятної солі, визначених вище, який включає: 1 5 a) якщо X є групою NR , введення сполуки формули (II) NH2 N N 3 R N 1 Z L 1 (Ra)m 40 (II) 1 3 a 1 в якій Z , R , R і m є такими, що були визначені у формулі (I), і L є відщеплюваною групою, у реакцію з сполукою формули (III) R 5 1 H N Y COOR1 A (R2)n 1 1 (III) 2 5 де Y , R , R , R , A і n є такими, що були визначені у формулі (I); або 1 5 1 (b) якщо X є групою NR і Y є C1-C6алкіленом, введення сполуки формули (IV) 7 UA 100512 C2 NH2 N N R 3 N 1 Z N H 5 R (Ra)m a (IV) 3 5 1 в якій R , R , R , Z і m є такими, що були визначені у формулі (I), у реакцію з сполукою формули (V) O Y 2 COOR1 A H (R2)n (V) 5 1 2 2 де R , R , A і n є такими, що були визначені у формулі (I) і Y є зв'язком або C1-5алкіленовою групою, у присутності придатного відновлювального агента (наприклад, тріацетоксиборгідриду натрію); або 1 5 (c) якщо X є групою NR , O або S, введення сполуки формули (VI) NH2 N N 3 R N 1 Z 3 X H (Ra)m 10 (VI) 3 5 1 3 5 a в якій X є групою NR , O або S, і Z , R , R , R і m є такими, що були визначені у формулі (I), у реакцію з сполукою формули (VII) L 2 Y 1 A COOR1 (R2)n (VII) 1 1 2 2 де Y , R , R , A і n є такими, що були визначені у формулі (I), і L є відщеплюваною групою; або 1 1 (d) якщо X є групою S(O)p, в якій p дорівнює 1 або 2, окислення сполуки формули (I), де X є 15 S; 20 або 1 5 5 5 6 6 5 (e) якщо X є групою NR CO, NR SO2, NR CONR або NR CONR , введення сполуки формули (IVA) 8 UA 100512 C2 NH2 N N R 3 N 1 Z N H R (Ra)m 5a (IVA) a 3 1 в якій R , R , Z і m є такими, що були визначені у формулі (I) і R визначеними у формулі (I), у реакцію з сполукою формули (VIII) L 5 3 2 1 X Y 5a 5 6 є групою R або R , COOR1 A (R2)n (VIII) 3 2 6 де L є відщеплюваною групою, наприклад, галогеном, X є CO, SO2, групою CONR або 5 1 1 2 CONR , і Y , R , R , A і n є такими, що були визначені для формули (I); або 1 5 5 (f) якщо X є CONR або SO2NR , введення сполуки формули (IX) NH2 N N 3 R N 1 Z 4 X (Ra)m (IX) 10 15 20 25 30 4 a 3 1 в якій X є активованою кислотою, наприклад, кислотним хлоридом або SO 2Cl, а R , R , Z і m, які є такими, що були визначені у формулі (I), у реакцію з сполукою формули (III), визначеною вище; або 1 5 5 1 5 5 (h) якщо X є >N-COR або >N-SO2R , введення сполуки формули (I), в якій X є NR , а R є гідрогеном, з сполукою формули (X) або (XI), відповідно 4 5 L -COR (X) 4 5 L -SO2R (XI) 4 5 де L є відщеплюваною групою, наприклад, галогеном, зокрема, хлором, і R визначено у формулі (I); і після цього, якщо це бажано або необхідно, виконання одної або більше таких операцій: - перетворення сполуки, отриманої для реалізації сполуки формули (I) - видалення захисних груп - утворення фармацевтично прийнятної солі цієї сполуки. 1 2 У реакціях (a) і (c) придатними відщеплюваними групами L і L є атоми галогену, наприклад, брому або хлору, а також активований спирт, наприклад, мезилат або тозилат. Ці реакцій зручно проводити в органічному розчиннику, наприклад, ацетонітрилі, 1-метил-2-піролідиноні або N, N-ДМФ при температурі, наприклад, від 0 до 150 °C. Реакцію бажано проводити у присутні основи (наприклад, карбонату натрію або карбонату калію). Реакцію (b) зручно проводити в органічному розчиннику, наприклад, 1-метил-2-піролідиноні, 1,2-дихлоретані або ТГФ при температурі, наприклад, від 0 до 100 °C. Сполуки формули (II) можуть бути приготовлені реакціє за схемою A: 9 UA 100512 C2 Схема А a 5 10 15 3 1 де R , m, R і Z є такими, що були визначені для формули (I), і P є захисною групою. Cполуку формули (B) приготовляють нітруванням сполуки формули (A). Придатним нітрувальним агентом є нітрокислота. Реакцію проводять в органічному розчиннику, наприклад, органічній кислоті, наприклад, пропіоновій. Цю реакцію можна проводити при підвищеній температур, наприклад, від кімнатної до 150˚C. Сполуки формули (C) можна приготовити реакцією сполуки формули (B) з сумішшю тіонілхлориду і ДМФ, отримуючи арилхлорид, який після цього може бути заміщений амінoалканолом. Хлорування можна проводити у розчиннику, наприклад, ДХМ, бажано при підвищеній температурі. Заміщення хлориду амінoалканолом можна проводити у присутності основи, наприклад, тріетиламіну або основи Гуніга в органічному розчиннику, наприклад, ДХМ, при температурі від 0 до 40 °C. Сполуки формули (D) приготовляють доданням придатної захисної групи до термінальної гідроксигрупи. Це можна реалізувати, використовуючи способи, описані, наприклад, у "Protective Groups in Organic Synthesis", Theodora Green (John Wiley & Sons). Придатною захисною групою 10 UA 100512 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 P для гідроксигрупи є, наприклад, алканоїльна група, наприклад, ацетил, ароїльна група, наприклад, бензоїл, або арилметильна група, наприклад, бензил, або силільна група, наприклад, трет-бутил(диметил)силіл. Сполуки формули (D) можна також приготувати, додаючи захищений амінoалканол до сполук формули (B) у тих же умовах. Сполуки формули (D) після цього відновлюють, отримуючи сполуку формули (E). Придатні відновлювальні агенти включають залізний порошок у придатному розчиннику, наприклад, оцтовій кислоті або боргідриді натрію у присутності каталізатора, наприклад, 15 %-го хлориду нікелю у придатному розчиннику, наприклад, метанолі, або гідрогенування. Придатні гідрогенувальні умови включають використання гідрогену (газу) при підвищеному тиску, наприклад, 2-5 бар, у присутності каталізатора, наприклад, 1 % платини на карбоні. Реакцію бажано проводити при кімнатній температурі. Сполуки формули (E) e після цього циклізують, отримуючи сполуку формули (F). Циклізація включають реакцію з кислотним хлоридом у присутності основи, наприклад, тріетиламіну, у придатному розчиннику, наприклад, N-метилпіролідиноні або кислоті у присутності сполучаючого реагенту, наприклад, O-(7-azaбензотріазол-1-іл)-N, N, N", N’тетраметилуронігексафлуорфосфату (HATU) у присутності основи, наприклад, тріетиламіну, у придатному розчиннику, наприклад, N-метилпіролідині. В іншому варіанті сполука формули (F) може бути приготовлена циклізацією ортоестером у придатному розчиннику, наприклад, Nметилпіролідиноні у присутності каталізатора, наприклад, 10 моль% толуолсульфурової кислоті, бажано, при підвищеній температурі, наприклад, 30-150C Сполуки формули (F) можуть бути окислені до сполуки формули (G) реакцією з окислювальним агентом, наприклад, мета-хлорпероксибензойної кислоти або гідрогенпероксиду. Цю реакцію проводять в органічному розчиннику, наприклад, ДХМ або етанолі, при зниженій температурі, наприклад, від -10C до кімнатної. Далі сполуку формули (Г) вводять у реакцію з p-толуолсульфонілхлоридом і водним амонієм для перетворення її у сполуку формули (H). Цю реакцію проводять в органічному розчинник, наприклад, ДХМ, при температурі 0-40C, бажано, кімнатній. Видалення захисту з сполуки формули (H) дає сполуку формули (J). Умови зняття захисту для цієї захисної групи залежить від вибору з захисної групи. Наприклад, ацильну групу, наприклад, алканоїльну або алкоксикарбонільну групу, або ароїльну групу видаляють, наприклад, гідролізом придатною основою, наприклад, гідроксидом лужного металу, наприклад, літію або натрію. В іншому варіанті бензильну групу можна видалити, наприклад, гідрогенуванням над каталізатором, наприклад, паладієм-на-карбоні. Продукт формули (J) після цього перетворюють у сполуку формули (II) створенням придатної відщеплюваної групи, наприклад, галогену, зокрема, хлору або бром, або активованого спирту, наприклад, мезилату або тозилату. Наприклад, хлорид може бути отриманий реакцією сполуки формули (J) з тіонілхлорид, бажано, у розчиннику, наприклад, ДХМ, при температурі 20-40 °C. Сполуки формул (IV) і (IVA) можуть бути приготовлені за подібною процедурою, ілюстрованою Схемою B. 11 UA 100512 C2 Схема В a 3 1 5a де R , m, R і Z є такими, що були визначені для формули (I), R визначено у формулі (IVA) і P є захисною амінoгрупою. Сполуки формули (K) або (L) можуть бути приготовлені реакцією сполуки формули (B) з сумішшю тіонілхлорид і ДМФ з отриманням арилхлориду, який може після цього бути заміщений діамінoалканом або його захищеною формою. Хлорування можна проводити у розчиннику, наприклад, ДХМ, бажано при підвищеній температурі. Заміщення хлориду діамінoалканом або його захищеною формою бажано проводити у присутності основи, наприклад, тріетиламіну або основи Гуніга в органічному розчиннику, наприклад, ДХМ, при температурі від 0 до 40 °C. Якщо використовується діамінoалкан, отримана сполука формули (K) може бути потім захищена для отримання сполуки формули (L) у звичайний спосіб. 1 Придатною захисною групою P є, наприклад, алкоксикарбонільна група, наприклад, метоксикарбонільна, етоксикарбонільна або t-бутоксикарбонільна група, 1 5 10 12 UA 100512 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 арилметоксикарбонільна група, наприклад, бензилоксикарбоніл. Іншою придатною захисною групою для первинної амінoгрупи є, наприклад, фталогенільна група. Відновлення продукту формули (L) з використанням, наприклад, умов, подібних описаним вище для відновлення сполук формули (D), дає сполуку формули (M), яка може бути циклізована до сполуки формули (N) з використанням умов, подібних до описаних вище для циклізації сполуки формули (E). Окислення до сполуки формули (Q) в умовах, подібних до описаних для окислення сполуки формули (F), дає продукт, який вводять у реакцію з pтолуолсульфонілхлоридом і водним амонієм і отримують сполуку формули (S), використовуючи, наприклад, умови, подібні до описаних для приготування сполуки формули (H). Позбавлення захисту сполуки формули (S) дає сполуку формули (IV). Умови зняття захисту для захисних груп залежить від вибору захисної групи. Наприклад, алкоксикарбонільну групу можна видалити, наприклад, гідролізом придатною основою, наприклад, гідроксидом лужного металу, наприклад, гідроксидом літію або натрію. В іншому варіанті алкоксикарбонільна група, наприклад, t-бутоксикарбонільна група, може бути видалена, наприклад, обробкою придатною кислотою, наприклад, гідрохлорною, сульфуровою або фосфорною, або трифлуороцтовою кислотою, а арилметоксикарбонільна група, наприклад, бензилоксикарбонільна група, може бути видалена, наприклад, гідрогенуванням над каталізатором, наприклад, паладіємна-карбоні, або обробкою кислотою Льюїса, наприклад, бор трис(трифлуорацетат)ом. Фталогенільну захисну групу видаляють обробкою алкіламіном, наприклад, диметиламінoпропіламіном або гідразином. 5 5 У Схемі B R є гідрогеном, який може бути перетворений у різні групи R пізніше, наприклад, після перетворення сполуки формули (IV) у сполуку формули (I). 1 5 Сполуки формули (VI), де X є NR можуть бути приготовлені реакцією сполук формули (II) з сполуками формули (XII). 5 R NH2 (XII) Умови сполучення є подібними до описаних для реакцій (a) і (c). Сполуки формули (I) можуть бути перетворені в інші сполуки формули (I) звичайними 5 способами. Наприклад, у процесі (h) сполуки, в яких R є гідрогеном, можуть бути введені у реакцію з сполукою формули (X) або (XI); 4 5 L -COR (X) 4 5 L -SO2R (XI) 4 5 де L є відщеплюваною групою, наприклад, галогеном, зокрема, хлором, а R визначено у формулі (I). Реакцію проводять в органічному розчиннику, наприклад, ацетонітрилі, ДМФ і/або ДХМ, як варіант, у присутності основи, наприклад, тріетиламіну, при температурі від 0 до 150 °C. Подібним чином, окислення сполуки формули (I) у процесі (d) може бути проведене у звичайних умовах, наприклад, реакцією з окислювальним агентом, наприклад, метахлорпероксибензойною кислотою або гідрогенпероксидом. Реакцію можна проводити в органічному розчиннику, наприклад, ДХМ або етанолі при температурі, наприклад, 0-40C. 4 Сполуки формули (IX), в яких X є активованою кислотою, наприклад, кислотним хлоридом, приготовляють реакцією згідно з Схемою C. 13 UA 100512 C2 Схема С 5 10 15 20 25 Умови для реакцій за Схемою C є взагалі подібними до використаних для аналогічних операцій Схеми B. Сполука формули Y може бути перетворена у сполуку формули Z основою, наприклад, гідроксидом літію або натрію, у придатному розчиннику, наприклад, ТГФ або метанолі і воді. В іншому варіанті естер може бути гідролізований кислотою, наприклад, водною HCl, бажано, при підвищеній температурі. Сполука формули (I) може бути приготовлена з сполуки формули (Z) активуванням кислоти до ацилгалогеніду, наприклад, хлориду, наприклад, тіонілхлорид, з подальшою обробкою сполукою формули (III). Приготування кислотного хлориду можна проводити в органічному розчиннику, наприклад, ДХМ, при температурі, наприклад, 080 °C. Активовану кислоту після цього обробляють сполукою формули (III), бажано, в органічному розчиннику, наприклад, ТГФ або ДМФ, з основою, наприклад, тріетиламіном, при температурі, наприклад, 0-80 °C. В іншому варіанті кислота може бути активована сполучаючим агентом, наприклад, .1,3-дициклогексилкарбодіімідом або гексафлуорфосфатом бензотріазол1-ілокситрипіролідинфосфонію 4 Сполуки формули (IX), в яких X є SO2Cl, можуть бути приготовлені реакцією сполуки формули (II) з сульфіт натрію і після цього обробкою сульфонату хлорувальним реагентом, наприклад, тіонілхлоридом або фосфорним пентахлоридом, з отриманням сульфонілхлориду, який після цього вводять у реакцію з сполукою формули (III) і отримують сполуку формули (I). Реакцію зручно проводити в органічному розчиннику, наприклад, ТГФ або ДХМ, з основою, наприклад, тріетиламіном, при температурі, наприклад, 0-80 °C. 1 5 5 Сполука формули (I), в якій X є NR і R є гідрогеном, може бути перетворена у відповідну 5 7 8 сполуку формули (I), в якій R є -COCH2NR R , реакцією з хлорацетилхлоридом і потім з аміном 7 8 7 8 формули R R NH, де R і R визначено вище. Першу стадію бажано проводити в органічному розчиннику, наприклад, ДХМ або ацетонітрилі, з одним еквівалентом хлорацетилхлориду, при 14 UA 100512 C2 5 10 температурі 0C-50 °C. У другій стадії реакцію проводять в органічному розчиннику, наприклад, 7 8 ДХМ або ацетонітрилі, з надлишком аміну R R NH, при температурі 0C-100 °C. 1 5 5 Cполука формули (I), в якій X є NR і R є гідрогеном, може також бути перетворена у 5 відповідну сполуку формули (I), в якій R є C1-C6алкільною (наприклад, пропільною) групою, 7 8 10 5 10 заміщеною NR R , реакцією з сполукою формули (XX), L -R , де L є відщеплюваною групою, 5 наприклад, галогеном, зокрема, хлором, а R визначено вище. Цю реакцію проводять в органічному розчиннику, наприклад, диметилформальдегіді або ацетонітрилі, з, бажано, одним еквівалентом сполуки формули (XX), як варіант, у присутності основи, наприклад, тріетиламіну і солі, наприклад, йодиду натрію або калію, при температурі 0C-100 °C. 1 5 5 Сполуку формули (I), в якій X є NR і R є C1-C6алкільною (наприклад, пропільною) групою, 7 8 заміщеною NR R , можна також приготувати реакцією сполуки формули (XIII) NH2 N N 3 R N 1 1 Z - N-Y COOR1 A (Ra)m L 15 (R2)n 5 (XIII) 5 a 1 2 3 в, якій L є відщеплюваною групою, наприклад, хлором або мезилатом, а m R , R , n, R , R , 1 1 7 8 7 8 A, Z і Y визначено вище, з аміном формули (XXI), R R NH, де R і R визначено вище. Ця 7 8 реакція може бути проведена з використанням надлишку аміну R R NH в органічному розчиннику, наприклад, ДМФ або діоксані, при температурі, наприклад, 40 °C-150 °C. Може бути доданий йодид натрію. Сполука формули (XIII) може бути приготовлена з відповідної сполуки формули (XIV). NH2 N N 3 R N 1 1 Z - N-Y COOR1 A (Ra)m OH 20 25 30 35 40 (R2)n (XIV) Спирт може бути перетворений у відщеплювану групу звичайними способами, наприклад, реакцією з тіонілхлоридом у розчиннику, наприклад, ДХМ при температурі 20-100 °C. Сполука формули (XIV) може бути отримана за схемою A і описаними вище реакціями. Сполуки формул (III), (V), (VII), (VIII), A, (XII), (XX) і (XXI) є відомими сполуками або можуть бути приготовлені з відомих сполук звичайними способами. Зрозуміло, що у способах згідно з винаходом певні функціональні групи, наприклад, гідроксильна або амінoгрупа, у реагентах можуть потребувати захисту захисними групами. Отже, приготування сполуки формули (I) може включати на певній стадії, видалення одної або більше захисних груп. Захист і видалення захисту у функціональних групах описано у "Protective Groups in Organic rd Chemistry", ed. J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973) і "Protective Groups in Organic Synthesis", 3 ed., T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1999). Сполуки формули (I) можуть бути перетворені у їх фармацевтично прийнятні солі, бажано, кислотоадитивні, наприклад, гідрохлорид, гідробромiд, трифлуорацетат, сульфат, фосфат, ацетат, фумарат, малеат, тартрат, лактат, цитрат, піруват, сукцинат, оксалат, метансульфонат або p-толуолсульфонат. Бажаними є солі диметансульфонової кислоти, моносахарину, дисахарину, ди-1-гідрокси-2-нафтоєвої кислоти (диксинафоат), дибензолсульфонової кислоти (дибесилат), манделової і фумарової кислоти. Сполуки формули (I) можуть існувати у стереоізомерних формах. Винахід включає використання всіх геометричних і оптичних ізомерів (включаючи атропізомери) сполуки формули (I) і їх сумішей, включаючи рацемати. Використання таутомерів і їх сумішей також утворює аспект винаходу. Бажаними є енантіомерно чисті форми. 15 UA 100512 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Сполуки формули (I) і їх фармацевтично прийнятні солі мають формацевтичну активність, зокрема, як модулятори толоподібних рецепторів (зокрема, TLR7) і тому можуть бути використані у лікуванні ряду хвороб: 1. Респіраторний тракт: обструктивні хвороби дихальних шляхів, які включають: астму, включаючи бронхіальну, алергічну, природжену, зовнішню, викликану вправами, викликану ліками (включаючи аспірин і NSAID) і пилову астму, як переміжну, так і постійну, всіх рівнів важкості, і інші причини гіперреактивності дихальних шляхів; хронічну обструктивну пульмонарну хворобу (COPD); бронхіт, включаючи інфекційний і еозинофільний бронхіт; емфізему; бронхоектазію; цистозний фіброз; саркоїдоз; фермерські легені і споріднені хвороб; гіперчутливий пневмоніт; легеневий фіброз, включаючи, криптогенний фіброзний альвеоліт, ідеопатичні інтерстиціальні пневмонії, фіброзні ускладнення антинеопластичної терапії і хронічні інфекції, включаючи туберкульоз і аспергільйоз і інші грибкові інфекції; ускладнення трансплантації легенів; васкулітні і тромбозні розлади легеневих судин і пульмонарну гіпертонію; протикашлеву активність, включаючи лікування хронічного кашлю, пов'язаного з запальним і секреторним станами дихальних шляхів, і ятрогенного кашлю; гострий і хронічний риніт, включаючи медикаментозний риніт і вазомоторний риніт; весняний і сезонний алергічний риніт, включаючи сінну лихоманку; назальний поліпоз; гострі вірусні інфекції, включаючи звичайну застуду і інфекції, викликані респіраторним синцитіальним вірусом, інфлюенцу, коронавірус (включаючи SARS) і аденовірус; 2. шкіра: псоріаз, атопічний дерматит, контактний дерматит або інші екземні дерматози і реакції гіперчутливості затриманого типу; фіто- і фотодерматит; себорейний дерматит, герпетоформний дерматит, лишай Вільсона, склерозний лишай з атропікою, гангренозна піодерма, шкірний саркоїд, дискоїдна вовчанка, пемфігус, пемфігоїд, бульйозний epiдермoліз, уртикарія, ангіодерма, васкулітиди, токсичні еритеми, шкірні еозинофілiї, гніздова алопеція, облисіння чоловіків, синдром Світа, синдром Вебера-христіана, мультиформна еритема; целюліт, інфекційний і неінфекційний; панікуліт; шкірні лімфоми, немеланомний рак шкіри і інші диспластичні пошкодження; викликані ліками розлади, включаючи сип; 3. Очі: блефарит; кон'юнктивіт, включаючи весняний і тривалий алергічний кон'юнктивіт; ірит; передній і задній увеїт; хороїдит; аутоімунні розлади; дегенеративні або запальні розлади, що вражають сітчатку; офтальміт, включаючи симпатетичний офтальміт; саркоїдоз; інфекції, включаючи вірусні, грибкові і бактеріальні; 4. Статево-сечові: нефрит, включаючи інтерстиціальний і гломерулонефрит; нефротичний синдром; цистит, включаючи гострий і хронічний (інтерстиціальнмй) цистит і виразку Гуннера; гострий і хронічний уретрит, простатит, епідидиміт, оофорит і сальпінгіт; вульво-вагініт; хвороба Пейроні; ерекційна дисфункція (чоловіча і жіноча); 5. відторгнення алотрансплантату: гостре і хронічне протікання, наприклад, трансплантату нирки, серця, печінки, легенів, кісткового мозку, шкіри або роговиці або наслідки трансфузії крові; або хронічна хвороба несприйняття трансплантату; 6. інші аутоімунні і алергічні розлади, включаючи тироїдит Хашимото, хворобу Грейвза, хворобу Адисона, цукровий діабет, ідіопатичну тромботичну пурпуру, еозинофільний фасцит, гіпер-IgE синдром, антифосфоліпідний синдром і синдром Сазарі; 7. онкологія: лікування звичайних раків, включаючи пухлини простати, грудей, легенів, яєчника, підшлункової залози, кишечнику, шлунку, шкіри і мозку і злоякісності, що вражають кістковий мозок (включаючи лейкемію) і лімфопроліферативні системи, наприклад, лімфома Ходжкіна і не-ходжкіна, включаючи профілактику і лікування метастазної хвороби і рецидиви пухлини і паранеопластичні синдроми; і 8. інфекційні хвороби: вірусні хвороби, наприклад, генітальні нарости, звичайні бородавки, плантарні бородавки, гепатит B, гепатит C, вірус простого герпесу, контагіозний молюск, віспа, ВІЛ, вірус папіломи людини (HPV), цитомегаловірус (CMV), вірус вітряної оспи (VZV), риновірус, аденовірус, коронавірус, інфлуенца, пара- інфлуенца; бактеріальні хвороби, наприклад, туберкульоз і mycobacterium avium, лепра; інші інфекційні хвороби, наприклад, грибкові хвороби, chlamydia, candida, аспергільйоз, криптококовий менінгіт, pneumocystis carnii, криптоспоридоз, гістоплазмоз, токсоплазмоз, трипаносомна інфекція і лейшманіоз. Сполуки формули (I) і їх фармацевтично прийнятні солі мають властивості антеліків. Антеліками називають активні синтетичні похідні, пристосовані зазнавати біоперетворення у менш активну форму з легким виведенням з організму після введення у системний обіг для мінімізації системних побічних явищ. Отже, після введення сполука винаходу швидко розкладається ензимами з утворенням продукту розкладання з зниженою медичною дією. Медична дія тут означає фармакологічну активність сполуки винаходу, включаючи, зокрема, зумовлену інтерфероном активність і/або пригнічення продукування IL-4/IL-5. 16 UA 100512 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Медична дія продукту розкладання є послабленою, бажано, у 10 разів, більш бажано, у 100 разів порівняно з сполукою винаходу (тобто первісною сполукою). Фармакологічну активність можна виміряти відомими способами, бажано способами оцінювання in vitro, наприклад, використовуючи комерційно доступний комплект ELISA або біологічний аналіз, описаний у Прикладі 7. Отже, винахід включає сполуку формули (I) або її фармацевтично прийнятну сіль, визначені вище і призначені для використання у терапії. В іншому аспекті винахід включає використання сполуки формули (I) або її фармацевтично прийнятної солі, визначених вище, у виготовленні медикаменту для використання у терапії. Тут термін "терапія" також включає "профілактику", якщо не зазначено інше. Терміни "терапевтичний" і "терапевтично" мають відповідне значення. Профілактика, зокрема, стосується осіб що раніше страждали від певної хвороби або стану або ризикують захворіти на цю хворобу або стан. Особи, що ризикують захворіти на цю хворобу або стан, звичайно належать до тих, хто має родинну історію таких захворювань, або в яких генетичним тестуванням виявлено особливу схильність до розвитку цих хвороби або стану. Зокрема, сполуки винаходу можуть бути використані у лікуванні астми, COPD, алергічного риніту, алергічного кон'юнктивіту, атопічного дерматиту, раку, гепатиту B, гепатиту C, ВІЛ, HPV, бактеріальних інфекцій і дерматозу. Антиракове лікування, згадане вище, може бути застосоване як окрема терапія або може включати, на додаток до сполуки винаходу, звичайну хірургію або радіотерапію, або хемотерапію. Така хемотерапія може включати застосування одного або більше таких категорій антипухлинних агентів: (i) антипроліферативн/антинеопластичні ліки або їх комбінації, що використовуються у медичній онкології, наприклад, алкілювальні агенти (наприклад, цисплатин, карбоплатин, циклофосфамід, нітрогенний іприт, мельфалан, хлорамбуцил, бусульфан або нітрозомочевина); антиметаболіт (наприклад, антифолат, зокрема, флуорпіримідин, наприклад, 5-флуопурацил або тегафур, ральтитрексед, метотрексат, цитозин арабінозид, гідроксимочевина, гемцитабін або паклітаксел); антипухлинний антибіотик (наприклад, антрациклін, зокрема, адріаміцин, блеоміцин, доксорубіцин, дауноміцин, епірубіцин, iдаубіцин, мітоміцин-C, дактоміцин або мітраміцин); антимітотичні агенти (наприклад, алкалоїд барвінку, наприклад, вінкристин, вінбластин, віндезин або вінорельбін, або таксоїд, наприклад, таксол або таксотер); або інгібітор топзомерaзи (наприклад, епіподофілотоксин, наприклад, етопозид, теніпозид, топотекан або камптотецин); (ii) цитостатичні агенти, наприклад, антиестроген (наприклад, тамоксифен, тореміфен, ралоксифен, дролоксифен або йодоксифен), знижуючий регулятор рецептора естрогену (наприклад, фульвестрант), антиандроген (наприклад, бікалутамід, флутамід, нілутамід або ципротерон-ацетат), антагоніст або агоніст LHRH (наприклад, гозорелін, лейпрорелін або бузерелін), прогестоген (наприклад, мегестрол ацетат), інгібітор ароматази (наприклад, анастрозол, летрозол, воразол або екземестан) або інгібітор 5-редуктази, наприклад, фінастерид; (iii) антиінвазійні агенти (наприклад, інгібітори родини кінази c-Src, зокрема, 4-(6-хлор-2,3метилендіоксианілін)-7-[2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси]-5-тетрагідропіран-4-ілоксихіназолін (AZD0530; Заявка на патент WO 01/94341) і N-(2-хлор-6-метилфеніл)-2-{6-[4-(2гідроксиетил)піперазин-1-іл]-2-метилпіримідин-4-іламінo}тіазол-5-карбоксамід (дасатиніб, BМС354825; J. Med. Chem., 2004, 47, 6658-6661), і інгібітори металoпротеїнaзи, наприклад, маримастат, інгібітори функції рецептора активатора плазміногену урокінази або антитіла для гепаранази); (iv) інгібітори функції фактора росту, наприклад, : антитіло фактора росту, (наприклад, антиerbb2 антитіла трастузимаб [Herceptin™], або анти-erbb1 антитіла цетуксимаб [C225]), і будь-які антитіла фактора росту або рецептора фактор росту, описані у Stern et al. (Critical reviews in oncology/haematology, 2005, Vol. 54, pp11-29); такі інгібітори також включають інгібітори кінази тирозину, наприклад, інгібітори родини епідермального фактора росту (наприклад, інгібітори кінази тирозину родини EGFR, наприклад, N-(3-хлор-4-флуорфеніл)-7-метокси-6-(3морфолінoпропокси)хіназолін-4-амін (гефітиніб, ZD1839), N-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2метоксиетокси)хіназолін-4-амін (ерлотиніб, OSI-774) і 6-акриламідo-N-(3-хлор-4-флуорфеніл)-7(3-морфолінoпропокси)-хіназолін-4-амін (CI 1033), інгібітори кінази тирозину erbB2, наприклад, лапатиніб, інгібітори родини гепатоцитного фактора росту, інгібітори родини тромбоцитного фактора росту, наприклад, іматиніб, інгібітори кіназ серину/треоніну (наприклад, інгібітори сигналів Ras/Raf, наприклад, інгібітори трансферази фарнезилу, наприклад, зорафеніб (BAY 439006)), інгібітор сигналізації клітин через кінази MEK і/або AKT, інгібітори родини гепатоцитного 17 UA 100512 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 фактора росту, інгібітори c-kit, інгібітори кінази abl, інгібітори кінази рецептора IGF (інсуліноподібного фактора росту); інгібітори кінази аурора (наприклад, AZD1152, PH739358, VX680, MLN8054, R763, MP235, MP529, VX-528 і AX39459) і інгібітори циклінозалежної кінази, наприклад, CDK2 і/або інгібітори CDK4; (v) антиангіогенні агенти, наприклад, такій, що пригнічують дію васкулярного ентотеліального фактора росту (наприклад, антиваскулярний антитільний бевацизумаб ендотеліального клітинного фактора росту (Avastin™) і інгібітори кінази тирозину рецептора VEGF, наприклад, 4-(4-бром-2-флуоранілін)-6-метокси-7-(1-метилпіперидин-4ілметокси)хінaзолін (ZD6474; Приклад 2 у WO 01/32651), 4-(4-флуор-2-метиліндол-5-ілокси)-6метокси-7-(3-піролідин-1-ілпропокси)хінaзолін (AZD2171; Приклад 240 у WO 00/47212), ваталаніб (PTK787; WO 98/35985) і SU11248 (сунітиніб; WO 01/60814), сполуки, наприклад, описані у заявках WO97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 і WO 98/13354 і сполуки, що діють через інші механізми (наприклад, ліномід, інгібітори функції інтегрину v3 і ангіостатин); (vi) васкулярні руйнівні агенти, наприклад, комбретастатин A4 або сполуки, описані у WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 і WO 02/08213; (vii) агенти, що використовуються в антисенсибілізаційній терапії, наприклад, спрямовані на об'єкти, перелічені вище, наприклад, ISIS 2503, антиras-антисенсибілізатор; (viii) агенти, що використовуються у генній терапії, наприклад для заміщення аберантних генів, наприклад, аберанту p53 або BRCA1, або BRCA2, GDEPT (спрямована на гени ензимна пролікова терапія), наприклад, з використанням цитозин деаміноази, кінази тимідину або ензиму бактеріальної нітроредуктази, і лікування підвищенням толерантності пацієнта до хемотерапії або радіотерапі, наприклад, мультипрепаративнагенна терапія; і (ix) агенти, що використовуються в імунотерапії, наприклад, підвищення імуногенності пухлинних клітин пацієнта ex-vivo і in-vivo, наприклад, у трансфекції цитокінами, наприклад, інтерлейкіном 2, інтерлейкіном 4 або фактором стимуляції колонії гранулоцитів-макрофагів, зниження енергії Т-клітин, використання трансфектованих імунних клітин, наприклад, трансфектованих цитокіном дендричних клітин, використання трансфектованих цитокіном ліній пухлинних клітин і використання антиідіотипічних антитіл. Винахід включає також спосіб лікування або зниження ризику обструктивної хвороби дихальних шляхів (наприклад, астми або COPD), який включає введення пацієнту, що потребує цього, терапевтично ефективної кількості сполуки формули (I) або її фармацевтично прийнятної солі, визначених вище. У зазначених вище терапевтичних застосуваннях дозування при введенні залежить від використаної сполуки, режиму введення, бажаного лікування і діагностованого розладу. Наприклад, денна інгаляційна доза сполуки винаходу може становити від 0,05 мкг на кг маси тіла (мкг/кг) до 100 (мкг/кг). В іншому варіанті, якщо сполуку вводять перорально, денна доза сполуки винаходу може становити від 0,01 (мкг/кг) до 100 (мг/кг). Сполуки формули (I) і її фармацевтично прийнятні солі можуть бути використані як такі, але звичайно мають вводитись пацієнту у формі фармацевтичної композиції, в якій сполука/сіль формули (I) (активний інгредієнт) міститься разом з фармацевтично прийнятними ад'ювантом, розріджувачем або носієм. Процедури вибору і приготування придатних фармацевтичних рецептур описано, наприклад, у "Pharmaceuticals-Science of Dosage Form Designs", M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988. Залежно від режиму введення фармацевтична композиція включає, бажано, від 0,05 до 99 % (за масою), більше бажано, від 0,05 до 80 % (за масою), краще від 0,10 до 70 % (за масою), найкраще від 0,10 до 50 % (за масою) активного інгредієнта (відносно повної композиції). Винахід також включає фармацевтичну композицію, що включає сполуку формули (I) або її фармацевтично прийнятну сіль, визначені вище, разом з фармацевтично прийнятними ад'ювантом, розріджувачем або носієм. Винахід також включає спосіб приготування фармацевтичної композиції, який включає змішування сполуки формули (I) або її фармацевтично прийнятної солі, визначених вище, з фармацевтично прийнятними ад'ювантом, розріджувачем або носієм. Фармацевтичні композиції можна вводити топічно (наприклад, у шкіру або у легені і/або дихальні шляхи) у формі, наприклад, кремів, розчинів, суспензій, гептафлуоралканових (HFA) аерозолів і сухих порошкових рецептур, наприклад, рецептур в інгаляторному пристрої, ® відомому як Turbuhaler ; або системно, наприклад, перорально у формі таблеток, капсул, сиропів, порошків або гранул; або парентеральним введенням у формі стерильних розчинів, суспензій або емульсій для ін'єкцій (включаючи внутрішньовенні, підшкірні, внутрішньом'язові, інтраваскулярні ін'єкції або інфузії); або ректальним введенням у формі супозиторіїв. 18 UA 100512 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Сухі порошкові рецептури і аерозольні (HFA під тиском) сполуки винаходу (включаючи фармацевтично прийнятні солі) можна вводити пероральною або назальною інгаляцією. Для інгаляції сполуку бажано тонко подрібнювати до масового медіанного діаметру часток менше 10 мкм і суспендувати у пропелентній суміші за допомогою диспергенту, наприклад, C 8-C20 жирної кислоти або її солі (наприклад, олеїнової кислот), жовчної солі, фосфоліпіду, алкілсахариду, перфлуорованої або поліетоксилованої ПАР, або іншого фармацевтично прийнятного диспергенту. Сполуки винаходу можна також вводити інгалятором сухого порошку. Інгалятор може бути одно- або багатодозовим і може бути інгалятором сухого порошку, що активується диханням. Тонко подрібнену сполуку винаходу можна змішувати носієм, наприклад, моно-, ди- або полісахаридом, цукровим спиртом або іншим поліoлем. Придатними носіями є цукри, наприклад, лактоза, глюкоза, рафіноза, мелезитоза, лактитол, мальтитол, трегалоза, сахароза, манітол і крохмаль. В іншому варіанті тонко подрібнену сполук можна покривати іншою речовиною. Порошкові суміші можна також вносити у жорсткі желатинові капсули, кожна з яких міститиме бажану дозу активної сполуки. Тонко подрібнений порошок можна також обробляти, створюючи кульки, які руйнуються під час інгаляції. Таким сферонізованим порошком можна наповнити резервуар для ліків ® багатодозового інгалятора, наприклад, відомого як Turbuhaler , в якому дозувальний вузол відміряє бажану дозу, яка після цього інгалюється пацієнтом. У такій системі активний інгредієнт з носієм або без нього вводиться пацієнту. Для перорального введення сполука винаходу може бути змішана з ад'ювантом або носієм, наприклад, лактозою, сахарозою, сорбітолом, манітолом; крохмалем, наприклад, картопляним крохмалем, кукурудзяним крохмалем або амілопектином; похіднимицелюлози, наприклад, желатином або полівінілпіролідоном; і/або змащувачем, наприклад, стеаратом магнію, стеаратом кальцію, поліетиленгліколем, воском, парафіном тощо, і після цього спресована у таблетки. Якщо бажаними є таблетки з покриттям, ядро приготовляють, як описано вище, і покривають концентрованим розчином цукру, який може містити, наприклад, гуміарабік, желатин, тальк і діоксид титану. В іншому варіанті таблетка може бути покрита придатним полімером, розчиненим у леткому органічному розчиннику. Для приготування м'яких желатинових капсул сполука винаходу може бути змішана з, наприклад, рослинною олією або поліетиленгліколем. Жорсткі желатинові капсули можуть містити гранули сполуки з описаними вище ексципієнтами для таблеток. Жорсткі желатинові капсули можуть бути заповнені також рідкими або напівтвердими рецептурами сполуки винаходу. Рідкі препарати для перорального застосування можуть мати форму сиропів або суспензій, наприклад, розчинів, що містять сполуку винаходу, з цукру і суміші етанолу, води, гліцеролу і пропіленгліколю. Як варіант, такі рідкі препарати можуть містити барвники, смакові добавки, сахарин і/або карбоксиметилцелюлозу як загущувач або інші ексципієнти, відомі фахівцям. Сполуки винаходу можна також вводити разом з іншими сполуками, що використовуються для лікування зазначених вище станів. Отже, винахід також стосується комбінаційної терапії, де сполуку винаходу або фармацевтичну композицію, або рецептуру, що включає сполуку винаходу, вводять одночасно або послідовно, або як комбінований препарат з іншим терапевтичним агентом або агентами для лікування одного або більше перелічених станів. Зокрема, для лікування запальних хвороб COPD, астми і алергічного риніту сполуки винаходу можуть бути комбіновані з іншими агентами, наприклад, інгібіторуми альфа-фактора некрозу пухлини (TNF-альфа), наприклад, анти-TNF моноклональними антитілами (наприклад, Remicade, CDP-870 і адалімумабом) і молекулами імуноглобуліну рецептора TNF (наприклад, Enbrel); неселективними інгібіторуми цикло-оксигенaзи COX-1/COX-2 топічно або системно (наприклад, піроксикамом, диклофенаком, пропіоновими кислотами, наприклад, напроксеном, флубіпрофеном, фенопрофеном, кетопрофеном і ібупрофеном, фенаматами, наприклад, мефенамовою кислотою, індометацином, суліндаком, азапропазоном, піразолoнами, наприклад, фенілбутазоном, саліцилатами, наприклад, аспірином), інгібіторуми COX-2 (наприклад, мелоксикамом, целекоксибом, рофекоксибом, вальдекоксибом, лумарококсибом, парекоксибом і еторикоксибом); глюкокортикостероїдами (топічно, перорально, внутрішньом'язово, внутрішньовенно або інтраартикулярно); метотрексатом, лефуномідом; гідроксихлорхіном, d-пініциламіном, ауранофіном або іншими парентеральними або пероральними препаратами золота. Винахід також стосується комбінації сполуки винаходу і інгібітору біосинтезу лейкотрієну, інгібітору 5-ліпоксигенaзи (5-LO) або антагоніста активуючого протеїну 5-ліпоксигенaзи (FLAP), 19 UA 100512 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 наприклад; зілейтону; ABT-761; фенлейтону; тепоксаліну; Abbott-79175; Abbott-85761; N-(5заміщеного)-тіофен-2-алкілсульфонаміду; 2,6-ди-трет-бутилфенолгідразонів; метокситетрагідропіранів, наприклад, Zeneca ZD-2138; сполуки SB-210661; заміщеної піридинілом 2-ціанонафталінової сполуки, наприклад, L-739,010; 2-ціанохінолінової сполуки, наприклад, L-746,530; або індольних або хінолінових сполук, наприклад, MK-591, MK-886, і BAY x 1005. Винахід, крім того, стосується комбінації сполуки винаходу і антагоніста рецептора лейкотрієнів (LT B4, LTC4, LTD4, і LTE4), вибраних з групи, яку складають фенотіазин-3-1s, наприклад, L-651,392; амідинові сполуки, наприклад, CGS-25019c; бензоксаламіни, наприклад, онтазоласт; бензолкарбоксимідаміди, наприклад, BIIL 284/260; і такі сполуки, як, наприклад, зафірлукаст, аблукаст, монтелукаст, пранлукаст, верлукаст (MK-679), RG-12525, Ro-245913, іралукаст (CGP 45715A) і BAY x 7195. Винахід стосується також комбінації сполуки винаходу і інгібітору фосфодіестерaзи (PDE), наприклад, метилкантаніну, включаючи теофілін і амінoфілін; селдективного інгібітору ізоензиму PDE, включаючи інгібітор PDE4, інгібітор ізоформи PDE4D або інгібітор PDE5. Крім того, винахід стосується комбінації сполуки винаходу і антагоніста рецептора гістаміну типу 1, наприклад, цетиризину, лоратадину, дезлоратадину, фексофенадину, акривастину, терфенадину, астемізолу, азеластину, левокабастину, хлорфеніраміну, прометазину, циклізину або мізоластину (для перорального, топічного або парентерального введення). Винахід також стосується комбінації сполуки винаходу і антагоніста рецептора гастропротективного гістаміну типу 2. Винахід стосується, крім того, комбінації сполуки винаходу і антагоніста рецептора гістаміну типу 4. Винахід стосується також комбінації сполуки винаходу і вазоконстрикторного симпатоміметичногог агента - агоніста адренорецептора альфа-1/альфа-2, наприклад, пропілгекседрину, фенілeфрину, фенілпропаноламіну, ефедрину, псевдо ефедрину, нафазолін гідрохлориду, оксиметазолін гідрохлориду, тетрагідрозолін гідрохлориду, ксилометазолін гідрохлориду, трамазолін гідрохлориду або етилнорепінефрин гідрохлориду. Винахід, крім того, стосується комбінації сполуки винаходу і антихолінергічного агента, включаючи антагоністи мускаринового рецептора (M1, M2, і M3), наприклад, атропіну, гіосцину, глікопіролату, іпраторій броміду, тіотропій броміду, окситропій броміду, пірензепіну або телензепіну. Винахід стосується також комбінації сполуки винаходу з агоністом бета-адреноцептора (включаючи бета-рецепторні субтипи 1-4), наприклад, ізопреналіном, сальбутамолом, формотеролом, сальметеролом, тербуталіном, орципреналіном, бітолтерол мезилатом і пірбутеролом. Винахід стосується також комбінації сполуки винаходу і хромону, наприклад, кромоглікату натрію або недокромілнатрію. Винахід, крім того, стосується комбінації сполуки винаходу з міметиком інсуліноподібного фактора росту типу I (IGF-1). Винахід також стосується комбінації сполуки винаходу і глюкокортикоїдом, наприклад, флунізолідом, тріамцинолон ацетонідом, беклометазон дипропіонатом, будесонідом, флутиказон пропіонатом, циклесонідом або мометазон фуроатом. Винахід стосується також комбінації сполуки винаходу з інгібітором матричної металопротеази (MMP), тобто стромелізинів, колагеназ і желатиназ, а також агреканази; зокрема, колагенази-1 (MMP-1), колагенази-2 (MMP-8), колагенази-3 (MMP-13), стромелізину-1 (MMP-3), стромелізину-2 (MMP-10) і стромелізину-3 (MMP-11) і MMP-9 і MMP-12. Винахід, крім того, стосується комбінації сполуки винаходу з модуляторами функції рецептора хемокіну, наприклад, антагоністів CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10 і CCR11 (для родини C-C); CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4 і CXCR5 (для родини C-X-C) і CX3CR1 для родини C-X3-C. Винахід стосується також комбінації сполуки винаходу цитокіном або модулятором функції цитокіну, включаючи альфа-, бета-, і гамма-інтерферон; інтерлейкіни (IL), включаючи IL1-15, і антагоністи або інгібітори інтерлейкіну, включаючи агенти, що діють на цитокінові сигнальні шляхи. Винахід також стосується комбінації сполуки винаходу з імуноглобуліном (Ig) або Ig або антагоністом або антитілом, що модулюють функцію Ig, наприклад, анти-IgE (омалізумаб). Винахід стосується, крім того, комбінації сполуки винаходу і інших системних або топічних анти-запальних агентів, наприклад, талідоміду або його похідних, ретиноїду, дитранолу або кальципотріолу. 20 UA 100512 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Винахід стосується також комбінації сполуки винаходу з антибактеріальним агентом, наприклад, похідними пеніциліну, терацикліном, макролідом, бета-лактамом, флуорхінозолоном, метронідaзолом, інгаляційним амінoглікозидом; антивірусним агентом, включаючи aцикловір, фімікловір, валацикловір, ганцикловір, цидофовір, амантадин, римантадин, рибавірин, занамавір і озельтамавір; інгібітором протеази, наприклад, інданавіром, нельфінавіром, ритонавіром і сакінавіром; інгібітором нуклеозидної зворотної транскриптази, наприклад, диданозину, ламівудину, ставудину, зальцитабіну або зидовудину; або інгібітором нуклеозидної зворотної транскриптази, наприклад, невірапіном або ефавіренцом. Сполука винаходу може також бути використана у комбінації з існуючими терапевтичними агентами лікування рак, наприклад, включаючи: (i) антипроліферативн/антинеопластичні ліки або їх комбінації, що використовуються у медичній онкології, наприклад, алкілювальні агенти (наприклад, цисплатин, карбоплатин, циклофосфамід, нітрогенний іприт, мельфалан, хлорамбуцил, бусульфан або нітрозомочевина); антиметаболіт (наприклад, антифолат, зокрема, флуорпіримідин, наприклад, 5-флуопурацил або тегафур, ральтитрексед, метотрексат, цитозин арабінозид, гідроксимочевина, гемцитабін або паклітаксел); антипухлинний антибіотик (наприклад, антрациклін, зокрема, адріаміцин, блеоміцин, доксорубіцин, дауноміцин, епірубіцин, iдаубіцин, мітоміцин-C, дактоміцин або мітраміцин); антимітотичні агенти (наприклад, алкалоїд барвінку, наприклад, вінкристин, вінбластин, віндезин або вінорельбін, або таксоїд, наприклад, таксол або таксотер); або інгібітор топзомерaзи (наприклад, епіподофілотоксин, наприклад, етопозид, теніпозид, топотекан або камптотецин); (ii) цитостатичні агенти, наприклад, антиестроген (наприклад, тамоксифен, тореміфен, ралоксифен, дролоксифен або йодоксифен), знижуючий регулятор рецептора естрогену (наприклад, фульвестрант), антиандроген (наприклад, бікалутамід, флутамід, нілутамід або ципротерон-ацетат), антагоніст або агоніст LHRH (наприклад, гозорелін, лейпрорелін або бузерелін), прогестоген (наприклад, мегестрол ацетат), інгібітор ароматази (наприклад, анастрозол, летрозол, воразол або екземестан) або інгібітор 5 -редуктази, наприклад, фінастерид; (iii) антиінвазійні агенти (наприклад, інгібітори металoпротеїнaзи, наприклад, маримастат, інгібітори функції рецептора активатора плазміногену урокінази); (iv) інгібітори функції фактора росту, наприклад, : антитіло фактора росту, (наприклад, антиerbb2 антитіла трастузимаб [Herceptin™], або анти-erbb1 антитіла цетуксимаб [C225]), і будь-які антитіла фактора росту або рецептора фактор росту, описані у Stern et al. (Critical reviews in oncology/haematology, 2005, Vol. 54, pp11-29); такі інгібітори також включають інгібітори кінази тирозину, наприклад, інгібітори родини епідермального фактора росту (наприклад, інгібітори кінази тирозину родини EGFR, наприклад, N-(3-хлор-4-флуорфеніл)-7-метокси-6-(3морфолінoпропокси)хіназолін-4-амін (гефітиніб, ZD1839), N-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2метоксиетокси)хіназолін-4-амін (ерлотиніб, OSI-774) і 6-акриламідo-N-(3-хлор-4-флуорфеніл)-7(3-морфолінoпропокси)-хіназолін-4-амін (CI 1033), інгібітори кінази тирозину erbB2, наприклад, лапатиніб, інгібітори родини гепатоцитного фактора росту (v) антиангіогенні агенти, наприклад, такій, що пригнічують дію васкулярного ентотеліального фактора росту (наприклад, антиваскулярний антитільний бевацизумаб ендотеліального клітинного фактора росту і сполуки, описані у заявках WO97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 і WO 98/13354 і сполуки, що діють через інші механізми (наприклад, ліномід, інгібітори функції інтегрину v3 і ангіостатин); (vi) васкулярні руйнівні агенти, наприклад, комбретастатин A4 або сполуки, описані у WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 і WO 02/08213; (vii) агенти, що використовуються в антисенсибілізаційній терапії, наприклад, спрямовані на об'єкти, перелічені вище, наприклад, ISIS 2503, антиras-анти-сенсибілізатор; (viii) агенти, що використовуються у генній терапії, наприклад для заміщення аберантних генів, наприклад, аберанту p53 або BRCA1, або BRCA2, GDEPT (спрямована на гени ензимна пролікова терапія), наприклад, з використанням цитозин деаміноази, кінази тимідину або ензиму бактеріальної нітроредуктази, і лікування підвищенням толерантності пацієнта до хемотерапії або радіотерапі, наприклад, мультипрепаративнагенна терапія; і (ix) агенти, що використовуються в імунотерапії, наприклад, підвищення імуногенності пухлинних клітин пацієнта ex-vivo і in-vivo, наприклад, у трансфекції цитокінами, наприклад, інтерлецкіном 2, інтерлейкіном 4 або фактором стимуляції колонії гранулоцитів-макрофагів, зниження енергії Т-клітин, використання трансфектованих імунних клітин, наприклад, трансфектованих цитокіном дендричних клітин, використання трансфектованих цитокіном ліній пухлинних клітин і використання антиідіотипічних антитіл. 21 UA 100512 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Винахід ілюструється наведеними далі прикладами. Умови експериментів Якщо не зазначено інше, органічні розчини сушать над сульфатом магнію. У зворотнофазовій препаративній РХВР (ЗФРХВР) використано колонки Waters Symmetry C8, Xterra, Xbridge або Phenomenex Gemini з ацетонітрилом і водним ацетатом амонію, амонієм, мурашиною кислотою або трифлуороцтовою кислотою як буфером (за потреби). Колонну хроматографію проводять на силікагелі. Обробка SCX означає, що суміш абсорбується на SCX і елююєтьсяe належним розчинником, наприклад, метанолом або ацетонітрилом, після чого продукт як вільну основу елююють водним амонієм/метанолом. Абревіатури EtOAc етилацетат ДХМ дихлорметан NMP N-метилпіролідинон NBS N-бромсукцинімід ДМФ N, N-диметилформамід ДМСО диметилсульфоксид ТГФ тетрагідрофуран MeOH метанол ТФК трифлуороцтова кислота HCl гідрохлорид K2CO3 карбонат калію NaHCO3 гідрокарбонaт натрію TEA тріетиламін MeCN ацетонітрил HATU гексафлуорфосфат O-(7-азабезотріазол-1-іл)-N, N,N',N'-тетраметилуронію EDCI N-(3-диметиламінoпропіл)-N’-етилкарбодіімід гідрохлорид HOBt 1-гідроксибензотріазол M молярний МС мас-спектрометрія PyBop гексафлуорфосфат бензотріазол-1-ілокситрипіролідинфосфонію APCI спосіб атмосферної хімічної іонізації ESI спосіб іонізації електророзпилюванням ЯМР ядерно-магнітний резонанс Інструменти XRPD – машина PANalytical CubiX PRO конфігурації Ø-Ø з межами сканування 2° - 40° 2Ø з 100-секундною витримкою на інкремент 0,02°. Рентгенівське опромінювання генерується мідною довгофокусною трубкою при 45 кВ і 40 мА. Довжина хвилі рентгенівського променю 1,5418 Å. Дані збирають на утримувачі з нульовим фоном, на який укладають ~ 2 мг сполуки. Утримувач виготовлено з монокристалу кремнію, вирізаного уздовж недифракційної площини з подальшим поліруванням на оптично плоскій оправці. Потрапляння рентгенівських променів на цю поверхню компенсується брегівським гасінням. Термограми DSC отримують, використовуючи TA Q1000 Differential Scanning Calorimeter, з алюмінієвим лотком і перфорованою кришкою. Маса зразка становить 0,3-5 мг. Процедуру проводять у потоці нітрогену (50 мл/ хвил.) і температурах, що вивчаються, 25-300 °C при постійній швидкості зростання температури 10 °C/ хвил. Приклад 1 Метил 2-(4-((3-(4-амінo-2-бутил-1H-імідазо[4,5-c]хінолін-1-іл)пропіламінo)метил)феніл)ацетат NH2 N N N NH O O 50 (і) 3-нітрохінолін-4-ол 22 UA 100512 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4-гідроксихінолін (22,2 г) і пропіонову кислоту (200 мл) об'єднують і нагрівають до 125ºC. Краплями додають нітрокислоту (21,5 мл) протягом 1,5 год. Реакційну суміш перемішують при температурі зворотного холодильника 15 хвил. і охолоджують до кімнатної температури. Суміш розріджують етанолом і тверду речовину збирають вакуумною фільтрацією. Тверду речовину промивають етанолом і вод. Залишок витримують під зворотним холодильником в етанолі і гарячу суміш фільтрують і сушать, отримуючи названу сполуку. Вихід: 22 г. 1 H ЯМР  (ДМСО-d6) 13,00 (1H, s), 9,19 (1H, s), 8,26 (1H, m), 7,81 (1H, ddd), 7,75-7,71 (1H, m), 7,53 (1H, ddd). (іі) трет-бутил {3-[(3-нітрохінолін-4-іл)амінo]пропіл}карбамат До перемішаного розчину 3-нітрохінолін-4-олу (8,15 г) у ДХМ (100 мл) додають ДМФ (3,33 мл) і тіонілхлорид (3,47 мл) і реакційну суміш витримують під зворотним холодильником протягом 2,5 год. до розчинення всієї твердої речовини. Розчин охолоджують до 0ºC і краплями додають розчин трет-бутил-естеру (3-амінoпропіл)-карбамової кислоти (8,3 г) і Et3N (6,5 мл) у ДХМ (20 мл). Реакційну суміш перемішують протягом ночі, після чого вливають у насичений розчин бікарбонату натрію і продукт екстрагують ДХМ. Об'єднані органічні шари промивають розсолом, водою, сушать, фільтрують і розчинники випарюють. Залишок перетирають з діетилетером, отримуючи названу сполуку (13 г). 1 H ЯМР  (CDCl3) 9,66 (1H, s), 9,36 (1H, s), 8,32 (1H, d), 8,00 (1H, d), 7,77 (1H, t), 7,49 (1H, ddd), 4,65 (1H, s), 4,01 (2H, dd), 3,33 (2H, q), 2,02 (2H, quintet), 1,40 (9H, s). МС: APCI (+ve): 347. (iii) трет-бутил {3-[(3-амінoхінолін-4-іл)амінo]пропіл}карбамат Продукт операції (ii) (12 г) розчиняють у сухому ТГФ (250 мл), додають 1 % Pt/C як каталізатор (3 г) і реакційну суміш гідрогенують (H 2, тиск: 3 бар) протягом 72 год. при кімнатній температурі. Продукт фільтрують через скловолоконний фільтрувальний папір і очищають через нейтральну колонку з оксиду алюмінію з елюентом 4 % MeOH у ДХМ і додатково очищають ЗФРХВР, отримуючи названу сполуку, вихід 1,3 г. 1 H ЯМР  (CD3OD) 8,34 (1H, s), 8,09-8,02 (1H, m), 7,80-7,74 (1H, m), 7,44-7,38 (2H, m), 3,343,30 (2H, m), 3,21-3,10 (2H, m), 1,78-1,67 (2H, m), 1,42 (9H, s). (iv) трет-бутил [3-(2-бутил-1H-імідазо[4,5-c]хінолін-1-іл)пропіл]карбамат Продукт операції (iii) (1,23 г) розчиняють у NMP (25 мл) і краплями додають валерилхлорид (0,46 мл). Реакційну суміш перемішують 1,5 год. при кімнатній температурі, нагрівають до 50ºC протягом 24 год. після цього нагрівають до 80ºC протягом 2 днів. Розчинник випарюють і реакційну суміш вливають у ДХМ. Тверду речовину відфільтровують і фільтрат очищають на кремнеземі з елюентом 10 % MeOH у ДХМ, отримуючи названу сполуку (0,9 г). 1 H ЯМР  (CDCl3) 9,29 (1H, s), 8,28 (1H, dd), 8,20 (1H, d), 7,72-7,59 (2H, m), 4,80-4,69 (1H, m), 4,60 (2H, t), 3,03-2,92 (2H, m), 2,72 (1H, s), 2,21-2,09 (2H, m), 1,57-1,50 (2H, m), 1,48 (9H, s), 1,02 (3H, t) 2H пік під NMP. МС: APCI (+ve): 383. (v) трет-бутил [3-(2-бутил-5-оксидо-1H-імідазо[4,5-c]хінолін-1-іл)пропіл]-карбамат Продукт операції (iv) (0,9 г) розчиняють у ДХМ (25 мл) і охолоджують до 5ºC. Додають 3хлорпероксибензойну кислоту (0,203 г) і реакцію залишають нагрітись до кімнатної температури. Реакційну суміш перемішують 2 год., додають ще 3-хлорпероксибензойної кислоти (0,30 г) і реакційну суміш перемішують ще 2 год., потім вливають у насичений розчин бісульфіту натрію, екстрагують ДХМ, сушать, фільтрують і випарюють, отримуючи названу сполуку (0,9 г). МС: APCI (+ve): 399. (vi) трет-бутил [3-(4-амінo-2-бутил-1H-імідазо[4,5-c]хінолін-1-іл)пропіл]-карбамат p-толуолсульфоніл хлорид (0,43 г) додають порціями с енергійним перемішуванням до суміші продукту операції (v) (0,9 г) у ДХМ (25 мл) і розчину гідроксиду амонію (35 %, 2,5 мл) при 0ºC. Суміш залишають нагрітись до кімнатної температури на 2 год., після чого розподіляють між водою і ДХМ, промивають насиченим розчином бікарбонату натрію, сушать, фільтрують і розчинник випарюють. Твердий продукт перетирають з діетилетером, отримуючи названу сполуку (0,6 г). МС: APCI (+ve): 398. (vii) 1-(3-амінoпропіл)-2-бутил-1H-імідазо[4,5-c]хінолін-4-амін Продукт операції (vi) (0,6 г) розчиняють у ДХМ (5 мл) і додають ТФК (5 мл). Реакційну суміш перемішують 20 хвил., розчинники випарюють і продукт очищають через смолу SCX, з елюентом амоній у MeOH (розчин, 3,5 %). Вихід 380 мг. 1 H ЯМР  (CDCl3) 8,06 (1H, d), 7,83 (1H, d), 7,50 (1H, t), 7,33 (1H, t), 4,59 (2H, t), 3,02-2,80 (4H, m), 2,15-1,97 (2H, m), 1,96-1,77 (2H, m), 1,60-1,41 (2H, m), 1,01 (3H, t). 23 UA 100512 C2 5 10 МС: APCI (+ve): 298. (viii) метил 2-(4-((3-(4-амінo-2-бутил-1H-імідазо[4,5-c]хінолін-1іл)пропіламінo)метил)феніл)ацетат Продукт операції (vii) (55 мг) об'єднують з метил (4-формілфеніл)ацетатом (0,0329 г) і перемішують у ТГФ (15 мл) 16 год. Додають боргідрид натрію (0,015 г) і потім MeOH (3 краплі) і реакційну суміш перемішують 1 год. Реакційну суміш розріджують MeOH і очищають ЗФРХВР, отримуючи названу сполуку. Вихід 17 мг. 1 H ЯМР  (ДМСО-d6) 8,12 (1H, d), 7,60 (1H, d), 7,40 (1H, t), 7,30 (2H, d), 7,23-7,16 (3H, m), 6,41 (2H, s), 4,58 (2H, t), 3,71-3,63 (4H, m), 3,60 (3H, s), 2,93 (2H, t), 2,63-2,57 (2H, m), 2,02-1,92 (2H, m), 1,83-1,73 (2H, m), 1,47-1,37 (2H, m), 1,00-0,89 (3H, m). МС: APCI (+ve): 460. Приклад 2 Метил 2-(3-((3-(4-амінo-2-бутил-1H-імідазо[4,5-c]хінолін-1-іл)пропіламінo)метил)феніл)ацетат NH2 N N N O NH 15 20 O Цю сполуку приготовляють способом прикладу 1, використовуючи метил (3формілфеніл)ацетат (34 мг) і отримуючи названу сполуку, 13 мг як білу тверду речовину. 1 H ЯМР  (ДМСО-d6) 8,13 (1H, d), 7,60 (1H, d), 7,40 (1H, t), 7,28-7,23 (3H, m), 7,21-7,16 (1H, m), 7,15-7,11 (1H, m), 6,41 (2H, s), 4,62-4,54 (2H, m), 3,69 (2H, s), 3,65 (2H, s), 3,60 (3H, s), 2,94 (2H, t), 2,63-2,58 (2H, m), 2,02-1,91 (2H, m), 1,84-1,73 (2H, m), 1,44 (2H, q), 0,95 (3H, t). МС: APCI (+ve): 460 Приклад 3 Метил 2-(4-((N-(3-(4-амінo-2-бутил-1H-імідазо[4,5-c]хінолін-1-іл)пропіл)-2(диметиламінo)ацетамід)метил)феніл)ацетат NH2 N N N N N O O 25 30 35 O Продукт прикладу 1 (15 мг) розчиняють у суміші ДМФ:ДХМ, 1:1 (5 мл) і N, N-додають диметилгліцил хлорид (гідрохлоридна сіль, 8 мг) і Et3N (0,01 мл). Реакційну суміш перемішують 72 год. і додають ще N, N-диметилгліцил хлориду (0,050 г) і Et3N (0,06 мл), суміш перемішують ще 16 год. і продукт очищають ЗФРХВР. 1 H ЯМР  (CD3OD) 8,05-7,96 (1H, m), 7,73-7,66 (1H, m), 7,54-7,45 (1H, m), 7,38-7,29 (1H, m), 7,17-7,01 (4H, m), 4,63-4,45 (4H, m), 3,63 (3H, s), 3,56 (2H, s), 3,51-3,33 (2H, m), 3,01 (1H, s), 2,942,85 (2H, m), 2,28 (3H, s), 2,22-2,13 (1H, m), 2,04 (4H, s), 1,88-1,78 (2H, m), 1,52-1,42 (2H, m), 1,351,25 (1H, m), 1,00 (3H, s). МС: APCI (+ve): 545. Приклад 4 Метил 2-(3-((N-(3-(4-амінo-2-бутил-1H-імідазо[4,5-c]хінолін-1-іл)пропіл)-2(диметиламінo)ацетамід)метил)феніл)ацетат 24 UA 100512 C2 NH2 N N N N N 5 10 O O O Цю сполуку приготовляють способом прикладу 3, використовуючи продукт прикладу 2 (27 мг) і отримуючи названу сполуку 3 мг як безбарвну гуму. 1 H ЯМР  (CD3OD) 8,04-7,95 (1H, m), 7,73-7,65 (1H, m), 7,53-7,44 (1H, m), 7,37-7,30 (1H, m), 7,20-7,13 (1H, m), 7,11-6,98 (3H, m), 4,62 (1H, s), 4,57-4,44 (3H, m), 3,63-3,55 (2H, m), 3,55-3,39 (3H, m), 3,26 (1H, s), 3,01 (1H, s), 2,94-2,83 (2H, m), 2,28 (3H, s), 2,22-2,11 (1H, m), 2,07-1,95 (4H, m), 1,88-1,77 (2H, m), 1,52-1,41 (2H, m), 1,35-1,24 (2H, m), 1,02-0,91 (3H, m). МС: APCI (+ve): 545. Приклад 5 Метил 2-(3-((4-((4-амінo-2-(2-метоксиетил)-1H-імідазо[4,5-c]хінолін-1-іл)метил)піперидин-1іл)метил)феніл)ацетат, ди-трифлуорацетатна сіль NH2 N N N O O O N 15 20 25 30 (i) 2-(етоксиметил)-1-(піперидин-4-ілметил)-1H-імідазо[4,5-c]хінолін-4-амін, дитрифлуорацетатна сіль Цю сполуку приготовляють способом прикладу 1, опер. (i)–(vii), використовуючи трет-бутил 4-(амінoметил)піперидин-1-карбоксилат і етоксиацетил хлорид. МС: APCI (+ve): 340. (ii) Метил 2-(3-((4-((4-амінo-2-(2-метоксиетил)-1H-імідазо[4,5-c]хінолін-1-іл)метил)піперидин1-іл)метил)феніл)ацетат, ди-трифлуорацетатна сіль Суміш продукту операції (i) (0,14 г), метил [3-(бромметил)феніл]ацетат (0,07 г) і K2CO3 (0,25 г) у ДМФ (5 мл) перемішують при кімнатній температурі 18 год. Суміш фільтрують і очищають ЗФРХВР. Продукт розчиняють у метанолі/ТФК (4 мл, 10/1), розчинник випарюють під зниженим тиском і залишок перетирають з діетилетер, вихід 25 мг. 1 H ЯМР  (ДМСО-d6) 14,06 (1H, brs); 9,69 (1H, brs); 8,25 (1H, d); 7,83 (1H, d); 7,75 (1H, t); 7,58 (1H, t); 7,44-7,34 (4H, m); 4,79 (2H, s); 4,65 (2H, s); 4,21 (2H, s); 3,70 (2H, s); 3,63-3,55 (5H, m); 3,33 (2H, d); 2,90-2,75 (2H, m); 2,18 (1H, brs); 1,79-1,62 (4H, m); 1,18 (3H, t). МС: APCI (+ve): 502. Приклад 6 Метил [4-({[3-(4-амінo-2-бутил-1H-імідазо[4,5-c]хінолін-1-іл)пропіл][2(диметиламінo)етил]амінo}метил)феніл]ацетат NH2 N N N N N O O (i) N-(3-{[трет-бутил(диметил)силіл]окси}пропіл)-3-нітрохінолін-4-амін 25 UA 100512 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 До перемішаного розчину 3-нітро-хінолін-4-олу (5 г) у ДХМ (70 мл) додають ДМФ (2,3 мл) і потім тіонілхлорид (2,1 мл) і реакційну суміш витримують під зворотним холодильником 3 год. Розчин охолоджують 0ºC і додають 3-{[трет-бутил(диметил)-силіл]окси}пропан-1-амін (6 г) і потім краплями додають Et3N (12 мл). Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі 2 год., після цього розподіляють між ДХМ і насиченим розчином NaHCO3. Органічний шар промивають водою, сушать і розчинник випарюють під зниженим тиском. Залишок перетирають з ізогексаном, отримуючи названу сполуку (8,7 г). МС: ESI (+ve): 362. (ii) N4-(3-{[трет-бутил(диметил)силіл]окси}пропіл)хінолін-3,4-діамін Суміш продукту операції (i) (8,5 г), порошок заліза (14 г) в оцтовій кислоті перемішують при кімнатній температурі 3 год. і потім розподіляють між EtOAc і водою. Органіку відділяють, промивають насиченим розчином NaHCO3, розсолом, сушать і випарюють під зниженим тиском, вихід 4,85 г. МС: ESI (+ve): 332. (iii) 3-(2-бутил-1H-імідазо[4,5-c]хінолін-1-іл)пропіл пентаноат Валерилхлорид додають до розчину продукту операції (ii) (4,85 г) у NMP при кімнатній температурі. Суміш перемішують при кімнатній температурі for 15 хвил., нагрівають при 100 °C 6 год., охолоджують і розподіляють між EtOAc і насиченим розчином NaHCO3. Органіку відділяють, промивають водою, сушать і випарюють під зниженим тиском. Залишок очищають хроматографією на кремнеземі з елюентом EtOAc, вихід 2,15 г. МС: ESI (+ve): 368. (iv) 3-(2-бутил-5-оксидо-1H-імідазо[4,5-c]хінолін-1-іл)пропіл пентаноат 3-хлорпероксибензойну кислоту (1,6 г) додають до розчину продукту операції (iii) (2,15 г) у ДХМ (30 мл) при 5ºC. Реакційну суміш залишають нагрітись до кімнатної температури, перемішують 18 год. і розподіляють між ДХМ і насиченим розчином бісульфіту натрію. Органіку відділяють, промивають насиченим розчином NaHCO3, водою, сушать і випарюють під зниженим тиском. Вихід 1,77g МС: ESI (+ve): 384. (v) 3-(4-амінo-2-бутил-1H-імідазо[4,5-c]хінолін-1-іл)пропан-1-ол p-толуолсульфонілхлорид (0,93 г) додають порціями до перемішаної суміші продукту операції (iv) (1,77 г) у ДХМ (50 мл) і розчину гідроксиду амонію (35 %, 5 мл) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішують 3 год. і після цього розподіляють між водою і ДХМ. Органіку промивають насиченим розчином NaHCO3, водою, сушать і розчинник випарюють під зниженим тиском. Залишок розчиняють у MeOH (40 мл), додають воду (20 мл) і потім 6M розчин NaOH (2 мл) і суміш перемішують при кімнатній температурі 18 год. Тверду речовину відфільтровують, промивають водою і сушать, вихід 965 мг. МС: ESI (+ve): 299. (vi) N'-[3-(4-амінo-2-бутил-1H-імідазо[4,5-c]хінолін-1-іл)пропіл]-N, N-диметилетан-1,2-діамін Суміш продукту операції (v) (0,96 г) і тіонілхлориду (10 мл) у ДХМ (20 мл) нагрівають під зворотним холодильником 6 год. і випарюють під зниженим тиском. Залишок розчиняють в ацетонітрилі (20 мл) і додають N, N-диметилетилендіамін (10 мл) і суміш гріють під зворотним холодильником 24 год. Розчинник видаляють під зниженим тиском і залишок очищають ЗФРХВР, вихід 0,512g. МС: APCI (+ve): 369 (vii) метил [4-({[3-(4-амінo-2-бутил-1H-імідазо[4,5-c]хінолін-1-іл)пропіл][2(диметиламінo)етил]амінo}метил)феніл]ацетат Суміш продукт операції (vi) (0,25 г), метил (4-формілфеніл)ацетат (0,15 г) і тріацетоксиборгідрид натрію (0,2 г) у NMP (10 мл) перемішують при кімнатній температурі 18 год. і після цього нагрівають при 45 °C 3 год. Додають ще метил (4-формілфеніл)ацетату (0,1 г) і тріацетоксиборгідриду натрію (0,2 г) і після цього перемішують при 45 °C 6 год. Суміш очищають ЗФРХВР, вихід 0,035 г. 1 H ЯМР  (ДМСО-d6) 8,02 (1H, d); 7,62 (1H, d); 7,40 (1H, t); 7,28 (2H, d); 7,21 (2H, d); 7,13 (1H, t); 6,47 (2H, s); 4,49-4,45 (2H, m); 3,66 (2H, s); 3,60 (2H, s); 3,59 (2H, s); 2,89 (2H, t); 2,61 (2H, t); 2,35 (2H, t); 2,07 (6H, s); 1,96-1,90 (2H, m); 1,82-1,74 (2H, m); 1,47-1,38 (2H, m); 0,94 (3H, t). МС: APCI (+ve): 531. Приклад 7 Метил 2-(3-((N-(3-(4-амінo-2-(етоксиметил)-1H-імідазо[4,5-c]хінолін-1-іл)пропіл)-2(диметиламінo)ацетамід)метил)феніл)ацетат 26 UA 100512 C2 NH2 N N O N N N 5 10 15 20 25 30 35 40 45 O O O (i) трет-бутил [3-(2-етоксиметил-1H-імідазо[4,5-c]хінолін-1-іл)пропіл]-карбамат Продукт прикладу 1, опер. (iii) (790 мг) розчиняють у NMP (5 мл) і додають EDCI (1,44 г), HOBt (1 г), метоксиоцтову кислоту (0,71 мл) і Et 3N (1 мл). Суміш перемішують при 40 °C 15 год. і після цього нагрівають при 60 °C 5 год. Після охолодження до кімнатної температури сиру суміш розчиняють у діетилетері, промивають розсолом, сушать і випарюють під зниженим тиском, отримуючи 600 мг названого продукту. МС APCI+ve: 385. (ii) трет-бутил [3-(2-етоксиметил-5-оксидо-1H-імідазо[4,5-c]хінолін-1-yl)пропіл] карбамат Цю сполуку приготовляють способом прикладу 1 опер. (v), використовуючи продукт операції (i). МС APCI+ve: 401. (iii) трет-бутил [3-(4-амінo-2-етоксиметил-1H-імідазо[4,5-c]хінолін-1-іл)пропіл] карбамат Цю сполуку приготовляють способом прикладу 1, опер. (vi), використовуючи продукт операції (ii). МС APCI+ve: 400. (iv) 1-(3-амінoпропіл)-2-(етоксиметил)-1H-імідазо[4,5-c]хінолін-4-амін Цю сполуку приготовляють способом прикладу 1, опер. (vii), використовуючи продукт операції (iii) МС APCI+ve: 300. (v) метил 2-(3-((3-(4-амінo-2-(етоксиметил)-1H-імідазо[4,5-c]хінолін-1іл)пропіламінo)метил)феніл)ацетат Метил 2-(3-формілфеніл)ацетат (199 мг) додають до продукту опер. (iv) (334 мг) у ТГФ (20 мл) при 25 °C під нітрогеном. Отриманий розчин перемішують при кімнатній температурі 6 год. Додають тріацетоксиборгідрид натрію (1183 мг) при кімнатній температурі під нітрогеном і суміш перемішують при кімнатній температурі 15 год. Реакційну суміш гасять водою і розчиняють у MeOH. Продукт очищають ЗФРХВР, отримуючи 25 мг бажаного продукту як білу тверду речовину. МС APCI+ve: 462. (vi) метил 2-(3-((N-(3-(4-амінo-2-(етоксиметил)-1H-імідазо[4,5-c]хінолін-1-іл)пропіл)-2хлорацетамід)метил)феніл)ацетат Хлорацетил хлорид (0,059 мл) додають до продукту опер. (v) (25 мг) у MeCN (2 мл) при кімнатній температурі під нітрогеном. Отриманий розчин перемішують при кімнатній температурі 2 год. і після цього концентрують in vacuo і азеотропують з толуолом, вихід 30 мг. МС APCI+ve: 538. (vii) метил (3-{[[3-(4-амінo-2-етоксиметил-1H-імідазо[4,5-c]хінолін-1-іл)пропіл](N, Nдиметилгліцил)амінo]метил}феніл)ацетат Продукт операції (vi) (30 мг) розчиняють у ДМФ (2 мл) і додають розчин диметиламіну (2M у ТГФ, 0,279 мл) при кімнатній температурі під нітрогеном. Отриманий розчин перемішують при кімнатній температурі 16 год. Суміш очищають ЗФРХВР, отримуючи названу сполуку, вихід 4,5 мг. 1 H ЯМР  (CD3OD) 8,05-7,95 (1H, m), 7,75-7,65 (1H, m), 7,50-7,44 (1H, m), 7,39-7,35 (1H, m), 7,20-7,15 (1H, m), 7,14-7,07 (3H, m), 4,87-4,57 (8H, m), 3,64-3,54 (6H, m), 3,33-3,05 (4H, m), 2,312,05 (7H, m), 1,26-1,00 (3H, m). МС APCI+ve: 547. Приклад 8 Метил 2-(3-(((3-(4-амінo-2-бутил-1H-імідазо[4,5-c]хінолін-1-іл)пропіл)(1-метилпіперидин-4іл)амінo)метил)феніл)ацетат 27 UA 100512 C2 NH2 N N N N O N O 5 10 15 20 (i) 2-бутил-1-(3-(1-метилпіперидин-4-іламінo)пропіл)-1H-імідазо[4,5-c]хінолін-4-амін Тріацетоксиборгідрид натрію (1,07 г) додають до перемішаної суміші продукту прикладу 1, опер. (vii) (502 мг), і 1-метилпіперидин-4-ону (0,21 мл) у NMP (2 мл) при кімнатній температурі. Отриманий розчин перемішують при 50 °C 3 год. і після цього очищають SCX, вихід 335 мг. МС: APCI (+ve): 395. (ii) метил 2-(3-(((3-(4-амінo-2-бутил-1H-імідазо[4,5-c]хінолін-1-іл)пропіл)(1-метилпіперидин-4іл)амінo)метил)феніл)ацетат Розчин метил 2-(3-формілфеніл)ацетату (0,15 г) у NMP (10 мл) додають до перемішаного розчину продукту операції (i) (0,36 г) у NMP (10 мл) при кімнатній температурі. Додають тріацетоксиборгідрид натрію (0,90 г), температуру підвищують до 50 °C і реакційну суміш перемішують 24 год. Отриманий розчин розчиняють у метанолі (0,5 мл), підкислюють оцтовою кислотою (0,5 мл) і очищають SCX. Сирий продукт очищають ЗФРХВР, отримуючи названий продукт, вихід 22 мг. 1 H ЯМР  (ДМСО-d6) 7,95 (1H, d); 7,59 (1H, d); 7,38 (1H, m); 7,27-7,04 (5H, m); 6,41 (2H, brs); 4,34 (2H, m); 3,62 (3H, m); 3,50 (2H, s); 3,29 (3H, s); 2,90-2,65 (4H, m); 2,30-2,40 (4H, m); 1,85-1,24 (9H, m); 0,92 (3H, t). МС: APCI (+ve): 557. Приклад 9 Метил 2-(4-(((3-(4-амінo-2-бутил-1H-імідазо[4,5-c]хінолін-1-іл)пропіл)(1-метилпіперидин-4іл)амінo)метил)феніл)ацетат NH2 N N N N N O O 25 30 35 40 (i) 2-(4-(((3-(4-амінo-2-бутил-1H-імідазо[4,5-c]хінолін-1-іл)пропіл)(1-метилпіперидин-4іл)амінo)метил)феніл)оцтова кислота Розчин 2-(4-формілфеніл)оцтової кислоти (0,14 г) у NMP (10 мл) додають до перемішаного розчину продукту прикладу 8, опер. (i) (0,34 г) у NMP (10 мл) при кімнатній температурі. Додають тріацетоксиборгідрид натрію (0,90 г) і суміш нагрівають при 50 °C 24 год. Отриманий розчин розчиняють у метанолі (0,5 мл), підкислюють оцтовою кислотою (0,5 мл) і очищають SCX. Сирий продукт очищають ЗФРХВР, отримуючи названий продукт, вихід 0,25 г. МС: APCI (+ve): 543 (ii) метил 2-(4-(((3-(4-амінo-2-бутил-1H-імідазо[4,5-c]хінолін-1-іл)пропіл)(1-метилпіперидин-4іл)амінo)метил)феніл)ацетат Сульфурову кислоту (1 мл) додають до продукту операції (i) (250 мг) у MeOH (10 мл). Суміш перемішують при кімнатній температурі 15 год., після цього розчинник випарюють під зниженим тиском. Залишок очищають ЗФРХВР і отримують названу сполуку, вихід 6,2 мг. 1 H ЯМР  (CD3OD) 8,05 (1H, d); 7,72 (1H, d); 7,45 (1H, m); 7,25-7,20 (5H, m); 3,70-3,62 (5H, m); 3,35-2,70 (8H, m); 2,29 (3H, s); 2,15-1,24 (13H, m); 0,92 (3H, t). МС: APCI (+ve): 557. Приклад 10 Метил 2-(4-((N-(3-(4-амінo-2-бутил-1H-імідазо[4,5-c]хінолін-1-іл)пропіл)-2-(4-метилпіперазин1-іл)ацетамід)метил)феніл)ацетат 28