Модулятори нуклеарного транспорту, що містять гідразид, і їхнє застосування

Реферат: UA 115532 C2 МІНІСТЕРСТВО ЕКОНОМІЧНОГО РОЗВИТКУ І ТОРГІВЛІ УКРАЇНИ UA 115532 C2 Даний винахід стосується модуляторів нуклеарного транспорту, наприклад інгібіторів CRM1, і більш конкретно сполуки, яка представлена структурною формулою І: N NH N N O F3C N R R 2 1 R3 CF3 , (I) або її фармацевтично прийнятної солі, де значення й альтернативні значення змінних характеристик визначені й описані у даному документі. Даний винахід також стосується синтезу та застосування сполуки структурної формули І або її фармацевтично прийнятної солі або композиції, що містить її, наприклад, для лікування, модулювання та/або профілактики фізіологічних станів, асоційованих з активністю CRM1. UA 115532 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 ОПИС Споріднені заявки Дана заявка претендує на пріоритет відповідно до попередньої заявки на видачу патенту США № 61/513,428, поданої 29 липня 2011 року, попередньою заявкою на видачу патенту США № 61/513,432, поданої 29 липня 2011 року, попередньою заявкою на видачу патенту США № 61/610,178, поданої 13 березня 2012 року, попередньою заявкою на видачу патенту США № 61/654,651, поданої 1 червня 2012 року, і попередньою заявкою на видачу патенту США № 61/653,588, поданої 31 травня 2012 року. Зміст зазначених вище заявок включений у всій їхній повноті у даний документ за допомогою посилання. Рівень техніки Клітини більшості солідних злоякісних пухлин і злоякісних пухлин системи крові людини демонструють аномальне розташування у клітині цілого ряду онкогенних білків, білківсупресорів пухлин і регуляторів клітинного циклу (Cronshaw et al. 2004, Falini et al 2006). Наприклад, певні мутації p53 призводять до переважного розташування у цитоплазмі, а не в ядрі. Це призводить до втрати нормальної регуляції росту, незважаючи на збережену функцію супресора пухлини. При інших пухлинах, р53 дикого типу піддається секвеструванню у цитоплазмі або швидко розкладається, знову ж призводячи до втрати його супресорної функції. Повернення до відповідної локалізації функціонального р53 білка в ядрі може приводити у норму деякі властивості неопластичних клітин (Cai et al. 2008; Hoshino et al. 2008; Lain et al. 1999a; Lain et al. 1999b; Smart et al. 1999), може відновлювати чутливість злоякісних пухлинних клітин до засобів, що ушкоджують ДНК (Cai et al. 2008), і може призводити до регресії розвинених пухлин (Sharpless & DePinho 2007, Xue et al. 2007). Аналогічні дані були отримані для інших білків-супресорів пухлин, таких як forkhead (Turner and Sullivan 2008) і c-Abl (Vignari and Wang 2001). Крім того, аномальне розташування деяких білків-супресорів пухлин і білківрегуляторів росту може бути залучене у патогенез аутоімунних захворювань (Davis 2007, Nakahara 2009). Інгібування CRM1 може забезпечувати особливо цікаву застосовність при синдромах сімейної злоякісної пухлини (наприклад, синдром Лі-Фраумені, пов'язаний з втратою однієї алелі р53, синдроми злоякісної пухлини з BRCA1 і 2), коли специфічні білки-супресори пухлин (TSP) делетовані або не функціональні, і коли збільшення вмісту TSP шляхом системного (або місцевого) введення інгібіторів CRM1 може допомогти відновити нормальну функцію супресора пухлини. Специфічні білки і РНК переносяться всередину ядра та з нього спеціалізованими транспортними молекулами, яких відносять до імпортинів, якщо вони транспортують молекули в ядро, і до експортинів, якщо вони транспортують молекули з ядра (Terry et al. 2007; Sorokin et al. 2007). Білки, які переносяться в ядро або з нього, містять послідовності ядерного імпорту/локалізації (NLS) або експорту (NES), які роблять можливою їхню взаємодію з відповідними транспортерами. Ділянка обслуговування хромосом 1 (Crm1 або CRM1), яку також називають експортин-1 або Xpo1, являє собою основний експортин. Повідомлялося про оверекспресії Crm1 при деяких пухлинах, включаючи злоякісну пухлину яєчників (Noske et al. 2008), злоякісну пухлину шийки матки (van der Watt et al. 2009), злоякісну пухлину підшлункової залози (Huang et al. 2009), гепатоцелюлярну карциному (Pascale et al. 2005) і остеосаркому (Yao et al. 2009) людини, і вона незалежно корелювала з несприятливими клінічними наслідками при таких типах пухлин. Інгібування Crm1 блокує масовий вихід із ядра білків-супресорів пухлин і/або регуляторів росту, таких як p53, c-Abl, p21, p27, pRB, BRCA1, IκB, ICp27, E2F4, KLF5, YAP1, ZAP, KLF5, HDAC4, HDAC5 або forkhead білки (наприклад, FOXO3a), які асоційовані з експресією генів, проліферацією, ангіогенезом й епігенетикою клітин. Було показано, що інгібітори Crm1 індукують апоптоз у злоякісних пухлинних клітинах, навіть за наявності активуючих сигналів до онкогенезу або стимулювання росту, не зачіпаючи нормальні (нетрансформовані) клітини. У більшості досліджень інгібування Crm1 використовувався натуральний продукт-інгібіторCrm1 лептоміцин В (LMB). Сам по собі LMB є високотоксичним у відношенні неопластичних клітин, але погано переноситься з проявами шлунково-кишкової токсичності у тварин (Roberts et al. 1986) і людей (Newlands et al. 1996). Отримання похідних LMB з метою поліпшення подібних до ліків властивостей призводить до отримання сполук, які зберігають протипухлинну активність і краще переносяться у тваринних моделях пухлин (Yang et al. 2007, Yang et al. 2008, Mutka et al. 2009). Тому, інгібітори ядерного експорту можуть характеризуватися сприятливими ефектами при неопластичних й інших проліферативних порушеннях. Крім білків-супресорів пухлин, Crm1 також експортують деякі ключові білки, які беруть участь у багатьох запальних процесах. Такі білки містять у собі IκB, NF-κB, Cox-2, RXRα, Commd1, HIF1, HMGB1, FOXO, FOXP й інші. Сімейство транскрипційних активаторів ядерного фактора 1 UA 115532 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 каппа В (NF- κB/rel), назване через відкриття того, що воно запускає експресію гена каппаланцюгів імуноглобуліну, регулює експресію мРНК цілого ряду генів, що беруть участь у запаленні, проліферацію, імунітет і життєстійкість клітин. У звичайних умовах білковий інгібітор NF-κB, що називається IκB, зв'язується з NF-κB в ядрі, і комплекс IκB-NF-κB переводить NF-κB транскрипційну функцію у неактивний стан. У відповідь на запальні стимули IκB дисоціює із IκBNF-κB комплексу, що вивільняє NF-κB і демаскує його сильну транскрипційну активність. Багато сигналів, які активують NF-κB, здійснюють це шляхом таргетування IκB для протеолізу (фосфорилювання IκB "позначає" його для убіквітинювання, а потім протеолізу). Ядерний комплекс IκBa-NF-κB може бути експортований у цитоплазму за допомогою Crm1, де він дисоціює, і NF-κB може бути знову активований. Убіквітинований IκB також може дисоціювати із комплексу з NF-κB, відновлюючи транскрипційну активність NF-κB. Інгібування індукованого Crm1 експорту в нейтрофілах людини і подібних до макрофагів клітинах (U937) за допомогою LMB призводить не тільки до накопичення транскрипційно неактивного ядерного комплексу IκBa-NF-κB, але й запобігає початкову активацію NF-κB навіть при стимуляції клітин (Ghosh 2008, Huang 2000). Відповідно до іншого дослідження, обробка LMB інгібувала IL-1β-індуковане зв'язування NF-κB з ДНК (перший етап у транскрипційній активації NF-κB), експресію IL-8 та експресію внутрішньоклітинних факторів адгезії в ендотеліальних клітинах капілярів легенів (Walsh 2008). COMMD1 являє собою інший ядерний інгібітор як NF-κB, так й індукованого гіпоксією транскрипційного фактора 1 (HIF1). Блокування ядерного експорту COMMD1 шляхом інгібування Crm1 призводить до посилення інгібування транскрипційної активності NF-κB і HIF1 (Muller 2009). Crm1 також опосередковує транспорт ретиноїдного X рецептора α (RXRα). RXRα високо експресується в печінці й відіграє центральну роль у регулюванні жовчної кислоти, холестерину, жирних кислот, стероїдів і метаболізму та гомеостазу ксенобіотиків. У процесі запалення печінки вміст RXRα в ядрі істотно знижений, головним чином внаслідок опосередкованого запаленням ядерного експорту RXRα за допомогою Crm1. LMB здатний запобігати індуковане IL-1β збільшення вмісту RXRα у цитоплазмі клітин людини, отриманих із печінки (Zimmerman 2006). Роль опосередкованого Crm1 ядерного експорту в передачі сигналу через NF-κB, HIF-1 і RXRα припускає, що блокування ядерного експорту може бути потенційно корисно при багатьох запальних процесах, що захоплюють множину тканин і органів, включаючи судинну систему (васкуліт, артеріїт, ревматична поліміалгія, атеросклероз), дерматологію (див. нижче), ревматологію (ревматоїдний і родинний артрит, псоріатичний артрит, спондилоартропатії, кристалічні артропатії, системна червона вовчанка, змішане захворювання сполучної тканини, синдроми міозиту, дерматоміозит, міозит з включеними тільцями, недиференційоване захворювання сполучної тканини, синдром Шегрена, склеродермія й перехресні синдроми, і т.п.). Інгібування CRM1 впливає на експресію генів шляхом інгібування/активування цілої серії транскрипційних факторів, таких як ICp27, E2F4, KLF5, YAP1 і ZAP. Інгібування Crm1 має потенційні терапевтичні ефекти при багатьох дерматологічних синдромах, включаючи запальні дерматози (атопія, алергійний дерматит, хімічний дерматит, псоріаз), ушкодження сонячними променями (ушкодження ультрафіолетовим (УФ) випромінюванням) та інфекції. Інгібування CRM1, найкраще вивчене з LMB, виявляло мінімальні ефекти на нормальних кератиноцитах і протизапальну активність на кератиноцитах, що піддавалися впливу УФ, TNFα або інших запальних стимулів (Kobayashi & Shinkai 2005, Kannan & Jaiswal 2006). Інгібування Crm1 також підвищує активність NRF2 (ядерний еритроїдний фактор 2), що захищає кератиноцити (Schafer et al. 2010, Kannan & Jaiswal 2006) й інші типи клітин (Wang et al. 2009) від окислювального пошкодження. LMB індукує апоптоз у кератиноцитах, інфікованих штамами онкогенного людського папілома вірусу (HPV), такими як HPV16, але не індукує апоптоз у неінфікованих кератиноцитах (Jolly et al. 2009). Crm1 також опосередковує транспорт ключових білків-нейропротекторів, які можуть бути застосовні при нейродегенеративних захворюваннях, що включають у себе хворобу Паркінсона (PD), хворобу Альцгеймера та бічний аміотрофічний склероз (ALS). Інгібування Crm1 може сповільнювати або запобігати загибелі нейронних клітин, яку спостерігають при таких порушеннях, наприклад, за допомогою (1) примусового утримання в ядрі ключових нейропротекторних регуляторів, таких як NRF2 (Wang 2009), FOXA2 (Kittappa et al. 2007), що знаходяться у нейронних клітинах, та/або (2) інгібування транскрипційної активності NF-κB шляхом секвестрування IκB в ядрі гліальних клітин. Також існує доказ, що зв'язує аномальну проліферацію гліальних клітин та аномалії у вмісті CRM1 або функції CRM1 (Shen 2008). Інтактний ядерний експорт, переважно опосередковуваний CRM1, також необхідний для інтактного дозрівання багатьох вірусів. Віруси, у яких ядерний експорт та/або сам CRM1 2 UA 115532 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 залучені в їхній життєвий цикл, включають в себе вірус імунодефіциту людини (HIV), аденовірус, ретровірус типу 1 мавп, вірус хвороби Борна, вірус грипу (звичайні штами, а також штами H1N1 і пташиний H5N1), віруси гепатиту В (HBV) і C (HCV), папілома вірус людини (HPV), респіраторний синцитіальний вірус (RSV), вірус Денге, коронавірус важкого гострого респіраторного синдрому, вірус жовтої лихоманки, вірус Західного Нілу, простий герпес вірус (HSV), цитомегаловірус (CMV) і поліома вірус клітин Меркеля (MCV) (Bhuvanakantham 2010, Cohen 2010, Whittaker 1998). Припускається, що в майбутньому будуть виявлені нові вірусні інфекції, які залежать від інтактного ядерного експорту. Rev білок HIV-1, який транспортується через ядро та здійснює човниковий рух між ядром і цитоплазмою, полегшує експорт не сплайсованих і одинично сплайсованих HIV транскриптів, що містять РНК Rev-відповідальних елементів (RRE), за шляхом опосередковуваного CRM1 експорту. Інгібування Rev-опосередкованого транспорту РНК з використанням інгібіторів CRM1, таких як LMB або PKF050-638, може блокувати процес транскрипції HIV-1, інгібувати продукцію нових віріонів HIV-1, а тому знижувати вміст HIV-1 (Pollard 1998, Daelemans 2002). Вірус Денге (DENV) являє собою етіологічний фактор звичайного вірусного захворювання, що переноситься членистоногими, лихоманки Денге (DF), і її більш важкого та потенційно смертельного варіанта, геморагічної лихоманки Денге (DHF). Очевидно, DHF являє собою результат гіперчутливої запальної відповіді на DENV. NS5 являє собою найкрупніший і найбільш консервативний білок DENV. CRM1 регулює транспорт NS5 із ядра у цитоплазму, де опосередковується більшість функцій NS5. Інгібування CRM1-опосередкованого експорту NS5 призводить до зміненої кінетики продукції вірусу та знижує індукцію запального хемокіну інтерлейкіну-8 (IL-8), представляючи новий напрямок для лікування захворювань, викликаних DENV та іншими важливими з точки зору медицини флавівірусами, включаючи вірус гепатиту C (Rawlinson 2009). Інші кодовані вірусом РНК-зв'язуючі білки, які використовують CRM1 для виходу з ядра, містять у собі білок оболонки HSV типу 1 (VP13/14 або hUL47), білок pp65 CMV людини, ORF 3b білок коронавірусу SARS і матриксний (M) білок RSV (Williams 2008, Sanchez 2007, Freundt 2009, Ghildyal 2009). Цікаво, що багато із зазначених вірусів асоційовані з конкретними типами злоякісних пухлин людини, включаючи гепатоцелюлярну карциному (HCC), викликану хронічною HBV або HCV інфекцією, злоякісну пухлину шийки матки, викликану HPV, і карциному клітин Меркеля, асоційовану з MCV. Таким чином, інгібітори CRM1 можуть характеризуватися сприятливими ефектами, як у відношенні вірусного інфекційного процесу, так і у відношенні процесу неопластичної трансформації, пов'язаного з цими вірусами. CRM1 регулює в ядрі локалізацію, а отже активність, множини метаболізуючих ДНК ферментів, включаючи гістондеацетилази (HDAC), гістонацетилтрансферази (HAT) і гістонметилтрансферази (HMT). Була продемонстрована супресія необоротними інгібіторами CRM1 гіпертрофії кардіоміоцитів, і вважається, що вона пов'язана із затримкою (і активацією) в ядрі HDAC 5, ферменту, відомого як супресор генетичної програми гіпертрофії (Monovich et al. 2009). Тому, інгібування CRM1 може характеризуватися сприятливими ефектами при гіпертрофічних синдромах, включаючи деякі форми застійної серцевої недостатності та гіпертрофічні кардіоміопатії. CRM1 також був асоційований з іншими порушеннями. Порушення Лебера, спадкоємне порушення, що характеризується дегенерацією нервових клітин сітківки і втратою зору, асоційовано з бездіяльністю перемикача CRM1 (Gupta N 2008). Також існує доказ, що зв'язує нейродегенеративні захворювання з аномаліями ядерного транспорту. Проте, на сьогоднішній день, низькомолекулярні подібні до ліків інгібітори Crm1 для застосування in vitro та in vivo зустрічаються рідко. Сутність винаходу Даний винахід відноситься до сполук або їхніх фармацевтично прийнятних солей, які застосовуються як модулятори ядерного транспорту. Даний винахід також відноситься до фармацевтично прийнятних композицій, що містять сполуки згідно з даним винаходом, і способів застосування згаданих сполук і композицій для лікування різних порушень, таких як порушення, асоційовані з аномальними клітинними відповідями, ініційованими неправильним ядерним транспортом. Відповідно до одного варіанта здійснення даного винаходу, сполуки представлені формулою I: 3 UA 115532 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 (I) або їхньою фармацевтично прийнятною сіллю, де значення та альтернативні значення для кожної змінної характеристики визначені та описані у даному документі. Інший варіант здійснення даного винаходу являє собою композицію, що містить сполуку згідно з даним винаходом або її фармацевтично прийнятну сіль, і фармацевтично прийнятний носій. Ще один варіант здійснення даного винаходу являє собою спосіб лікування порушення, асоційованого з активністю CRM1, причому цей спосіб включає в себе введення суб'єкту, що потребує цього, терапевтично ефективної кількості сполуки згідно з даним винаходом або її фармацевтично прийнятної солі або композиції, що містить сполуку згідно з даним винаходом або її фармацевтично прийнятну сіль. Інший варіант здійснення даного винаходу являє собою використання сполуки згідно з даним винаходом для лікування у суб'єкта порушення, асоційованого з активністю CRM1. Інший варіант здійснення даного винаходу являє собою використання сполуки згідно з даним винаходом для виробництва лікарського засобу для лікування у суб'єкта порушення, асоційованого з активністю CRM1. Модулятори ядерного транспорту згідно з даним винаходом і їхні фармацевтично прийнятні солі та/або композиції забезпечують чудовий вплив in vivo, що було виміряно за AUC на мишах, пацюках, собаках і мавпах, демонструючи у той самий час низькі рівні проникнення у головний мозок. Тому, сполуки згідно з даним винаходом і їхні фармацевтично прийнятні солі та/або композиції застосовні для лікування ряду захворювань, порушень або станів, асоційованих з аномальними клітинними відповідями, ініційованими неправильним ядерним транспортом, таких як захворювання, порушення або стани, описані у даному документі. Сполуки згідно з даним винаходом також застосовні для вивчення модулювання ядерного транспорту при біологічних і патологічних процесах; для дослідження внутрішньоклітинних шляхів передачі сигналів, опосередкованих кіназами; і порівняльної оцінки модуляторів ядерного транспорту. Короткий опис креслень ФІГ. 1 являє собою графік об'єму пухлини як функцію від часу і показує вплив сполуки I-3 на об'єм пухлини у моделі ксенотрансплантата раку молочної залози з потрійним негативним фенотипом (TNBC) у миші. ФІГ. 2A 1 являє собою зображення вестерн-блоттинга, що показує вплив концентрацій сполуки I-3, що збільшуються, на білки CRM1 і маркер апоптозу в клітинах TNBC MDA-MB-468. ФІГ. 2B являє собою зображення вестерн-блоттинга, що показує вплив концентрацій сполуки I-3, що збільшуються, на білки CRM1 і маркер апоптозу в люмінальних клітинах BC DU4475. ФІГ. 2C являє собою зображення вестерн-блоттинга, що показує вплив концентрацій сполуки I-3, що збільшуються, на білки CRM1 і маркер апоптозу в клітинах TNBC HS578T. ФІГ. 3 являє собою зображення вестерн-блоттинга, що показує вплив концентрацій сполуки I-3, що збільшуються, на антиапоптозні білки і білки клітинного циклу в клітинних лініях TNBC MDA-MB-468 і HS578T. ФІГ. 4 являє собою графік середньої маси тіла залежно від часу протягом від 0 до 12 днів у самців мишей BALB/c з індукованим антитілом артритом, які піддалися зазначеному лікуванню. ФІГ. 5 являє собою графік середніх загальних артритних показників лап залежно від часу протягом від 0 до 12 днів у самців мишей BALB/c з індукованим антитілом артритом, які піддалися зазначеному лікуванню. ФІГ. 6 являє собою діаграму у вигляді стовпців оцінок для середньої товщини вуха, лущення та утворення складок, що визначаються з 0 до 7 дня у самців мишей BALB/c з індукованим PMA псоріазом, які піддалися зазначеній обробці. ФІГ.7 являє собою ряд графіків, що показують перевагу предмета у пацюків, оброблених, як зазначено в моделі розпізнавання нового предмета. ФІГ. 8A являє собою ряд графіків, що показують сумарне та середнє споживання їжі залежно від часу в гладких і худих пацюків Цукера, оброблених як зазначено. 4 UA 115532 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 ФІГ. 8B являє собою ряд графіків, що показують середнє значення та відсоток маси тіла залежно від часу в гладких і худих пацюків Цукера, оброблених як зазначено. Докладний опис винаходу Нові риси даного винаходу стануть очевидні фахівцям у даній області техніки після вивчення наступного докладного опису винаходу. Однак варто розуміти, що докладний опис винаходу та конкретні представлені приклади, хоча і вказують на певні варіанти здійснення даного винаходу, представлені лише з ілюстративними цілями, оскільки з докладного опису винаходу та наступної формули винаходу фахівцям у даній області техніки стануть очевидні різні зміни і перетворення в рамках обсягу і сутності даного винаходу. Сполуки згідно з даним винаходом Один варіант здійснення даного винаходу являє собою сполуки, представлені формулою I: (I), або їх фармацевтично прийнятну сіль, де: 1 R вибирають із водню та метилу; 2 R вибирають із піридин-2-ілу, піридин-3-ілу, піридин-4-ілу, піразин-2-ілу та хіноксалін-2-ілу, 2 піримідин-4-ілу, 1,1-діоксотетрагідротіофен-3-ілу і циклопропілу, де R необов'язково заміщений одним або декількома незалежними замісниками, вибраними із метилу і галогену; або 1 2 R і R утворюють разом із атомами, що знаходяться між ними, 4-гідроксипіперидин-1-іл, піролідин-1-іл, азепан-1-іл, 4-бензилпіперазин-1-іл, 4-етилпіперазин-1-іл, 3-гідроксіазетидин-1-іл або морфолін-4-іл; 3 R вибирають із водню та галогену; і являє собою простий зв'язок, де пов'язаний з ним подвійний вуглець-вуглецевий зв'язок перебуває в (E)- або (Z)-конфігурації. 1 Як у цілому описано вище, R вибирають із водню та метилу. Відповідно до деяких варіантів 1 1 здійснення, R являє собою водень. Відповідно до деяких варіантів здійснення, R являє собою метил. 2 Як у цілому описано вище, R вибирають із піридин-2-ілу, піридин-3-ілу, піридин-4-ілу, піразин-2-ілу, хіноксалін-2-ілу, піримідин-4-ілу, 1,1-діоксотетрагідротіофен-3-ілу і циклопропілу, 2 де R необов'язково заміщений одним або декількома незалежними замісниками, вибраними із 2 метилу та галогену. Відповідно до деяких варіантів здійснення формули I, R являє собою 2 піридин-2-іл. Відповідно до деяких варіантів здійснення формули I, R являє собою піридин-3-іл. 2 Відповідно до деяких варіантів здійснення формули I, R являє собою піридин-4-іл. Відповідно 2 до деяких варіантів здійснення формули I, R являє собою піразин-2-іл. Відповідно до деяких 2 варіантів здійснення формули I, R являє собою піримідин-4-іл. Відповідно до деяких варіантів 2 здійснення формули I, R являє собою хіноксалін-2-іл. Відповідно до деяких варіантів 2 здійснення формули I, R вибирають із піридин-2-ілу, піридин-3-ілу та піридин-4-ілу. Відповідно 2 до деяких варіантів здійснення формули I, R вибирають із піридин-2-ілу, піридин-3-ілу, піридин2 4-ілу, піразин-2-ілу й піримідин-4-ілу. Відповідно до деяких варіантів здійснення формули I, R вибирають із піридин-2-ілу, піридин-4-ілу, піразин-2-ілу й піримідин-4-ілу. 2 Відповідно до деяких варіантів здійснення, R вибирають із: 5 UA 115532 C2 2 5 Відповідно до деяких варіантів здійснення формули I, R необов'язково заміщений єдиним замісником, вибраним із метилу та хлору. Відповідно до деяких варіантів здійснення формули I, 2 R необов'язково заміщений метильною групою. Відповідно до деяких варіантів здійснення 2 2 формули I, R необов'язково заміщений хлором. Відповідно до деяких варіантів здійснення, R вибирають із: 2 Відповідно до деяких варіантів здійснення, R вибирають із: 2 Відповідно до деяких варіантів здійснення, R вибирають із: 10 15 20 25 30 35 , , , і . 1 2 Відповідно до деяких варіантів здійснення формули I, R і R утворюють разом з атомами, що знаходяться між ними, 4-гідроксипіперидин-1-іл, піролідин-1-іл, азепан-1-іл, 4бензилпіперазин-1-іл, 4-етилпіперазин-1-іл, 3-гідроксіазетидин-1-іл або морфолін-4-іл. 1 2 Відповідно до деяких варіантів здійснення формули I, R і R утворюють разом з атомами, що знаходяться між ними, 4-гідроксипіперидин-1-іл. 3 Як у цілому описано вище, R вибирають із водню та галогену. Відповідно до деяких 3 3 варіантів здійснення, R являє собою водень. Відповідно до деяких варіантів здійснення, R являє собою галоген (наприклад, хлор, бром, йод або фтор). Відповідно до деяких таких 3 варіантів здійснення, R являє собою хлор. Як у цілому описано вище, подвійний вуглець-вуглецевий зв'язок між триазольним фрагментом і карбонільним фрагментом перебуває в (E)-конфігурації або (Z)-конфігурації. Відповідно до деяких варіантів здійснення, цей подвійний зв'язок перебуває в (E)-конфігурації. Відповідно до деяких варіантів здійснення, цей подвійний зв'язок перебуває в (Z)-конфігурації, і сполука представлена формулою II: (II), 1 2 3 або її фармацевтично прийнятною сіллю, де значення R , R і R визначені вище й описані у даному документі. Додатковий варіант здійснення даного винаходу являє собою сполуку, представлену формулою II, або її фармацевтично прийнятну сіль, де значення та альтернативні значення змінних характеристик визначені вище стосовно до сполуки формули I. 1 Відповідно до першого аспекту цього додаткового варіанта здійснення, значення R 2 визначено вище; і R вибирають із піридин-2-ілу, піридин-4-ілу, піразин-2-ілу та піримідин-4-ілу, 2 1 2 де R необов'язково заміщений єдиним замісником, вибраним із метилу та хлору; або R і R утворюють разом з атомами, що знаходяться між ними, 4-гідроксипіперидин-1-іл. 3 Відповідно до конкретного аспекту першого аспекту, R являє собою водень. Значення й альтернативні значення змінних характеристик, що залишилися, описані вище для сполуки формули I або в додатковому варіанті здійснення або його першому аспекті. Типові сполуки формули I представлені нижче у таблиці 1. 6 UA 115532 C2 Таблиця 1 Типова сполука формули I I-3 I-4 I-5 I-6 I-7 I-8 I-9 I-10 I-11 I-12 I-13 I-14 I-15 I-16 I-17 I-18 I-19 I-20 7 UA 115532 C2 I-21 I-23 10 15 20 25 30 35 40 I-24 I-25 5 I-22 I-26 Відповідно до деяких варіантів здійснення, сполуку згідно з даним винаходом вибирають із будь-якої із сполук I-3 – I-26. Відповідно до одного аспекту зазначених варіантів здійснення, сполуку вибирають із сполук I-3, I-4, I-5, I-7, I-8, I-10, I-12, I-18, I-19 й I-24. Відповідно до більше конкретного аспекту, сполуку згідно з даним винаходом вибирають із I-3 й I-4. Фармакокінетика (PK) відіграє зростаючу роль у пошуку та розробці ліків. Фармакокінетика являє собою кількісне дослідження динаміки всмоктування, розподілу, метаболізму та/або виведення ліків. При введенні ліків, вони швидко розподіляються із місця свого введення в системний кровоток. Одним із критеріїв ступеня розподілу терапевтичного засобу є площа під кривою (AUC) залежності концентрації в плазмі від часу, розрахованої до останньої виміряної концентрації (AUCt) і екстрапольованої до нескінченності (AUCInf). Таким чином, AUC являє собою зручний показник для проведення кількісного аналізу експозиції ліків. Як правило, чим вище експозиція лікарського засобу, тим вище ефекти засобу. Однак, висока експозиція лікарського засобу може характеризуватися шкідливими ефектами на певні тканини, такі як тканини головного мозку. Хоча гематоенцефалічний бар'єр (ГЕБ), захисна мережа, що складається із ендотеліальних клітин, що знаходяться у щільному контакті, обмежує дифузію гідрофільних та/або великих молекул, ліки з високим показником AUC все ж таки здатні проникати через ГЕБ та/або у цереброспінальну рідину. Таке проникнення часто є небажаним і може призводити до небажаних побічних ефектів. Поточні зусилля з пошуку ліків спрямовані, частково, на дотримання балансу між збільшенням експозиції ліків (наприклад, AUC) одночасно з мінімізацією проникнення у головний мозок. Співвідношення вмісту в головному мозку до вмісту в плазмі (B/P) є одним із підходів до кількісної оцінки розподілу терапевтичного засобу в тканині головного мозку щодо розподілу в кровотоці, а тому забезпечує показником проникнення даного терапевтичного засобу в головний мозок. Високе значення співвідношення вмісту в головному мозку до вмісту в плазмі є переважним, коли захворювання, що є метою, локалізовані в центральній нервовій системі (ЦНС), включаючи головний мозок і цереброспінальну рідину. Однак, для не спрямованих на ЦНС терапевтичних засобів, як правило, переважно невисоке значення співвідношення вмісту в головному мозку до вмісту в плазмі для мінімізації проникнення в головний мозок і недопущення потенційних побічних ефектів, викликаних небажаним накопиченням терапевтичних засобів у тканинах головного мозку й ЦНС. Як далі більш детально представлено в розділі "Пояснення на прикладах", сполуки згідно з даним винаходом демонструють більш високі значення AUC та/або більш низькі значення B/P у порівнянні з іншими інгібіторами нуклеарного транспорту, такими як інгібітори, розкриті в поданій тим самим заявником заявці на видачу патенту США № 13/041,377, поданої 5 березня 2011 року й опублікованої як US 2009/0275607 10 листопада 2011 року. Відповідно до деяких варіантів здійснення даного винаходу, сполука формули I характеризується активністю нуклеарного експорту менше ніж приблизно 1 мкМ, значенням AUCInf більше ніж приблизно 3300 (наприклад, більше ніж приблизно 3500) і співвідношенням B/P менше ніж приблизно 2,5 при пероральному введенні миші в дозі 10 мг/кг. Способи синтезу згідно з даним винаходом 8 UA 115532 C2 Відповідно до даного винаходу, представлений спосіб отримання (Z)-олефінових похідних сполуки формули Z, придатних для отримання сполуки згідно з даним винаходом (наприклад, попередників сполук згідно з даним винаходом): 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 (Z), або її фармацевтично прийнятної солі, де: кільце A являє собою необов'язково заміщене кільце, вибране із фенілу, 8-10-членного біциклічного арильного кільця, 5-6-членного моноциклічного гетероарильного кільця, що містить 1-4 гетероатомів, незалежно вибраних із азоту, кисню та сірки, і 8-10-членного біциклічного гетероарильного кільця, що містить 1-4 гетероатомів, незалежно вибраних із азоту, кисню й сірки; Y являє собою ковалентний зв'язок або -L-; L являє собою двовалентний C1-8 насичений або ненасичений нерозгалужений або розгалужений вуглеводневий радикал, у якому одна або дві метиленових ланки в L необов'язково замінені –NR–, –N(R)C(O)–, -C(O)N(R)–, –O–, –C(O)–, –OC(O)–, -C(O)O–, –S–, – SO–, –SO2–, –C(S)–, -C(NOR)– або -C(NR)–; кожний R незалежно являє собою водень або необов'язково заміщену групу, вибрану із C 1–6 аліфатичної групи, фенілу, 4-7-членного насиченого або частково ненасиченого карбоциклічного кільця, 4-7-членного насиченого або частково ненасиченого гетероциклічного кільця, що містить 1-2 гетероатомів, незалежно вибраних із азоту, кисню та сірки, 5-6-членного моноциклічного гетероарильного кільця, що містить 1-4 гетероатомів, незалежно вибраних із азоту, кисню та сірки, 8-10-членного біциклічного арильного кільця, і 8-10-членного біциклічного гетероарильного кільця, що містить 1-4 гетероатомів, незалежно вибраних із азоту, кисню та сірки; або два R на тому самому атомі азоту утворюють разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, 4-7-членне насичене або частково ненасичене гетероциклічне кільце, що містить 1-4 гетероатомів, незалежно вибраних із азоту, кисню та сірки, або 5-6-членне гетероарильне кільце, що містить 1-4 гетероатомів, незалежно вибраних із азоту, кисню й сірки; 1 2 3 y кожний із V , V і V необов'язково являє собою C(R ) або N; x y кожний R і R необов'язково вибирають із –R, галогену, –OR, –SR, –N(R)2, –CN, –NO2, –N3, -SOR, -SO2R, -SO2NR, -C(O)R, -CO2R, –C(O)OR, –C(O)N(R)2, –NRC(O)R, –OC(O)R, –OC(O)N(R)2, –NRC(O)OR, -NRC(O)NR2 і –NRSO2R; 1 2 кожний R і R незалежно являє собою водень, дейтерій, тритій або галоген; 3 W являє собою –CN, галогеналкіл, –NO2 або –C(=Z)R ; Z являє собою O, S або NR; 3 4 R вибирають із водню, –R, OR, –SR і –N(R )2; 4 кожний R необов'язково являє собою –R; або 4 два R на одному і тому самому азоті утворюють разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, 4-7-членне насичене або частково ненасичене гетероциклічне кільце, що містить 1-4 гетероатомів, незалежно вибраних із азоту, кисню та сірки, або 5-6-членне гетероарильне кільце, що містить 1-4 гетероатомів, незалежно вибраних із азоту, кисню й сірки, де утворене 5 тим самим кільце необов'язково заміщене –(R )n; 5 кожний R необов'язково вибирають із –R, галогену, –OR, –SR, –N(R)2, –CN, –NO2, –N3, -SOR, -SO2R, -SO2NR, -C(O)R, -CO2R, –C(O)OR, –C(O)N(R)2, –NRC(O)R, -OC(O)R, –OC(O)N(R)2, –NRC(O)OR, -NRC(O)NR2 і –NRSO2R; і кожний m і n необов'язково дорівнює цілому числу, вибраному із 0, 1, 2, 3 і 4. Сполуки формули Z були описані, наприклад, у заявці на видачу патенту США № 13/041,377, поданої 5 березня 2011 року, і у попередніх заявках на видачу патенту США №№ 61/513,428, поданої 29 липня 2011 року, і 61/653,588, поданої 1 червня 2012 року. Сполуки формули Z, як правило, синтезують у вигляді суміші (E)- і (Z)-олефінових ізомерів, які повинні бути розділені. Поділ (E)- і (Z)-олефінових ізомерів вимагає масштабного проведення хроматографії та призводить до втрати 50 % цільового проміжного продукту A, оскільки нецільовий ізомер зазвичай не може бути перетворений до цільового ізомеру. Вихід, рівний 50 %, вважається малопродуктивним і витратним на будь-якій стадії синтезу, але такі неприйнятні значення виходу ще більш проблематичні в кінці багатостадійного синтезу. Зараз зненацька було виявлено, що використання стерично утруднених основ у реакції 1,4 9 UA 115532 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 нуклеофільного приєднання може забезпечувати (Z)-селективність реакції, забезпечуючи тим самим отримання цис-олефінового ізомеру як основного або єдиного продукту. Відповідно, даний винахід відноситься до (Z)-селективного синтезу сполук формули Z, і до способів отримання синтетичних проміжних продуктів,які застосовуються для отримання сполук формули Z. Ключова стадія синтезу сполук формули Z зображена на схемі I. Схема I Відповідно до певних варіантів здійснення, сполуки формули Z отримують відповідно до схеми I, представленої нижче: , 1 2 3 x 1 2 де LG являє собою відхідну групу, і значення кожного із кільця A, Y, V , V , V , R , R , R , W і m визначено вище стосовно до сполуки формули Z й описано у представлених в даному документі варіантах здійснення. Відповідно до деяких варіантів здійснення стадії S-1.1, проміжний продукт A сполучають з проміжним продуктом B за допомогою реакції 1,4-нуклеофільного приєднання/відщеплення. Відповідно до деяких варіантів здійснення стадії S-1.1, LG являє собою підходящу відхідну групу. Відповідно до деяких таких варіантів здійснення стадії S-1.1, LG являє собою галоген. Відповідно до деяких варіантів здійснення, LG являє собою йод. Відповідно до деяких варіантів здійснення стадії S-1.1, LG являє собою бром. Відповідно до деяких варіантів здійснення стадії S-1.1, LG являє собою сульфонат. Відповідно до деяких таких варіантів здійснення, LG являє собою метансульфонат (мезилат). Відповідно до деяких варіантів здійснення стадії S-1.1, проміжний продукт A сполучають з проміжним продуктом B за наявності стерично утрудненої нуклеофільної основи. Середній фахівець буде здатний вибрати стерично утруднену основу. Придатні стерично утруднені основи для використання згідно з даним винаходом включають в себе 1,8діазабіцикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU), 1,5-діазабіцикло[4.3.0]нон-5-ен (DBN), 1,4діазабіцикло(2.2.2)октан (DABCO), N, N-дициклогексилметиламін, 2,6-ди-трет-бутил-4метилпіридин, хінуклідин, 1,2,2,6,6-пентаметилпіперидин (PMP), 7-метил-1,5,7триазабіцикло(4.4.0)дец-5-ен (MTBD), трифенілфосфін, три-трет-бутилфосфін і трициклогексилфосфін. Схема II Відповідно до певних варіантів здійснення, сполуки формули Y отримують відповідно до схеми II, представленої нижче: , x y 1 2 де LG являє собою відхідну групу, і значення кожного із R , R , R , R , W і m визначено вище стосовно до сполуки формули Z та описано у представлених в даному документі варіантах здійснення. Відповідно до деяких варіантів здійснення стадії S-2.1, здійснюють взаємодію проміжного продукту C з тіолятом з отриманням проміжного продукту D. Відповідно до деяких варіантів здійснення стадії S-2.1, тіолят являє собою тіолят натрію. Відповідно до деяких варіантів здійснення стадії S-2.1, тіолят являє собою тіолят калію. На стадії S-2.2, здійснюють взаємодію проміжного продукту D з еквівалентом гідразину з отриманням проміжного продукту E. На стадії S-2.3, проміжний продукт E сполучають з проміжним продуктом B з отриманням сполуки формули Y. Відповідно до деяких варіантів здійснення стадії S-2.3, LG являє собою придатну відхідну групу. Відповідно до деяких таких варіантів здійснення стадії S-2.3, LG являє собою галоген. Відповідно до деяких варіантів здійснення, LG являє собою йод. Відповідно до 10 UA 115532 C2 5 10 деяких варіантів здійснення стадії S-2.3, LG являє собою бром. Відповідно до деяких варіантів здійснення стадії S-2.3, LG являє собою сульфонат. Відповідно до деяких таких варіантів здійснення, LG являє собою метансульфонат (мезилат). Відповідно до деяких варіантів здійснення стадії S-2.3, проміжний продукт E сполучають з проміжним продуктом B за наявності стерично утрудненої нуклеофільної основи. Середній фахівець буде здатний вибрати стерично утруднену основу. Придатні стерично утруднені основи для використання згідно з даним винаходом включають в себе 1,8діазабіцикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU), 1,5-діазабіцикло[4.3.0]нон-5-ен (DBN), 1,4діазабіцикло(2.2.2)октан (DABCO), N, N-дициклогексилметиламін, 2,6-ди-трет-бутил-4метилпіридин, хінуклідин, 1,2,2,6,6-пентаметилпіперидин (PMP), 7-метил-1,5,7триазабіцикло(4.4.0)дец-5-ен (MTBD), трифенілфосфін, три-трет-бутилфосфін і трициклогексилфосфін. Відповідно до одного аспекту, даний винахід відноситься до способу отримання сполуки формули Z: 15 (Z) 1 2 3 x або її фармацевтично прийнятної солі, де значення кожного із кільця A, Y, V , V , V , R , R, 1 2 R , R , W і m визначено вище стосовно до сполуки формули Z, що включає в себе стадії: (a) отримання сполуки формули A: 20 (A), x 1 2 3 де значення кожного із кільця A, R , Y, V , V , V і m визначено вище стосовно до сполуки формули Z; і (b) здійснення взаємодії згаданої сполуки формули A з олефіном формули B: 25 30 35 40 45 (B) де: LG являє собою галоген, -OSO2R або -OSO2CF3; і 1 2 значення кожного із R, W, R і R визначено вище стосовно до сполуки формули Z; за наявності стерично утрудненої нуклеофільної основи з отриманням сполуки формули Z. Як описано вище, сполуку формули A сполучають з проміжним продуктом B за допомогою реакції 1,4-нуклеофільного приєднання/відщеплення. Відповідно до деяких варіантів здійснення, сполуку формули A сполучають з проміжним продуктом B за наявності стерично утрудненої нуклеофільної основи. Стерично утруднені основи включають в себе основи – третинні аміни. Відповідно до деяких варіантів здійснення, придатні стерично утруднені основи включають в себе стерично утруднені основи – вторинні аміни. Відповідно до деяких варіантів здійснення, стерично утруднену нуклеофільну основу вибирають із 1,8-діазабіцикло[5.4.0]ундец-7-ену (DBU), 1,5-діазабіцикло[4.3.0]нон-5-ену (DBN), 1,4-діазабіцикло(2.2.2)октану (DABCO), N, Nдициклогексилметиламіну, 2,6-ди-трет-бутил-4-метилпіридину, хінуклідину, 1,2,2,6,6пентаметилпіперидину (PMP), 7-метил-1,5,7-триазабіцикло(4.4.0)дец-5-ену (MTBD), трифенілфосфіну, три-трет-бутилфосфіну і трициклогексилфосфіну. Відповідно до деяких варіантів здійснення, стерично утруднена нуклеофільна основа являє собою 1,4діазабіцикло(2.2.2)октан (DABCO). Відповідно до деяких варіантів здійснення, стерично утруднена нуклеофільна основа являє собою 1,8-діазабіцикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU). Відповідно до деяких варіантів здійснення, стерично утруднена нуклеофільна основа являє собою фосфін. Відповідно до деяких таких варіантів здійснення, стерично утруднена нуклеофільна основа являє собою трифенілфосфін. Відповідно до деяких варіантів здійснення, представлену вище стадію (b) проводять у діапазоні температур приблизно від 0 °C приблизно до 100 °C. Відповідно до деяких варіантів здійснення, стадію (b) проводять при температурі приблизно 0 °C. Відповідно до деяких 11 UA 115532 C2 5 10 15 варіантів здійснення, стадію (b) проводять при температурі приблизно 25 °C. Відповідно до деяких варіантів здійснення, стадію (b) проводять при температурі приблизно 50 °C. Відповідно до деяких варіантів здійснення, стадію (b) проводять при температурі приблизно 100 °C. Середньому фахівцеві варто розуміти, що реакція 1,4-нуклеофільного приєднання/відщеплення сполуки формули A і проміжного продукту B потребуватиме використання полярного апротонного органічного розчинника. Придатні полярні апротонні органічні розчинники включають в себе прості ефіри, такі як діоксан, тетрагідрофуран і метилтрет-бутиловий ефір (MTBE), і аміди, такі як диметилформамід (DMF) і диметилацетамід (DMA). Середній фахівець здатний вибрати розчинник, що відповідає необхідній температурі реакції. Відповідно до іншого аспекту, даний винахід відноситься до способу отримання сполуки формули Y: (Y), x y 1 2 або її фармацевтично прийнятної солі, де значення кожного з R, R , R , R , R , W і m визначено вище стосовно до сполуки формули Z, що включає в себе стадії: (a) отримання сполуки формули E: (E), x y де значення кожного з R , R і m визначено вище стосовно до сполуки формули Y; і (b) здійснення взаємодії згаданої сполуки формули E з олефіном формули B: 20 25 30 35 40 45 (B), де: LG являє собою галоген, -OSO2R або -OSO2CF3; і 1 2 значення кожного із R, W, R і R визначено вище стосовно до сполуки формули Y, за наявності стерично утрудненої нуклеофільної основи з отриманням сполуки формули Y. Як описано вище, сполуку формули E сполучають з проміжним продуктом B за допомогою реакції 1,4-нуклеофільного приєднання/відщеплення. Відповідно до деяких варіантів здійснення, сполуку формули E сполучають з проміжним продуктом B за наявності стерично утрудненої нуклеофільної основи. Стерично утруднені основи включають в себе основи – третинні аміни. Відповідно до деяких варіантів здійснення, підходящі стерично утруднені основи включають в себе стерично утруднені основи – вторинні аміни. Відповідно до деяких варіантів здійснення, стерично утруднену нуклеофільну основу вибирають із 1,8-діазабіцикло[5.4.0]ундец-7-ену (DBU), 1,5-діазабіцикло[4.3.0]нон-5-ену (DBN), 1,4-діазабіцикло(2.2.2)октану (DABCO), N, Nдициклогексилметиламіну, 2,6-ди-трет-бутил-4-метилпіридину, хінуклідину, 1,2,2,6,6пентаметилпіперидину (PMP), 7-метил-1,5,7-триазабіцикло(4.4.0)дец-5-ену (MTBD), трифенілфосфіну, три-трет-бутилфосфіну і трициклогексилфосфіну. Відповідно до деяких варіантів здійснення, стерично утруднена нуклеофільна основа являє собою 1,4діазабіцикло(2.2.2)октан (DABCO). Відповідно до деяких варіантів здійснення, стерично утруднена нуклеофільна основа являє собою 1,8-діазабіцикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU). Відповідно до деяких варіантів здійснення, стерично утруднена нуклеофільна основа являє собою фосфін. Відповідно до деяких таких варіантів здійснення, стерично утруднена нуклеофільна основа являє собою трифенілфосфін. Відповідно до деяких варіантів здійснення, представлену вище стадію (b) проводять у діапазоні температур приблизно від 0 °C приблизно до 100 °C. Відповідно до деяких варіантів здійснення, стадію (b) проводять при температурі приблизно 0 °C. Відповідно до деяких варіантів здійснення, стадію (b) проводять при температурі приблизно 25 °C. Відповідно до 12 UA 115532 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 деяких варіантів здійснення, стадію (b) проводять при температурі приблизно 50 °C. Відповідно до деяких варіантів здійснення, стадію (b) проводять при температурі приблизно 100 °C. Середньому фахівцеві варто розуміти, що реакція 1,4-нуклеофільного приєднання/відщеплення сполуки формули E і проміжного продукту B потребуватиме використання полярного апротонного органічного розчинника. Придатні полярні апротонні органічні розчинники включають в себе прості ефіри, такі як діоксан, тетрагідрофуран і метилтрет-бутиловий ефір (MTBE), і аміди, такі як диметилформамід (DMF) і диметилацетамід (DMA). Середній фахівець здатний вибрати розчинник, що відповідає необхідній температурі реакції. Відповідно до деяких варіантів здійснення сполуки формули Y, W являє собою –CN. Відповідно до деяких варіантів здійснення, W являє собою галогеналкіл. Відповідно до деяких таких варіантів здійснення, W являє собою –CF3. Відповідно до деяких варіантів здійснення, W являє собою –NO2. 3 Відповідно до деяких варіантів здійснення, W являє собою –C(=Z)R . Відповідно до деяких таких варіантів здійснення, Z являє собою O. Відповідно до деяких варіантів здійснення, W 3 3 4 являє собою –C(O)R , де R вибирають із –OR, -SR або –N(R )2. Відповідно до деяких варіантів здійснення, W являє собою –C(O)OR. Відповідно до деяких варіантів здійснення, W являє собою –C(O)OR, де R вибирають із метилу, етилу, ізопропілу, бутилу, трет-бутилу і втор-бутилу. Відповідно до деяких варіантів здійснення, W являє собою -C(O)OCH3. Відповідно до деяких варіантів здійснення, W являє собою -C(O)OCH2CH3. Відповідно до деяких варіантів здійснення, W являє собою -C(O)OCH(CH3)2. 4 Відповідно до деяких варіантів здійснення, W являє собою –C(O)N(R )2. Відповідно до 4 деяких варіантів здійснення, W являє собою -(O)NH(R ). Відповідно до деяких варіантів здійснення, W являє собою –C(O)NH2. Відповідно до деяких варіантів здійснення, W являє 4 4 собою –C(=O)N(R )2, де обидва R утворюють разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, 47-членне насичене гетероциклічне кільце, що містить 1-4 гетероатомів, незалежно вибраних із 5 азоту, кисню й сірки, де утворене тим самим кільце необов'язково заміщене –(R )n. Відповідно 4 4 до деяких варіантів здійснення, W являє собою –C(O)N(R )2, де обидва R утворюють разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, 4-7-членне насичене гетероциклічне кільце, що містить 1-3 гетероатомів, незалежно вибраних із азоту, кисню й сірки, де утворене тим самим кільце 5 необов'язково заміщене –(R )n. Відповідно до деяких варіантів здійснення, W являє собою – 4 4 C(O)N(R )2, де обидва R утворюють разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, 4-7-членне насичене гетероциклічне кільце, що містить 1-2 гетероатомів, незалежно вибраних із азоту, 5 кисню або сірки, де утворене тим самим кільце необов'язково заміщене –(R )n. Відповідно до 4 4 деяких варіантів здійснення, W являє собою -C(O)N(R )2, де обидва R утворюють разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, 4-7-членне насичене гетероциклічне кільце, що містить 5 1 атом азоту, де утворене тим самим кільце необов'язково заміщене –(R )n. 4 4 Відповідно до деяких варіантів здійснення, W являє собою –C(O)N(R )2, де обидва R утворюють разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, 4-6-членне насичене гетероциклічне 5 кільце, що містить 1 атом азоту, де утворене тим самим кільце необов'язково заміщене –(R )n. 4 4 Відповідно до деяких варіантів здійснення, W являє собою –C(O)N(R )2, де обидва R утворюють разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, 4-5-членне насичене гетероциклічне 5 кільце, що містить 1 атом азоту, де утворене тим самим кільце необов'язково заміщене –(R )n. 4 4 Відповідно до деяких варіантів здійснення, W являє собою –C(O)N(R )2, де обидва R утворюють разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, 4-членне насичене гетероциклічне 5 кільце, що містить 1 атом азоту, де утворене тим самим кільце необов'язково заміщене –(R )n. 4 4 Відповідно до деяких варіантів здійснення, W являє собою –C(O)N(R )2, де обидва R утворюють разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, 4-членне насичене гетероциклічне кільце, що містить 1 атом азоту, де утворене тим самим кільце заміщене, щонайменше, одним 4 4 фтором. Відповідно до деяких варіантів здійснення, W являє собою -C(O)N(R )2, де обидва R утворюють разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, 4-членне насичене гетероциклічне кільце, що містить 1 атом азоту, де утворене тим самим кільце заміщене, щонайменше, двома фторами. Відповідно до деяких варіантів здійснення, W являє собою . 1 Відповідно до деяких варіантів здійснення, R являє собою водень. Відповідно до деяких 1 2 варіантів здійснення, R являє собою дейтерій. Відповідно до деяких варіантів здійснення, R 13 UA 115532 C2 2 5 10 15 20 25 30 35 40 являє собою водень. Відповідно до деяких варіантів здійснення, R являє собою дейтерій. 1 2 Відповідно до деяких варіантів здійснення, R і R обидва являють собою водень. Відповідно до деяких варіантів здійснення, m дорівнює 1. Відповідно до деяких варіантів x здійснення, m дорівнює 2. Відповідно до деяких таких варіантів здійснення, R являє собою x галогеналкіл. Відповідно до деяких варіантів здійснення, R являє собою –CF3. y Відповідно до деяких варіантів здійснення, R являє собою водень. Відповідно до деяких варіантів здійснення, даний винахід відноситься до способу отримання сполуки формули E: (E), x y де значення R , R і m описані стосовно до сполуки формули Z, що включає в себе стадії: (a) отримання сполуки формули D: (D), x де значення кожного із R і m визначено вище стосовно до сполуки формули E; і (b) здійснення взаємодії згаданої сполуки формули D з отриманням сполуки формули E. Відповідно до деяких варіантів здійснення, умови, ефективні для отримання сполуки формули D, включають в себе еквівалент гідразину. Таким чином, відповідно до деяких варіантів здійснення, стадія (b) способу отримання сполуки формули E включає в себе здійснення взаємодії згаданої сполуки формули D з еквівалентом гідразину з отриманням сполуки формули E. Відповідно до деяких варіантів здійснення, здійснюють взаємодію проміжного продукту D з гідразингідратом з отриманням сполуки формули E. Відповідно до деяких варіантів здійснення, здійснюють взаємодію проміжного продукту D із захищеною формою гідразину, такою як трет-бутилгідразинкарбоксилат, з наступним зняттям захисту з отриманням проміжного продукту D. Середньому фахівцеві варто розуміти, що додавання гідразину до проміжного продукту B потребуватиме використання полярного апротонного органічного розчинника. Придатні полярні апротонні органічні розчинники включають в себе прості ефіри, такі як діоксан, тетрагідрофуран і метил-трет-бутиловий ефір (MTBE), і аміди, такі як диметилформамід (DMF) і диметилацетамід (DMA). Середній фахівець здатний вибрати розчинник, що відповідає необхідній температурі реакції. Відповідно до деяких варіантів здійснення, даний винахід відноситься до способу отримання сполуки формули D: (D), x де значення R і m визначені вище стосовно до сполуки формули Z, що включає в себе стадії: (a) отримання сполуки формули C: (C), x де значення кожного із R і m визначено вище стосовно до сполуки формули D; і (b) здійснення взаємодії згаданої сполуки формули C з отриманням сполуки формули D. Як описано вище, відповідно до деяких варіантів здійснення, проміжний продукт C обробляють тіолятом з отриманням проміжного продукту D. Відповідно до деяких варіантів здійснення, тіолят являє собою натрію тіолят. Середньому фахівцеві варто розуміти, що здійснення взаємодії проміжного продукту C з тіолятом потребуватиме використання полярного 14 UA 115532 C2 апротонного розчинника. Підходящі полярні апротонні розчинники включають в себе прості ефіри, такі як діоксан, тетрагідрофуран і метил-трет-бутиловий ефір (MTBE). Відповідно до деяких варіантів здійснення, даний винахід відноситься до способу отримання сполуки формули B: 5 10 15 20 25 30 35 40 (B), де: LG являє собою галоген, -OSO2R або -OSO2CF3; і 1 2 значення кожного із R, R , R і W визначені вище стосовно до сполуки формули Z, що включає в себе стадії: (a) отримання сполуки формули F: (F), 2 де значення кожного із R і W визначені вище стосовно до сполуки формули B; і (b) здійснення взаємодії згаданої сполуки формули F з отриманням сполуки формули B. Як описано вище, відповідно до деяких варіантів здійснення проміжного продукту B, LG являє собою галоген. Відповідно до деяких таких варіантів здійснення, сполуку формули F обробляють галогенідом. Відповідно до деяких варіантів здійснення, сполуку формули F обробляють галогенідом натрію. Відповідно до деяких таких варіантів здійснення, сполуку формули F обробляють йодидом натрію. Відповідно до деяких варіантів здійснення, проміжний продукт F обробляють галогенідом за наявності кислоти. Підходящі кислоти включають в себе і неорганічні кислоти, і органічні кислоти. Відповідно до деяких варіантів здійснення, проміжний продукт F обробляють галогенідом і органічною кислотою, такою як оцтова кислота. Відповідно до деяких варіантів здійснення, проміжний продукт F обробляють йодидом натрію за наявності оцтової кислоти з отриманням сполуки формули B. Середньому фахівцеві варто розуміти, що додавання галогеніду проміжному продукту F потребуватиме використання полярного апротонного органічного розчинника. Придатні полярні апротонні органічні розчинники включають в себе прості ефіри, такі як діоксан, тетрагідрофуран і метил-трет-бутиловий ефір (MTBE). Відповідно до іншого аспекту, даний винахід відноситься до способу отримання сполуки формули X: (X), x y 1 2 4 або її фармацевтично прийнятної солі, де значення кожного із R, R , R , R , R , R і m визначено вище стосовно до сполуки формули Z, що включає в себе стадії: (a) отримання сполуки формули E: (E), x y де значення кожного із R , R і m визначено вище стосовно до сполуки формули X; і (b) здійснення взаємодії згаданої сполуки формули E з олефіном формули G: (G), де: LG являє собою галоген, -OSO2R або -OSO2CF3; і 1 2 4 значення кожного із R, R , R і R визначено вище стосовно до сполуки формули X, 15 UA 115532 C2 за наявності стерично утрудненої нуклеофільної основи з отриманням сполуки формули X. Відповідно до іншого аспекту, даний винахід відноситься до способу отримання сполуки формули W: 5 10 15 20 25 (W), x y 1 2 5 або її фармацевтично прийнятної солі, де значення кожного із R, R , R , R , R , R , m і n визначено вище стосовно до сполуки формули Z, що включає в себе стадії: (a) отримання сполуки формули E: (E), x y де значення кожного із R , R і m визначено вище стосовно до сполуки формули W; і (b) здійснення взаємодії згаданої сполуки формули E з олефіном формули H: (H), де: LG являє собою галоген, -OSO2R або -OSO2CF3; і 1 2 5 значення кожного із R, R , R , R і n визначено вище стосовно до сполуки формули W, за наявності стерично утрудненої нуклеофільної основи з отриманням сполуки формули W. Відповідно до іншого аспекту, даний винахід відноситься до способу отримання сполуки формули V: (V), x y 1 2 або її фармацевтично прийнятної солі, де значення кожного із R, R , R , R , R і m визначено вище стосовно до сполуки формули Z, що включає в себе стадії: (a) отримання сполуки формули E: (E), x y де значення кожного із R , R і m визначено вище стосовно до сполуки формули V; і (b) здійснення взаємодії згаданої сполуки формули E з олефіном формули J: (J) де: LG являє собою галоген, -OSO2R або -OSO2CF3; і 16 UA 115532 C2 1 2 значення кожного із R, R і R визначено вище стосовно до сполуки формули V, за наявності стерично утрудненої нуклеофільної основи з отриманням сполуки формули V. Відповідно до деяких варіантів здійснення, даний винахід відноситься до способу отримання сполуки формули G: 5 10 15 20 25 (G) де: LG являє собою галоген, -OSO2R або -OSO2CF3; і 1 2 4 значення кожного із R, R , R і R описано вище стосовно до сполуки формули Z, що включає в себе стадії: (a) отримання сполуки формули K: (K), 2 4 де значення кожного із R і R визначено вище стосовно до сполуки формули G; і (b) здійснення взаємодії згаданої сполуки формули K з отриманням сполуки формули G. Як описано вище, відповідно до деяких варіантів здійснення проміжного продукту G, LG являє собою галоген. Відповідно до деяких таких варіантів здійснення, сполуку формули K обробляють галогенідом. Відповідно до деяких варіантів здійснення, сполуку формули K обробляють галогенідом натрію. Відповідно до деяких таких варіантів здійснення, сполуку формули K обробляють йодидом натрію. Відповідно до деяких варіантів здійснення, проміжний продукт K обробляють галогенідом за наявності кислоти. Підходящі кислоти включають в себе і неорганічні кислоти, і органічні кислоти. Відповідно до деяких варіантів здійснення, проміжний продукт K обробляють галогенідом і органічною кислотою, такою як оцтова кислота. Відповідно до деяких варіантів здійснення, проміжний продукт K обробляють йодидом натрію за наявності оцтової кислоти з отриманням сполуки формули G. Відповідно до деяких варіантів здійснення, даний винахід відноситься до способу отримання сполуки формули K: (K), 2 4 де значення кожного із R і R визначено вище стосовно до сполуки формули Z, що включає в себе стадії: (a) отримання сполуки формули L: 30 35 40 (L), 2 де R являє собою водень, дейтерій, тритій або галоген; і 4 4 (b) здійснення взаємодії згаданої сполуки формули L з HN(R )2, де значення кожного R визначено вище стосовно до сполуки формули K, з отриманням сполуки формули K. Відповідно до деяких варіантів здійснення, сполуку формули L обробляють агентом 4 амідосполучення за наявності HN(R )2 з отриманням сполуки формули K. Підходящі агенти амідосполучення включають в себе HOBt, HOAt, HAMDU, HAMTU, PyBOP, PyBrOP, TBTU, HATU і T3P. Середньому фахівцеві варто розуміти, що використання таких агентів амідосполучення потребуватиме використання основи. Підходящі основи включають в себе органічні основи, такі як триетиламін, діізопропілетиламін, піридин, 4-диметилпіридин (DMAP), і т.п. Відповідно до деяких варіантів здійснення, здійснюють взаємодію сполуки формули L з хлорувальним агентом, таким як тіонілхлорид, з отриманням хлорангідриду, який потім 4 приводять у взаємодію з HN(R )2 з отриманням сполуки формули K. Відповідно до деяких варіантів здійснення, даний винахід відноситься до способу отримання сполуки формули G: 17 UA 115532 C2 5 10 (G), де: LG являє собою галоген, -OSO2R або -OSO2CF3; і 1 2 4 значення кожного із R, R , R і R визначено вище стосовно до сполуки формули Z, що включає в себе стадії: (a) отримання пропаргілової кислоти формули L: (L), 2 де значення R визначено вище стосовно до сполуки формули G; (b) здійснення взаємодії згаданої сполуки формули L зі спиртом формули HO-R з отриманням складного пропаргілового ефіру формули M: (M), 2 де значення кожного із R і R визначено вище стосовно до сполуки формули G; (c) здійснення взаємодії згаданого складного пропаргілового ефіру формули M з отриманням сполуки формули N: 15 20 25 30 35 40 45 (N) 1 2 де значення кожного із R, R , R і LG визначено вище стосовно до сполуки формули G; (d) гідролізу згаданої формули N з отриманням сполуки формули Q: (Q), 1 2 де значення кожного із R, R , R і LG визначено вище стосовно до сполуки формули G; і 4 4 (e) здійснення взаємодії згаданої сполуки формули Q з HN(R )2, де значення кожного R визначено вище стосовно до сполуки формули G, з отриманням сполуки формули G. Відповідно до деяких варіантів здійснення, пропаргілову кислоту формули L обробляють спиртом з отриманням складного пропаргілового ефіру формули M. Підходящі спирти включають в себе метанол, етанол й ізопропанол. Середньому фахівцеві варто розуміти, що естерифікація пропаргілової кислоти формули L може бути посилена додаванням каталітичної кількості кислоти. Таким чином, відповідно до деяких варіантів здійснення, пропаргілову кислоту формули L обробляють метанолом або етанолом за наявності каталітичної кількості сірчаної кислоти з отриманням складного пропаргілового ефіру формули M. Середньому фахівцеві варто розуміти, що така естерифікація може бути проведена при температурах приблизно від 25 °C приблизно до 100 °C або аж до точки кипіння спирту. Відповідно до деяких варіантів здійснення, естерифікацію пропаргілової кислоти формули L проводять при нагріванні зі зворотним холодильником (точка кипіння спирту). Як описано вище, відповідно до деяких варіантів здійснення сполуки формули N, LG являє собою галоген. Відповідно до деяких таких варіантів здійснення, сполуку формули M обробляють галогенідом. Відповідно до деяких варіантів здійснення, сполуку формули M обробляють галогенідом натрію. Відповідно до деяких таких варіантів здійснення, сполуку формули M обробляють йодидом натрію. Відповідно до деяких варіантів здійснення, сполуку формули M обробляють галогенідом за наявності кислоти. Придатні кислоти включають в себе і неорганічні кислоти, і органічні кислоти. Відповідно до деяких варіантів здійснення, сполуку формули M обробляють галогенідом і органічною кислотою, такою як оцтова кислота. Відповідно до деяких варіантів здійснення, сполуку формули M обробляють йодидом натрію за наявності оцтової кислоти з отриманням сполуки формули N. Відповідно до деяких варіантів здійснення, складноефірну сполуку формули N гідролізують до акрилової кислоти. Підходящі умови проведення гідролізу відомі фахівцеві в даній області техніки і включають в себе гідроксид, такий як гідроксид літію, гідроксид натрію, гідроксид калію 18 UA 115532 C2 5 10 15 20 та гідроксид цезію, за наявності води. Середньому фахівцеві варто розуміти, що такий гідроліз може бути проведений при температурах приблизно від 25 °C приблизно до 100 °C. Відповідно до деяких варіантів здійснення, гідроліз акрилату формули N проводять при нагріванні зі зворотним холодильником. Відповідно до деяких варіантів здійснення, здійснюють взаємодію акрилової кислоти 4 формули Q з HN(R )2 з отриманням сполуки формули G. Відповідно до деяких варіантів здійснення, акрилову кислоту формули Q обробляю агентом амідосполучення за наявності 4 HN(R )2 з отриманням сполуки формули G. Придатні агенти амідосполучення включають в себе HOBt, HOAt, HAMDU, HAMTU, PyBOP, PyBrOP, TBTU, HATU і T3P. Середньому фахівцеві варто розуміти, що використання таких агентів амідосполучення потребуватиме використання основи. Придатні основи включають в себе органічні основи, такі як триетиламін, діізопропілетиламін, піридин, 4-диметилпіридин (DMAP), і т.п. Відповідно до деяких варіантів здійснення, здійснюють взаємодію сполуки формули Q з хлорувальним агентом, таким як тіонілхлорид, з отриманням хлорангідриду, який потім 4 приводять у взаємодію з HN(R )2 з отриманням сполуки формули G. Відповідно до деяких варіантів здійснення, даний винахід відноситься до способу отримання сполуки формули V: (V), x y 1 2 або її фармацевтично прийнятної солі, де значення кожного із R, R , R , R , R і m визначено вище стосовно до сполуки формули Z, що включає в себе стадії: (a) отримання сполуки формули L: (L), 2 де значення R визначено вище стосовно до сполуки формули V; 25 (b) здійснення взаємодії згаданої сполуки формули L з формули R: з отриманням сполуки (R) де значення R2 визначено вище стосовно до сполуки формули V; (c) здійснення взаємодії згаданої сполуки формули R з отриманням сполуки формули J: 30 (J) де: LG являє собою галоген, -OSO2R або-OSO2CF3; і 1 2 значення кожного із R, R і R визначено вище стосовно до сполуки формули V; і (d) здійснення взаємодії згаданої сполуки формули J із сполукою формули E: 35 (E), x y де значення кожного із R , R і m визначено вище стосовно до сполуки формули V, 19 UA 115532 C2 за наявності стерично утрудненої нуклеофільної основи з отриманням сполуки формули V. Відповідно до деяких варіантів здійснення, даний винахід відноситься до способу отримання сполуки формули V: 5 10 (V) x y 1 2 або її фармацевтично прийнятної солі, де значення кожного із R, R , R , R , R і m визначено вище стосовно до сполуки формули Z, що включає в себе стадії: (a) отримання сполуки формули L: (L), 2 де значення R визначено вище стосовно до сполуки формули V; (b) здійснення взаємодії згаданої сполуки формули L зі спиртом формули HO-R з отриманням сполуки формули M: 15 (M), 2 де значення кожного із R і R визначено вище стосовно до сполуки формули V, (c) здійснення взаємодії згаданої сполуки формули M з отриманням сполуки формули N: 20 (N), де: LG являє собою галоген, -OSO2R або -OSO2CF3; і 1 2 значення кожного із R, R і R визначено вище стосовно до сполуки формули V; (d) гідролізу згаданої сполуки формули N з отриманням сполуки формули Q: (Q), 1 2 де значення кожного із R , R і LG визначено вище стосовно до сполуки формули V; (e) здійснення взаємодії згаданої сполуки формули Q з формули J: з отриманням сполуки 25 (J), де: LG являє собою галоген, -OSO2R або -OSO2CF3; і 1 2 значення кожного із R, R і R визначено вище стосовно до сполуки формули V; і (f) здійснення взаємодії згаданої сполуки формули J із сполукою формули E: 30 (E), x y де значення кожного із R , R і m визначено вище стосовно до сполуки формули V, за наявності стерично утрудненої нуклеофільної основи з отриманням сполуки формули V. 20 UA 115532 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Визначення Сполуки згідно з даним винаходом включають в себе сполуки, у цілому описані вище, і додатково проілюстровані класами, підкласами і видами, розкритими у даному документі. Якщо інше не зазначено особливо, то повинні застосовуватися наступні визначення, що використовуються у даному документі. Для цілей даного винаходу, хімічні елементи зазначені відповідно до Періодичної таблиці елементів, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed. Крім того, загальні принципи органічної хімії описані в "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, і "March's Advanced Organic Chemistry", 5th Ed., Ed.: Smith, M.B. and March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001, повний зміст яких включено у даний документ за допомогою посилання. Якщо у даному описі інше не зазначено особливо, то номенклатура, використовується у даному описі, як правило, слідує прикладам і правилам, зазначеним у Номенклатурі органічної хімії, розділи A, B, C, D, E, F і H, Pergamon Press, Oxford, 1979, яка включена у даний документ за допомогою посилання внаслідок представлених у ній типових назв хімічних структур і правил найменування хімічних структур. Необов'язково, назва сполуки може бути утворена з використанням програми присвоєння хімічних найменувань: ACD/ChemSketch, Version 5.09/September 2001, Advanced Chemistry Development, Inc., Toronto, Canada. Сполуки згідно з даним винаходом можуть містити асиметричні центри, хіральні осі та хіральні площини (наприклад, як описано в E. L. Eliel and S. H. Wilen, Stereo-chemistry of Carbon Compounds, John Wiley & Sons, New York, 1994, pages 1119-1190), і бути наявними у вигляді рацематів, рацемічних сумішей, і у вигляді окремих діастереоізомерів або енантіомерів, причому всі можливі ізомери і їхні суміші, включаючи оптичні ізомери, включені у даний винахід. Термін "аліфатичний" або "аліфатична група", що використовується у даному документі означає одновалентний вуглеводневий радикал, нерозгалужений (тобто з прямим ланцюгом), розгалужений або циклічний (включаючи конденсовані, зв'язані мостиковим зв'язком і спіроконденсовані поліциклічні). Аліфатична група може бути насиченою або зможе містити один або декілька ненасичених зв'язків, але не є ароматичною. Якщо інше не зазначено особливо, то аліфатичні групи містять 1-6 атомів вуглецю. Однак, відповідно до деяких варіантів здійснення, аліфатична група містить 1-10 або 2-8 атомів вуглецю. Відповідно до деяких варіантів здійснення, аліфатичні групи містять 1-4 атомів вуглецю, і, відповідно до інших варіантів здійснення, аліфатичні групи містять 1-3 атомів вуглецю. Підходящі аліфатичні групи включають в себе без обмеження нерозгалужені або розгалужені алкільні, алкенільні та алкінільні групи, і їхні гібриди, такі як (циклоалкіл)алкіл, (циклоалкеніл)алкіл або (циклоалкіл)алкеніл. Термін "алкіл", що використовується у даному документі, означає насичену нерозгалужену або розгалужену аліфатичну групу. Відповідно до одного аспекту, алкільна група містить 1-10 або 2-8 атомів вуглецю. Алкіл включає в себе без обмеження метил, етил, пропіл, ізопропіл, нбутил, втор-бутил, трет-бутил, і т.п. Термін "алкеніл", що використовується у даному документі, означає нерозгалужену або розгалужену аліфатичну групу, що містить один або декілька подвійних вуглець-вуглецевих зв'язків (тобто, -CH=CH-). Відповідно до одного аспекту, алкенільна група містить від 2 до 8 атомів вуглецю, і включає в себе, як приклад і без обмеження, етеніл, 1-пропеніл, 1-бутеніл, і т.п. Термін "алкеніл", що використовується у даному документі, охоплює радикали, що містять подвійні вуглець-вуглецеві зв'язки в "цис" і "транс" або, як альтернатива, "E" і "Z" конфігураціях. Якщо алкенільна група містить більше одного подвійного вуглець-вуглецевого зв'язку, то кожен подвійний вуглець-вуглецевий зв'язок необов'язково являє собою цис- або транс- подвійний зв'язок, або їх суміш. Термін "алкініл", що використовується у даному документі, означає нерозгалужений або розгалужений аліфатичний радикал, що містить один або декілька потрійних вуглецьвуглецевих зв'язків (тому що -C≡C-). Відповідно до одного аспекту, алкінільна група містить від 2 до 8 атомів вуглецю, і включає в себе, як приклад і без обмеження, 1-пропініл (пропаргіл), 1бутиніл і т.п. Терміни "циклоаліфатичний", "карбоцикліл", "карбоцикло" і "карбоциклічний", які використовуються окремо або як частина більшого фрагмента, відносяться до насиченої або частково ненасиченої циклічної аліфатичної моноциклічної або біциклічної кільцевої системи, описаної у даному документі, що містить від 3 до 10 атомів, де аліфатична кільцева система необов'язково заміщена, як визначено вище й описано у даному документі. Циклоаліфатичні групи включають в себе без обмеження циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклопентеніл, циклогексил, циклогексеніл, циклогептил, циклогептеніл, циклооктил, циклооктеніл і циклооктадієніл. Терміни "циклоаліфатичний", "карбоцикліл", "карбоцикло" і "карбоциклічний" 21 UA 115532 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 також включають в себе аліфатичні кільця, які конденсовані з одним або декількома ароматичними або неароматичними кільцями, такі як декагідронафтил, тетрагідронафтил, декалін або біцикло[2.2.2]октан. Термін "циклоалкіл", що використовується у даному документі, означає насичену циклічну аліфатичну моноциклічну або біциклічну кільцеву систему, що містить 3-10 атомів. Циклоалкіл може бути необов'язково заміщений, як описано у даному документі. Відповідно до деяких варіантів здійснення, циклоалкіл містить 3-6 атомів вуглецю. Термін "гетероциклоалкіл", що використовується у даному документі, означає насичену або ненасичену аліфатичну кільцеву систему, в якій, щонайменше, один атом вуглецю замінений гетероатомом, вибраним із N, S і O. Гетероциклоалкіл може містити одне або декілька кілець, які можуть бути з'єднані разом у "висячому" положенні або можуть бути конденсовані. Відповідно до одного аспекту, гетероциклоалкіл являє собою 3-7-членну кільцеву систему і включає в себе, наприклад і без обмеження, піперидиніл, піперазиніл, піролідиніл, тетрагідрофураніл, і т.п. Термін "гетероатом", що використовується у даному документі, означає один або декілька із кисню, сірки, азоту, фосфору або кремнію, і включає в себе будь-яку окислену форму азоту, сірки, фосфору або кремнію; кватернізовану форму будь-якого основного азоту; і можливий для заміщення азот у гетероциклічному кільці, наприклад, N (як 3,4-дигідро-2H-піроліл), NH (як у + піролідинілі) або NR (як у N-заміщеному піролідинілі). Термін "ненасичений", що використовуэться у даному документі, означає, що фрагмент містить один або декілька ненасичених зв'язків. Термін "гало" або "галоген", що використовується у даному документі, означає галоген і включає в себе, наприклад і без обмеження, фтор, хлор, бром, йод, і т.п., і у радіоактивній, і у нерадіоактивній формах. Термін "галогеналкіл", що використовується у даному документі, означає аліфатичну групу, яка заміщена одним або декількома атомами галогену. Відповідно до деяких варіантів здійснення, галогеналкіл відноситься до пергалогенованої аліфатичної групи. Відповідно до деяких варіантів здійснення, галогеналкіл відноситься до алкільної групи, яка заміщена одним або декількома атомами галогену. Типові галогеналкільні групи включають в себе -CF3, -CCl3, CF2CH3, -CH2CF3, -CH2(CF3)2, -CF2(CF3)2, і т.п. Термін "арил", окремо або в сполученні, що використовується у даному документі, означає карбоциклічну ароматичну кільцеву систему, що містить одне або декілька кілець, які можуть бути з'єднані разом у "висячому" положенні або можуть бути конденсовані. Відповідно до конкретних варіантів здійснення, арил містить одне, два або три кільця. Відповідно до одного аспекту, арил містить від 5 до 12 кільцевих атомів. Термін "арил", що використовується у даному документі, охоплює ароматичні радикали, такі як феніл, нафтил, тетрагідронафтил, інданіл, біфеніл, фенантрил, антрил і аценафтил. "Арильна" група може містити від 1 до 4 замісників, таких як нижчий алкіл, гідроксил, галоген, галогеналкіл, нітро, ціано, алкокси, нижчий алкіламіно й т.п. Термін "гетероарил", окремо або в сполученні, що використовується у даному документі, означає ароматичну систему, в якій, щонайменше, один атом вуглецю замінений гетероатомом, вибраним із N, S і O. Гетероарил може містити одне або декілька кілець, які можуть бути з'єднані разом у "висячому" положенні або можуть бути конденсовані. Відповідно до конкретних варіантів здійснення, гетероарил містить одне, два або три кільця. Відповідно до одного аспекту, гетероарил містить від 5 до 12 кільцевих атомів. Термін "гетероарил", що використовується у даному документі, охоплює гетероароматичні групи, такі як триазоліл, імідазоліл, піроліл, піразоліл, тетразоліл, піридил, піримідиніл, піразиніл, піридазиніл, індоліл, фурил, бензофурил, тієніл, бензотієніл, хіноліл, оксазоліл, оксадіазоліл, ізоксазоліл, і т.п. "Гетероарильна" група може містити від 1 до 4 замісників, таких як нижчий алкіл, гідроксил, галоген, галогеналкіл, нітро, ціано, алкокси, нижчий алкіламіно й т.п. При цьому розуміється, що замісники або структури заміщення на сполуках згідно з даним винаходом можуть бути вибрані фахівцем у даній області техніки для отримання сполук, які є хімічно стабільними і можуть бути легко синтезовані відповідно до методик, відомих із рівня техніки, а також у відповідності зі способами, представленими нижче. Загалом, термін "заміщений", з попереднім терміном "необов'язково" або без нього, означає, що один або декілька воднів на позначеному фрагменті замінені придатним замісником. Якщо інше не зазначено особливо, то "необов'язково заміщена" група може містити придатний замісник у будь-якому можливому для заміщення положенні групи, і якщо більш ніж одне положення в будь-якій зазначеній структурі може бути заміщене більш ніж одним замісником, вибраним із 22 UA 115532 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 зазначеної групи, то замісник у кожному положенні може бути одним і тим або іншим. Як альтернатива, "необов'язково заміщена" група може бути не заміщеною. Сполучення замісників, що припускаються даним винаходом, переважно є такими, що призводять до утворення стабільних або хімічно допустимих сполук. Якщо замісник сам по собі заміщений більш ніж однією групою, то при цьому розуміється, що зазначені множинні групи можуть бути розташовані на одному і тому самому атомі вуглецю або на різних атомах вуглецю, за умови отримання стабільної структури. Термін "стабільний", що використовується у даному документі, відноситься до сполук, які по суті не змінюються, будучи підданими умовам, необхідним для їхнього отримання, виявлення, і, відповідно до певних варіантів здійснення, виділення, очищення та використання з однією або декількома цілями, розкритими у даному документі. Підходящі одновалентні замісники на можливому для заміщення атомі вуглецю "необов'язково заміщеної" групи незалежно являють собою галоген; –(CH2)0–4R; –(CH2)0–4OR; o O(CH2)0-4R , -O–(CH2)0–4C(O)OR°; –(CH2)0–4CH(OR)2; –(CH2)0–4SR; –(CH2)0–4Ph, який може бути заміщений R°; –(CH2)0–4O(CH2)0–1Ph, який може бути заміщений R°; –CH=CHPh, який може бути заміщений R°; –(CH2)0–4O(CH2)0–1-піридил, який може бути заміщений R°; –NO2; –CN; –N3; -(CH2)0–4N(R)2; –(CH2)0–4N(R)C(O)R; –N(R)C(S)R; -(CH2)0–4N(R)C(O)NR2; -N(R)C(S)NR2; – (CH2)0–4N(R)C(O)OR; -N(R)N(R)C(O)R; -N(R)N(R)C(O)NR2; -N(R)N(R)C(O)OR; –(CH2)0– 4C(O)R; –C(S)R; -(CH2)0-4C(O)OR; –(CH2)0–4C(O)SR; -(CH2)0–4C(O)OSiR3; –(CH2)0–4 °C(O)R; -OC(O)(CH2)0–4SR–, SC(S)SR°; –(CH2)0–4SC(O)R; –(CH2)0–4C(O)NR2; –C(S)NR2; -C(S)SR°; – SC(S)SR°, -(CH2)0–4 °C(O)NR2; -C(O)N(OR)R; –C(O)C(O)R; -C(O)CH2C(O)R; –C(NOR)R; -(CH2)0–4SSR; –(CH2)0–4S(O)2R; –(CH2)0–4S(O)2OR; -(CH2)0–4OS(O)2R; –S(O)2NR2; -(CH2)0– 4S(O)R; -N(R)S(O)2NR2; –N(R)S(O)2R; -N(OR)R; –C(NH)NR2; –P(O)2R; -P(O)R2; -OP(O)R2; –OP(O)(OR)2; SiR3; –(C1–4 нерозгалужений або розгалужений алкілен)O–N(R)2; або –(C1–4 нерозгалужений або розгалужений алкілен)C(O)O-N(R)2, де кожний R може бути заміщений, як зазначено нижче, і незалежно являє собою водень, C1–6 аліфатичну групу, –CH2Ph, –O(CH2)0– 1Ph, -CH2-(5-6-членне гетероарильне кільце), або 5–6-членне насичене, частково ненасичене або арильне кільце, що містить 0–4 гетероатомів, незалежно вибраних із азоту, кисню та сірки, або, безвідносно наведеного вище визначення, два незалежних R утворюють разом із атомом(ами), що знаходиться(яться) між ними, 3–12-членне насичене, частково ненасичене або арильне моноциклічне або біциклічне кільце, що містить 0–4 гетероатомів, незалежно вибраних із азоту, кисню та сірки, які можуть бути заміщені, як визначено нижче. Підходящі одновалентні замісники на R (або на кільці, утвореному двома незалежними R разом з атомами, що знаходяться між ними) незалежно являють собою галоген , -(CH2)0-2R, – (галогенR), –(CH2)0–2OH, –(CH2)0–2OR, –(CH2)0–2CH(OR)2; -O(галогенR), –CN, –N3, –(CH2)0–    2C(O)R , –(CH2)0–2C(O)OH, –(CH2)0–2C(O)OR , –(CH2)0–2SR , –(CH2)0–2SH, –(CH2)0–2NH2, –(CH2)0–      2NHR , –(CH2)0–2NR 2, –NO2, –SiR 3, –OSiR 3, -C(O)SR , –(C1–4 нерозгалужений або розгалужений алкілен)C(O)OR, або –SSR, де кожний R є не заміщеним, а при наявності приставки "галоген" є заміщеним лише одним або декількома галогенами, і необов'язково вибраний із C 1–4 аліфатичної групи, –CH2Ph, –O(CH2)0–1Ph або 5–6-членного насиченого, частково ненасиченого або арильного кільця, що містить 0–4 гетероатомів, незалежно вибраних із азоту, кисню та сірки. Підходящі двовалентні замісники на насиченому атомі вуглецю R включають в себе =O і =S. Підходящі двовалентні замісники на насиченому атомі вуглецю "необов'язково заміщеної" * * * * групи включають в себе наступні: =O, =S, =NNR 2, =NNHC(O)R , =NNHC(O)OR , =NNHS(O)2R , * * * * * =NR , =NOR , –O(C(R 2))2–3O– і –S(C(R 2))2–3S–, де кожний незалежний R вибирають із водню, C1–6 аліфатичної групи, яка може бути заміщена, як визначено нижче, або не заміщеного 5–6членного насиченого, частково ненасиченого або арильного кільця, що містить 0–4 гетероатомів, незалежно вибраних із азоту, кисню й сірки. ПІдходящі двовалентні замісники, які пов'язані з віцинальними можливими для заміщення вуглецями "необов'язково заміщеної" групи * * включають в себе: –O(CR 2)2–3O–, де кожний незалежний R вибирають із водню, C1–6 аліфатичної групи, яка може бути заміщена, як визначено нижче, або не заміщеного 5–6членного насиченого, частково ненасиченого або арильного кільця, що містить 0–4 гетероатомів, незалежно вибраних із азоту, кисню й сірки. * Підходящі замісники на аліфатичній групі R включають в себе галоген, –R, -(галогенR), -OH, –OR, –O(галогенR), –CN, –C(O)OH, –C(O)OR, –NH2, –NHR, –NR2 і –NO2, де кожний R є не заміщеним, а при наявності приставки "галоген" є заміщеним лише одним або декількома галогенами, і необов'язково являє собою C1–4 аліфатичну групу, –CH2Ph, –O(CH2)0–1Ph або 5–6 23 UA 115532 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 членне насичене, частково ненасичене або арильне кільце, що містить 0–4 гетероатомів, незалежно вибраних із азоту, кисню й сірки. Підходящі замісники на можливому для заміщення азоті "необов'язково заміщеної" групи † † † † † † † включають в себе –R , –NR 2, –C(O)R , –C(O)OR , –C(O)C(O)R , –C(O)CH2C(O)R , –S(O)2R , † † † † † † -S(O)2NR 2, –C(S)NR 2, –C(NH)NR 2 і –N(R )S(O)2R ; де кожний R незалежно являє собою водень, C1–6 аліфатичну групу, яка може бути заміщена, як визначено нижче, не заміщеного – OPh, або не заміщеного 5–6-членного насиченого, частково ненасиченого або арильного кільця, що містить 0–4 гетероатомів, незалежно вибраних із азоту, кисню та сірки, або, безвідносно † наведеного вище визначення, два незалежних R утворюють разом з атомом(ами), що знаходиться(яться) між ними, не заміщене 3–12-членне насичене, частково ненасичене або арильне моноциклічне або біциклічне кільце, що містить 0–4 гетероатомів, незалежно вибраних із азоту, кисню й сірки. † Підходящі замісники на аліфатичній групі R незалежно являють собою галоген, –R,    -(галогенR ), –OH, –OR , –O(галогенR ), –CN, –C(O)OH, –C(O)OR, –NH2, –NHR, –NR2 або -NO2, де кожний R є не заміщеним, а при наявності приставки "галоген" є заміщеним лише одним або декількома галогенами, і необов'язково являє собою C 1-4 аліфатичну групу, –CH2Ph, –O(CH2)0– 1Ph або 5–6-членне насичене, частково ненасичене або арильне кільце, що містить 0–4 гетероатомів, незалежно вибраних із азоту, кисню й сірки. Термін "еквівалент гідразину", що використовується у даному документі, означає хімічний реагент, який може бути використаний для введення в молекулу фрагмента –N-N-. Еквіваленти гідразину включають в себе гідразингідрат, а також захищені форми гідразину, такі як третбутилгідразину карбоксилат. Термін "відхідна група", що використовується у даному документі, відноситься до функціональної групи, яка вилучється із молекули у процесі хімічної реакції. Відхідні групи включають в себе галогени, а також сульфонатні групи, такі як тозилат і мезилат. Термін "фармацевтично прийнятна група", що використовується у даному документі, відноситься до таких солей, які підходять у рамках здорового медичного судження для використання в контакті з тканинами людей і нижчих тварин без прояву зайвої токсичності, подразнення, алергійної реакції, і т.п., і співрозмірні прийнятному співвідношенню ризику й користі. Фармацевтично прийнятні солі добре відомі із рівня техніки. Наприклад, фармацевтично прийнятні солі докладно описані S. M. Berge et al. у документі J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19, що відносяться до справи, відомості якого включені у всій своїй повноті у даний документ за допомогою посилання. Фармацевтично прийнятні солі сполук згідно з даним винаходом включають в себе солі, отримані із підходящих неорганічних і органічних кислот і основ, які сумісні з лікуванням пацієнтів. Прикладами фармацевтично прийнятних нетоксичних кислотно-адитивних солей є солі аміногрупи, утворені з неорганічними кислотами, такими як соляна кислота, бромистоводнева кислота, фосфорна кислота, соляна кислота й перхлорна кислота, або з органічними кислотами, такими як оцтова кислота, щавлева кислота, малеїнова кислота, винна кислота, лимонна кислота, бурштинова кислота або малонова кислота, або з використанням інших способів, що використовуються у даній області техніки, таких як іонообмін. Інші фармацевтично прийнятні кислотно-адитивні солі включають в себе адипати, альгінати, аскорбати, аспартати, бензолсульфонати, бензоати, бісульфати, борати, бутирати, камфорати, камфорсульфонати, цитрати, циклопентанпропіонати, диглюконати, додецилсульфати, етансульфонати, форміати, фумарати, глюкогептонати, гліцерофосфати, глюконати, гемісульфати, гептаноати, гексаноати, гідройодиди, 2-гідроксіетансульфонати, лактобіонати, лактати, лаурати, лаурилсульфати, малати, малеати, малонати, метансульфонати, 2-нафталінсульфонати, нікотинати, нітрати, олеати, оксалати, пальмітати, памоати, пектинати, персульфати, 3-фенілпропіонати, фосфати, півалати, пропіонати, стеарати, сукцинати, сульфати, тартрати, тіоціанати, паратолуолсульфонати, ундеканоати, валерати, і т.п. Відповідно до деяких варіантів здійснення, типові неорганічні кислоти, які утворюють підходящі солі, включають в себе без винятку соляну, бромистоводневу, сірчану й фосфорну кислоти і кислі солі металів, такі як натрію моногідроортофосфат і калію гідросульфат. Типові органічні кислоти, які утворюють підходящі солі, включають в себе моно-, ди- і трикарбонові кислоти. Показовими із числа таких кислот є, наприклад, оцтова, гліколева, молочна, піровиноградна, малонова, бурштинова, глутарова, фумарова, яблучна, винна, лимонна, аскорбінова, малеїнова, гідроксіяблочна, бензойна, гідроксибензойна, фенілоцтова, корична, саліцилова, 2-феноксибензойна, пара-толуолсульфонова кислоти й інші сульфонові кислоти, такі як метансульфонова кислота й 2-гідроксіетансульфонова кислота. Можуть утворюватися як моно- так і дизаміщені кислотно-адитивні солі, і такі солі можуть існувати у будь-якій гідрованій, 24 UA 115532 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 сольватованій або по суті безводній формі. Загалом, кислотно-адитивні солі зазначених сполук є більш розчинними у воді й різних гідрофільних органічних розчинниках, і, як правило, виявляють більш високі значення точки плавлення у порівнянні з їхніми основними формами. Відповідно до деяких варіантів здійснення, найбільш підходящі кислотно-адитивні солі сполук формули I являють собою солі, утворені з фармацевтично прийнятними кислотами, і включають в себе, наприклад, солі, утворені з неорганічними кислотами, наприклад, соляною, сірчаною або фосфорною кислотами, і з органічними кислотами, наприклад, бурштиновою, малеїновою, оцтовою або фумаровою кислотами. Інші, відмінні від фармацевтично прийнятних, солі, наприклад, оксалати, можуть бути використані, наприклад, при виділеннісполук формули I для лабораторних потреб або для наступного перетворення у фармацевтично прийнятну кислотно-адитивну сіль. В обсяг даного винаходу також включені основно-адитивні солі (такі як солі натрію, калію й амонію), сольвати і гідрати сполук згідно з даним винаходом. Перетворення даної солі сполуки до бажаної солі сполуки досягається використанням стандартних методик, добре відомих фахівцеві в даній області техніки. "Фармацевтично прийнятна основно-адитивна сіль" являє собою сіль додавання будь-якої нетоксичної органічної або неорганічної основи до кислих сполук, представлених формулою I, або будь-яких їхніх проміжних продуктів. Типові неорганічні основи, які утворюють придатні солі, включають в себе без обмеження гідроксиди літію, натрію, калію, кальцію, магнію або барію. Типові органічні основи, які утворюють підходящі солі, включають в себе аліфатичні, аліциклічні або ароматичні органічні аміни, такі як метиламін, триметиламін і піколін, або аміак. Вибір відповідної солі може бути важливий для того, щоб складноефірна функціональна група, при її наявності, в іншому місці молекули не піддавалася гідролізу. Критерії відбору відповідної солі будуть відомі фахівцеві в даній області техніки. Солі, отримані з відповідних основ, включають в себе солі лужних металів, лужноземельних + металів, амонію й N (C1–4алкіл)4 солі. Типові солі лужних або лужноземельних металів включають в себе солі натрію, літію, калію, кальцію, магнію, і т.п. Додаткові фармацевтично прийнятні солі включають в себе, у відповідних випадках, нетоксичні солі катіонів амонію, четвертинного амонію й аміну, утворені з використанням протиіонів, таких як галогенід, гідроксид, карбоксилат, сульфат, фосфат, нітрат, (нижчий алкіл)сульфонат і арилсульфонат. Якщо інше не зазначено особливо, то мається на увазі, що описані у даному документі структури також включають всі ізомерні (наприклад, енантіомерні, діастереоізомерні й геометричні (або конформаційні)) форми структури; наприклад, R- і S-конфігурації для кожного асиметричного центра, Z- і E-ізомери по подвійному зв'язку й конформаційні Z- і E-ізомери. Тому, під обсяг даного винаходу підпадають окремі стереохімічні ізомери, а також суміші енантіомерів, діастереоізомерів і геометричних (або конформаційних) ізомерів сполук згідно з даним винаходом. Якщо інше не зазначено особливо, то всі таутомерні форми сполук згідно з даним винаходом підпадають під обсяг даного винаходу. Крім того, якщо інше не зазначене особливо, то мається на увазі, що описані у даному документі структури також включають в себе сполуки, які відрізняються лише наявністю одного або декількох ізотопно збагачених атомів. Наприклад, сполуки, отримані шляхом заміни водню 13 14 дейтерієм або тритієм, або вуглецю C- або C-збагаченим вуглецем, підпадають під обсяг даного винаходу. Такі сполуки застосовні, наприклад, як аналітичні засоби, такі як зонди у біологічних методах аналізу, або як терапевтичні засоби згідно з даним винаходом. Термін "стереоізомери" є загальним терміном для всіх ізомерів окремої молекули, які відрізняються лише орієнтацією їхніх атомів у просторі. Він включає в себе дзеркальні ізомери (енантіомери), геометричні (цис/транс) ізомери та ізомери сполук більш ніж з одним хіральним центром, які не є дзеркальними відображеннями один одного (діастереоізомери). Термін "лікувати" або "лікування" означає ослаблення одного або декількох симптомів, усунення причини одного або декількох симптомів, на тимчасовій або постійній основі, або попередження або вповільнення виникнення одного або декількох симптомів, асоційованих із захворюванням або станом. Термін "терапевтично ефективна кількість" означає кількість сполуки, яка ефективно лікує або зменшує тяжкість одного або декількох симптомів захворювання або стану. Термін "фармацевтично прийнятний носій" означає нетоксичний розчинник, диспергатор, наповнювач, ад'ювант або іншу речовину, яку змішують з активним інгредієнтом для того, щоб дозволити формування фармацевтичної композиції, тобто дозованої форми, здатної до введення пацієнтові. Один приклад такого носія являє собою фармацевтично прийнятне масло, яке зазвичай використовують для парентерального введення. Фармацевтично прийнятні носії добре відомі із рівня техніки. 25 UA 115532 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 При поданні елементів, розкритих у даному документі, артиклі "a", "an", "the" і слово "згаданий" призначені для позначення того, що елементи містяться в однині або множині. Терміни "що містить", "що характеризується" та "що включає в себе", як припускається, є не обмежуючими й означають, що можуть бути наявними додаткові елементи, відмінні від перерахованих елементів. Складання рецептур і введення Фармацевтично прийнятні композиції Інший варіант здійснення даного винаходу являє собою композицію, що містить сполуку згідно з даним винаходом або її фармацевтично прийнятну сіль і фармацевтично прийнятний носій, ад'ювант або розчинник. Кількість сполуки в композиції згідно з даним винаходом являє собою кількість, яка є ефективною для CRM1, що піддається вимірюванню інгібування, у біологічному зразку або у пацієнта. Відповідно до певних варіантів здійснення, композицію згідно з даним винаходом складають для введення пацієнтові, що потребує такої композиції. Термін "пацієнт", що використовується у даному документі, означає тварину. Відповідно до деяких варіантів здійснення, така тварина являє собою ссавця. Відповідно до певних варіантів здійснення, такий пацієнт являє собою ветеринарного пацієнта (тобто, відмінного від людини пацієнта-ссавця). Відповідно до деяких варіантів здійснення, такий пацієнт являє собою собаку. Відповідно до інших варіантів здійснення, такий пацієнт являє собою людину. Вислів "фармацевтично прийнятний носій, ад'ювант або розчинник" відноситься до нетоксичного носія, ад'юванту або розчиннику, який не порушує фармакологічну активність сполуки, разом з якою він включений до складу. Фармацевтично прийнятні носії, ад'юванти або розчинники, які можуть бути використані в композиціях згідно з даним винаходом, включають в себе без обмеження іонообмінні речовини, оксид алюмінію, стеарат алюмінію, лецитин, сироваткові білки, такі як сироватковий альбумін людини, буферні речовини, такі як фосфати, гліцин, сорбінова кислота, сорбат калію, неповні гліцеридні суміші насичених рослинних жирних кислот, воду, солі або електроліти, такі як протаміну сульфат, динатрійгідрофосфат, калію гідрофосфат, натрію хлорид, солі цинку, колоїдний діоксид кремнію, магнію трисилікат, полівінілпіролідон, речовини на основі целюлози, поліетиленгліколь, натрію карбоксиметилцелюлоза, поліакрилати, воски, блок-співполімери поліетилен-поліоксипропілен, поліетиленгліколь і ланолін. Композиції згідно з даним винаходом можуть бути введені перорально, парентерально (у т.ч. підшкірно, внутрішньом'язово, внутрішньовенно і внутрішньошкірно), за допомогою інгаляційного спрею, місцево, ректально, назально, буккально, вагінально або за допомогою імплантованого резервуара. Відповідно до деяких варіантів здійснення, представлені сполуки або композиції вводять внутрішньовенно та/або інтраперитонеально. Термін "парентеральний", що використовується у даному документі, включає в себе підшкірні, внутрішньовенні, внутрішньом'язові, внутрішньоочні, інтравітреальні, внутрішньосуглобні, інтрасиновеальні, інтрастернальні, інтратекальні, внутрішньопечінкові, інтраперитонеальні, внутрішньоосередкові й інтракраніальні методики ін'єкції або інфузії. Переважно, композиції вводять перорально, підшкірно, інтраперитонеально або внутрішньовенно. Стерильні ін'єкційні форми композицій згідно з даним винаходом можуть являти собою водну або масляну суспензію. Такі суспензії можуть бути складені відповідно до методик, відомих у даній області техніки, з використанням підхожящих засобів, що сприяють диспергуванню, або зволожувачів і засобів, що сприяють суспендуванню. Стерильний ін'єкційний препарат також може являти собою стерильний ін'єкційний розчин або суспензію в нетоксичному парентерально прийнятному розріджувачі або розчиннику, наприклад, розчин в 1,3-бутандіолі. У числі прийнятних основ і розчинників, які можуть бути використані, перебувають вода, розчин Рингера та ізотонічний розчин хлориду натрію. Крім того, як розчинник або середовище для суспендування традиційно застосовуються стерильні нелетучі масла. Фармацевтично прийнятні композиції згідно з даним винаходом можуть бути введені перорально у будь-якій перорально прийнятній лікарській формі, включаючи без обмеження капсули, таблетки, водні суспензії та розчини. У випадку таблеток для перорального застосування, носії, що традиційно використовуються, включають в себе лактозу та кукурудзяний крохмаль. Також зазвичай додають змащення, такі як стеарат магнію. Для перорального введення у формі капсул, застосовні розріджувачі включають в себе лактозу та висушений кукурудзяний крохмаль. Якщо для перорального застосування потрібні водні суспензії, то активний інгредієнт змішують з емульгатором і засобом, що сприяє суспендуванню. При бажанні, також можуть бути додані деякі підсолоджувачі, смакоароматизатори або барвники. Відповідно до деяких варіантів здійснення, представлена пероральна лікарська 26 UA 115532 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 форма складена для негайного вивільнення або тривалого/уповільненого вивільнення. Відповідно до деяких варіантів здійснення, така композиція підходить для буккального або під'язикового введення, включаючи таблетки, льодяники і пастилки. Представлена сполука також може знаходитися у мікроінкапсульованій формі. Як альтернатива, фармацевтично прийнятні композиції згідно з даним винаходом можуть бути введені у формі супозиторіїв для ректального введення. Фармацевтично прийнятні композиції згідно з даним винаходом можуть бути також введені місцево, особливо якщо об'єкт лікування включає в себе області або органи, легкодоступні для місцевого застосування, включаючи захворювання очей, шкіри або нижніх відділів кишечнику. Придатні місцеві лікарські форми легко готуються для кожної із таких областей або органів. Місцеве застосування для нижніх відділів кишечнику може бути здійснене у формі ректального супозиторію (див. вище) або у формі, що підходить для клізми. Для офтальмічного застосування, фармацевтично прийнятні композиції можуть бути складені у вигляді мікронізованих суспензій або включені до складу мазі, такої як вазелін. Фармацевтично прийнятні композиції згідно з даним винаходом можуть бути також введені за допомогою назального аерозолю або інгаляції. Відповідно до деяких варіантів здійснення, фармацевтично прийнятні композиції згідно з даним винаходом складають для інтраперитонеального введення. Кількість сполук згідно з даним винаходом, яка може бути об'єднана з речовинами носіями з отриманням композиції в стандартній лікарській формі, буде варіювати залежно від реципієнта, що піддається лікуванню, і конкретного способу введення. Відповідно до одного варіанта здійснення, композицію складають таким чином, що пацієнтові, який отримує композицію, може бути введена доза інгібітора від 0,01 до 100 мг/кг маси тіла на добу. Відповідно до іншого варіанта здійснення, дозування становить приблизно від 0,5 приблизно до 100 мг/кг маси тіла, або від 1 мг до 1000 мг/дозу, кожні 4 - 120 годин, або відповідно до вимог для конкретних ліків. Зазвичай, фармацевтичні композиції згідно з даним винаходом будуть вводитися приблизно від 1 приблизно до 6 разів на добу. Варто розуміти, що конкретне дозування та режим лікування для кожного конкретного пацієнта буде залежати від цілого ряду факторів, включаючи активність конкретної сполуки, що використовується, вік, масу тіла, загальний стан здоров'я, стать, раціон харчування, час введення, швидкість виведення, сполучення ліків, судження лікаря й тяжкість конкретного захворювання, що підлягає лікуванню. Кількість сполуки згідно з даним винаходом у композиції також буде залежати від конкретної сполуки у цій композиції. Відповідно до деяких варіантів здійснення, така композиція також включає в себе один або декілька додаткових терапевтичних або профілактичних засобів. Якщо такі композиції згідно з даним винаходом містять сполучення сполук формул, описаних у даному документі, і одного або декількох додаткових терапевтичних або профілактичних засобів, то як сполука, так і додатковий засіб повинні бути наявними у дозованих кількостях, що становлять приблизно від 1 до 100 %, і більш переважно приблизно від 5 до 95 %, відносно дозування, яке зазвичай вводять у режимі монотерапії. Додаткові засоби можуть бути введені окремо від сполук згідно з даним винаходом, як частина режиму багаторазового прийому. Як альтернатива, додаткові засоби можуть являти собою частину стандартної лікарської форми, будучи змішаними в одній композиції разом із сполукою згідно з даним винаходом. При необхідності, після поліпшення стану пацієнта може бути введена підтримуюча доза сполуки, композиції або сполучення згідно з даним винаходом. Відповідно, дозування або частота введення, або і те й інше, можуть бути знижені залежно від симптомів до рівня, при якому підтримується поліпшений стан, якщо симптоми були полегшені до бажаного рівня. Проте, при кожному рецидиві симптомів захворювання пацієнтам може знадобитися періодичне лікування на довгостроковій основі. Використання сполук і фармацевтично прийнятних композицій Сполуки і композиції, описані у даному документі, зазвичай використовують для інгібування CRM1, а тому вони застосовні для лікування одного або декількох порушень, асоційованих з активністю CRM1. Таким чином, відповідно до певних варіантів здійснення, даний винахід відноситься до способу лікування опосередкованого CRM1 порушення, що включає в себе етап введення пацієнтові, що потребує цього, сполуки згідно з даним винаходом або її фармацевтично прийнятної солі або композиції. Сполуки і композиції, описані у даному документі, також можуть бути введені у культури клітин, наприклад, in vitro або ex vivo, або суб'єктові, наприклад, in vivo, для лікування, профілактики та/або діагностики цілого ряду порушень, включаючи порушення, описані нижче у даному документі. 27 UA 115532 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Активність сполуки, яку використовують у даному винаході як інгібітор CRM1, може бути оцінена in vitro, in vivo або на лінії клітин. Докладні умови для оцінки сполуки, яку використовують у даному винаході, як інгібітор CRM1, викладені у розділі "Приклади". Термін "опосередковане CRM1 порушення або стан" або "порушення або стан, асоційований з активністю CRM1", що використовується у даному документі, означає будь-яке захворювання або інший хворобливий стан, у якому бере участь CRM1. Відповідно, інший варіант здійснення даного винаходу відноситься до лікування або полегшення тяжкості одного або декількох захворювань, в яких бере участь CRM1. Відповідно до деяких варіантів здійснення, даний винахід відноситься до способів лікування захворювання, асоційованого з експресією або активністю p53, p73, p21, pRB, p27, IκB, NFκB, c-Abl, білків FOXO, COX-2, у суб'єкта, що включає в себе введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки, описаної у даному документі. Відповідно до іншого варіанта здійснення, даний винахід відноситься до способу лікування або полегшення тяжкості захворювання або стану, вибраного із проліферативного порушення (наприклад, злоякісна пухлина), запального порушення, аутоімунного порушення, вірусної інфекції, офтальмологічного порушення або нейродегенеративного порушення, причому цей спосіб включає в себе введення пацієнтові, що потребує цього, сполуки або композиції згідно з даним винаходом. Відповідно до більш конкретного варіанта здійснення, даний винахід відноситься до способу лікування або полегшення тяжкості злоякісної пухлини. Конкретні приклади згаданих вище порушень докладно викладені нижче. Види злоякісної пухлини, що піддаються лікуванню сполуками згідно з даним винаходом, включають в себе без обмеження злоякісні пухлини системи крові (лейкози, лімфоми, мієломи, мієлодиспластичні та мієлопроліферативні синдроми) і солідні пухлини (карциноми, такі як пухлини передміхурової залози, молочної залози, легені, товстого кишечнику, підшлункової залози, нирок, яєчників, а також м'яких тканин, і остеосаркоми, і стромальні пухлини). Злоякісна пухлина молочної залози (BC) може включати в себе базально-подібну злоякісну пухлину молочної залози (BLBC), злоякісну пухлину молочної залози з потрійним негативним фенотипом (TNBC) і злоякісну пухлину молочної залози, що є і BLBC, і TNBC. Крім того, злоякісна пухлина молочної залози може включати в себе інвазивну або неінвазивну проточну або лобулярну карциному, тубулярну, медулярну, муцинозну, папілярну, гратчастоподібну карциному молочних залоз, злоякісну пухлину молочної залози у чоловіків, рецидивуючу або метастатичну злоякісну пухлину молочної залози, філоїдну пухлину молочної залози, хворобу Педжета молочної залози. Запальні порушення, що піддаються лікуванню сполуками згідно з даним винаходом, включають в себе без обмеження розсіяний склероз, ревматоїдний артрит, дегенеративне захворювання суглобів, системну червону вовчанку, системну склеродермію, синдроми васкуліту (малих, середніх і великих судин), атеросклероз, запальне захворювання кишечнику, синдром подразненого кишечнику, хворобу Крона, слизовий коліт, виразковий коліт, гастрит, сепсис, псоріаз й інші дерматологічні запальні порушення (такі як екзема, атопічний дерматит, контактний дерматит, кропивниця, склеродермія, псоріаз і дерматоз із гострими запальними компонентами, пемфігус, пемфігоїд, алергійний дерматит) і синдроми кропивниці. Відповідно до деяких варіантів здійснення, порушення або стан, асоційований з активністю CRM1, являє собою розсіяний склероз, синдром подразненого кишечнику, ревматоїдний артрит, псоріаз або інші дерматологічні запальні порушення. Вірусні захворювання, що піддаються лікуванню сполуками згідно з даним винаходом, включають в себе без обмеження гострий фебрильний фарингіт, фарингокон'юнктивальну лихоманку, епідемічний кератокон'юнктивіт, дитячий гастроентерит, інфекції Коксакі, інфекційний мононуклеоз, лімфому Беркіта, гострий гепатит, хронічний гепатит, цироз печінки, гепатоцелюлярну карциному, первинну інфекцію HSV-1 (наприклад, гінгівостоматит у дітей, тонзиліт і фарингіт у дорослих, кератокон'юнктивіт), латентну інфекцію HSV-1 (наприклад, герпес губи і герпетична лихоманка), первинну інфекцію HSV-2, латентну інфекцію HSV-2, асептичний менінгіт, інфекційний мононуклеоз, інклюзійну цитомегалію, саркому Капоши, багатоосередкову хворобу Кастлемана, первинну випітну лімфому, СНІД, грип, синдром Рейє, кір, постінфекційний енцефаломієліт, епідемічний паротит, гіперпластичні епітеліальні ураження (наприклад, звичайні, плоскі, плантарні й аногенітальні бородавки, ларингеальні папіломи, бородавчаста епідермодисплазія), карциному шийки матки, сквамозно-клітинну карциному, круп, пневмонію, бронхіоліт, застуду, поліомієліт, сказ, грипоподібний синдром, важкий бронхіоліт із пневмонією, кореву краснуху, вроджену краснуху, вітряну віспу й оперізуючий герпес. Вірусні захворювання, що піддаються лікуванню сполуками згідно з даним винаходом, також включають в себе хронічні вірусні інфекції, включаючи гепатит B і гепатит C. 28