Заміщені гетероциклічні сполуки і спосіб лікування з їх застосуванням

Даний винахід стосується нових заміщених гетероциклічних сполук, що модулюють рівні глюкози, тригліцеридів, інсуліну і неестерифікованих жирних кислот (NEFA) в крові і, таким чином, є особливо корисними при лікуванні діабету й ожиріння. Винахід стосується також процесу лікування діабету і, зокрема, діабету 2 типу, а також гіперглікемії, гіперінсулінемії, гіперліпідемії, ожиріння, атеросклерозу і пов'язаних з ними хвороб із застосуванням заміщених гетероциклічних сполук відокремлено або в комбінаціях з іншим засобом від діабету і/або гіполіпідемічним засобом і/або іншими терапевтичними засобами. Відповідно до даного винаходу пропонується заміщена гетероциклічна сполука за формулою І де m приймає значення 0, 1, 2; з приймає значення 0, 1,2; Q являє собою С або Н; А являє собою (СН2)х, де х приймає значення від 1 до 5, або А являє собою (СН2)х1 , де х1 приймає значення від 1 до 5, з алкенільним зв'язком або алкінільним зв'язком, уведеним у будь-якому місці ланцюга, або ж А являє собою -(СН2)х2-О-(СН2)х3-, де х2 приймає значення від 0 до 5, а х3 приймає значення від 0 до 5, за умови, що принаймні один із х2 або х3 приймає значення, відмінне від 0; В являє собою зв'язок або (СН2)х4, де х4 приймає значення від 1 до 5; X являє собою СН або Н; Х2 являє собою С, N, O або S; Х3 являє собою С, N, O або S; Х4 являє собою С, N, O або S; Х5 являє собою С, N, O або S; Х6 являє собою С, N, O або S; за умови, що принаймні один із Х2, Х3, Х4, X5 і Х6 являє собою N; і принаймні один із Х2, Х3, Х4 Х5 і Х6 являє собою С, i специфічним чином виключається така структура (або структури): де Х2 є N, Х3 є С, Х4 є О або S, Z є О або зв'язок У кожному із X - Х6 , визначених ви ще, С може включати СН. R1 являє собою H або алкіл; R2 являє собою Н, алкіл, алкокси, галоген, аміно, заміщений аміно або ціано; R2al R2b і R2c можуть бути однаковими або різними і є вибираними серед Н, алкілу, алкокси, галогену, аміно, заміщеного аміно або ціано; R3 вибраний серед Н, алкілу, арилалкілу, арилоксикарбонілу, алкілоксикарбонілу, алкінілоксикарбонілу, алкенілоксикарбонілу, арилкарбонілу, алкілкарбонілу, арилу, гетероарилу, циклогетероалкілу, гетероарилкарбонілу, гетероарилгетероарилалкілу, алкілкарбоніламіно, арилкарбоніламіно, гетероарилкарбоніламіно, алкоксикарбоніламіно, арилоксикарбоніламіно, гетероарилоксикарбоніламіно, гетероарилгетероарилкарбонілу, алкілсульфонілу, алкенілсульфонілу, ге тероарилоксикарбонілу, циклогетероалкілоксикарбонілу, гетероарилалкілу, амінокарбонілу, заміщеного амінокарбонілу, алкіламінокарбонілу, ариламінокарбонілу, гетероарилалкенілу, циклогетероалкілгетероарилалкілу; гідроксіалкілу, алкокси, алкоксіарилоксикарбонілу, арилалкілоксикарбонілу, алкіларилоксикарбонілу, арилгетероарилалкілу, арилалкіларилалкілу, арилоксіарилалкілу, галогеналкоксіарилоксикарбонілу, алкоксикарбоніларилоксикарбонілу, арилоксіарилоксикарбонілу, арилсульфініларилкарбонілу, арилтіоарилкарбонілу, алкоксикарбоніларилоксикарбонілу, арилалкенілоксикарбонілу, гетероарилоксіарилалкілу, арилоксіарилкарбонілу, арилоксіарилалкілоксикарбонілу, арилалкенілоксикарбонілу, арилалкілкарбонілу, арилоксіалкілоксикарбонілу, арилалкілсульфонілу, арилтіокарбонілу, арилалкенілсульфонілу, ге тероарилсульфонілу, арилсульфонілу, алкоксіарилалкілу, гетероарилалкоксикарбонілу, арилгетероарилалкілу, алкоксіарилкарбонілу, арилоксигетероарилалкілу, гетероарилалкілоксіарилалкілу, ариларилалкілу, арилалкеніларилалкілу, арилалкоксіарилалкілу, арилкарбоніларилалкілу, алкіларилоксіарилалкілу, арилалкоксикарбонілгетероарилалкілу, гетероариларилалкілу, арилкарбонілгетероарилалкілу, гетероарилоксіарилалкілу, арилалкенілгетероарилалкілу, ариламіноарилалкілу, амінокарбонілариларилалкілу; Y являє собою CO2R4 (де R4 є H або алкіл, або естерні проліки) або Y являє собою С-зв'язаний 1-тетразол, фосфінову кислоту зі структурною формулою Р(О) (OR4a)R5 (де R4A є H або естерні проліки, R5 є алкіл або арил) або фосфонову кислоту зі структурною формулою Р(О) (OR4a) 2; (СН2)Х, (СН2)x1, (СН2) х2, (СН2) x3 , (СН2) х4, (СН2)m і (СН2)n можуть бути заміщені 1, 2 або 3 замісниками; включаючи всі її стереоізомери, естери-проліки і фармацевтично прийнятні солі. До числа кілець за формулою що входять у сполуки за даним винаходом, належать, не обмежуючись лише ними: а також п'ятичленні кільця, що відповідають поданому нижче визначенню гетероарилу, переважно Кращими є сполуки за формулою І згідно з винаходом, що мають структурн у формулу ІА: де X являє собою СН. Більш кращими є сполуки за формулою І згідно з винаходом , що мають структурн у формулу IB: У зазначених ви ще сполуках у найкращому варіанті члени R2a, R 2b і R2c є H, R1 являє собою алкіл, переважно СН3, х2 приймає значення від 1 до 3, R2 являє собою Н, m приймає значення 0, або (СН2)m є СН2 чи СНОН, чи СН-алкіл, Х2, Х3, Х4, Х5 і Х6 представляють разом 1, 2 або 3 атоми азоту; (СН2)n являє собою зв'язок або СН2, R3 являє собою арилалкілоксикарбоніл, арилгетероарилалкіл, арилоксіарилалкіл, арилалкіл, арилоксикарбоніл, галогенарилоксикарбоніл, алкоксіарилоксикарбоніл, алкіларилоксикарбоніл, арилоксіарилоксикарбоніл, гетероарилоксіарилалкіл, гетероарилоксикарбоніл, арилоксіарилкарбоніл, арилалкенілоксикарбоніл, циклоалкіларилоксикарбоніл, арилалкіларилкарбоніл, гетероарилгетероарилалкіл, циклоалкілоксіарилоксикарбоніл, гетероарилгетероарилкарбоніл, арилалкілсульфоніл, арилалкенілсульфоніл, алкоксіарил алкіл, арилтіокарбоніл, циклогетероалкілалкілоксикарбоніл, циклогетероалкілоксикарбоніл, або полігалогеналкіларилоксикарбоніл, які можуть бути заміщені, більш краще -алкоксіарилоксикарбоніл. Кращими згідно з винаходом є такі сполуки: Крім того, даним винаходом пропонується процес лікування діабету, особливо діабету 2 типу, і пов'язаних з ним захворювань, таких, як діабет 1 типу, інсулінорезистентність, гіпергликемія, гіперінсулінемія, підвищені рівні вмісту в крові жирних кислот і гліцерину, гіперліпідемія, ожиріння, гіпертригліцеридемія, запалення, синдром X, діабетичні ускладнення, дисметаболічний синдром, атеросклероз і пов'язані з ним захворювання, при якому пацієнту, що потребує такого лікування, вводять терапевтично ефективну кількість сполуки, що має структурну формулу І. Крім того, даним винаходом пропонується процес лікування злоякісних пухлин (таких, як карцинома протоків молочної залози і рак (часточкова карцином) молочної залози) на ранніх стадіях, предракових уражень (таких, як фіброаденома молочної залози і внутрішньоепітеліальна неоплазія передміхурової залози (PIN), ліпосаркоми та інших різноманітних епітеліальних пухлин (включаючи молочну залозу, простату, товсту кишку, яєчники, шлунок і легені), синдром підвищеної подразливості товстої кишки, хворобу Крона, виразку шлунка й остеопороз, а також проліферативні захворювання, такі, як псоріаз, при якому пацієнту, що потребує такого лікування, вводять терапевтично ефективну кількість сполуки, що має структурн у формулу І. Крім того, даним винаходом пропонується процес лікування діабету і пов'язаних з ним захворювань, згідно з поданими тут визначеннями, при якому пацієнту, що потребує такого лікування, вводять терапевтично ефективну кількість комбінації сполуки за структурною формулою І із засобом від діабету і/або гіполіпідемічним засобом, і/або ліпідмодулювальним засобом, і/або терапевтичним засобом інших типів. У вищезазначеному процесі сполуку за структурною формулою І вживають у масовому співвідношенні із засобом від діабету (залежно від виду його дії) в межах приблизно від 0,01:1 до 100:1, краще - в межах приблизно від 0,5:1 до 10:1. До числа станів, захворювань і розладів, які узагальнено співвідносяться із "синдромом X" або дисметаболічним синдромом (як це детально описано в [Johanson, J. Clin. Endocrinol. Metab., 1997, 82, 727734] та інших публікаціях), входять гіперглікемія і/або переддіабетичний синдром інсулінорезистентності, і характеризуються початковим стійким інсулінорезистентним станом, що створює гіперінсулінемію, дисліпідемію і погіршення толерантності до глюкози, яке може призвести до діабету II типу, що характеризується гіперглікемією, котра може призвести до діабетичних ускладнень. Під використовуваним тут терміном "діабет і пов'язані з ним захворювання" маються на увазі діабет II типу і діабет І типу, погіршення толерантності до глюкози, ожиріння, гіперглікемія, синдром X, дисметаболічний синдром, діабетичні ускладнення і гіперінсулінемія. До числа станів, захворювань і розладів, охоплюваних загальним терміном "діабетичні ускладнення" входять ретинопатія, невропатія і нефропатія, та інші відомі ускладнення від діабету. Використовуваний тут термін "інші типи терапевтичних засобів" означає один і більше засобів від діабету (що є відмінними від сполуки за формулою І), один і більше засобів від ожиріння, і/або один і більше ліпідознижуючих засобів, один і більше ліпідорегуляторних засобів (включаючи засоби від атеросклерозу), і/або один і більше антитромбоцитних засобів, один і більше засобів лікування артеріальної гіпертензії, один і більше препаратів від рака, один і більше засобів лікування артриту, один і більше засобів лікування остеопорозу, один і більше засобів від ожиріння, один і більше засобів лікування імунорегуляторних захворювань, і/або один і більше засобів лікування відсутності апетиту нервозної природи. Використовуваний тут термін "ліпідорегуляторний засіб" стосується засобів, що знижують LDL і/або підвищують HDL, і/або знижують рівень тригліцеридів, і/або знижують загальний рівень холестерину, і/або інші відомі механізми терапевтичного лікування ліпідних розладів. Сполуки за формулою І згідно з даним винаходом можуть бути отримані у відповідності з поданими нижче загальними схемами синтезу, а також у відповідності з відомими із публікацій процесами синтезу, що використовуються фа хівцями в даній галузі. Типові реагенти і методики цих реакцій описані нижче і в Прикладах здійснення винаходу. Операції захисту і позбавлення захисту в процесах згідно з цими схемами можуть виконуватися за методиками, добре відомими фахівцям у даній галузі, наприклад [Т. W. Greene & P. G. M. Wuts, Protectiong Groups in Organic Synthesis, 3 rd Edition, 1999 (Wiley)]. На Схемі 1 відображений загальний процес синтезу амінокислот згідно з даним винаходом. Спирт 1 (R5(CH2)x2 OH) сполучають з гідроксіарилальдегідом або гетероарилальдегідом 2 (у кращому варіанті з 3- або 4-гідроксибензальдегідом) у звичайних умовах реакції Міцунобу, наприклад, [Mitsunobu, О., Synthesis, 1981, 1]. Одержаний альдегід 3 піддають відновному амінуванню за відомими методиками, наприклад, [Abdel-Magid et al, J. Org. Спет. 1996, 61, 3849] гідрохлоридом a-аміноестеру 4. Позначення PG на Схемі 1 означає кращу карбокислотну захисну гр упу, наприклад, метиловий або трет-бутиловий естер. Одержаний у результаті вторинний аміноестер 5 піддають другому відновному амінуванню за відомою методикою, наприклад із [AbdelMagid et al, J. Org. Chem. 1996, 61, 3849], R3a-альдегідом 6. Остаточне зняття естерного захисту з карбонової кислоти у звичайних умовах, наприклад, [Greene et al., supra] при застосуванні основних умов (для метилових естерів) або кислих умов (для трет-бутилових естерів) дає цільові амінокислотні продукти II. Альтернативний шлях одержання альдегіду 3 показаний на Схемі 1А. Тут спирт 1 (R5(CH2)XOH) піддають обробці метансульфонілхлоридом, отримуючи відповідний мезилат 7. Після цього мезилат 7 алкілюють у звичайних основних умовах за допомогою гідроксіарил- або гідроксигетероарилальдегіду 2, отримуючи альдегід 3. Процес одержання амінокислот III показаний на Схемі 2. Вторинний аміноестер 5 позбавляють захисту у звичайних умовах (основні умови, якщо захисною групою (PG) є метил, і кислі умови, якщо захисною групою є трет-бутил) [Greene et al., supra], отримуючи відповідну амінокислоту 8. Після відновного амінування альдегідом 9 в умовах, Аналогічних застосованим у процесі за Схемою 1, отримують бажані третинні амінокислотні продукти III. В альтернативному варіанті, як показано на Схемі 3, реакція вторинного аміноестеру 5 з алкілувальним агентом 10 (з підхожою групою (LG), що відходить, такою, як галоїд, мезилат або тозилат) у звичайних умовах з наступним зняттям карбокислотного естерного захисту 11 дозволяє отримати третинні амінокислоти III. Як показано на Схемі 4, третинні амінокислоти III можуть також бути отримані через відновне амінування спочатку R3a-альдегіду 12 підходящим гідрохлоридом аміноестеру 4. Після цього одержаний вторинний аміноестер 13 піддають відновному амінуванню підходящим алкіл-, арил- або гетероарилальдегідом 3 (як на Схемі 1) з наступним зняттям карбокислотного естерного захисту, отримуючи бажані амінокислотні аналоги III. Альтернативний загальний процес синтезу амінокислотних аналогів II показаний на Схемі 5. Згідно з цим процесом гідроксіарил або гетероарилальдегід 2 піддають відновному амінуванню у звичайних умовах підходящим гідрохлоридом аміноестеру 4. Утворений вторинний аміноестер 14 функціоналізують, у цьому випадку шляхом вторинного відновного амінування альдегідом 6, отримуючи відповідний третинний гідроксіаміноестер 15. Далі проводять реакцію Міцунобу фенолу 15 переважно зі спиртом 1 (R5-(CH2)nOH) і наступне за цим зняття захисту з продукту, естер у 16, отримуючи бажані амінокислотні аналоги II. На Схемі 6 ілюстрований процес синтезу карбаматкислотних аналогів IV. Тут вторинний аміноестер 5 приводять у взаємодію з підходящими хлорформіатами 17 у звичайних, відомих із літератури умовах (можливо в СН2СІ2 або СНСІ3 при наявності основи, наприклад, Et3N), отримуючи відповідні карбамат-естери. Далі, після зняття захисту з карбамат-естеру отримують потрібні аналоги IV. Альтернативним чином, вторинний аміноестер 5 приводять у взаємодію з фосгеном, утворюючи відповідний карбамілхлорид 18. Після цього проводять реакцію проміжного карбамілхлориду 18 з R3a-ОН (19; необов'язково заміщені феноли), отримуючи після зняття захисту відповідні карбамат-кислоти IV. Вторинний аміноестер 5 може бути функціоналізований заміщеним арилом або аліфатичними карбоновими кислотами 20 у звичайних умовах пептидного зв'язування, як показано на Схемі 7. Реакції утворення амідного зв'язку проводять за звичайними методами пептидного зв'язування і є добре відомими фа хівцям у даній галузі. У разі потреби цю реакцію проводять у розчиннику, наприклад, ДМФА в інтервалі температур від 0°С до кімнатної температури, використовуючи 1-етил-3-(3-диметиламінопропіл) карбодіімід (EDAC, або EDCI, або WSC), 1-гідроксибензотриазол (НОВТ) або 1-гідрокси-7-азабензотриазол (НОАТ) і основу, наприклад, діізопропілетиламін, N-метилморфолін або триетиламін. Видалення слідом за цим захисника з амід-естерного сполучення дозволяє отримати бажані амидокислотні аналоги V. Вторинний аміно-естер 5 може також приводитися у взаємодію з аліфатичними або арильними ізоціанатами 21 з утворенням відповідних сечовино-естерних сполук. Видалення з цього продукту захисної групи дозволяє отримати сечовинокислотні аналоги VI, як показано на Схемі 8. Альтернативним шляхом, як показано на Схемі 9, проміжний карбамілхлорид 18, утворюваний згідно зі Схемою 6, може приводитися у взаємодію з підходящими первинними або вторинними аліфатичними чи ариловими амінами 22 і 23 при наявності третинного аміну (наприклад, Et3N) з отриманням три- або тетразаміщених карбокислотних аналогів VII або VIII після видалення захисного естеру. Вторинний аміноестер 5 може також взаємодіяти з підходящими сульфонілхлоридами 24 у звичайних умовах, добре відомих у даній галузі (у разі потреби, при наявності основи, наприклад, піридину, чистого чи з хлороформом у ролі співрозчинника), з наступним зняттям захисту і отриманням в результаті відповідних сульфамід-кислотних сполук IX, як показано на Схемі 10 На Схемах синтезу 11 і 12 відображені різні процеси отримання кращих рацемічних aалкілбензилкарбамат-кислотних і амінокислотних аналогів, відповідно, X і XI. Згідно зі Схемою 11 заміщений арилонітрил (з приєднаним підходящим ароматичним гетероциклом R5) піддають обробці підходящим металоорганічним реагентом (наприклад, реагентом Гриньяра R10Mg X 26 або літійорганічним реагентом R10Li) у звичайних умовах, отримуючи відповідний проміжний імін, котрий одразу ж відновлюють (наприклад, за допомогою LiAIH4), отримуючи відповідний первинний амін 27. Далі амін 27 взаємодіє з відповідним чином заміщеним a-галоїдестером 28, утворюючи відповідний a-аміноестер 29. Припускається, що в аміно-естері 29 залишок не обов'язково являє собою два повторювані блоки. Ацилювання аміноестеру 29 відповідним чином заміщеними ариловими або гетероариловими хлорформіатами 17 з наступним зняттям захисту дає рацемічні карбамат-кислотні аналоги X. Далі відновне амінування алкілбензиламіноестеру 29 арилальдегідом 6 з наступним зняттям захисту дозволяє отримати рацемічні амінокислотні аналоги XI. В альтернативному процесі (як показано на Схемі 12) захищений арил або гетероарилнітрил 30 піддають обробці підходящим металоорганічним реагентом (наприклад, реагентом Гриньяра R10MgX 26), отримуючи відповідний проміжний імін, котрий одразу ж відновлюють (наприклад, за допомогою LiАІН4), отримуючи відповідний первинний амін 31. Цей амін далі взаємодіє с відповідним чином заміщеним a-галоїдестером 28, утворюючи відповідний a-аміноестер 32. Утворена проміжна сполука 32 може бути ацильована відповідним чином заміщеним арил- або гетероарилхлорформіатом 17 з одержанням відповідного карбамат-естеру, з чиєї фенольної функціональності потім знімають захист, отримуючи ключовий проміжний фенол 33. Алкілування фенолу 33 галоїдом або мезилатом 7 з наступним зняттям захисту дає рацемичні карбамат-кислотні аналоги X. Аналогічний процес, що передбачає відновне амінування вторинного аміноестеру 32 арил- або гетероарилальдегідом 6, а потім селективне позбавлення захисту фенолу, алкілування мезилатом 7 і остаточне зняття захисту дозволяє отримувати рацемічні амінокислотні аналоги XI. Процес синтезу хіральних карбаматних аналогів XII і амінокислотних аналогів XIII відображений на Схемі 13. Асиметричне відновлення (наприклад, за допомогою методики відновлення оксазаборолідину, описаної в огляді [Е. J. Corey & С. Helal, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1998, 37, 1986-2012]) арилкетону 34 дозволяє отримати один із двох потрібних енантіомерних спиртів 35 (хоча на схемі показаний лише один енантіомер). Піддаючи хіральний спирт 35 обробці азидом згідно з реакцією Міцунобу, див. [A. S. Thompson et. al., J. Org. Chem. 1993, 58, 5886-5888], отримують відповідний хіральний азид (з оберненою відносно вихідного спирту стереохімією). Далі цей азид відновлюють до аміну 36 за допомогою звичайних процесів (наприклад, гідрування або Ph3P/THF/H 2O). Піддаючи хіральний амін 36 обробці a-галоїдестером 28, отримують вторинний аміноестер 37. Ацилювання аміноестеру 36 арил- або гетероарилхлорформіатом 17 з наступним зняттям захисту дає хіральні карбамат-кислотні аналоги XII (котрі також можуть бути енантіомерами, залежно від стереохімії аміну 36). Застосовуючи відновне амінування алкіламіноестеру 37 арилальдегідами 6 з наступним зняттям захисту, отримують хіральні амінокислотні аналоги XIII (котрі можуть бути тим чи іншим енантіомером, залежно від стереохімії аміну 36). Альтернативний процес синтезу аналогів XII і XIII відображений на Схемі 14. Тут відповідним чином захищений оксіарилкетон 38 піддають асиметричному відновленню, отримуючи хіральний спирт 39. Цей спирт перетворюють на хіральний амін 40, дотримуючись тієї ж послідовності операцій, що й на Схемі 13 (через хіральний азид). Внаслідок обробки хірального аміну 40 естером 28 (де LG означає галоген або мезилат) отримують відповідний вторинний аміноестер 41. Ацилювання сполуки 41 арилабо гетероарилхлорформіатом 17 дає відповідний карбамат-естер. Після селективного зняття захисту отримують вільний феноловий карбамат-естер 42. Внаслідок алкілування фенолу 42 галоїдом або мезилатом 7 з наступним зняттям захисту утворюються хіральні карбамат-кислотні аналоги XII. Аналогічна послідовність операцій, яка включає у себе відновне амінування вторинного аміноестеру 41 арил- або гетероарилальдегідом 6 і далі - селективне зняття захисту, алкілування 7 і остаточне зняття захисту, дозволяє отримати хіральні амінокислотні аналоги XIII. Цілком зрозуміло, що як (R)-, так і (S)-енантіомер X або XI може бути синтезований за Схемами 13 або 14 залежно від хіральности застосовуваного відновника. Кращий альтернативний процес асиметричного синтезу карбамат-кислот XII показаний на Схемі 15. Захист хірального аміну 43 (з іншим чином захищеним фенолом), у кращому варіанті як карбамату, дає сиру сполуку 44. Селективне видалення фенольної захисної групи 44 дає вільний фенол 45. Через алкілування фенолу 45 мезилатом 7 отримують захищений амін 46. Позбавивши амін 45 захисту, отримують ключовий проміжний первинний аміноестер 36, котрий після цього піддають алкілуванню a-галоїдестером 28 при наявності основи, отримуючи вторинний амін 37. Реакція аміну 37 с хлорформіатом 17 дає хіральні карбаматкислотні аналоги XII. Кращий процес асиметричного синтезу аналогів XIV і XV показаний на Схемі 16. Тут альдегід 3 піддають реакції Уітіга (Wittig) у звичайних умовах [Preparation of Alkenes, Practical Approach, J. J. Williams, Ed., Chapter 2, pp 19-58], отримуючи алкен 47. Асиметричне аміногідроксилювання у відповідності з відомими із літератури методами [O'Brien, P., Angew. Chem. Int. Ed., 1999, 38, 326 and Reddy, K. L, and Sharpless, К. В., J. Am. Chem. Soc, 1998, 120, 1207] дає бажаний аміноспирт 48 у формі одного єдиного енантіомеру. Зрозуміло, що ця реакція може дати будь-який енантіомер (із числа яких тут показаний лише один). Внаслідок селективного захисту аміну 48 утворюється спирт 49. Спирт 49 далі за допомогою звичайного процесу перетворюють на сиру сполуку 50, що містить підхожу групу, що відходить, (галоїд чи мезилат) для наступної реакції заміщення на купрат. Реакція підходящого купрату 51 більш високого порядку [L. A. Paquette, Ed., Organic Реакції, 1992, Vol. 41, J. Wiley & Sons] із захищеною аміновою основою 50 дає зв'язаний захищений амін 52. Зняття захисту с амінової функціональної групи 52 і наступна реакція з естером 28 (LG: галоген або мезилат) дають відповідний вторинний аміноестер 53. Внаслідок ацилювання аміну 53 арил- або гетероарилхлорформіатом 17 утворюється відповідний карбамат-естер, який позбавляють захисту, отримуючи карбамат-кислотні аналоги XIV. В альтернативному варіанті проводять відновне амінування аміну 53 альдегідом 6 з наступним зняттям захисту, отримуючи третинні амінокислотні аналоги XV. Процес синтезу вуглець-зв'язаних аналогів показаний на Схемах 17-19. На Схемі 17 відображений загальний процес синтезу ацетилен-зв'язаних кислот XVI і алкіл-зв'язаних кислот XVII. Галоїд-заміщений арилальдегід 54 (у кращому варіанті йодом або бромом) піддають відновному амінуванню за відомими із літератури, наприклад, [Abdel-Magid et al., J. Org. Chem. 1996, 61, 3849] методами гідрохлоридом естеру aамінокислоти V. Утворений вторинний аміноестер 55 після цього приводять у взаємодію з арил- або гетероарилхлорформіатом 17 при наявності підходящої основи (наприклад, піридину або триетиламіну), отримуючи відповідний галоїдариловий карбамат-естер 56. Після цього галоїдний арил 56 приводять у взаємодію з підходящим гетероарил-(R5)-заміщеним ацетиленом 57 при наявності підхожого паладієвого каталізатора (наприклад, (Ph3P)2PdCI2) і солі міді(І) (наприклад, Cul) в реакції конденсації за Соногасіра [Organocopper Reagents, Practical Approach, R. J. K. Taylor, Ed., Chapter 10, pp 217-236, Campbell, I. B., Oxford University Press, 1994], отримуючи ключовий проміжний арилацетилен 58. З арилацетиленового естеру 58 знімають захист, отримуючи відповідні арилацетилен-кислотні аналоги XVI. Ацетиленовий залишок 58 може бути відновлений за звичайними методами (наприклад, гідрування [М. Hudlicky, Reductions in Organic Chemistry, 2 nd Edition, ACS, 1996, Chapter 1]), отримуючи відповідні повністю насичені алкіларилкарбаматестери, з яких знімають захист і в результаті отримують алкіларилкарбамат-кислотні аналоги XVII. Стереоселективне відновлення ацетиленового естеру 58, проведене за стандартними методами (наприклад, каталізатора Ліндлара [Preparation of Alkens, A Practical Approach, J. J. Williams, Ed., Chapter 6, pp 117-136, Oxford University Press, 1996], дозволяє отримати відповідний цис-алкеніларилкарбамат-естер, з якого знімають захист, одержуючи Z-алкеніларилкарбамат-кислотні аналоги XVIII (С хема 18). В альтернативному варіанті цей процес може бути проведений у зворотному порядку, тобто початковою стадією в ньому буде зняття захисту з ацетиленового естеру 58 з утворенням ацетиленової кислоти, а наступною стадією - стереоселективне відновлення ацетиленового залишку з утворенням Z-алкен-кислотних аналогів XVIII. Відповідні транс-алкеніларилкарбамат-кислоти XIX синтезують у відповідності із загальним процесом, ілюстрованим на Схемі 19. Гетероарил (R5)-ацетилен 57 галогенізують у звичайних умовах [Boden, С. D. J. et al., J. Chem. Soc. Perkin Транс. І, 1996, 2417; or Lu, W. et. al., Tempahedron Lett. 1998, 39, 9521], отримуючи відповідний галоїдацетилен, котрий перетворюють на відповідний транс-алкенільний станан 59 [Boden, С. D. J., J. Chem. Soc, Perkin Trans. I, 1996, 2417]. Після цього арил- або гетероарилзаміщений транс-алкенільний станан 59 сполучають с галоїдарилкарбамат-естером 56 у звичайних умовах реакції Штиле [Farina, V. et. al., "The Stille Reaction", Organic Reactions, 1997, 50, 1], отримуючи відповідний транс-алкеніларилкарбамат-естер 60. Після цього отриманий карбамат-естер позбавляють захисту у звичайних умовах, отримуючи бажані трансалкеніларилкарбамат-кислотні аналоги XIX. Згідно зі Схемою 20 обробка відповідним чином захищеного галогенарилкарбамат-естеру 56 металувальним агентом (наприклад, ізопропілмагнійбромідом [P. Knochel et al., Synthesis, 2002, 565-569] дає відповідний арилмагнієвий реагент, котрий потім взаємодіє з формальдегідом, утворюючи бензиловий спирт 61. Обробка спирту 61Мезилатом VIII при наявності основи, дозволяє отримати відповідний етер-карбаматестер, котрий далі позбавляють захисту, отримуючи етерокислоту XX згідно з винаходом. Згідно зі Схемою 21 обробка відповідним чином захищеного галоїдарилкарбамат-естеру 56 підходящим олововініловим реагентом (наприклад, трибутилвінілоловом) в умовах реакції сполучання за Штиле [Farina, V., Krishnamurthy, V., and Scott, W. J., Organic Reactions, 1997, 50, 1] дає відповідну вінільну сиру сполуку, котру можна після цього піддавати гідроборуванню (наприклад, боран-тетрагідрофураном), отримуючи спирт 62. Обробка спирту 62 мезилатом VIII при наявності основи дозволяє отримати відповідний етер-карбамат-естер, котрий після цього позбавляють захисту, одержуючи етерокислоту XXI згідно з винаходом. Процес синтезу N-арилових кислот XXII згідно з винаходом показаний на Схемі 22. Відновне амінування захищеного фенолальдегіду 2 підходящим аніліном 63 (або іншим гетероариламіном) дає заміщений ароматичний проміжний амін 64. N-алкілування ароматичного аміну 64 підходящим галоїд-заміщеним естером 65 при наявності основи (наприклад, гексаметилдисилазиду натрію) має продуктом N-ариловий (або гетероариловий) естер 66. Зняття з фенолу захистного аміноестеру 66 дає вільний фенол 67, котрий піддають реакції Міцунобу (використовуючи, наприклад, ціанометилентрибутилфосфоран) з підходящим спиртом 1, отримуючи алкілований фенол-N-ариламіноестер 68. Зняття захисту з естеру 68 дозволяє одержувати Nарилові (або N-гетероарилові) кислоти XXII згідно з винаходом. Альтернативним чином фенол 67 може бути алкілований мезилатом 7 при наявності основи (наприклад, K2СО3) з наступним зняттям захисту с кислоти і одержанням у результаті N-арилової (або N-гетероарилової) кислоти XXII згідно з винаходом. Якщо не зазначено іншого, то термін "нижчий алкіл", "алкіл" або "алк", використовуваний тут відокремлено або як частина іншої групи, охоплює собою як прямоланцюгові, так і розгалуженоланцюгові вуглеводні, що містять від 1 до 20 атомів вуглецю, переважно від 1 до 10 атомів вуглецю, і краще від 1 до 8 атомів вуглецю у звичайному ланцюзі, і може необов'язково містити атом кисню або азоту у звичайному ланцюзі, такому як метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, трет-бутил, ізобутил, пентил, гексил, ізогексил, гептил, 4,4диметилпентил, октил, 2,2,4-триметилпентил, ноніл, децил, андецил, додецил, їхні різноманітні ізомери з розгалуженими ланцюгами, і т. п., а також групи, що містять від 1 до 4 таких замісників, як галоген, наприклад F, Вr, СІ або І чи CF3, алкокси, арил, арилокси, арил(арил) або діарил, арилалкіл, арилалкілокси, алкеніл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, циклоалкілалкілокси, аміно, гідрокси, гідроксіалкіл, ацил, гетероарил, гетероарилокси, циклогетероалкіл, арилгетероарил, арилалкоксикарбоніл, гетероарилалкіл, гетероарилалкокси, арилоксіалкіл, арилоксіарил, алкіламідо, алканоїламіно, арилкарбоніламіно, нітро, ціано, тіол, галогеналкіл, тригалогеналкіл і/або алкілтіо і/або будь-які із груп R3. Якщо не зазначено іншого, то термін "циклоалкіл", котрий використовується в даному описі відокремлено або як частина іншої групи, охоплює собою насичені або частково ненасичені (що містять 1 або 2 подвійні зв'язки) циклічні групи вуглеводнів, які містять від 1 до 3 кілець, включаючи моноциклічний алкіл, біциклічний алкіл і трициклічний алкіл, що містять в цілому від 3 до 20 атомів вуглецю, переважно від 3 до 10 атомів вуглецю, що утворюють кільця, і які можуть бути злиті з 1 або 2 ароматичними кільцями, як описано для арилу, включаючи циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклодецил і циклододецил, циклогексеніл, серед котрих будь-яка група може бути заміщена 1-4 замісниками, такими, як галоген, алкіл, алкокси, гідрокси, арил, арилокси, арилалкіл, циклоалкіл, алкіламідо, алканоїламіно, оксо, ацил, арилкарбоніламіно, аміно, нітро, ціано, тіол і/або алкілтіо і/або будь-які із замісників алкілу. Термін "циклоалкеніл", котрий використовується в даному описі відокремлено або як частина іншої групи, стосується циклічних вуглеводнів, що містять від 3 до 12 атомів вуглецю, переважно від 5 до 10 атомів вуглецю і 1 або 2 подвійні зв'язки. До числа типових циклоалкенільних груп належать циклопентеніл, циклогексеніл, циклогептеніл, циклооктеніл, циклогексадієніл і циклогептадієніл, котрі в разі потреби можуть бути заміщені, як визначено для циклоалкілу. Використовуваний тут термін "циклоалкілен" означає "циклоалкільну" груп у, що містить вільні зв'язки і, таким чином, являє собою зв'язуючу груп у, таку, як і т. п., яка в разі потреби може бути заміщеною згідно з визначеним вище для "циклоалкілу". Термін "алканоїл", котрий використовується в даному описі відокремлено або як частина іншої групи, означає алкіл, зв'язаний з карбонільною групою. Якщо не зазначено іншого, то термін "нижчий алкеніл" або "алкеніл", використовуваний у даному описі відокремлено або як частина іншої групи, стосується прямоланцюгових або розгалужених радикалів, що містять від 2 до 20 атомів вуглецю, переважно від 2 до 12 атомів вуглецю, і краще - від 1 до 8 атомів вуглецю у звичайному ланцюзі, що містять від одного до шести подвійних зв'язків у звичайному ланцюзі і в разі потреби можуть містити атом кисню або азоту у звичайному ланцюзі, тобто таких, як вініл, 2-пропеніл, 3-бутеніл, 2бутеніл, 4-пентеніл, 3-пентеніл, 2-гексил, 3-гексил, 2-гептеніл, 3-гептеніл, 4-гептеніл, 3-октеніл, 3-ноненіл, 4деценіл, 3-андеценіл, 4-додеценіл, 4,8,12-тетрадекатриеніл і т. п., і які в разі потреби можуть бути заміщені 1-4 замісниками, а саме галогеном, галогеналкілом, алкілом, алкокси, алкенілом, алкінілом, арилом, арилалкілом, циклоалкілом, аміно, гідрокси, гетероарилом, циклогетероалкілом, алканоїламіно, алкіламідо, арилкарбоніламіно, нітро, ціано, тіолом, алкілтіо і/або будь-якими замісниками алкілу згідно з визначеним у даному описі. Якщо не зазначено іншого, то термін "нижчий алкініл" або "алкініл", котрий використовується в даному описі відокремлено або як частина іншої групи, стосується розгалужених радикалів із 2 - 20 атомів вуглецю, переважно із 2 - 12 атомів вуглецю і краще із 2 - 8 атомів вуглецю у звичайному ланцюзі, котрі містять один потрійний зв'язок у звичайному ланцюзі і в разі потреби можуть містити атом кисню або азоту у звичайному ланцюзі, тобто таких як 2-пропініл, 3-бутиніл, 2-бутиніл, 4-пентиніл, 3-пентиніл, 2-гексиніл, 3-гексиніл, 2гептиніл, 3-гептиніл, 4-гептиніл, 3-октиніл, 3-нониніл, 4-дециніл, 3-ундециніл, 4-додециніл і т. д., і котрі в разі потреби можуть бути заміщені від 1 до 4 замісниками, а саме, галогеном, галогеналкілом, алкілом, алкокси, алкенілом, алкінілом, арилом, арилалкілом, циклоалкілом, аміно, гетероарилом, циклогетероалкілом, гідрокси, алканоїламіно, алкіламідо, арилкарбоніламіно, нітро, ціано, тіолом, і/або алкілтіо, і/або будь-якими замісниками алкілу згідно з визначеним у даному описі. Терміни "арилалкеніл" і "арилалкініл", які використовуються тут відокремлено або як частина іншої групи, стосуються алкенільних і алкінільних гр уп, згідно з описаним вище, котрі мають арильний замісник. Там, де визначені вище алкільні групи мають прості зв'язки для приєднання до інших гр уп на двох різних атомах вуглецю, вони звуться "алкіленовими" групами і в разі потреби можуть бути заміщені згідно з визначеним вище для "алкілу". Там, де визначені вище алкенільні групи й алкінільні групи мають прості зв'язки для приєднання до інших груп на дво х різних атомах вуглецю, вони звуться "алкеніленовими групами" й "алкініленовими групами", відповідно, і в разі потреби можуть бути заміщені згідно з визначеним вище для "алкенілу" й "алкінілу". (СН2)х, (СН2)Х1 , (СН2)х2, (СН2)Х3 (СН2) х4 , (СН2)m і (СН2)n включають алкіленові, аленільні, алкеніленові або алкініленові групи згідно з визначеним у даному описі, кожна з яких може містити атом кисню або азоту у звичайному ланцюзі, котрий в разі потреби може містити 1, 2, або 3 замісники, включаючи алкіл, алкеніл, галоген, ціано, гідрокси, алкокси, аміно, тіоалкіл, кето, Сз-С6 циклоалкіл, алкілкарбоніламіно або алкілкарбонілокси; де алкільний замісник може бути алкіленовою частиною із 1 - 4 атомів вуглецю, котра може бути приєднана до одного або двох атомів вуглецю у гр упі (СН2)х, (СН2) х1, (СН2) х2 , (СН2) х3, (СН2)x4, (СН2) m або (СН2)n з утворенням циклоалкільної групи. До числа (СН2)х, (СН2) х1, (СН2) x2, (СН2)х3, (СН2)х4, (СН2)m, (СН2)n, алкілену, алкенілену і алкінілену належать, наприклад, Термін "галоїд" або "галоген", який використовується в даному описі відокремлено або як частина іншої групи, стосується хлору, брому, фтор у і йоду, а також CF3, серед яких переважаючими є хлор і фтор. Термін "іон металу" стосується іонів лужних металів, таких, як натрій, калій, літій, та іонів лужноземельних металів, таких, як магній і кальцій, а також цинк і алюміній. Якщо не зазначено іншого, то використовуваний тут відокремлено або як частина іншої групи термін "арил" або група де Q являє собою С, стосується моноциклічних і біциклічних ароматичних гр уп (таких, як феніл або нафтил, включаючи 1-нафтил і 2-нафтил), що містять від 6 до 10 атомів вуглецю в кільцевій частині і в разі потреби можуть містити від одного до трех додаткових кілець (таких, як арильні, циклоалкільні, гетероарильні або циклогетероалкільні кільця, злитих з карбоциклічним або гетероциклічним кільцем), наприклад, і в разі потреби можуть бути на підходящих атомах вуглецю заміщені 1, 2, або 3 групами, вибраними серед водню, галогену, галогеналкілу, алкілу, галогеналкілу, алкокси, галогеналкокси, алкенілу, трифторметилу, трифторметокси, алкінілу, циклоалкілалкілу, циклогетероалкілу, циклогетероалкілалкілу, арилу, гетероарилу, арилалкілу, арилокси, арилоксіалкілу, арилалкокси, алкоксикарбонілу, арилкарбонілу, арилалкенілу, амінокарбоніларилу, арилтіо, арилсульфінілу, арилазо, гетероарилалкілу, гетероарилалкенілу, гетероарилгетероарилу, гетероарилокси, гідрокси, нітро, ціано, аміно, заміщеної групи аміно, де група аміно містить 1 або 2 замісники (котрими є алкіл, арил або будь-які інші згадані у визначеннях арильні сполуки), тіолу, алкілтіо, арилтіо, гетероарилтіо, арилтіоалкілу, алкоксіарилтіо, алкілкарбонілу, арилкарбонілу, алкіламінокарбонілу, ариламінокарбонілу, алкоксикарбонілу, амінокарбонілу, алкілкарбонілокси, арилкарбонілокси, алкілкарбоніламіно, арилкарбоніламіно, арилсульфінілу, арилсульфінілалкілу, арилсульфоніламіно або арилсульфонамінокарбонілу і/або будь-якими замісниками алкілу, визначеними в даному описі. Якщо не зазначено іншого, то термін "нижчий алкокси", "алкокси", "арилокси" або "аралкокси", котрий використовується в даному описі відокремлено або як частина іншої групи, охоплює своїм значенням будь-які вищезазначені алкільні, аралкільні або арильні групи, зв'язані з атомом кисню. Якщо не зазначено іншого, то термін "заміщена аміногрупа", котрий використовується в даному описі відокремлено або як частина іншої групи, стосується аміногрупи, заміщеної одним або двома замісниками, котрі можуть бути однаковими або різними і, зокрема, такими, як алкіл, арил, арилалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, циклогетероалкіл, циклогетероал кіл алкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, галогеналкіл, гідроксіалкіл, алкоксіалкіл або тіоалкіл. Ці замісники можуть, у свою чергу, заміщуватися карбоновою кислотою і/або будь-якими замісниками алкілу у відповідності з визначеним вище. Крім того, замісники аміногрупи можуть бути взяті разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, і утворювати 1-піролідиніл, 1-піперидиніл, 1азепініл, 4-морфолініл, 4-тіаморфолініл, 1-піперазиніл, 4-алкіл-1-піперазиніл, 4-арилалкіл-1-піперазиніл, 4діарилалкіл-1-піперазиніл, 1-піролідиніл, 1-піперидиніл і 1-азепініл, необов'язково заміщені алкілом, алкокси, алкілтіо, галогеном, трифторметилом або гідроксигрупою. Якщо не зазначено іншого, то терміни "нижчий алкілтіо", алкілтіо", "арилтіо" й "аралкілтіо", які використовуються в даному описі відокремлено або як частина іншої групи, охоплюють своїм значенням будьякі вищезгадані алкільні, аралкільні або арильні групи, зв'язані з атомом сірки. Якщо не зазначено іншого, то терміни "нижчий алкіламіно", "алкіламіно", "ариламіно" та "арилалкіламіно", які використовуються в даному описі відокремлено або як частина іншої групи, охоплюють своїм значенням будь-які вищезгадані алкільні, арильні або арилалкільні групи, зв'язані з атомом азоту. Якщо не зазначено іншого, то термін "ацил", котрий використовується в даному описі відокремлено або як частина іншої групи, згідно з визначеним у даному описі, стосується органічного радикала, зв'язаного з карбонільною групою ; ацильними групами тут можуть бути, наприклад, будь-які R3-групп, приєднані до карбонілу, такого, як алканоїл, алкеноїл, ароїл, аралканоїл, гетероароїл, циклоалканоїл, циклогетероалканоїл і т. п. Якщо не зазначено іншого, то термін "циклогетероалкіл", котрий використовується в даному описі відокремлено або як частина іншої групи, стосується 5-, 6- або 7-членного насиченого або частково ненасиченого кільця, що містить від 1 до 2 гетероатомів, таких, як азот, кисень і/або сірка, зв'язаних з атомом вуглецю або гетероатомом, де це можливо, лінкером (СН2)р (де с приймає значення 1, 2 або 3), тобто такого, як і т. п. Зазначені вище групи можуть містити від 1 до 4 замісників, таких, як алкіл, галоген, оксо і/або будьякі замісники алкілу або арилу згідно з визначеним у даному описі. Крім того, будь-які циклогетероалкільні кільця можуть бути злиті з циклоалкільними, арильними, гетероарильними або циклогетероалкільними кільцями. Якщо не зазначено іншого, то термін "гетероарил", котрий використовується в даному описі відокремлено або як частина іншої групи, означає 5- або 6-членне ароматичне кільце, включаючи кільце де Q являє собою N, котре містить 1, 2, 3 або 4 гетероатоми, такі, як азот, кисень і сірка, і такі ж кільця, що є злитими з арильним, циклоалкільним, гетероарильним або циклогетероалкільним кільцем (наприклад, бензотіофеніл, індоліл), і включає можливі N-оксиди. У разі потреби гетероарильна група може містити від 1 до 4 будь-яких замісників алкілу або арилу, визначених вище. Гетероарильними групами тут можуть бути, наприклад: і т. п. Термін "циклогетероалкілалкіл", котрий використовується в даному описі відокремлено або як частина іншої групи, стосується циклогетероалкільних груп, визначених вище, зв'язаних через атом С або гетероатом з ланцюгом (СН2)Р. Термін "гетероарилалкіл" або "гетероарилалкеніл", котрий використовується в даному описі відокремлено або як частина іншої групи, стосується гетероарильної групи згідно з визначеним вище, зв'язаної через атом С або гетероатом з ланцюгом -(СН2)Р-, алкіленом або алкеніленом, визначеними вище. Використовуваний тут термін "полігалогеналкіл" означає "алкільну" групу, визначену вище, котра містить від 2 до 9 і переважно від 2 до 5 галоїдних замісників, таких, як F або СІ, переважно F, тобто таку, як CF3CH2, CF3 або CF3CF2CH2. Використовуваний тут термін "полігалогеналкілокси" означає групу "алкокси" або "алкілокси", що відповідає визначенню, поданому ви ще, котра містить від 2 до 9 і переважно від 2 до 5 галоїдних замісників, таких, як F або СІ, переважно F, тобто таку, як CF3CH2O, CF 3O або CF3CF 2CH2O. Використовуваний тут термін "естерні проліки" охоплює своїм значенням проліки у формі естерів, добре відомі фахівцям у даній галузі як естери карбонової та фосфорної кислот, тобто такі, як метилові, етилові, бензилові і т. п. естери. Серед інших типів R 4-естерних проліків можна назвати, наприклад, (іалканоїлоксі)алкільні групи: де Ra, Rb і Rc являють собою Н, алкіл, арил або арилалкіл; проте, RaO не може бути НО. Такими R4-естерними проліками можуть бути, наприклад, Серед інших прикладів підходящих R4-ecTepHnx проліків можна назвати де Ra може бути Н, алкіл (такий, як метил або трет-бутил), арилалкіл (такий, як бензил) або арил (такий, як феніл); Rd являє собою Н, алкіл, галоген або алкокси; Re являє собою алкіл, арил, арилалкіл або алкоксил; і n1 приймає значення 0, 1, 2. Там де сполуки зі структурою І мають кислотну форму, вони можуть утворювати фармацевтично прийнятні солі, наприклад, солі лужних металів - літію, натрію або калію, солі лужноземельних металів кальцію або магнію, а також солі цинку, алюмінію та інших катіонів, таких, як амоній, холін, діетаноламін, лізин (D або L), етилендіамін, трет-бутиламін, трет-октиламін, трис-(гідроксиметил)амінометан (TRIS), N-метил глюкозамін (NMG), триетаноламін і дегідроабіетиламін. Даним винаходом охоплюються всі стреоізомери запропонованих сполук як у формі суміші, так в чистій або практично чистій формі. Сполуки згідно з даним винаходом можуть мати асиметричні центри на будьякому атомі вуглецю, включаючи будь-який з них, що належать до R-замісників. Отже, сполуки за формулою І можуть існувати в енантіомерних або діастереомерних формах, або ж у формі їх сумішей. У процесах їх одержання як вихідні матеріали можуть використовуватися рацемати, енантіомери або діастереомери. У випадках самостійного готування діастереомерних або енантіомерних продуктів, розділяння їх може здійснюватися за допомогою звичайних методів, наприклад, хроматографії або фракційної кристалізації. Там, де бажані сполуки зі структурою І можуть використовуватися в комбінаціях з гіполіпідемічними і/або ліпідознижуючими засобами, і/або терапевтичними засобами інших типів, включаючи засоби від діабету, засоби від ожиріння, засоби зниження кров'яного тиску, інгібітори агрегатування тромбоцитів, і/або засоби від остеопорозу, вони можуть уводитися пероральним шляхом в одній узагальній лікарській формі, в окремій пероральній лікарській формі або шляхом ін'єкції. Гіполіпідемічний засіб або ліпідознижуючий засіб, котрий у разі потреби може використовуватися в комбінації із запропонованими сполуками за формулою І, може включати 1, 2, 3 і більше інгібіторів МТР, інгібіторів HMG СоА редуктази, інгібіторів скваленсинтетази, похідних фібринової кислоти, інгібіторів АСАТ, інгібіторів ліпоксигенази, інгібіторів поглинання холестерину, інгібіторів співтранспортерів здухвинного Na+ і жовчної кислоти, позитивних регуляторів LDL-рецепторної активності, секвестрантів жовчної кислоти і/або нікотинову кислоту та її по хідні. До числа інгібіторів МТР, застосовних у даному винаході, належать інгібітори МТР, описані в патентах U.S. 5,595,872, U.S. 5,739,135, U.S. 5,712,279, U.S. 5,760,246, U.S. 5,827,875, U.S. 5,885,983 і заявці на патент США за серійним № 09/175,180 від 20 жовтня 1998 p., тепер патент U.S. 5,962,440. Кращими для застосування в даному винаході є всі кращі інгібітори МТР, описані в цих патентах і заявках. До числа більш кращих інгібіторів МТР, підходящи х для застосування у відповідності з даним винаходом, входять кращі інгібітори МТР, зазначені як такі в патентах U.S. 5,739,135, 5,712,279 і U.S. 5,760,246. Найкращим інгібітором МТР є 9-[4-[4-[[2-(2,2,2-трифторетокси)бензоїл]аміно]-1-піперидиніл]бутил]-N-(2,2,2трифторетил)-9Н-фтор-9-карбоксамід: Гіполіпідемічним засобом може служити інгібітор HMG СоА редуктази, яким можуть бути, не обмежуючись лише ними: мевастатин і споріднені з ним сполуки, описані в патенті U.S. 3,983,140; ловастатин (мевінолін) і споріднені з ним сполуки, описані в патенті U.S. 4,231,938; правастатин і споріднені з ним сполуки, описані в патенті U.S. 4,346,227; симвастатин і споріднені з ним сполуки, описані в патентах U.S. 4,448,784 і 4,450,171. До числа інших інгібіторів HMG СоА редуктази, котрі можуть застосовуватися в даному винаході, належать без обмеження лише ними: флувастатин, описаний у патенті U.S. 5,354,772; аторвастатин, описаний у патентах U.S. 4,681,893, 5,273,995, 5,385,929 і 5,686,104; ітавастатин (нісвастатин (NK-104) виробництва Nissan/Sankyo), описаний у патенті U.S. 5,011,930; візастатин (ZD-4522) виробництва Shionogi-Astra/Zeneka, описаний у патенті U.S. 5,260,440, і споріднені зі статином сполуки, описані у патенті U.S. 5,753,675; піразольні аналоги похідних мевалонолактону, описані в патенті U.S. 4,613,610; інденові аналоги похідних мевалонолактону, описані в заявці WO 86/03488; 6-[2-(заміщений пірол-1-іл)-алкіл)піран-2-они та їх похідні, описані в патенті U.S. 4,647,576; дихлорацетат Сирла (Searle) SC-45355 (3-заміщена похідна пентандіонової кислоти); імідазольні аналоги мевалонолактону, описані в заявці WO 86/07054; похідні 3-карбокси-2гідроксипропанфосфонової кислоти, описані у патенті FR 2,596,393; 2,3-двозаміщені похідні піролу, фурану і тіофену, описані в заявці на Європейський патент ЕР 0221025; нафтильні аналоги мевалонолактону, описані в патенті U.S. 4,686,237; октагідронафталени, описані в патенті U.S. 4,499,289; кето-аналоги мевіноліну (ловастатин), описані описані в заявці на Європейський патент 0,142,146 А2; і похідні хіноліну та піридину, описані в патентах U.S. 5,506,219 і 5,691,322. Крім того, в патенті GB 2205837 описані сполуки фосфінової кислоти, корисні для інгібування HMG СоА редуктази і підходящі для застосування в даному винаході. До числа інгібіторів скваленсинтетази, підходящих для застосування в даному винаході, належать, без обмеження лише ними, a-фосфоносульфонати, описані в патенті U.S. 5,712,396, описані в публікації [Biller et al, J. Med. Chem., 1988, Vol. 31, No. 10, pp 1869-1871], включаючи ізопреноїд(фосфінілметил)фосфонати, а також інші відомі інгібітори скваленсинтетази, наприклад, описані в патентах U.S. 4,871,721 і 4,924,024 і в роботі [Biller, S.A., Neuenschwander, К., Ponpipom, М.М., and Poulter, C.D., Current Pharmaceutical Design, 2, 140 (1996)]. Підходящими для застосування в даному винаході інгібіторами скваленсинтетази можуть бути також терпеноїдні пірофосфати, описані в [P. Ortiz de Montellano et al, J. Med. Chem., 1977, 20, 243-249], аналог Афарнезилдифосфату й аналоги прескваленпірофосфату (PSQ-PP), описані в [Corey і Volante, J. Am. Chem. Soc, 1976, 98, 1291-1293], фосфінілфосфонати, описані в публікації [McClard, R.W. et al, J.A.C.S., 1987, 109, 5544], і циклопропани, описані в робті Капсона [Capson, T.L., PhD dissertation, June, 1987, Dept. Med. Chem. U of Utah, Abstract, Table of Contents, pp 16, 17, 40-43, 48-51, Summary]. До числа гіполіпідемічних засобів, підходящих для застосування в даному винаході, входять, без обмеження лише ними, також такі сполуки фібринової кислоти, як фенофібрат, гемфіброзил, клофібрат, безафібрат, ципрофібрат, клінофібрат і т. п., пробукол і споріднені з ним сполуки, описані в патенті U.S. 3,674,836, серед яких кращими є пробукол і гемфіброзил; секвестранти жовчної кислоти такі, як холестирамін, колестипол, DEAE-Sephadex (Secholex®, Policexide®) і холестагель (Sankyo/Geltex), a також ліпостабіл (Rhone-Poulenc), Eisai E-5050 (похідна N-заміщеного етаноламіну), іманіксил (НОЕ-402), тетрагідроліпстатин (THL), істигмастанілфосфорилхолін (SPC, Roche), аміноциклодекстрин (Tanabe Seiyoku), Ajinomoto AJ-814 (похідна азулену), мелінамід (Sumitomo), Sandoz 58-035, American Cyanamid CL-277,082 і CL-283,546 (двозаміщені сполуки сечовини), нікотинова кислота (ніацин), аспімокс, ацифран, неоміцин, р-аміносаліцилова кислота, аспірин, похідні полі(діалілметиламіну), описані в патенті U.S. 4,759,923, четвертинний амінополі(діалілдиметиламонійхлорид) та іонени, наприклад, описані в патенті U.S. 4,027,009, а також інші відомі засоби зниження рівня сироваткового холестерину. Гіполіпідемічним засобом може служити інгібітор АСАТ, описаний в роботах [Drugs of the Future 24, 9-15 (1999), (Avasimibe), "Інгібітор АСАТ, СІ-1011, є ефективним у відвертанні і регресії аортальної жирової смугастої площі у хом'яків"; Nicolosi et al, Atherosclerosis (Shannon, Irel). (1998), 137(1), 77-85, "Фармакологічний профіль FCE 27677: новий інгібітор АСАТ з потужною гіполіпідемічною активністю, опосередкованою селективним придушенням гепатичної секреції АроВ100-вмісного ліпопротеїну"; Ghiselli, Giancarlo, Cardiovasc. Drug Rev. (1998), 16(1), 16-30; "RP 73163: біодоступний алкілсульфініл-дифенілімідазольний інгібітор АСАТ"; Smith, С, et al, Bioorg. Med. Chem. Lett. (1996), 6(1), 47-50; "Інгібітори АСАТ: фізіологічні механізми гіполіпідемічної й антиатеросклеротичної активності у піддослідних тварин"; Krause et al, Editor: Ruffolo, Robert R., Jr.; Hollinger, Mannfred A., Inflammation: Mediators Pathways (1995), 173-98, Publisher: CRC, Boca Raton, Fla., "Інгібітори АСАТ: потенційні антиатеросклеротичні засоби"; Sliskovic et al, Curr. Med. Chem. (1994), 1(3), 204-25; "Інгібітори ацил-СоА:холестерол-O-ацилтрасферази (АСАТ) як гіпохолестеролемічні засоби. 6. Перший водорозчинний інгібітор АСАТ з ліпідорегуляторною активністю. Інгібітори ацилСоА:холестеролацилтрансферази (АСАТ). 7. Розробка низки заміщених N-феніл-N'-[(1фенілциклопентил)метил]сечовин з підсиленою гіпохолестеролемічною активністю"; Stout et al, Chemtracts: Org. Chem. (1995), 8(6), 359-62, або TS-962 (Taisho Pharmaceutical Co. Ltd), а також F-1394, CS-505, F-12511, HL-004, K-10085 і YIC-C8-434]. Гіполіпідемічним засобом може бути позитивний регулятор LDL-рецепторної активності, такий, як MD-700 (Taisho Pharmaceutical Co. Ltd) i LY295427 (Eli Lilly). Гіполіпідемічним засобом може бути інгібітор поглинання холестерину, в кращому варіанті -SCH48461 (езетиміб) фірми Schering-Plough, а також інгібітори, описані в [Atherosclerosis 115, 45-63 (1995); J. Med. Chem. 41, 973 (1998)]. Гіполіпідемічним засобом може бути інгібітор співтранспортера здухвинного Na+ і жовчної кислоти, наприклад, описаний в [Drugs of Future, 24, 425-430 (1999)]. Ліпідорегуляторними засобами можуть бути інгібітор білка переносу холестерилового естеру (СЕТР), наприклад, Pfizer CP 529,414, інгібітори, описані в [WO/0038722] (тобто торсетрапіб), [ЕР 818448, (Bayer)] і [ЕР 992496], засоби SC-744 і SC-795 фірми Pharmacia, а також СЕТі-1 і JTT-705. До числа інгібіторів АТР-цитратліази, підходящих для застосування в комбінації згідно з винаходом, можуть входити матеріали, описані в патенті U.S. 5,447,954. Іншими ліпідорегуляторними засобами, підходящими для застосування згідно з даним винаходом, можуть бути: фі тоестрогенні сполуки, наприклад, описані в WO 00/30665, включаючи виділений білок соєвих бобів, концентрат соєвого білка або соєве борошно, а також ізофлавон, такий, як геністеїн, даїдзеїн, гліцитеїн або еквуол, або ж фітостероли, фітостанол чи токотриєнол, описані в WO 2000/015201; інгібітор поглинання беталактамового холестерину, наприклад, описаний в ЕР 675714; позитивний HDL-регулятор, такий, як агоніст LXR, альфа-агоніст PPAR і/або агоніст FXR; дельта-агоніст PPAR (наприклад, GW-501516, [Oliver, Jr., W. R., et. al, Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 2001, 98, 5306-5311]; промотор LDL-катаболізму, наприклад, описаний в [ЕР 1022272]; інгібітор натрій-протонного обміну, наприклад, описаний в [DE 19622222]; індуктор LDL-рецептора або стероїдний глікозид, наприклад, описаний в патентах [U.S. 5,698,527 і GB 2304106]; антиоксидант, наприклад, бета-каротин, аскорбінова кислота, a-токоферол або ретинол, описані в [WO 94/15592], а також вітамін С і антигомоцистеїновий засіб, такий, як фолієва кислота, фолат, вітамін В6, вітамін В12 і вітамін Е; ізоніазид, описаний в [WO 97/35576]; інгібітор поглинання холестерину, інгібітор HMG-CoA-синтази або інгібітор ланостеролдеметилази, описані в [WO 97/48701]; -агоніст PPAR для лікування дисліпідемії; або білок1 зв'язування стеролрегуляторного елемента (SREBP-1), описаний в [WO 2000/050574], наприклад, сфінголіпід, такий, як керамід, або нейтральна сфінгомієленаза (N-SMaзa) чи її фрагмент. Цитовані вище патенти США включені в даний опис шляхом посилання. Використовувані кількості і дози зазначених засобів є такими, як зазначено в довіднику лікаря [Physician Desk Reference] і/або в цитованих вище патентах. Сполуки за формулою І згідно з винаходом вживаються в масових співвідношеннях з гіполіпідемічним засобом (там, де він використовується) в межах, приблизно, від 500:1 до 1:500 і переважно від 100: 1 до 1:100. Доза препарату повинна ретельно добиратися відповідно до віку, маси тіла і стану пацієнта з урахуванням, крім того, способу введення, лікарської форми, режиму прийому і бажаного результату лікування. Дози і кількості гіполіпідемічного засобу в складі препарату описані в цитованих ви ще патентах і заявках. Дози і кількості іншого гіполіпідемічного засобу в складі препарату зазначені в останньому виданні довідника лікаря [Physicians' Desk Reference]. У випадку перорального введення задовільний результат може бути отриманий при застосуванні інгібітору МТР у кількості, приблизно, від 0,01мг до 500мг, переважно від 0,1мг до 100мг, від одного до чотирьох разів на день. У кращому варіанті пероральна лікарська форма в таблетках або капсулах містить інгібітор МТР у кількості, приблизно, від 1 до 500мг, краще - від 2мг до 400мг, і ще краще - від 5мг до 250мг, при прийомі від одного до чотирьох разів на день. У випадку перорального введення задовільний результат може бути отриманий при використанні такого інгібітору HMG Со А-редуктази, наприклад, як правастатин, ловастатин, симвастатин, аторвастатин, флуваста тин або розувастатин в дозах згідно з довідником [Physician Desk Reference], а саме в межах, приблизно, від 1мг до 2000мг і переважно від 4мг до 200 мг. Інгібітор скваленсинтетази може застосовуватися в кількостях, приблизно, від 10мг до 2000мг і переважно від 25мг до 200 мг. У кращому варіанті пероральна лікарська форма в таблетках або капсулах містить інгібітор HMG СоАредуктази в кількості, приблизно, від 0,1мг до 100мг, краще - від 0,5мг до 80мг, і ще краще - від 1мг до 40 мг. У кращому варіанті пероральна лікарська форма в таблетках або капсулах містить інгібітор