Сіль піперазину та спосіб її одержання

Реферат: Винахід стосується нової сполуки - моногідрату дигідрохлориду тpaнс-N-{4-{2-[4-(2,3дихлорфеніл)піперазин-1-іл]етил}циклогексиламіну і способу одержання моногідрату дигідрохлориду транс-N-{4-{2-[4-(2,3-дихлорфеніл)піперазин-1-іл]етил}циклогексиламіну, при цьому вказаний спосіб включає стадії: a) взаємодії ефіру транс-2-{1-[4-(N-трет-бутоксикарбоніл)аміно]циклогексил}оцтової кислоти з боргідридом натрію і трихлоридом алюмінію із одержанням транс-2-{1-[4-(N-третбутоксикарбоніл)аміно]циклогексил}етанолу; b) взаємодії одержаного транс-2-{1-[4-(N-трет-бутоксикарбоніл)аміно]циклогексил}етанолу з хлоридом метансульфокислоти у присутності кислотозв'язуючого реагенту з одержанням транс2-{1-[4-(N-трет-бутоксикарбоніл)аміно]циклогексил}етилметансульфонату; c) взаємодії одержаного транс-2-{1-[4-(N-третбутоксикарбоніл)аміно]циклогексил}етилметансульфонату з 2,3-дихлорфенілпіперазином у присутності кислотозв'язуючого реагенту з одержанням транс-N-трет-бутоксикарбоніл-4-{2-[4(2,3-дихлорфеніл)піперазин-1-іл]етил}циклогексиламіну; d) нагрівання одержаного транс-N-трет-бутоксикарбоніл-4-{2-[4-(2,3-дихлорфеніл)піперазин-1іл]етил}циклогексиламіну до температури 40-100 °C в суміші водний розчин соляної кислоти/метанол з одержанням моногідрату дигідрохлориду транс-N-{4-{2-[4-(2,3дихлорфеніл)піперазин-1-іл]етил}циклогексиламіну. UA 104163 C2 (12) UA 104163 C2 UA 104163 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Галузь техніки, до якої належить винахід Даний винахід відноситься до нової сполуки - моногідрату дигідрохлориду транс{4-{2-[4-(2,3дихлорфеніл)піперазину-1-іл]етилу}циклогексиламіну й способу її одержання. Попередній рівень техніки Моногідрат дигідрохлориду транс{4-{2-[4-(2,3-дихлорфеніл)піперазин-1іл]етил}циклогексиламіну згідно з даним винаходом є ключовим проміжним продуктом для одержання низки сполук, активних відносно рецепторів D3/D2. Аналогічні сполуки були розкриті в описах до патентів Угорщини № Р0103988 і Р0302451, а також в роботі Bioorg. Med. Chem. Lett. EN; 7; 18; 1997 2403-2408. В описі до патенту Угорщини № Р0103988 розкрита схема реакцій для одержання дигідрохлориду транс{4-{2-[4-(2,3-дихлорфеніл)піперазин-1-іл]етил}циклогексиламіну. Згідно із способом одержання, описаним у прикладі 1,2,3-дихлорфенілпіперазин і транс-2-{1-[4-(N-тpeтбyтoкcикapбoнiл)aмiнo]циклoгeкcил}aцeтaльдeгiд розчиняють у дихлорметані й поєднують у присутності триацетоксиборгідриду натрію для одержання третинного бутилового ефіру трансN-{4-{2-[4-(2,3-дихлорфеніл)піперазин-1-іл]етил}циклогексил}карбамінової кислоти. Потім в етилацетаті захисну групу видаляють соляною кислотою за способом, описаним у прикладі 2. Не наведені дані щодо виходу ні третинного бутилового ефіру транс-N-{4-{2-[4-(2,3дихлорфеніл)-піперазин-1-іл]етил}циклогексил}карбамінової кислоти, ані дигідрохлориду тpaнcN-{4-{2-[4-(2,3-дихлорфеніл)піперазин-1-іл]етил}циклогексил}аміну. Недолік вказаного вище способу полягає в тому, що при одержанні транс-2-{1-[4-(N-третбутоксикарбоніл)аміно]циклогексил}ацетальдегіду з відповідного ефіру транс-2-{1-[4-(Nтретбутоксикарбоніл)аміно]циклогексил}оцтової кислоти взаємодію можна здійснювати при температурі нижче 70 °C і лише з 55 %-им виходом (Stemp et al. J. Med. Chem. 2000. Vol. 43, No. 9, p. 7878-7885). Проте використання вказаної вище робочої температури і дуже небезпечного діізобутилалюмінійгідриду має на увазі технологічні проблеми в промисловому масштабі, отже, взаємодію можна здійснювати лише в спеціальному устаткуванні й у жорстких умовах. Спосіб, розкритий у вказаній вище роботі Bioorg. Med. Chem. Lett. EN; 7; 18; 1997 2403-2408, складається з восьми стадій реакції і сполуки згадуються лише загалом, без всяких відмітних ознак. Восьмистадійний спосіб здається складним, дорогим і небезпечним, особливо при здійсненні в промисловому масштабі. Мета авторів полягала в розробці безпечного й легко керованого в промисловому масштабі способу одержання ключового проміжного продукту транс-N-{4-{2-[4-(2,3дихлорфеніл)піперазин-1-іл]етил}циклогексиламіну, яким дану сполуку можна одержати з хорошим виходом за допомогою простих стадій реакції без використання спеціального устаткування і жорстких умов. Суть винаходу В межах наявних відомостей автори несподівано виявили, що, виходячи з ефіру транс-2-{1(4-N-[трет-бутоксикарбоніл]аміно)циклогексил}оцтової кислоти й використовуючи економічний спосіб згідно з даним винаходом, можна одержувати моногідрат дигідрохлориду транс-4-{2-[4(2,3-дихлорфенілпіперазин-1-іл]етил}циклогексиламіну з високою мірою чистоти в промисловому масштабі за допомогою чотирьох легких в здійсненні й економічних стадій синтезу, й усі вказані стадії можна здійснювати з хорошими виходами. На першій стадії реакції ефір транс-2-{1-(4-[N-третбутоксикарбоніл]аміно)циклогексил}оцтової кислоти кількісно перетворюють на транс-2-{1-[4-(Nтрет-бутоксикарбоніл)аміно]циклогексил}етиловий спирт при використанні боргідриду натрію й трихлориду алюмінію. На наступній стадії реакції транс-2-{1-[4-(N-третбутоксикарбоніл)аміно]циклогексил} етиловий спирт, одержаний на стадії 1, піддають взаємодії з метансульфохлоридом із одержанням мезилового ефіру, потім мезиловий ефір піддають взаємодії з 2,3-дихлорфенілпіперазином у присутності кислотозв'язуючого реагенту. На останній стадії в нескладних умовах реакції захисну групу видаляють у суміші вода/соляна кислота/метанол при температурі 40-100 °C з одержанням моногідрату дигідрохлориду трансN[-{4-{2-[4-(2,3-дихлорфеніл)піперазин-1-іл]етил}циклогексиламіну дуже високої міри чистоти і з хорошим виходом. Здійснення винаходу На першій стадії реакції ефір транс-2-{1-[4-(N-третбутоксикарбоніл)аміно]циклогексил}оцтової кислоти перетворюють на транс-2-{1-[4-(N-третбутоксикарбоніл)аміно]циклогексил}етиловий спирт. Фахівцям у даній галузі техніки добре відомо, що вказану вище взаємодію можна здійснювати лише при низькій температурі (-40 °C) і у присутності дуже небезпечного алюмогідриду літію. В ході експериментів автори несподівано 1 UA 104163 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 виявили, що при здійсненні реакції в середовищі простого ефіру як розчинника, наприклад у ТГФ, при температурі 0-30 °C, переважно при температурі 5-25 °C, у присутності боргідриду натрію й трихлориду алюмінію, транс-2-{1-[4-(N-трет-бутоксикарбоніл)аміно]циклогексил} етиловий спирт одержують майже з кількісним виходом. На другій стадії реакції транс-2-{1-[4-(N-трет-бутоксикарбоніл)аміно]циклогексил}етиловий спирт, одержаний на стадії 1, у присутності кислотозв'язуючого реагенту обробляють метансульфохлоридом для одержання мезилового ефіру. Необов'язково, взаємодію можна здійснювати без виділення початкового транс-2-{1-[4-(N-третбутоксикарбоніл)аміно]циклогексил}етилового спирту. Відповідні кислотозв'язуючі реагенти, які можна використовувати на даній стадії реакції, включають інертні органічні основи, переважно інертні органічні аміни, переважніше триетиламін. Відповідні розчинники, які можна використовувати, включають інертні розчинники, що не змішуються з водою, наприклад толуол, дихлорметан, хлорбензол або ксилол, переважно дихлорметан. Вихід реакції є майже кількісним. На наступній стадії транс-2-{1-[4-(N-третбутоксикарбоніл)аміно]циклогексил}етилметансульфонат піддають взаємодії з 2,3дихлорфенілпіперазином у присутності кислотозв'язуючого реагенту для одержання третбутилового ефіру транс-{4-[2-[4-(2,3-дихлорфеніл)піперазин-1-іл]етил]циклогексил}карбамінової кислоти. Необов'язково реакцію можна здійснювати без виділення початкового транс-2-{1-[4-(Nтрет-бутоксикарбоніл) аміно]циклогексил}етилметансульфонату. Як кислотозв'язуючий реагент використовують лужні основи, наприклад карбонати лужних металів, переважно карбонат калію. Відповідні розчинники, які можна використовувати на даній стадії реакції, включають інертні розчинники, що не змішуються з водою, наприклад толуол, дихлорметан, хлорбензол або ксилол, переважно дихлорметан. Вихід складає вище 80 %. У переважному варіанті здійснення винаходу три вказані вище стадії реакції скорочують до однієї стадії і здійснюють взаємодію в одній реакційній судині без виділення проміжних сполук. В даному випадку немає жодної необхідності в очищенні устаткування на дорогих стадіях виділення. Отже, загальний вихід складає вище 70 % з розрахунку на сировину, збільшуючи таким чином економічну ефективність способу. На останній стадії реакції захисну N-трет-бутоксикарбонільну групу видаляють в суміші водного розчину соляної кислоти й метанолу при температурі 40-400 °C, переважно при температурі 45-50 °C, з одержанням кристалічного продукту, який виявляється новою формою транс-N-{4-{2-[4-(2,3-дихлорфеніл)піперазин-1-іл]етил}циклогексил}аміну моногідратом дигідрохлориду даної сполуки. Автори несподівано виявили, що при здійсненні взаємодії у присутності води одержують моногідрат дигідрохлориду транс-N-{4-{2-[4-(2,3дихлорфеніл)піперазин-1-іл]етил}циклогексил}аміну майже кількісно, високої міри чистоти і з виходом вище 99 %. Винахід ілюструється наступними прикладами, що не мають обмежуючого характеру. Приклад 1 Одержання ефіру транс-2-{1-[4-(N-трет-бутоксикарбоніл)аміно]циклогексил}оцтової кислоти У чотиригорлу колбу ємкістю 500 мл поміщають 40 г (0,18 моль) етилового ефіру транс-2-[1(4-аміно]циклогексил)оцтової кислоти і 160 млдихлорметану, потім додають 18,2 г (0,18 моль) триетиламіну. Одержану реакційну суміш охолоджують до температури 5-10 °C, потім при перемішуванні додають розчин 40,0 г (0,18 моль) ди(трет-бутил)дикарбонату в 100 мл дихлорметану протягом 1 години в атмосфері азоту. Потім реакційній суміші дають нагрітися до кімнатної температури й перемішують протягом взаємодії. Після закінчення реакції додають 100 г 5 %-го водного розчину карбонату натрію й розділяють фази. Органічний шар промивають 50 мл води, після розділення сушать органічний шар над Na2SO4 і випаровують фільтрат у вакуумі до об'єму 40 мл. Одержану густу кристалічну суспензію виливають на пластину й сушать під інфрачервоною лампою при температурі до 35 °C. Таким чином одержано 47,9 г сполуки, вказаної в заголовку. Вихід: 93 %. Температура плавлення: 73-74 °C. Приклад 2 Одержання транс-2-{1-[4-(N-трет-бутоксикарбоніл)аміно]циклогексил}етанолу У чотиригорлу колбу ємкістю 500 мл поміщають 40 г (0,18 моль) гідрохлориду етилового ефіру транс-2-[1-(4-аміно]циклогексил)оцтової кислоти і 160 мл дихлорметану. До одержаної суспензії додають 18,2 г (0,18 моль) триетиламіну. Реакційну суміш охолоджують до температури 8-10 °C і додають при перемішуванні розчин 40,0 г (0,185 моль) ди(третбутил)дикарбонату в 100 мл дихлорметану протягом 1 години в атмосфері азоту. Потім 2 UA 104163 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 реакційній суміші дають нагрітися до температури 22-25 °C і перемішують протягом взаємодії. Після закінчення реакції додають 100 г 5 %-го водного розчину карбонату натрію й розділяють фази. Органічний шар екстрагують додаванням 50 мл води, після розділення органічний шар сушать над Na2SO4 і випаровують фільтрат у вакуумі. Одержаний етиловий ефір транс-2-{1-[4(N-трет-бутоксикарбоніл)аміно]циклогексил}оцтової кислоти розчиняють у 460 мл тетрагідрофурану, потім в атмосфері азоту додають 13,68 г (0,36 моль) боргідриду натрію при 25 °C. При перемішуванні до реакційної суміші додають по краплях розчин 24,0 г (0,18 моль) хлориду алюмінію в 250 мл абс. тетрагідрофурану в атмосфері азоту при температурі 18-22 °C протягом 1 години, після чого суміш перемішують протягом 2 додаткових годин. Після закінчення реакції суміш охолоджують до температури 5-10 °C і додають 650 мл води і 600 мл толуолу. Потім рівень рН встановлюють рівним 3-4 додаванням 40-45 мл концентрованої соляної кислоти й продовжують перемішування при температурі 20-25 °C протягом 1 години. Розділяють фази, водний шар екстрагують додаванням 50 мл толуолу, промивають об'єднані органічні шари 3 × 150 мл води й сушать у вакуумі. Таким чином одержано 41,1 г сполуки, вказаної в заголовку. Вихід: 94 %. Температура плавлення: 101-103 °C. Приклад 3 Одержання транс-2-{1-[4-(N-трет-бутоксикарбоніл)аміно]циклогексил}етилметансульфонату 37 г (0,15 моль) транс-2-{1-[4-(N-трет-бутоксикарбоніл)аміно]циклогексил}етанолу розчиняють при перемішуванні в 360 мл дихлорметану при температурі 20-25 °C і додають 19,6 г (0,19 моль) триетиламіну. Одержаний розчин охолоджують до температури 0-5 °C і додають по краплях розчин 40,0 г (0,185 моль) ди(трет-бутил)дикарбонату в 100 мл дихлорметану протягом 1 години. Потім продовжують перемішування протягом 1 додаткової години, при цьому зберігають температуру 0-5 °C, а рівень рН підтримують рівним 8-9 додаванням триетиламіну. Після закінчення реакції додають 450 мл води й після перемішування протягом 15 хвилин розділяють фази. Водну фазу екстрагують додаванням 30 мл дихлорметану, потім об'єднані органічні фази промивають 3 × 300 мл води й випаровують у вакуумі дихлорметановий розчин. Таким чином одержано 46,2 г сполуки, вказаної в заголовку. Вихід: 90 %. Температура плавлення: 112-113 °C. Приклад 4 Одержання транс-N-трет-бутоксикарбоніл-4-{2-[4-(2,3-дихлорфеніл)піперазин-1іл]етил}циклогексиламіну 48 г (0,15 моль) транс-2-{1-[4-(N-третбутоксикарбоніл)аміно]циклогексил}етилметансульфонату суспендують у 800 мл ацетонітрилу. До одержаної суспензії додають 75 г (0,28 моль) гідрохлориду 1-(2,3-дихлорфеніл)піперазину і 71,8 г (0,56 моль) карбонату калію, кип'ятять реакційну суміш із зворотним холодильником при перемішуванні протягом 15-17 годин. Після закінчення реакції суміш охолоджують до температури 45-50 °C і додають 900 мл води. При перемішуванні охолоджують до кімнатної температури і продовжують перемішування протягом додаткових 1,5 годин. Виділений продукт фільтрують і промивають водою до нейтрального рівня рН. Потім додають розчин 400 мл води і 7 мл концентрованої соляної кислоти, перемішують суміш протягом 2 годин при температурі 2025 °C і фільтрують, після чого промивають 15-20 мл води. До одержаного сирого продукту додають 540 мл ацетонітрилу й кип'ятять реакційну суміш із зворотним холодильником при перемішуванні протягом 15 хвилин. Охолоджують суміш до температури 0-5 °C і продовжують перемішування протягом 1 години, при цьому зберігають температуру на даному рівні. Осаджений продукт фільтрують, промивають 10 мл холодного ацетонітрилу й сушать. Таким чином одержано 54,7 г сполуки, вказаної в заголовку. Вихід: 80 %. Температура плавлення: 150-154 °C. Приклад 5 Одержання транс-N-трет-бутоксикарбоніл-4-{2-[4-(2,3-дихлорфеніл)піперазин-1іл]етил}циклогексиламіну У чотиригорлу круглодонну колбу ємкістю 1 л поміщають 42,9 г (0,15 моль) етилового ефіру транс-2-{1-[4-(N-трет-бутоксикарбоніл)аміно]циклогексил}оцтової кислоти і 400 мл тетрагідрофурану й до одержаного розчину в атмосфері азоту додають 11,4 г (0,3 моль) боргідриду натрію при температурі 25 °C. До перемішуваної реакційної суміші в атмосфері азоту додають по краплях розчин 20,0 г (0,15 моль) хлориду алюмінію в 225 мл абс. тетрагідрофурану 3 UA 104163 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 при температурі 18-22 °C протягом 1 години, потім продовжують перемішування протягом 2 додаткових годин. Після закінчення реакції суміш охолоджують до температури 5-10 °C і додають 650 мл води, а потім 450 мл толуолу і встановлюють рівень рН рівним 3-4 додаванням 30-40 мл концентрованої соляної кислоти. Продовжують перемішування протягом 1 години при температурі 20-25 °C. Розділяють фази, водний шар екстрагують додаванням 50 мл толуолу, промивають об'єднані органічні шари 3 × 150 мл води і випаровують у вакуумі до об'єму близько 50 мл. До концентрованого перемішуваного розчину додають 360 мл дихлорметану і 19,6 г (0,19 моль) триетиламіну при температурі 20-20 °C. Потім розчин охолоджують до температури 0-5 °C, додають по краплях розчин 19,7 г (0,17 моль) метансульфохлориду в 90 мл дихлорметану протягом 1 години й перемішують реакційну суміш протягом 1 додаткової години. Рівень рН підтримують рівним 8-9 додаванням триетиламіну. Після закінчення реакції додають 450 мл води і перемішують суміш протягом 15 хвилин, потім розділяють фази. Водний шар екстрагують додаванням 30 мл дихлорметану, потім об'єднані органічні шари промивають 3 × 300 мл води. Дихлорметановий розчин випаровують у вакуумі до об'єму близько 70 мл, потім додають 900 мл ацетонітрилу і відганяють у вакуумі близько 80-100 мл розчинника. Одержаний залишок охолоджують до температури 20-25 °C і додають 75 г (0,28 моль) гідрохлориду 1-(2,3дихлорфеніл)піперазину і 71,8 г (0,56 моль) карбонату калію, потім суміш кип'ятять із зворотним холодильником при перемішуванні протягом 15-16 годин. Після закінчення реакції суміш охолоджують до температури 45-50 °C і додають 900 мл води, потім перемішувану суміш охолоджують до кімнатної температури. Продовжують перемішування протягом 1,5 додаткових годин, протягом яких температуру підтримують на даному рівні. Одержаний продукт відфільтровують і промивають водою до нейтрального рівня рН, потім додають розчин 400 мл води і 7 мл концентрованої соляної кислоти. Після перемішування при температурі 20-25 °C протягом 2 годин одержаний продукт фільтрують і промивають водою. До одержаного сирого продукту додають 540 мл ацетонітрилу й одержану суміш кип'ятять із зворотним холодильником при перемішуванні протягом 15 хвилин, потім охолоджують до температури 0-5 °C. Продовжують перемішування протягом ще 1 години при температурі 0-5 °C. Осаджений продукт відфільтровують, промивають 10 мл холодного ацетонітрилу й потім сушать. Таким чином одержано 51,3 г сполуки, вказаної в заголовку. Вихід: 75 %. Температура плавлення: 150-154 °C. Приклад 6 Одержання транс-N-трет-бутоксикарбоніл-4-{2-[4-(2,3-дихлорфеніл)піперазин-1іл]етил}циклогексил аміну У чотиригорлу круглодонну колбу ємкістю 500 мл поміщають 40 г (0,18 моль) гідрохлориду етилового ефіру транс-2-[1-(4-аміноциклогексил)оцтової кислоти і 160 мл дихлорметану й до одержаної суспензії додають 18,2 г (0,18 моль) триетиламіну. Одержану суміш охолоджують до температури 0-10 °C і в атмосфері азоту додають при перемішуванні розчин 40,0 г (0,185 моль) ди(трет-бутил)дикарбонату в 100 мл дихлорметану протягом однієї години. Потім реакційній суміші дають нагрітися до температури 20-25 °C і продовжують перемішування в ході реакції. Після закінчення реакції додають 100 г 5 %-го водного розчину карбонату натрію, потім розділяють фази. Органічний шар екстрагують додаванням 50 мл води й після виділення сушать органічний шар над Na2SO4, а розчинник видаляють у вакуумі. Одержаний етиловий ефір транс-2-{1-[N-трет-бутоксикарбоніл)аміно]циклогексил}оцтової кислоти розчиняють у 468 мл тетрагідрофурану, потім в атмосфері азоту додають 13,68 г (0,36 моль) боргідриду натрію при температурі 25 °C. До перемішуваноїреакційної суміші по краплях додають розчин 24,0 г (0,18 моль) хлориду алюмінію в 270 мл абсолютного тетрагідрофурану протягом 1 години при температурі 18-22 °C і продовжують перемішування протягом близько 2 годин. Потім реакційну суміш охолоджують до температури 5-10 °C і додають 650 мл води і 600 мл толуолу, рівень рН встановлюють рівним 3-4 додаванням концентрованої соляної кислоти. Після перемішування протягом 1 години при температурі 2025 °C фази розділяють і екстрагують водний шар додаванням 50 мл толуолу. Об'єднані органічні шари промивають 3 × 150 мл води і випаровують суміш у вакуумі до об'єму 60 мл. До концентрованого перемішуваного розчину додають 430 мл дихлорметану і 23,5 г (0,23 моль) триетиламіну при температурі 20-25 °C. Одержаний розчин охолоджують до температури 0-5 °C і додають по краплях розчин 23,6 г (0,2 моль) метансульфохлориду в 110 мл дихлорметану протягом 1 години. Реакційну суміш перемішують протягом 1 години при температурі 0-5 °C. Рівень рН підтримують рівним 8-9 додаванням триетиламіну. Після закінчення реакції додають 500 мл води і перемішують суміш протягом 15 хвилин, потім розділяють фази. Водний шар екстрагують додаванням 50 мл води й об'єднані органічні шари промивають 3 × 300 мл води. 4 UA 104163 C2 5 10 15 20 25 30 Дихлорметановий розчин випаровують у вакуумі до об'єму близько 80 мл і додають 1 л ацетонітрилу, потім відганяють у вакуумі близько 80-100 мл розчинника. Одержану суміш охолоджують до температури 20-25 °C і додають 80 г (0,3 моль) 1-(2,3-дихлорфеніл)піперазину і 82,8 г (0,6 моль) карбонату калію. Реакційну суміш кип'ятять із зворотним холодильником при перемішуванні протягом 15-17 годин. Потім суміш охолоджують до 45-50 °C, додають 1 л води при перемішуванні, суміш охолоджують до кімнатної температури й продовжують перемішування протягом додаткових 1,5 годин. Осаджений продукт фільтрують, промивають водою до нейтрального рівня рН і додають розчин 400 мл води і 7 мл концентрованої соляної кислоти. Одержану суміш перемішують протягом 2 годин при температурі 20-25 °C, продукт фільтрують і промивають водою. До одержаного сирого продукту додають 600 мл ацетонітрилу й кип'ятять суміш із зворотним холодильником при перемішуванні протягом 15 хвилин, потім охолоджують до 0-5 °C і продовжують перемішування протягом 1 додаткової години. Осаджений продукт фільтрують, промивають 10 мл холодного ацетонітрилу й сушать. Таким чином одержано 57,5 г сполуки, вказаної в заголовку. Вихід: 70 %. Температура плавлення: 150-154 °C. Приклад 7 Одержання моногідрату дигідрохлориду транс-4-{2-[(2,3-дихлорфеніл)піперазин-1іл]етил}циклогексиламіну У тригорлу круглодонну колбу ємкістю 500 мл поміщають 22 г (0,05 моль) транс-N-третбутоксикарбоніл-4-{2-[4-(2,3-дихлорфеніл)піперазин-1-іл]етил}циклогексиламіну і 150 мл етанолу. До перемішуваної суміші додають розчин 37,2 мл концентрованої соляної кислоти в 113 мл води, нагрівають суміш до температури 45-50 °C і продовжують перемішування протягом 2 годин при тій самій температурі. Після закінчення реакції відганяють 120-140 мл водного метанолу, при перемішуванні охолоджують одержану суміш до кімнатної температури й додатково до температури 5-10 °C і продовжують перемішування протягом 1 години при тій самій температурі. Осаджений продукт фільтрують і сушать. Таким чином одержано 21,5 г сполуки, вказаної в заголовку. Вихід: 94 %. Температура плавлення: вище 310 °C (розкладається). ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 35 40 45 50 55 1. Моногідрат дигідрохлориду транс-N-{4-{2-[4-(2,3-дихлорфеніл)піперазин-1іл]етил}циклогексиламіну. 2. Спосіб одержання моногідрату дигідрохлориду транс-N-{4-{2-[4-(2,3-дихлорфеніл)піперазин-1іл]етил}циклогексиламіну, який відрізняється тим, що a) ефір транс-2-{1-[4-(N-трет-бутоксикарбоніл)аміно]циклогексил}оцтової кислоти піддають взаємодії з боргідридом натрію і трихлоридом алюмінію з одержанням транс-2-{1-[4-(N-третбутоксикарбоніл)аміно]циклогексил}етанолу; b) одержаний транс-2-{1-[4-(N-трет-бутоксикарбоніл)аміно]циклогексил}етанол піддають взаємодії з хлоридом метансульфонової кислоти у присутності кислотозв'язуючого реагенту з одержанням транс-2-{1-[4-(N-трет-бутоксикарбоніл)аміно]циклогексил}етилметансульфонату; c) одержаний транс-2-{1-[4-(N-трет-бутоксикарбоніл)аміно]циклогексил}етилметансульфонат піддають взаємодії з 2,3-дихлорфенілпіперазином у присутності кислотозв'язуючого реагенту з одержанням транс-N-трет-бутоксикарбоніл-4-{2-[4-(2,3-дихлорфеніл)піперазин-1іл]етил}циклогексиламіну; d) одержаний транс-N-трет-бутоксикарбоніл-4-{2-[4-(2,3-дихлорфеніл)піперазин-1іл]етил}циклогексиламін нагрівають до температури 40-100 °C в суміші водний розчин соляної кислоти/метанол з одержанням моногідрату дигідрохлориду транс-N-{4-{2-[4-(2,3дихлорфеніл)піперазин-1-іл]етил}циклогексиламіну. 3. Спосіб за п. 2, який відрізняється тим, що стадії а) і b) здійснюють без виділення одержаних проміжних сполук. 4. Спосіб за п. 2, який відрізняється тим, що на стадії b) як кислотозв'язуючий реагент використовують органічні аміни. 5. Спосіб за п. 4, який відрізняється тим, що на стадії b) як кислотозв'язуючий реагент використовують триетиламін. 6. Спосіб за п. 2, який відрізняється тим, що на стадії с) як кислотозв'язуючий реагент використовують карбонат лужного металу. 5 UA 104163 C2 7. Спосіб за п. 2, який відрізняється тим, що на стадії d) нагрівання здійснюють при температурі 45-50 °C. Комп’ютерна верстка Л. Ціхановська Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 6