Спосіб розділення 4-[4-(диметиламіно)-1-(4′-фторфеніл)-1-гідроксибутил]-3-(гідроксиметил)-бензонітрилу у вигляді рацемічної або нерацемічної суміші енантіомерів на окремі енантіомери

1. Спосіб розділення 4-[4-(диметиламіно)-1-(4'фторфеніл)-1-гідроксибутил]-3-(гідроксиметил)бензонітрилу у вигляді рацемічної або нерацемічної суміші енантіомерів на окремі енантіомери, який включає стадію фракційної кристалізації 4-[4(диметиламіно)-1-(4'-фторфеніл)-1-гідроксибутил]3-(гідроксиметил)-бензонітрилу у формі солі з (+)(S,S)- або (-)-(R,R)-енантіомером О,О'-ди-nтолуоїл-винної кислоти, який відрізняється тим, що фракційну кристалізацію здійснюють в системі розчинників, яка включає 1-пропанол, етанол або ацетонітрил. 2. Спосіб за п.1, який відрізняється тим, що на 1 моль 4-[4-(диметиламіно)-1-(4'-фторфеніл)-1гідроксибутил]-3-(гідроксиметил)-бензонітрилу використовують не більше 1 моль, особливо не більше 0,5 моль (+)-(S,S)- або (-)-(R,R)енантіомера О,О'-ди-n-толуоїл-винної кислоти. 3. Спосіб за п.1 або 2, який відрізняється тим, що використовують (+)-О,О'-ди-n-толуоїл-(S,S)-винну кислоту. 4. Спосіб за п.1 або 2, який відрізняється тим, що використовують (-)-О,О'-ди-n-толуоїл-(R,R)-винну кислоту. 5. Спосіб за будь-яким з пп.1-4, який відрізняється тим, що головним компонентом системи розчинників є 1-пропанол. 6. Спосіб за будь-яким з пп.1-4, який відрізняється тим, що головним компонентом системи розчинників є етанол. 7. Спосіб за будь-яким з пп.1-4, який відрізняється тим, що головним компонентом системи розчинників є ацетонітрил. 8. Спосіб за будь-яким з пп.1-7, який відрізняється тим, що система розчинників включає один або 2 (19) 1 3 41919 4 16. Спосіб за будь-яким з пп.1-15, який відрізняється тим, що осаджену сіль відокремлюють від маточного розчину протягом 8 годин після початку осадження. 17. Спосіб за будь-яким з пп.1-16, який відрізняється тим, що відокремлену сіль промивають протягом 4 годин. 18. Спосіб за будь-яким з пп.1-17, який відрізняється тим, що відокремлену сіль повторно су спендують або перекристалізовують один або більше разів в системі розчинників, яка включає 1пропанол або етанол, шляхом нагрівання до температури в діапазоні від 30°С до температури кипіння розчинника, конкретніше від 40°С до 60°С, з подальшим охолоджуванням до температури в діапазоні від 0°С до 40°С. Корисна модель відноситься до способу розділення 4-[4-(диметиламіно)-1-(4'-фторфеніл)-1гідроксибутил]-3-(гідроксиметил)-бензонітрилу у вигляді рацемічної або нерацемічної суміші енантіомерів на окремі енантіомери, що використовується, зокрема, у способі одержання відомого антидепресанту есциталопраму. Есциталопрам - відомий антидепресивний лікарський засіб, який має наступну структуру: спосіб одержання кристалів з хорошими фільтрувальними властивостями. Це приводить до набагато кращих властивостей щодо дренування і зменшених термінів фільтрації, що має важливе значення при великомасштабному виробництві. Типові терміни фільтрації для партії промислового масштабу складають декілька годин або менше. Цей спосіб відділення може бути використаний у виробництві есциталопраму. Один аспект корисної моделі відноситься до способу розділення 4-[4-(диметиламіно)-1-(4'фторфеніл)-1-гідроксибутил]-3-(гідроксиметил)бензонітрилу у формі рацемічної або нерацемічної суміші енантіомерів на окремі енантіомери, причому вказаний спосіб включає стадію фракційної кристалізації 4-[4-(диметиламіно)-1-(4'фторфеніл)-1-гідроксибутил]-3-(гідроксиметил)бензонітрилу у формі солі з (+)-(S,S)- або (-)-(R,R)енантіомером О,О'-ди-n-толуоїл-винної кислоти в системі розчинників, яка включає 1-пропанол, етанол або ацетонітрил. У конкретному варіанті здійснення на 1 моль 4-[4-(диметиламіно)-1-(4'-фторфеніл)-1гідроксибутил]-3-(гідроксиметил)-бензонітрилу використовують не більше 1 моль, конкретніше не більше 0,5моль, (+)-(S,S)або (-)-(R,R)енантіомера О,О’-ди-n-толуоїл-винної кислоти. У одному варіанті здійснення використовують (+)-О,О'-ди-n-толуоїл-(S,S)-винну кислоту. У іншому варіанті здійснення використовують (-)-О,О’-диn-толуоїл-(R,R)-винну кислоту. У конкретному варіанті здійснення 1-пропанол є головним компонентом системи розчинників. У більш конкретному варіанті здійснення 1-пропанол складає щонайменше 50% системи розчинників, наприклад, щонайменше 75%, щонайменше 90% або щонайменше 95% і в самому особливому варіанті здійснення 1-пропанол є єдиним розчинником. У іншому конкретному варіанті здійснення етанол є головним компонентом системи розчинників. У більш конкретному варіанті здійснення етанол складає щонайменше 50% (об./об.) системи розчинників, наприклад, щонайменше 75%, щонайменше 90% або щонайменше 95% і в самому особливому варіанті здійснення етанол є єдиним розчинником. У іншому конкретному варіанті здійснення ацетонітрил є головним компонентом системи розчинників. У більш конкретному варіанті здійснення ацетонітрил складає щонайменше 50% (об./об.) системи розчинників, наприклад, щонайменше 75%, щонайменше 90% або щонайменше NC O N F Він є селективним інгібітором зворотного захоплення серотоніну (5-гідрокситриптаміну; 5-НТ) центральної дії, відповідно маючи антидепресантну активність. Есциталопрам і його фармацевтична активність розкриті в [патенті США №4943590]. Розкрито два способи одержання есциталопраму. В одному з них 4-[4-(диметиламіно)-1-(4'-фторфеніл)-1гідроксибутил]-3-(гідроксиметил)-бензонітрил одержують фракційною кристалізацією у формі солі з (+)-О,О'-ди-n-толуоїл-(S,S)-винною кислотою в 2пропанолі. Кристалічний продукт, одержаний таким чином, складається з дрібних кристалів, які дуже повільно висихають і мають тенденцію зберігати маточні розчини. Недостатнє видалення маточних розчинів дає продукт з низькою енантіомерною чистотою, а тому потрібні додаткові очищення. Ці очищення вимагають часу і додаткового розчинника. Ці проблеми стають ще більш очевидними при промисловому масштабі виробництва. Тепер було виявлено, що розділення 4-[4(диметиламіно)-1-(4'-фторфеніл)-1-гідроксибутил]3-(гідроксиметил)-бензонітрилу фракційною кристалізацією 4-[4-(диметиламіно)-1-(4'-фторфеніл)-1гідроксибутил]-3-(гідроксиметил)-бензонітрилуу формі солі з (+)-(S,S)- або (-)-(R,R)-O,О'-ди-nтолуоїл-винною кислотою в системі розчинників, яка включає 1-пропанол, де на 1 моль 4-[4(диметиламіно)-1-(4'-фторфеніл)-1-гідроксибутил]3-(гідроксиметил)-бензонітрилу використовують не більше 0,5 моль (+)-(S,S)- або (-)-(R,R)-О,О'-ди-nтолуоїл-винної кислоти, приводить до кристалічного продукту, причому кристали мають більший розмір і іншу форму в порівнянні з кристалами у разі використання 2-пропанолу. Виявилось, що цей процес являє собою надійний і стабільний 5 95% і в самому особливому варіанті здійснення ацетонітрил є єдиним розчинником. У іншому варіанті здійснення система розчинників включає один або декілька органічних співрозчинників, особливо, вибраних з групи, що складається з толуолу, діетилового етеру, етилацетату, дихлорметану і ацетонітрилу, особливо толуол. У більш конкретному варіанті здійснення кількість співрозчинника знаходиться в діапазоні 0-20% (об./об.) системи розчинників, наприклад, 0-15%, 0-10%, 0,5-8%, 1-5% або 1,5-3%. У ще одному варіанті здійснення система розчинників включає воду. У більш конкретному варіанті здійснення кількість води знаходиться в діапазоні 0-8% (об./об.) системи розчинників, наприклад, 0,05-5%, 0,1-3% або 0,15-2%. У ще одному варіанті здійснення система розчинників включає ахіральну кислоту, яка здатна протонувати 4-[4-(диметиламіно)-1-(4'-фторфеніл)1-гідроксибутил]-3-(гідроксиметил)-бензонітрил, але не осаджує 4-[4-(диметиламіно)-1-(4'фторфеніл)-1-гідроксибутил]-3-(гідроксиметил)бензонітрил у формі солі в цих умовах. У конкретному варіанті здійснення ахіральна кислота вибрана з групи, що складається з органічних кислот, таких як мурашина кислота, оцтова кислота, трифтороцтова кислота і метансульфонова кислота, особливо оцтова кислота. У більш конкретному варіанті здійснення кількість ахіральної кислоти знаходиться в діапазоні 0-0,5 еквівалента відносно кількості 4-[4-(диметиламіно)-1-(4'-фторфеніл)-1гідроксибутил]-3-(гідроксиметил)-бензонітрилу, наприклад, 0-0,4екв. У іншому варіанті здійснення систему розчинників разом з розчиненими 4-[4-(диметиламіно)-1(4'-фторфеніл)-1-гідроксибутил]-3-(гідроксиметил)бензонітриломі(+)-(S,S)або (R,R)-О,О'-ди-nтолуоїл-винною кислотою охолоджують від першої температури в діапазоні від 20°С до температури кипіння системи розчинників, особливо від 25°С до 70°С, конкретніше від 30°С до 50°С, до другої температури в діапазоні від 0°С до 40°С, особливо від 10°С до 30°С, конкретніше від 15°С до 25°С. У конкретному варіанті здійснення різниця між першою і другою температурою знаходиться в діапазоні від 5°С до 50°С, особливо від 10°С до 40°С, конкретніше від 15°С до 30°С. У конкретному варіанті здійснення суміш 4-[4(диметиламіно)-1-(4'-фторфеніл)-1-гідроксибутил]3-(гідроксиметил)-бензонітрилу, (+)-(S,S) або (-)(R,R)-О,О'-ди-n-толуоїл-винної кислоти і системи розчинників витримують при першій температурі протягом періоду в діапазоні 0-4 годин перед охолоджуванням, конкретніше 0,5-3 години і особливо 1-2 години. У іншому конкретному варіанті здійснення в суміш 4-[4-(диметиламіно)-1-(4'-фторфеніл)-1гідроксибутил]-3-(гідроксиметил)-бензонітрилу, (+)(S,S)- або (-)-(R,R)-О,О'-ди-n-толуоїл-винної кислоти і системи розчинників вводять як затравку кристали бажаної солі при першій температурі або під час охолоджування. Звичайна кількість кристалів затравки знаходиться в діапазоні 0,4-0,8г кристалів затравки/кг 4-[4-(диметиламіно)-1-(4' 41919 6 фторфеніл)-1-гідроксибутил]-3-(гідроксиметил)бензонітрилу, переважніше в діапазоні 0,45-0,7г/кг, найбільш переважно в діапазоні 0,5-0,6г/кг. У іншому конкретному варіанті здійснення охолоджування здійснюють протягом 8 годин, особливо протягом 4 годин, конкретніше протягом 2 годин. У іншому конкретному варіанті здійснення осаджену сіль відокремлюють від маточного розчину протягом 8 годин після початку осадження, конкретніше протягом 4 годин. У іншому конкретному варіанті здійснення відокремлену сіль промивають протягом 4 годин, особливо протягом 2 годин. У іншому варіанті здійснення відокремлену сіль повторно суспендують або перекристалізовують один або більше разів в системі розчинників, яка включає 1-пропанол або етанол, шляхом нагрівання при температурі в діапазоні від 30°С до температури кипіння розчинника, конкретніше від 40°С до 60°С, з подальшим охолоджуванням до температури в діапазоні від 0°С до 40°С, особливо від 10°С до 30°С, конкретніше від 15°С до 25°С. У конкретному варіанті здійснення 1-пропанол або етанол є головним компонентом системи розчинників. У більш конкретному варіанті здійснення 1пропанол або етанол складає щонайменше 50% системи розчинників, наприклад, щонайменше 75%, щонайменше 90% або щонайменше 95%, а в самому особливому варіанті здійснення 1пропанол або етанол є єдиним розчинником. У конкретному варіанті здійснення головний компонент системи розчинників, використовуваної для повторного суспендування, є таким самим, що й головний компонент системи розчинників, використовуваної для кристалізації. Інший аспект цього винаходу відноситься до способу одержання есциталопраму, який включає розділення 4-[4-(диметиламіно)-1-(4'-фторфеніл)1-гідроксибутил]-3-(гідроксиметил)-бензонітрилу на його енантіомери, як описано вище. У одному варіанті здійснення один з виділених енантіомерів 4-[4-(диметиламіно)-1-(4'фторфеніл)-1-гідроксибутил]-3-(гідроксиметил)бензонітрилу стереоселективно перетворюють на есциталопрам. У конкретному варіанті здійснення S-4-[4(диметиламіно)-1-(4'-фторфеніл)-1-гідроксибутил]3-(гідроксиметил)-бензонітрил стереоселективно перетворюють на есциталопрам. У більш конкретному варіанті здійснення 8-4[4-(диметиламіно)-1-(4'-фторфеніл)-1гідроксибутил]-3-(гідроксиметил)-бензонітрил піддають реакції з реакційно здатним похідним кислоти, таким як хлорангідрид кислоти або ангідрид кислоти, зокрема, метансульфонілхлорид або nтолуолсульфонілхлорид, у присутності основи, такої як триетиламін або піридин. В рамках опису і формули корисної моделі терміни "розділення" і "розділений" відносяться до процесу, в якому збільшують енантіомерну чистоту рацемічної або нерацемічної суміші енантіомерів, такого як процес, в якому частку небажаного енантіомера в суміші зменшують щонайменше на 20% за умови, що співвідношення енантіомерів в одержаній суміші виявляється на користь необхід 7 ного енантіомера, як ілюструється наступними двома прикладами: і) рацемічну суміш (50:50) перетворюють в суміш із співвідношенням енантіомерів щонайменше 60:40 або іі) суміш 80:20 перетворюють в суміш із співвідношенням енантіомерів щонайменше 84:16. В рамках опису і формули корисної моделі термін "рацемічна суміш" означає суміш 50:50 енантіомерів, тоді як термін "нерацемічна суміш" означає будь-яку суміш енантіомерів, яка не є сумішшю 50:50. В рамках опису і формули корисної моделі термін "виділений енантіомер" означає енантіомер, який є щонайменше на 95% енантіомерно чистим, особливо щонайменше на 97% енантіомерно чистим, конкретніше щонайменше на 98% енантіомерно чистим, а найбільш переважно щонайменше на 99% енантіомерно чистим. В рамках опису і формули корисної моделі термін "фракційна кристалізація" означає процес, в якому один енантіомер кристалізують у формі солі з хірально кислотою вибірково по відношенню до іншого енантіомера, і у вказаному процесі кристалізація може бути здійснена, виходячи з розчину солі або суспензії солі. В рамках опису і формули корисної моделі термін "система розчинників" означає комбінацію органічних розчинників і води, коли вона присутня. Термін "органічний розчинник" охоплює будь-який протонний або апротонний розчинник, такий як спирти, естери, алкани, етери і ароматичні розчинники, але не включає кислоти, такі як карбонові кислоти, і основи, такі як аміни. В рамках опису і формули корисної моделі термін "повторно суспендований" відноситься до процесу, в якому кристалічний матеріал суспендують в розчиннику при певній температурі, за допомогою чого кристалічний матеріал частково розчиняється, з подальшим охолоджуванням, після чого розчинений матеріал частково кристалізується знову. В рамках опису і формули корисної моделі термін "перекристалізований" відноситься до процесу, в якому кристалічний матеріал розчиняють в розчиннику при певній температурі, у разі потреби фільтрують для видалення нерозчинного матеріалу і потім охолоджують, після чого розчинений матеріал частково кристалізується знову. Якщо хіральна чистота S- або R-4-[4(диметиламіно)-1-(4'-фторфеніл)-1-гідроксибутил]3-(гідроксиметил)-бензонітрилу, одержаного розкритим тут способом, не достатньо висока, що може мати місце, серед іншого, при використанні маточного розчину як продукту, хіральна чистота може бути додатково покращена осадженням рацемічного 4-[4-(диметиламіно)-1-(4'-фторфеніл)-1гідроксибутил]-3-(гідроксиметил)-бензонітрилу з розчину продукту, збагаченого S- або R-4-[4(диметиламіно)-1-(4'-фторфеніл)-1-гідроксибутил]3-(гідроксиметил)-бензонітрилом, причому додатково збагачений S- або R-4-[4-(диметиламіно)-1(4'-фторфеніл)-1-гідроксибутил]-3-(гідроксиметил)бензонітрил залишається в розчині, як розкрито у [WO2004/056754]. 41919 8 S-4-[4-(диметиламіно)-1-(4'-фторфеніл)-1гідроксибутил]-3-(гідроксиметил)-бензонітрил може бути стереоселективно перетворений на есциталопрам, як розкрито в ЕР0347066. R-4-[4-(диметиламіно)-1-(4'-фторфеніл)-1гідроксибутил]-3-(гідроксиметил)-бензонітрил може бути перетворений на есциталопрам, як розкрито у WO03/000672. Якщо хіральна чистота S-циталопраму, одержаного розкритим тут способом, не достатньо висока, що може мати місце, серед іншого, при використанні маточного розчину як продукту, хіральна чистота може бути додатково покращена осадженням рацемічного циталопраму з розчину продукту, збагаченого S-циталопрамом, причому додатково збагачений S-циталопрам залишається в розчині, як розкрито в WO2003/000672. У описі і формулі корисної моделі використовуються наступні скорочення: "Екв." означає еквіваленти, і їх обчислюють як молярне відношення щодо кількості 4-[4(диметиламіно)-1-(4'-фторфеніл)-1-гідроксибутил]3-(гідроксиметил)-бензонітрилу. "Об." означає об'єми, і їх обчислюють як мілілітри розчинника на грам вільної основи 4-[4(диметиламіно)-1-(4'-фторфеніл)-1-гідроксибутил]3-(гідроксиметил)-бензонітрилу. Молярний вихід обчислюють в моль S-4-[4(диметиламіно)-1-(4'-фторфеніл)-1-гідроксибутил]3-(гідроксиметил)-бензонітрилу в продукті на моль рацемічного початкового 4-[4-(диметиламіно)-1-(4'фторфеніл)-1-гідроксибутил]-3-(гідроксиметил)бензонітрилу. Кристали затравки Кристали затравки можуть бути одержані змішуванням розчину S-4-[4-(диметиламіно)-1-(4'фторфеніл)-1-гідроксибутил]-3-(гідроксиметил)бензонітрилу (10 г) в 1-пропанолі (9,5 мл) з розчином (+)-O,O’-ди-n-толуоїл-(S,S)-винної кислоти (11,6 г) в 1-пропанолі (88 мл) або змішуванням розчину R-4-[4-(диметиламіно)-1-(4'-фторфеніл)-1гідроксибутил]-3-(гідроксиметил)-бензонітрилу (10 г) в 1-пропанолі (9,5 мл) з розчином (-)-О,О’-ди-nтолуоїл-(КД)-винної кислоти (11,6г) в 1-пропанолі (88 мл). Альтернативно, кристали затравки можуть бути одержані схожим шляхом з використанням етанолу як розчинника замість 1-пропанолу. Переважно кристали затравки кристалізують з того ж самого розчинника, що і розчинник для кристалізації, в якому вони будуть використовуватися. Кристали, одержані згідно наведеним нижче прикладам, також можуть використовуватися як кристали затравки. S- або R-4-[4-(диметиламіно)-1-(4'-фторфеніл)1-гідроксибутил]-3-(гідроксиметил)-бензонітрил, використовуваний для одержання кристалів затравки, може бути одержаний, як розкрито в [ЕР0347066 або WO03/006449]. Експеримент 1 (+)-O,O’-ди-n-толуоїл-(S,S)-винну кислоту (0,39екв.) розчиняли в 1-пропанолі (3,44об.). Суміш нагрівали приблизно до 40°С і додавали оцтову кислоту (0,2екв.). Цей розчин переносили протягом однієї години в розчин вільної основи 4-[4(диметиламіно)-1-(4'-фторфеніл)-1-гідроксибутил] 9 3-(гідроксиметил)-бензонітрилу в 1-пропанолі (0,95об.), що містить 0,1об. толуолу. До суміші для розділення, що містить тепер в цілому 4,4об. 1пропанолу, додавали кристали затравки, що містять S-4-[4-(диметиламіно)-1-(4'-фторфеніл)-1гідроксибутил]-3-(гідроксиметил)-бензонітрил і (+)O,O’-ди-n-толуоїл-(S,S)-винну кислоту, і потім її перемішували при 40°С протягом 2 годин. Суміш охолоджували до 20-25°С протягом 2 годин. Продукт відфільтрували і промивали двічі 1пропанолом. Енантіомерна чистота зазвичай складала від приблизно 91% до приблизно 98% S. Продукт повторно суспендували в 1-пропанолі (2,5об.) при приблизно 50°С протягом 2 годин. Суміш охолоджували до 20-25°С. Продукт відфільтрували і промивали 1-пропанолом. Енантіомерна чистота зазвичай складала приблизно 99,3% S. Молярний вихід зазвичай складав 34-36%. Експеримент 2 (+)-O,O’-ди-n-толуоїл-(S,S)-винну кислоту (0,4екв.) розчиняли в 1-пропанолі (3,5об.). Суміш нагрівали приблизно до 40°С, додавали оцтову кислоту (0,2екв.), а потім розчин переміщали в розчин вільної основи 4-[4-(диметиламіно)-1-(4'фторфеніл)-1-гідроксибутил]-3-(гідроксиметил)бензонітрилу в 1-пропанолі, що містить 0,1об. толуолу. До суміші для розділення, що містить тепер в цілому 4,5об. 1-пропанолу, додавали кристали затравки, що містять S-4-[4-(диметиламіно)-1-(4'фторфеніл)-1-гідроксибутил]-3-(гідроксиметил)бензонітрил і (+)-O,O’-ди-n-толуоїл-(S,S)-винну кислоту, а потім перемішували при 40°С протягом двох годин. Суміш через дві години охолоджували до 20-25°С. Продукт відфільтрували (фільтрувальний реактор) і промивали 1-пропанолом. Енантіомерна чистота зазвичай складала приблизно 97% S або вище. Приклад завантаження дав молярний вихід: 33,8 %, енантіомерна чистота: 99,0% S. Експеримент 3 Використовували загальну процедуру Експерименту 2, проте використовували 0,5екв. (+)-O,O’ди-n-толуоїл-(S,S)-винної кислоти і 10об. 1пропанолу. Толуол або оцтова кислота в системі не були присутні. Приклад завантаження дав молярний вихід: 29,5%; енантіомерна чистота: 99,2% S. Експеримент 4 Використовували загальну процедуру Експерименту 2. До розчину вільної основи 4-[4(диметиламіно)-1-(4'-фторфеніл)-1-гідроксибутил]3-(гідроксиметил)-бензонітрилу в 1-пропанолі додавали 0,05об. води. Толуол або оцтова кислота в системі не були присутні. Приклад завантаження дав молярний вихід: 29,3%; енантіомерна чистота: 99,3% S. Експеримент 5 Використовували загальну процедуру Експерименту 2, використовуючи тільки 0,25екв. (+)О,О'-ди-n-толуоїл-(S,S)-винної кислоти. Оцтова кислота в системі не була присутня. Приклад завантаження дав молярний вихід: 29,4%; енантіомерна чистота: 99,0% S. Експеримент 6 41919 10 Використовували загальну процедуру Експерименту 2. Оцтова кислота в системі не була присутня. Приклад завантаження дав молярний вихід: 32,6%; енантіомерна чистота: 98,0% S. Експеримент 7 Використовували загальну процедуру Експерименту 2. Оцтова кислота в системі не була присутня. Експеримент проводили з малою кількістю води (0,01об.) Приклад завантаження дав молярний вихід: 32,5%; енантіомерна чистота: 98,7% S. Експеримент 8 Використовували загальну процедуру Експерименту 2. Оцтова кислота в системі не була присутня. Експеримент проводили з більшою кількістю води (0,05об.). Приклади завантаження дали: Молярний вихід: 34,7%; енантіомерна чистота: 99,0% S. Експеримент 9 Використовували загальну процедуру Експерименту 2. Додатково до розчину вільної основи 4[4-(диметиламіно)-1-(4'-фторфеніл)-1гідроксибутил]-3-(гідроксиметил)-бензонітрилу в 1пропанолі додавали малу кількість води (0,05об.). Приклад завантаження дав молярний вихід: 33,0%; енантіомерна чистота: 99,1% S. Експеримент 10 100г (0,292моль) 4-(4-диметиламіно-1-(4'фторфеніл)-1-гідроксибутил)-3-(гідроксиметил)бензонітрилу розчиняли в 150мл чистого етанолу при 40°С. Підтримуючи температуру приблизно 40°С, через одну годину додавали розчин, одержаний з 57,5г (0,148моль) (+)-О,О’-ди-n-толуоїл(S,S)-винної кислоти і 350мл чистого етанолу. До суміші додавали затравку і потім суміш охолоджували до кімнатної температури протягом ночі. Суспензію охолоджували до 0°С і потім фільтрували. Молярний вихід 29,5%, енантіомерна чистота 98,2% S. Експеримент 11 (+)-O,O’-ди-n-толуоїл-(S,S)-винну кислоту (0,25екв.) розчиняли в 1-пропанолі (200мл). Суміш нагрівали приблизно до 40°С і потім розчин помістили в розчин вільної основи 4-[4-(диметиламіно)1-(4'-фторфеніл)-1-гідроксибутил]-3(гідроксиметил)-бензонітрилу (100г) в 1-пропанолі (100мл), що містить 11г толуолу. До суміші для розділення, що містить тепер в цілому 3об. 1пропанолу, при 40°С додали кристали затравки, які містять S-4-[4-(диметиламіно)-1-(4'-фторфеніл)1-гідроксибутил]-3-(гідроксиметил)-бензонітрил і (+)-О,О'-ди-n-толуоїл-(S,S)-винну кислоту, і потім перемішували при 40°С протягом двох годин. Суміш через дві години охолоджували до 20°С і витримували при 2°С протягом ночі. Продукт відфільтрували (фільтрувальний реактор) і промивали 1-пропанолом. Молярний вихід: 31,8%, енантіомерна чистота: 95,5% S. Експеримент 12 Повторювали експеримент 11 за винятком того, що загальний об'єм 1-пропанолу складав 10об. 11 Молярний вихід: 30,7%, енантіомерна чистота: 98,9% S. Експеримент 13 Повторювали експеримент 11 за винятком того, що загальний об'єм 1-пропанолу складав 4,3об. і використовували 0,39екв. (+)-O,O’-ди-n-толуоїл(S,S)-винної кислоти. Цей приклад повторювали кілька разів. Завантаження кристалізації витримували при 20°С протягом аж до 16 годин, звичайно до 8 годин. Молярні виходи: приблизно 35%, енантіомерна чистота: >98% S.Експеримент 14 Повторювали експеримент 11 за винятком того, що загальний об'єм 1-пропанолу складав 4,5об., використовували 0,50екв. (+)-О,O’-ди-nтолуоїл-(S,S)-винної кислоти, а час витримування перед фільтрацією складав 0,5 години. Молярний вихід: 36%, енантіомерна чистота: 97,2% S. Експеримент 15 Повторювали експеримент 11 за винятком того, що загальний об'єм 1-пропанолу складав 4,4 об., використовували 0,60 екв. (+)-О,О'-ди-nтолуоїл-(S,S)-винної кислоти, а час витримування перед фільтрацією складав 0,5 години. Молярний вихід: 38,9%, енантіомерна чистота: 82,8% S. Експеримент 16 Повторювали експеримент 11 за винятком того, що загальний об'єм 1-пропанолу складав 4,5об., використовували 0,675екв. (+)-O,O’-ди-nтолуоїл-(S,S)-винної кислоти, а суміш перед фільтрацією витримували протягом ночі. Молярний вихід: 35,2%, енантіомерна чистота: 76,2% S. Експеримент 17 Повторювали експеримент 11 за винятком того, що загальний об'єм 1-пропанолу складав 6об., використовували 0,75екв. (+)-О,O’-ди-n-толуоїл(S,S)-винної кислоти, а час витримування перед фільтрацією складав 0,5 години. Молярний вихід: 24,8%, енантіомерна чистота: 99,4% S. Експеримент 18 Повторювали експеримент 11 за винятком того, що загальний об'єм 1-пропанолу складав 6 об., використовували 0,75 екв. (+)-O,О'-ди-n-толуоїл(S,S)-винної кислоти, а суміш перед фільтрацією витримували протягом ночі. Молярний вихід: 31%, енантіомерна чистота: 99,4 % S. Експеримент 19 Повторювали експеримент 11 за винятком того, що загальний об'єм 1-пропанолу складав 4,5об., використовували 0,75екв. (+)-О,О'-ди-nтолуоїл-(S,S)-винної кислоти, а суміш перед фільтрацією витримували протягом ночі. Молярний вихід: 30,3%, енантіомерна чистота: 99,0% S. Експеримент 20 Повторювали експеримент 11 за винятком того, що загальний об'єм 1-пропанолу складав 4,5об., використовували 0,75екв. (+)-О,O’--ди-n 41919 12 толуоїл-(S,S)-винної кислоти, а час витримування перед фільтрацією складав 4 дні. Молярний вихід: 32,2%, енантіомерна чистота: 92,8% S. Експеримент 21 Повторювали експеримент 11 за винятком того, що замість 1-пропанолу як розчинник використовували ацетонітрил в загальному об'ємі 10об., використовували 0,25екв. (+)-О,О’-ди-n-толуоїл(S,S)-винної кислоти, а суміш перед фільтрацією витримували протягом ночі. Молярний вихід: 30,0%, енантіомерна чистота: 96,0% S. Експеримент 22 Повторювали експеримент 11 за винятком того, що замість 1-пропанолу як розчинник використовували ацетонітрил в загальному об'ємі 4,5об., використовували 0,50екв. (+)-O,O’-ди-n-толуоїл(S,S)-винної кислоти, а суміш перед фільтрацією витримували протягом ночі. Молярний вихід: 24,7%, енантіомерна чистота: 99,2% S. Експеримент 23 Повторювали експеримент 11 за винятком того, що замість 1-пропанолу як розчинник використовували суміш 1-пропанолу і дихлорметану (50:50) в загальному об'ємі 2об. ((+)-О,О'-ди-nтолуоїл-(S,S)-винну кислоту і вільну основу 4-[4(диметиламіно)-1-(4'-фторфеніл)-1-гідроксибутил]3-(гідроксиметил)-бензонітрилу розчиняли в 4,5об. дихлорметану, 3,5об. дихлорметану відігнали і додавали 1об. 1-пропанолу), використовували 0,25екв. (+)-О,O’-ди-n-толуоїл-(S,S)-винної кислоти, а суміш перед фільтрацією витримували протягом ночі. Молярний вихід: 18,5%, енантіомерна чистота: 96,9% S. Експеримент 24 Повторювали експеримент 11 за винятком того, що замість 1-пропанолу як розчинник використовували суміш 1-пропанолу і дихлорметану (95:5) в загальному об'ємі 4,5об., використовували 0,35екв. (+)-О,O’-ди-n-толуоїл-(S,S)-винної кислоти, а суміш перед фільтрацією витримували протягом ночі. Молярний вихід: 35,7%, енантіомерна чистота: 78,8% S. Експеримент 25 Повторювали експеримент 11 за винятком того, що замість 1-пропанолу як розчинник використовували суміш 1-пропанолу і дихлорметану (85:15) в загальному об'ємі 4,5об., використовували 0,4екв. (+)-О,О'-ди-n-толуоїл-(S,S)-винної кислоти, а суміш перед фільтрацією витримували протягом ночі. Молярний вихід: 31%, енантіомерна чистота: 98,2% S. Експеримент 26 Повторювали експеримент 11 за винятком того, що замість 1-пропанолу як розчинник використовували суміш 1-пропанолу і дихлорметану (50:50) в загальному об'ємі 4,4об., використовували 0,5екв. (+)-O,O’-ди-n-толуоїл-(S,S)-винної кислоти, а суміш перед фільтрацією витримували протягом ночі. 13 Молярний вихід: 16,4%, енантіомерна чистота: 98,9% S. Експеримент 27 Повторювали експеримент 11 за винятком того, що замість 1 -пропанолу як розчинник використовували суміш 1-пропанолу і дихлорметану (75:25) в загальному об'ємі 4,5об., використовували 0,5екв. (+)-О,O’-ди-n-толуоїл-(S,S)-винної кислоти, а суміш перед фільтрацією витримували протягом ночі. Молярний вихід: 34,2%, енантіомерна чистота: 98,8% S. Експеримент 28 Повторювали експеримент 11 за винятком того, що суміш кристалізації не містила толуол, а замість 1-пропанолу як розчинник використовували суміш 1-пропанолу і дихлорметану (85:15) в загальному об'ємі 4,5 об., використовували 0,5 екв. (+)-О,О'-ди-n-толуоїл-(S,S)-винної кислоти, а суміш перед фільтрацією витримували протягом ночі. Молярний вихід: 37,8%, енантіомерна чистота: 98,8% S. Експеримент 29 Повторювали експеримент 11 за винятком того, що замість 1-пропанолу як розчинник використовували суміш 1-пропанолу і дихлорметану (85:15) в загальному об'ємі 4,5 об., використовували 0,5екв. (+)-О,О'-ди-n-толуоїл-(S,S)-винної кислоти, а суміш перед фільтрацією витримували протягом ночі. Молярний вихід: 36,6%, енантіомерна чистота: 97,6% S. Експеримент 29 Повторювали експеримент 11 за винятком того, що замість 1-пропанолу як розчинник використовували суміш 1-пропанолу і дихлорметану (90:10) в загальному об'ємі 4,5об., використовували 0,5екв. (+)-О,О'-ди-n-толуоїл-(S,S)-винної кислоти, а суміш перед фільтрацією витримували протягом ночі. Цей експеримент проводили двічі з наступними результатами. Молярний вихід: 38,9%, енантіомерна чистота: 97,7% S. Молярний вихід: 35,8%, енантіомерна чистота: 98,5% S. Експеримент 30 Повторювали експеримент 11 за винятком того, що замість 1-пропанолу як розчинник використовували суміш 1-пропанолу і дихлорметану (92,5:7,5) в загальному об'ємі 6,0об., використовували 0,5екв. (+)-О,О’-ди-n-толуоїл-(S,S)-винної кислоти, а суміш перед фільтрацією витримували протягом ночі. Цей експеримент проводили двічі з наступними результатами. Молярний вихід: 35,1%, енантіомерна чистота: 98,6% S. Молярний вихід: 39,0%, енантіомерна чистота: 81,3 % S. Експеримент 31 Повторювали експеримент 11 за винятком того, що замість 1-пропанолу як розчинник використовували суміш 1-пропанолу і дихлорметану (95:5) в загальному об'ємі 4,5об., використовували 0,5екв. (+)-O,O’-ди-n-толуоїл-(S,S)-винної кислоти, 41919 14 а час витримування перед фільтрацією складав 0,5 години. Молярний вихід: 35,0%, енантіомерна чистота: 98,4% S. Експеримент 32 Повторювали експеримент 11 за винятком того, що замість 1 -пропанолу як розчинник використовували суміш 1-пропанолу і дихлорметану (90:10) в загальному об'ємі 4,6об., використовували 0,6екв. (+)-О,О’-ди-n-толуоїл-(S,S)-винної кислоти, а суміш перед фільтрацією витримували протягом ночі. Молярний вихід: 38,5%, енантіомерна чистота: 99,1% S. Експеримент 33 Повторювали експеримент 11 за винятком того, що замість 1-пропанолу як розчинник використовували суміш 1-пропанолу і ацетонітрилу (15:85) в загальному об'ємі 4,5 об., використовували 0,5екв. (+)-О,O’-ди-n-толуоїл-(S,S)-винної кислоти, а час витримування перед фільтрацією складав 0,5 години. Молярний вихід: 25,9%, енантіомерна чистота: 99,2% S. Експеримент 34 Повторювали експеримент 11 за винятком того, що замість 1-пропанолу як розчинник використовували суміш 1-пропанолу і ацетонітрилу (85:15) в загальному об'ємі 4,5об., використовували 0,5екв. (+)-O,O’-ди-n-толуоїл-(S,S)-винної кислоти, а суміш перед фільтрацією витримували протягом ночі. Молярний вихід: 18,5%, енантіомерна чистота: 99,4% S. Експеримент 35 Повторювали експеримент 11 за винятком того, що замість 1-пропанолу як розчинник використовували суміш 1-пропанолу і ацетонітрилу (90:10) в загальному об'ємі 4,5об., використовували 0,5екв. (+)-О,О'-ди-n-толуоїл-(S,S)-винної кислоти, а суміш перед фільтрацією витримували протягом ночі. Молярний вихід: 29,9%, енантіомерна чистота: 99,3% S. Експеримент 36 Повторювали експеримент 11 за винятком того, що замість 1 -пропанолу як розчинник використовували суміш 1-пропанолу і етилацетату (31:69) в загальному об'ємі 4,5об., після чого додавали додаткові 2об. 1-пропанолу, використовували 0,5екв. (+)-О,О'-ди-n-толуоїл-(S,S)-винної кислоти, а час витримування перед фільтрацією складав 0,5 години. Молярний вихід: 28,6%, енантіомерна чистота: 98,4% S. Експеримент 37 Повторювали експеримент 11 за винятком того, що замість 1-пропанолу як розчинник використовували суміш 1-пропанолу і етанолу (50:50) в загальному об'ємі 4,4об., використовували 0,5екв. (+)-O,O’-ди-n-толуоїл-(S,S)-винної кислоти, а час витримування перед фільтрацією складав 0,5 години. Молярний вихід: 27,4%, енантіомерна чистота: 99,4% S. 15 41919 Експеримент 38 Проводили серію експериментів по дослідженню розділення діолу з (+)-(S,S)-DTT. Загальна процедура описана нижче, а деталі та результати для кожної реакції наведені в Таблиці 1. Рацемічний діол (20г, 58,4ммоль) розчиняли приблизно в половині розчинника, використовуваного для експерименту, при 40°С. (+)-(S,S)DTT.H2O (кількість вказана в таблиці) додавали у формі розчину в іншій половині розчинника. Розчин витримували при 40°С і протягом двох хвилин додавали як затравку кристали (S)-діол.1/2(+)(S,S)-DTT (приблизно 5мг). Кристалізація зазвичай починалася протягом 5-10 хвилин після додавання затравки. Після 2 годин при 40°С температуру розчину знижували до 20°С за 2 години та розчин витримували при цій температурі ще 1 годину. Продукт потім відокремлювали фільтрацією, промивали відповідним розчинником (2×20мл) і висушували протягом ночі при 60°С при зниженому тиску. Хоча експерименти проводили, використовуючи (+)-O,O’-ди-n-толуоїл-(S,S)-винну кислоту, яка 16 осаджується разом з S-4-[4-(диметиламіно)-1-(4'фторфеніл)-1-гідроксибутил]-3-(гідроксиметил)бензонітрилом, залишаючи маточний розчин, збагачений R-4-[4-(диметиламіно)-1-(4'-фторфеніл)-1гідроксибутил]-3-(гідроксиметил)-бензонітрилом, фахівцеві зрозуміло, що також можна використовувати (-)-O,O’-ди-n-толуоїл-(R,R)-винну кислоту, яка осаджується разом з R-4-[4-(диметиламіно)-1(4'-фторфеніл)-1-гідроксибутил]-3-(гідроксиметил)бензонітрилом, залишаючи маточний розчин, збагачений S-4-[4-(диметиламіно)-1-(4'-фторфеніл)-1гідроксибутил]-3-(гідроксиметил)-бензонітрилом. Хоча стандартний спосіб додавання такий, що: (+)-O,O’-ди-n-толуоїл-(S,S)-винну кислоту додають до 4-[4-(диметиламіно)-1-(4'-фторфеніл)-1гідроксибутил]-3-(гідроксиметил)-бензонітрилу; ця процедура додавання може бути зворотною, при якій 4-[4-(диметиламіно)-1-(4'-фторфеніл)-1гідроксибутил]-3-(гідроксиметил)-бензонітрил додають до (+)-O,O’-ди-n-толуоїл-(S,S)-винної кислоти. Таблиця Результати експерименту 38 Номер Загальний об'єм Еквіваленти Розчинник або суміш розчинників експеривикористаного використаної (суміш виражена як об./об.%) менту розчинника (мл) DTT 38а 1-пропанол 60 0,25 38b 1-пропанол 86 0,39 38с 1-пропанол 90 0,5 38d 1-пропанол 90 0,68 38е 1-пропанол 120 0,75 38f Ацетонітрил 200 0,25 38g Ацетонітрил 90 0,5 38h 1-пропанол/ацетонітрил (15/85) 90 0,5 38і 1-пропанол/ацетонітрил (85/15) 90 0,5 38j 1-пропанол/ацетонітрил (90/10) 90 0,5 38k 1-пропанол/етилацетат (31/69) 90 0,25 38l 1-пропанол/етанол (50/50) 90 0,5 38m 1-пропанол/DCM (50/50) 40 0,25 38n 1-пропанол/DCM (85/15) 90 0,4 38o 1-пропанол/DCM(75/25) 90 0,5 38p 1-пропанол/DCM (85/15) 90 0,5 38q 1-пропанол/DCM (90/10) 90 0,5 38r 1-пропанол/DCM (92,5/7,5) 120 0,5 38s 1-пропанол/DCM (95/5) 90 0,5 38t 1-пропанол/DCM (90/10) 90 0,6 38u Етанол/DCM (50/50) 60 0,5 38v Етанол/DCM (75/25) 90 0,5 38w Етанол/DCM (85/15) 90 0,5 38x Етанол 100 0,5 Комп’ютерна верстка Н. Липенко Підписне Вихід (%) Співвідношення S/R 16,7 19,9 26 15,8 11,5 9,4 17,2 14,2 9,8 13,9 15,1 15,4 11,7 34,6 26,6 33,7 35,8 37,6 36,6 29,6 0 0,7 9,9 20,7 96,0/4,0 97,0/3,0 77,3/22,7 98,4/1,6 96,6/3,4 91,8/8,2 78,7/21,3 99,3/0,7 99,0/1,0 99,4/0,6 94,0/6,0 99,3/0,7 96,0/4,0 98,6/1,4 98,4/1,6 98,8/1,2 99,3/0,7 99,0/1,0 99,4/0,6 99,1/0,9 не визначено 96,5/3,5 98,8/1,2 99,6/0,4 Тираж 28 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601