Спосіб отримання похідних ізохінолінія

Изобретение касается производных изохинолина, в частности изомеров и/или диастериоизомеров дихлорида (или др„ аниона) 2,2- [(Е)~4-октен диоил~бис(окситриметилен^-бис [ ( т р а н с ) - 1 , г^.А-тетрагидро-б^-диметокси-^-метил- 1-(3,4,5-трнметоксибензил)изохинолиния~], которые могут быть использованы в качестве .нервномышечноблокирующих средств короткого действия.Цепь изобретения - создание новых более активных веществ указанного класса„ Синтез ведут реакцией соответствующего замещенного ОН-группой изохинолиния с необходимым анионом и соединения ф-лы С1-С(0) ( С Н 2 ) 2 СН=СН-1СН2)гС(0) С1 с последующим выделением целевого продукта. Выход дихлорида указанного изохинолиния 41%0 Брутто-ф-ла C ^ H ^ N ^ O ^ С1-, О Новые вещества проявляют быстрое нервно-мьипечное блокирующее действие при длительности около 10 мин и концентрации 0,1-5 мг/мл (доза 0,040,05 мг/кг), что в более чем десять раз меньше, чем с использованием и з вестного аналога,, 2 табл о 1 Изобретение относится к способу получения новых соединений, а именно производных изохинолиния, которые могут найти применение в медицине и ветеринарии в качестве нервно-мышечноблокирующнх средств короткого действия ., Цель изобретения - получение новых производных изохинолиния, обладающих более высокой биологической активностью по сравнению со структурным аналогом, обладающим тем же видом активности„ Все используемые растворители и химические вещества являются химически чистыми реактивами и применяются без дальнейшей очистки. Аналитическая ЖХВД, если нет иных указаний, осуществляется на колонке What-* man P a r t i s i l 1 W (25 см*4,6 мм), 0 использующей пробоотборный контур на 20 мкл. Используют подвижную фазу метанол:этнлацетат:трифторуксусная кислота:серная кислота ( 6 1 , 1 : 3 8 , 5 : 0,3:0,1) при расходе 2 мл/мин. Детектирование ведут на длине волны I/4684 14 280 им. Котя прсмя удерживания (RT) меняется в зависимости от ряда факторов, порядок зпюирования является следующим, с: (E)-(lR,2R)-2-[3-[(7-Kap6oKсигептаноил) окси]-пропил]-2метип-1-(3,4,5-триметоксибензил) изохинолимий-хлорид 150 (E)~(l-Rt2S)-2-[3-[(7-Kap6оксигептаноил)окси]-пропип]2-метил-1-(3»4,5-триметоксибензил)изохинолиний-хлорид 203 цис-1,2,3,4-Тетрагидро-2~ (З-гидроксипропил)-б,7-диметокси-2-метил-1-(3,4,5триметоксибензил)-изохинолииий-хлорид 250 транс-1,2,3,4-Тетрагидро2-(Зтидроксипропил)-6,1диметокси-2-метил-1-(3,4»5тр име то ксиб енз ил)из охинолиний-хлорид 315 2,2і [(Е)-4-0КТЄЯДИОИЛ-5ИС (окситриметилен)] 6 H C - [ 1 R , 2 R 1,2,3,4-тетрагидро-б,7~диметокси-2-метил-1-(3,4,5-триметоксибензил)изохинолинии] хлорид 357 (v\—MR І' Р ?R 9 1 С І 1 — У У — Г4~*0ктендіюил-6ис (окситриметилен)] б и с - 1 , 2 , 3 , 4 - т е т р а гидр о-6,7-диме токси-2-метил1-(3,4,5-триметоксибензил) из охинолиний-дихлорид 5і 9 2 , 2 ' - [ ( Е ) - 4 - О к т ендиоил-бис (окситриметилен)] ~бис- (1R, 25)-триметоксибензил)изохинолиний^дихлорнд 751 Все сложные диэфиры сушат до пос~ тояннои массы при давлений 0,1 мм р т Е с т , и температуре окружающей среды. Вращение рассчитывают на базе вещества, не содержащего летучих. П р и м е р 1. 2,2'~[(Е)-4-Октендиоил- бис (окситриметилен)^] -бис[/іранс1,2,3,4-тетрагидро-б,7-диметокси-2метил~1-(3,4,5-триметоксибензил)изохинолинии"] дихлорид, Соединение Л. транс-1 ,2,3,4-Т.етрагидро-2- (З-гидроксипропнл)-6,7-диметокси-2-метил-1-(3,4,5-триметоксибензил}изохинолиннн-хлорид(трансчетвертичный) хлорид. 5'-Метоксилауанвзин (4,6 г ) , 3хлорпроианоп ( 2 , 2 г ) , иодид натрия (3,5 г) и к ірбонлт натрия (0,J г) кипятят с обр ттным холодильником в 2-бутанине (45 мл) в течение 24 ч . Белую суспензию фильтруют в горячем состоянии и растворитель отгоняют в вакууме а Результирующую смолу растирают с диэтиповым эфиром для удаления избыточного 3-иодопропанола, Остаточный растворитель отгоняют в вакууме с получением аморфного твердого вещества, которое по данным ЖХВДаиализа определяют как 6,3/1-трансW цис-четвертичную иодидиуго смолуо Материал растворяют в Н^0 (45 м л ) , охлаждают до 0 С и фильтруют для удаления осажденного цис-изомера о Преобразование в хлоридную соль осуществляют пропусканием обогащенных трансизомеров жидкостей через колонку, набитую ионообменной смолой (35 г ) , Элюант концентрируют под вакуумомо Растирание остаточного масла с ацетоном д а е т хлоридную соль в виде белого твердого вещества. Суспекдировакием твердого вещества в сухом NfN-диметилформамиде (20 мл) при 80*0 в т е чение 10 мин удаляют последние следы цис-изомера, Материал суспендируют в горячем ацетоне для удаления остаточного N,N-диметилформамида и фильтруют с получением 4,8 г (84%) четвертичного хлорида, который по данным 30 ЖХВД-аналиэа определяется как 100%-ны& транс-изомер; т„пл„ 212-2 Ї 3° G, 3 5 ап 5 5 Подтверждение транс-ориентации дает рентгеновский кристаллографический анализ перклоратной соли соединения А. Вычислено, %: С 62,30; Н 7,53; N 2,90; С1 7,36 Найдено, %: С 6 2 , 3 5 ; Н 7,52; N 2 , 9 1 ; С1 7,32 О Соединение Вч цис-1,2,3,4-Тетрагидро-2-(3-гидроксипропил)-6,7-диметокси-2-метил-1-(3,4,5-триметоксибеняил)изохинолиний-иодид(цис-четвертичный иодид) о 5'-Метоксилауданозин (47 г) и 3иодопропанол (45 г ) кипятят 18 ч с обратным холодильником в ацетонитриле (500 мл)„ Растворитель отгоняют в вакууме* Результирующую смолу растирают с дизтиповым эфиром для удаления и з лишнего 3-ііодопропанола, Остаточный растворитель отгоняют в вакууме с получением оранжевого масла, которое по данным ЖХВД-анализа определена к 3/1-транс-цис-четвертичная нодидная соль. Масло растворяют в ацетоне (200 мл) и охпаждают при -5°С в т е 5 ь 146841 4 чение 1В ч о Твердое вещество отфильтП р и м е р 2. ( і ) транс, тьанг:ровывают и сушат в течение 2 ч при 2,2'-(Z)~4-октендиоил-бкс(окситри50 С с получением 37,1 г четвертичнометилен)~бис-( 1 ,2,3,4-Тетраги.дроиодидной смеси ( 3 : 1 транегцис по дан6 , 7-диметокси- 2-метил-Ї-(3,4,5-711 иным ЖХВД-анализа), Твердое вещество МЄТОКСИбеНЗїШ)иЗПХННОЛПННН"ДНХЛОрИД растирают с водой (200 мл) и о т (соединиіше D). фильтровывают с получением 10,5 г транс-К~3-Гидроксппропил~Ь' -меточищенного цис-четвертичного иодида. оксіілауданозиний-хпорид ^ соединение Перекристаллизация из ацетонитрида IQ Л, 100% транс по данным ЖХВД, 5,88 г) дает 7,7 г (11%) белого, кристаллисуспендируют в 80 мп 1,2-дихлорэтана ческого твердого вещества, т и п л , 142при 70 С и добавляют хлорангидрид 144 е С. (Е)~4~октеч-1,8-дикарбоновий кистоПодтверждение цис-орнентацан полу•гы ( 1 , 2 г ) . Хлор ангидрид дикарбоаочено по данным.рентгеновского крис15 вой ютслоты получают аналогично приталлографического анализа соединемеру 1. Смесь перемешивают при темния В. пературе окружающей среды в течение Вычислено, %; С 5 0 , 8 0 ; И 6 j 4 2 ; 16 ч и фильтруют. Фильтрат концентП 2,36 рируют до пены и делят между водой (65 мл) и нитронетаном (15 мл)* ВодНайдено, %: С 5O s 74; H 6 , 5 1 ; ную порцию промывают дкэтшювым эфиN 2,34* ром и обрабатывают хлористым натрием Соединение С, 2,2 - [(Е)-4-0кте.н(1,6 г ) . Раствор в рассоле экстрагидиоил-бис(окситриметилен)]-бис руют хлороформом (40 м л ) . Хлорофор£(транс)-1,2,3»4~TeTparHflpo-6j 7-ди25 мовый экстракт концентрируют до смомегоксн-2-метил-i-(3,4,5~триме токсилы и впоследствии растворяют в бенэ ил) из охинолиниГПди хлорид. 2,5%-ном воднем растворе хлористого транс-и- J—1 идроксипропил-j "-мет™ натрия (65 мл) 0 Добавлением 0,1 М оксилауданозиний-хлорид (100% транс гидроокиси натрня рН доводят до 9,0 по данным ЖХВД, 5,9 г)суспендируют 30 и водный раствор экстрагирует хлоров 80 мл 1,2-дихлпрэтана при 70°С. формом f i 0 мл) о Хлороформовый растДобавляют 1,2 г хлорангидрида ( Е ) вор промывают 5%-ным водным хлоридом 4-окген-і,8-дикарбоновой кислоты ( и з натрия (200 мл), осушают над безводвестное соединение)-и смесь переменым хлоридом кальция, фштьтруют и шивают 72 ч при температуре окружаю- 35 упаривают до сухого остатка при пощей среды. Реакционную смесь фильтниженном дашіении*. Твердое вещество руют и растворитель отгоняют в варастворяют в этаноле (95%) к упакууме с получением аморфного твердоривают до пены при пониженном давлего вещества, которое суспендируют нии. Пену доводят до постоянной масв 1%-ном водном растворе хлористого 40 сы в условиях вакуума 0,5 мм р т . с т в натрия о Суспензию доводят до рК 8,0 с получением 4,0 г 57% соединения 1%-ной гидроокисью натрня и экстра(92,2% по данным ЖХВД)» гируют хлороформом (3*200 м л ) . СкомВычислено, %: С 57,78; Н 7 5 69; бинированные хлороформовые порции N 2 , 3 3 ; С1 5,89 осушают над без водным хлористым каль- 45 цием и фильтруют. Фильтрат упаривают Найдено, %: С 5 7 , 8 3 ; Н 7 , 6 6 ; до сухого о с т а т к а . Остаток растворяN ?,33j C1 5,89 ют в 100 мл эталона к упаривают до П р и м е р 3 , (E)~(1.R, I R)2,2 образования пены, которую затем упа[Ч-Октендиоил-бис (окситриметилен)^] ривают до постоянной массы в уело§Q бис-О >2, 3,4-Тетраг>одро-6 Э 7~диметвиях высоко го ва куу ма ( 0 , 5 мм р т „ с т j , оксн-2-метил-1-(3,4,5-триметоксибенВыявлено9 что белое твердое вещестзшт)изохинолиніш])дихлорид (соединево ( 2 , 8 r s 41%) имеет чистоту 95% по ние G) .. данным ЖХБДВ Соединение Е: ( R ) ~ ( - ) - 5 ^Мстоксилауданозин^ Вычислено, %: С 5 8 , 4 4 ; Н 7 , 6 3 ; 5 5 К (i)-5'-метоксилауданозныу N 2 , 2 i ; C 5,95. X (46,4 г) в метаноле (240 мл) добаьляют (+)—дибензоилвинной кислоты Найдено, %: С ЬИ,17; Н 7 , 3 4 ; моногидрат (45 7 2 г) Смесь нагревают N 2 , 3 5 ; С1 6 , 0 7 . 1468414 до кипения, охлаждают при Ь°С в т е ч е ние 16 ч и дибензоилтартрат ( S ) - ( - ) ~ 5 f -метоксилауданозиний (35,6 г , 80%) отфильтровывают и отбрасывают. Маточные растворы подщелачивают концентрированной водой NaOH и упаривают в вакууме. Твердый о с т а т о к д е л я т между Ы^О (200 мл) и диэтиповым эфиром (2*150 м л ) . Эфирную фазу осушают и упаривают с получением масла ( 2 4 , 9 г) К маслу в метаноле 128 мл добавляют (+)-дибензошівинной кислоты моногидр а т (26,6 г ] . Смесь нагревают до кипения и охлаждают при Ь С в т е ч е ниє 16 ч . Кристаллы собирают и пе~ рекристаплизовывают к з метанола, п о ка не достигнуто удельное вращение [ шауд'аиозиния в виде белых кристаллов составляет 29,4 г (66%). Порцию соли (15,0 г) в метаноле (200 мл) подщелачивают концентрированной водной NaOHc Смесь упаривают в вакууме и fQ 15 20 25 о с т а т о к д е л я т между Н 2 0 (200 мл) и диэтиловым эфиром (2*200 м л ) . Скомбинированные эфирные слои осушают и упаривают в вакууме с получением 7,2 г (92%) ( К ) - ( ~ ) - Ь ' - м е т о к с и л а у 30 данозица в виде масла„ Соединение F, (R)-'('-)-'5 -Метоксилауданозин ( 7 , 2 г),, 3-хлорпропанол ( 3 , 5 г ) , иодид натрия ( 5 , 6 г) и к а р бонат натрия ( 0 , 5 г ) кипятят с о б р а т - 35 ным холодильником в 2-бутаноне (125 мл) в течение 16 ч . Белую с у с пензию фильтруют в горячем состоянии и растворитель удаляют из фильтрата в вакууме. Остаточную смолу р а с т и р а - 40 ют с горячим этилацетатом для удаления избыточного 3-иодопропанола, растворяют в 200 мл метанола и пропускают через колонку, набитую ионообменной смолой {60 г хлоридной фор- 45 мы)„ Элюант подвергают отгонке р а с т ворителя в вакууме е получением ч е т вертично-хлоридной соли ( 8 , 4 г ) в виде аморфного твердого вещества. По данным ЖХБД-анализа определяют как JQ смесь 2,3 ( 1 - т р а н с ) ц и с - д и а с т е р е о изомеров. Соединение G, N-3-Гидроксипропил- ! - ( R ) ~ 5 ' -метоксилауданозиний-хлорид ( 2 , 3 / 1 - т р а н с - ц и с по данным ЖХВД, 5$ 2,5 г) растворяют в 60 мл 1,2-дио хлорэтана при температуре около 70 С» Добавляют хлорангидрид (Е)-4-октен1,8-дикарбоновой кислоты (0,5 г) и 8 смесь перемешивают 19 ч при температуре окружающей среды. Растворитель удаляют в вакууме с получением аморфного твердого вещества, которое растворяют в хлороформе (25 мл) и промывают 5%-ным водным раствором хлорида натрия (3*35 мл) для удаления непрореагировавших четвертичных солей. Хлороформовый слой осушают и упаривают в вакууме с получением аморфного твердого вещества. Примеси-сложные эфиры кислоты удаляют промыванием горячим 2-бутанономо Остаточный растворитель упаривают в вакууме и результирующее аморфное твердое вещество растворяют в метаноле, фильтруют и лиофилизуют с получением 1,9 г ( E ) - ( l R , r K)-2,2' -[4-октендиоилбис(окситриметилен)^ бис [ і , 2,4,3-тетрагидро-6,7-диметокси-2-метил-1(3,4,5-триметоксибензил)изохинолиний| дихлорида - соединение G, которое по данным ЖХВД-анализа считается смесью 44,6% RS-RS (транс-транс)диэфира, 42,4% RR-RS (цис-траис)диэфира, 7,5% RR-RR (цис-цис) диэфира, 4,0% RS (транс) сложного эфира кислоты и 1,5% R (цис) сложного эфира кислоR ты. М д «-62,7° (1,9% в Н 2 0 ) о Вычислено, %; С 59,44; Н 7,57; N 2,39; С1 6,05 C ^ H S D W z ° 4 ' 2C1-4H4O Найдено, %: С 59,36; Н 7,60; N 2,36; С1 5,99. і П р и м е р 4 . Хроматографическое разделение отдельных компонентов соединения о Для проведения этого разделения используют ЖХВД-систему Waters HPLC/system 500A, снабженную двумя силикагельными кассетами сдвоенного типа. Колонки предварительно уравновешивают в по движной фаз е (э т анол: метанол: тетраметї^ламмошій хлорида 600:400:1) н в колонку загружают смесь диэфиров, соединение G (5 г) в этаноле (25 мл). Систему элюируют с использованием 13,2 л подвижной фазы, которую собирают в виде 66 фракций (по 200 мл). Фракции анализируют с помошью аналитической Ж В ХД и на основания этих данных определяют в комбинированном виде как следующие соединения Соединение Не ( E ) - ( I R , l ' R , 2R, 2 R ) - 2 5 2 f ~ [4-0ктєндиоил-бис(окситриметилен^ бис[і j, 2,3,4-тетрагидро 9 14684 диметокси-2-метіш-I-( і,4,5трпметоксиме токсибензил) из охинолишій*]ди хлорид. Фрагщии 26-30 комбинируют и упариКомбинируют фракции 56-66 и провают при пониженном давлении. Резупьдукт выделяют по методиге яыдепения тирукнций остаток растирают с хлоросоединения Н. Из них выделя юг 0 jґ» г формом (200 мл) и фильтруют. Фильтне совсем белой пены: [СІ"] !j =-76,7° р'ат промывают 5%-ным водным хлоридом (1 ,5% в Н Л » . натрия и концентрируют при понижен'Я 4MP*"(CDC13) из 11ЇС.& : 6,64 ном давлении с получением масла. Мас- ю ( с , Л5, Л І ) , 6,42 ( с , Н21 и б ' , 4Н) , ло растворяют в этаноле (50 мл) и 5 S 76 ( с , Н8, 2Н). упаривают до пены (0,4 r ) . [ V ] ^ = Вычислено, %: С 5 9 , 0 2 ; Н 7 Н 99; -33,6°(1,5% в И 2 0 ) . N 2 , 6 3 ; CI 6,63 *Н ЯМР (CDC1,) из ТМС,У : 6,64 СдНвсЗДчСи' 3, 3 іу) - 1, 7 С^Н^ОН х ( с , Н5, 211), 6,27 ( с , Н2' и б ' , 4Н), 1 5 5,75 ( с , Н8, 2Н). Найдено, %: С 59,02; Н 7,99; Вычислено, %: С 5 9 , 0 2 ; Н 7,88; її 2 , 6 2 ; СІ 6,64. N 2,62; С1 6,61 Соединение (10 мг) в !%-пой водной фосфорной кислоте (10 мя) нагревают при 60-70 С в течение 18 ' и анализируют с помощью ЖХВДа Наблюда* Найдено, %: С 5 9 , 0 3 ; II 7,83; ется транс-четвертичная соль до и с П 2,60; С1 6 , 5 7 . ключения цис-четвертичной соли. Это Соединение Н (10 мг) в 1%-ной воддодтверждается совместными инъекцияной фосфорной кислоте (10 мл) нагревают 18 ч при 60-70°С и анализиру- 2 5 ми с соединениями А и В. ют с помощью ЖХВД. Наблюдается цис~ Соединения предлагаемой формулы четвертичная соль до исключения являются мои(ными нервно-мышечноблотранс-четвертичной соли» Это подтверкирующими средствами, проявляющими ждается совместными инъекциями с соеотносительно короткую продогілсительдинениями А и В. 30 ность дейстрия, составляющую например около 10 мин при испытании на '' Соединение Т. ( E ) - ( 1 R , 1 ' R , 2R, обезьянах. Эти соединения характери2 S ) - 2 , 2 і - [4-Октендиоил-бис (окситризуются нецепоаяризующим механизмом метилен)]] бис [1 , 2 , 3 , 4 - т е т р а г и ц р о - 6 , 1 действия, являются фармакологически диметокси-2-мєтил-1- (3,4 ? 5-трииетоксибензил)изохинолинийЗ дихлорид. 35 обратимыми, обеспечивают относительно быстрое наступление действия, что Фракции 34-36 комбинируют и проявляется положительным эффектом, имедукт выделяют аналогично соединению ющим исключительно большое значение Н, Из них получают 2,0 г белой пены. 20 в хирургии неотложных состояний. ГоП' =-5 4 0° (1 5% Н О). 6,7-ДИМЄТОКСИ-2-МЄТИЛ-1-(3,4,5-три *Н ЯМР (CDC1,) или ТМС,Ї : 6,64 ( с , Н5, 2Н); 6,42 и 6,25 ( 2 с , Н21 и б ' , 4Н); 5,75 ( с , Н8, 2Н) о Вычислено, %: С 6 1 , 2 8 ; Н 7,76; N 2,36; С) 6,01 ,5 Н г 0-1,3 Сгг Н 5 0Н 5 Найдено, %: С 6 1 , 3 2 ; Н 7 , 7 1 ; N 2,36; С1 5,97. Соединение I (10 мг) в 1%-ной водной фосфорной кислоте (10 мл) нагревают при 60-70 С в течение 1 8 ч и анализируют с помощью ЖХВД. Наблюдают равные количества цис- и трансчетвертичных солей, Это подтверждается совместными инъекциями с соединениями А и В. Соединение J . (E)-(1R, і'Ті, 2S, 2 'S)~2,2' ~ [4-Oh гендиоил-бис(окситриметичен)3 бис [і , 2 , 3 , 4 - т е т р а г и д р о - 6 , 7 Соединения предчагаемои! формулы используются в качестве нервно-мышечно блокирующих средств при проведении хирургических операций или ингубации трахеи, для чего их вводят 45 традиционнглм парэнтеральным путем, например внутримышечным или внутри™ венным вливанием. Предлагают также способ расслабления мускулатуры у млекоггатающихs заключающийся в том, 50 что 'млекопитающим вводят эффективно действующее нервно-мышечно блокирующее количество соединение предлагаемой формулы. Соединение предлагаемой формулы может применяться в медици55 не или ветеринарии, особенно для р а с слабления мускулятуры у млекопитающих. Соединения вводят субъектам, таким как обезьяны или людям, и дру40 12 146841A ти или смеси жидкостей, которая могим млекопитающим с целью достижения жет содержать бактериостатические нервно-мышеччой блокады. Дозировка средства, анткоксиданты, буферы, для каждого типа субъектов варьируз агустители, суспендирующие вещества ется в связи с характерными особенили другие фармацевтически допустиностями каждого вида. Однако подмые добавки. Соединения могут быть ходящее количество при внутривенном представлены в виде лвофилизованных введении или дозировка соединений твердых веществ для восстановления предлагаемой формулы для достижения 10 их лекарственной формы ЙОДОЙ (ДЛЯ паралича у млекопитающих составляет инъекций) или растворам! декстрозы 0,03-0,50 мг/кг массы тела, а наиили, соли. Такие композиции обычно более предпочтительно 0 , 0 2 5 - 0 , 3 мг/кг выпускаются в виде единичных дозиромассы тела, причем указанный показавочных форм, таких как ампулы или тель рассчитан по массе ди-катиона, •5 выбрасываемые инъекционные приспособJ являющегося активным ингредиентом. ления одноразового употребления, или Дозировка для внутримышечного введемножественно-дозировочных форм, тания в два-четыре раза выше внутривенких как пузырьки э из которых можєт ной дозы. Соединения^являются обрабыть извлечена необходимая д о з а , тимыми по своему действию при употреблении традиционных антчхолинэсте- 20 все такие композиции допжны быть стерильными. разных средств, таких как неостигмнн и эдрофоний, и тем самым устраняются Подходящая единичнрч доза для д о побочные эффекты, сопряженные с пристижения нерЕНО-мышечной блокады у менением традиционных недеполяризуювзрослых людей (массой около 150 фунщих с р е д с т в . 25 тов или 70 кг) составляет 0 , 5 Поэтому предлагаемые соединения 30 мг, наиболее предпочтительно 3 , 5 полезны для обеспечения короткой по 15 мг. продолжительности действия нерзяоСоединения при необходимости момышечной блокады у человека, а также гут употребляться в сочетании с опиу других млекопитающих, и согласно 30 санными деполяризующими средствами. изобретению предлагается способ с о з Таким образом, подходяод-гй фармадания такой блокады у млекопитающих цевтический препарат для парэнтеральс помощью внутривенной инъекции мленого введения людям содержит 0 , 1 _копитагощему дозы, составляющей 0,01— 5 мг/мл соединения предлагаемой фор0,50 мг/кг массы т е л а . Профиль де мулы в растворе или їфатньїе количе- t нервно-мышечной блокады у таких ства в случае многодозировочных пумлекопитающих, как обезьяны, аназырьков. логичен наблюдающемуся у пюдей, Простой и предпочтительной компои предлагаемые соединения рассматризицией является раствор предлагаеваются в качестве препарата коротко^ мо мого соединения з воде или д е к с т р о з го действия для применения на обеном р а с т в о р е , который может быть зьянах. приготовлен простым растворением Возможно употребление предлагаесоединения в свободной от плрогенных мых соединений в качестве химических веществ воде чпи воде, содержащей с р е д с т в , действующих з массе, более дс декстрозу, при наличии или отсутствии предпочтительно использование их в консерванта* и стерилизацией р а с т в о виде фармацевтической композиции, ра, или ж§ растворением стерильного в частности фармацевтической компосоединения в свободной от пирогенных зиции для парэнтеральиого приема. веществ стерильной воде или стершіьПредлагается фармацевтическая компо- KQ ном растворе декстрозы в асептичесзиция, которая содержит соединение ких уеловиях* предлагаемой формулы, определенное Эти соединения могут быть также выше, и фармацевтически Допустимый введены вливанием в декстрозном или носитель. солевом р а с т в о р е s например в растворе Когда фармацевтическая композиция 5 5 Рингера, с применением капельнчцы, кроме т о г о , могут быть также введены предназначена для парэнтерального в других растворителях (обычно в смеприема, композиция может быть водным севом растворителе с водой), таких или неводным раствором или эмульсией как спирт, полиэтиленгликоль и димев фармацевтически допустимой жидкос1 ! 4 1468414 тил сульфоксид, і т ІКАЄ инутрнмьщіечсредства длч и арко • j , вен Пїлируюі > но (при необходимости г помощью к а комнатным воздухом. Левую бедренную пельницы) в виде суспеняии или р а с і вену и артерию канюііируют для введевора. ния лекарства и записи артериального Биологическая активность„ Кошек давлення соответственно. На брюшинный анест еяируют альфа-хлор ал от ой нерв с частотой 0,13 Гц подают им(80 мг/кг) и пентобарбитапом пульсы квадратной формы супрамакси( I 0 мг/кг) внутрибрюшинно. Обезьяны мального напряжения и регистрируют получают тиопентал (35-40 мг/кг) ю вызванной этим подергиванием передвнутримышечно, а затем галотан ( 0 , 3 ней бсльшеберцоБсй ІІЬППЦЬІ. Все записи 10%) ингаляцчонпо, закись азота делают на fамописце* (60%) и кислород (40%) в системе без Непосредственное сравнение соедипоследующей подачи кислорода. У всех нения G (диастереоизомерная смесь) животных интубируют трахею и венти15 и соединения І (RS-RS диэстереои-золяцию контролируют на уровне I 2 мер соединения G) на кошках ( и - 3 ) и 15 мл/кг, 18-24 вдохов в минуту. Жимакакях-резус ( n = i ) приведено в вотных, не получающих ингаляционные табл. 1 . Т а Ь її и ц а I U Соединение Кошки Доза, **мг/кг (внутривенно) 0,04 0,05 0,04 0,05 G I Макаки-резус Блокада, 1 Дли% тельность) мин 56112 7StlO 79±4 96+3 І0І2 13+1 12+2 12+J Доза, мг/кг 0 ,02 0 ,04 0 ,02 0 ,03 Ело када, °7 27 99 83 100 Длительности , мин 6 12 11 13 Время от внутривенной инъекции до 95% восстановлений. Внутривенная д о з а , обеспечив пешая 95% нервно-мышечный паралич подергивания передней бопьшеберцовой мышцы, полученная экстраполяцией кривых зависимости между дозой и ответной реакцией. Червно-мышечно бпокирующая доза Табл. I показывает, что на кошках E D 9 S определяется по той причине, и макаках-резус соединения С и J хачто она соотнесена со степенью парарактеризуются идентичными профилями лича мышцы, необходимой для безопаснервно-мышечной блокады, но с исклюного облегчения выполнения быстрой ч чением того факта, что для обоих вт~ неосложненной интубации в случае т е дов соединение I оказывается как мирапевтического использования нервнонимум на 20-25% более сильнодейстмышечно блокирующих средств. вующим » чем со единение С „ 45 Величины F D4q. для кошек приведены в табл, 2 3 табл. 2 укачана д о з а , необходимая для обеспечения 95%-ной нервнокг/кг ED СоедиЧисло qs мышечной блокады (EDq^-) у животных нение животных (ВіГ/тривенно) в подопытной группе для приведенных 50 соединений предлагаемой формулы. С 15 0,093±0,005 Токсичность. Три группы по четыре 10 D 0,036+0,010 собаки породы бигль обрабатывают О,057±О,005 12 G дважды в неделю в течение трех н е >0,40< 5 Н дель средой-носителем, пять р а з вво0,СЬ4±0,004 12 I55 дят соединение G (доза Е В Ю 0 ) или 15 Л 0,054+0,005 соединение G пятнадцать раз (доза ED^ 0 0 ) . Каждый никл обработки состоВремя о т внутривенЕіой инъекции до ит из начальной инъекции болюса с восстановления. * * • 4 5 16 15 146841 , последующей непрерывной тшфууией р наблюдалось никаких пагубных эффектечение двух ч а с о в . тов. В табл. 1 отмечена активность на Всех собак анестезируют пентобаробезьянах 99% блокирующих д о з , р а в бит алом и в ходе цикла обработки ных 0,04 и 0,03 мг/кг, что в более обеспечивают искусственную вентилячем десять раз меньше, чем величины цию легких. Все собаки выжили и не для структурного аналога формулы О II снго асн? оси 20 Ф о р м у л а ОСИ; и з о б р е т е н и я ОСН: Способ получения производных изохинолиния общей формулы 25 СНчО СИ)О -ZX пен» осн э где X - анион, о т п и ч а ю щ и й с я соединение формулы Редактор где X имеет указанное значение; У - оксигруппа, подвергают взаимодействию с соединением формулы Y CWfi М. Бланар осн оси тем, что 35 где Z ~ хлор, с выделением целевого продукта. Составитель Г. Жукова Техред Л.Сердюкова Корректор В. Романенко Яакат 1218/г)8 _ Тираж 35 2 Подписное В И П Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР НИИ 113035, Москва, Ж-35, Раушская н а б . , д . 4/5 Производственно-издательский комбинат "Патент", г,Ужгород, ул. Гагарина,101