Спосіб отримання 7-заміщених 3-вінілцефалоспоринів чи їх адитивних солей з кислотами
Номер патенту: 5179
Опубліковано: 28.12.1994
Автори: Кохі Кавабата, Хісасі Такасідзі, Такао Такаяа, Хідеакі Яманака, Такасі Масудзі
Формула / Реферат
Способ получения 7-замещенных 3-винилцефалоспоринов общей формулы
в виде син-изомеров,
где R- водород или щелочной металл, или группа образующая сложный эфир, выбранная из бензгидрила, С1-С16- алканоилокси- С1-С2- алкила, С1-С4- алкоксикарбонил -С1-С2- алкила, карбокси -С1-С2- алкила, С1-С2- алкоксикарбонилокси- С1-С2- алкила, 3- фталидила или (5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)метила,
или их аддитивных солей с кислотами, отличающийся тем, что соединение общей формулы
в виде син-изомера,
где R имеет указанные значения;
X-галоген, подвергают взаимодействию с тиомочевиной в среде апротонного растворителя, такого как диметилацетамид, при комнатной температуре и, в случае необходимости, в целевом продукте, где R- группа, образующая сложный эфир, или в его аддитивной соли с кислотой, удаляют образующую сложный эфир группу гидролизом с получением целевого продукта, где R- водород, или, в случае необходимости, целевой продукт, где R-водород или щелочной металл, переводят в целевой продукт, где R- группа, образующая сложный эфир, взаимодействием с соответствующим галоидным соединением, или, в случае необходимости, целевой продукт, где R- С1-С4-алкоксикарбонил- С1-С2-алкид, переводят в целевой продукт, где К-карбокси- С1-С2-алкил, гидролизом и вьщеляют целевой продукт в виде свободной кислоты, ее соли с щелочным металлом или сложного эфира в виде свободного основания иди в виде аддитивной соли с кислотой.
Приоритет по признакам
30.09.82 при R - водород, щелочной металл, бенз-гидрил, 1-пропионилоксиэтил или С1-С2-алкоксикарбонилокси- С1-С2-алкилл.
26.08.83 при R - С1-С4-алкоксикарбонил- С1-С2-алкил, карбокси- С1-С2-алкил, 3-фталидил, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)метил или С1-С16-алканоилокси- С1-С2-алкил за исключением 1-пропионилоксиэтила.
Текст
Изобретение касается замещенных цефалоспоринов, в частности получения 7-замещенных 3-винилцефалоспоринов (ЦС)в виде син-изомеров общей формулы N _ с - C~C(0)-NH-CH-CH-5-CH2 c-s-c м O=C-N-CK=C-CH= где К - СО OR; R - Н, щелочной металл 9 группа, образующая сложный эфир, бензгидрил, С 1 -С 1 ь -алканоилок си-С,-С 2 -алкил; С^-С 4 -алкоксикароинил-С, -С 2 -алкил; карбокси-С 1 - С 2 - а л кил, С,-С 2 -алкоксикарбонилокси-С^-С 2 алкил*, 3-фталидил или 5-метил-2-оксо-l,З-диоксол-4-ил-метил, или их аддитивных солей с кислотами, крторые как антимикробные средства применяют в медицине. Цель - создание лучших антибиотиков указанного класс а . Получение ]\С ведут из цефалоспорина общей формулы где К указано выше; X - галоген, который обрабатывают тиомочевиной в Ьреде апротонного растворителя - диметилацетамида при комнатной температуре. Б случае необходимости в целевом продукте удаляют гидролизом сложноэфирную группу или переводят в необходимый эфир реакцией с соответствующим галоидсодержащим веществом. ЦС выделяют в виде свободной кислоты, соли, эфира или аддитивной соли. Испытания ЦС показывают, что они малотоксичны и могут быть использованы для лечения заболеваний, вызванных патогенными микроорганизмами. 1 табл. , ! ІВх"1 S С 1 1309911 Изобретение относится к способу -карбоновой кислоты (син-изомер). получения новых антибиотиков цефаИК-спектр (нуджол), см"1: 3300; лоспоринового ряда, а именно 7-заме3170; 1780; I730; 1665; lfi20. щенных 3-винилцефалоспоринов или их 3) DL-l-Пропионилоксиэтиловый аддитивных солей с кислотами, которые эфир 7-С2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-окмогут найти применение в качестве сииминоацетамндо]-3-винил-3-цефемпротивомикробкых агентов в медицине. -4-карбоновой кислоты (син-изомер). Цель изобретения - получение н о ИК-спектр (нуджол), см"1: 3300; вых антибиотиков цефалоспоринового ряда, обладающих улучшенными с в о й с т - ЇО 3200; I780; 1765; 1720; 1710; 1660; вами. 1630. 4) Пивалоилоксиметиловый эфир 7П р и м е р 1. К раствору 48 г -[2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-оксиимибензгидрилового сложного эфира 7ноацетамидо]-3-винил~3-цефем-4-кар-(4-бром-2-оксииминоацетамидо)-3-ви15 боковой кислоты (син-иэомер). нил-З-цефем-4-карбоновой кислоты в ИК-спектр (нуджол),см": 3400; 200 мл К,Т^-диметилацетамида добавля1785; 1750; 1670; 1615; 1530; 1310; ют 7,0 г тиомочевины при 5°С и смесь 12?0. перемешивают при комнатной температу5) Пальмитоилоксиметиловый эфир ре в течение 1 ч . Затем реакционную 20 7-[2-(2-аминотиазол-4-ил)~2-оксисмесь выливают в 3%-ный водный р а с т иминоацетамидо]-3-винил-3-цефем-4вор бикарбоната натрия (2 л) и д о -карбоновой кислоты (син-изомер). бавляют в смесь 150 г хлорида н а т ИК-спектр (нуджол),см"1: 3300; рия. Осадок собирают фильтрованием и затем растворяют в смеси 200 мл аце1775; 1670; 1615; 1530; 1305; 1210. 25 тона и 500 мл этилацетата. Отделив6) (5-Метил-2-оксо-1,З-диоксол-4а шийся органический слой промывают -ял)метиловый эфир 7-[2-(2-аминоводным раствором хлористого натрия и тиазол-4-ил)-2~оксииминоацетамидоЗзатем выпаривают. Полученный остаток -З-винил-З-цефем-4-карбоновой кислособирают фильтрованием, промывают ты (син-изомер). этилацетатом и диэтиловым эфиром и 30 ИК-спектр (нуджол), см" : 3300; высушивают в вакууме, получая б е н з 1812; 1772; 1730; 1668; 1611. гидриловый эфир 7~[2-(2-аминотиазол7) Фталид-3-иловый эфир 7-[2-(2-4-ил)-2-оксииминоацетамидрЗ-3-ви-аминотиазол-4-ил)-2-оксииминоацетнил-3-цефем~4-карбоновой кислоты, амино]-3-винил-3-цефем-4-карбоновой син-изомер (16,9 г ) , т . п л . 133-136*0. кислоты (син-изомер). 1 ИК-спектр (нуджол), см": 3200 ИК-спектр (нуджол), см" : 3200; (шир. пик); 1772 (шир. пик); 1728 1780J 1720, 1670, 1610. (плечо); 1660, 1620. ЯМР-спектр (DMCO-d t )^: 3,75 (2Н, 8) Карбоксиметиловый эфир 7-[2м)-,5,2-6,1 (4Н, м ) ; 6,67 (1Н, с ) ; -(2-аминотиазол-4-ил)-2-оксиимино6,75 (1Н, м ) ; 7,00 (IH, с ) ; 7,20 40 ацетамидо}-3-винил-3-цефем-4-карбоио(2Н, м ) ; 7,34 (ЮН, м ) ; 9,50 ( Ш , д , вой кислоты (син-изомер). 1=8 Г ц ) . ИК-спектр (нуджол), см" : 1765 (шир.); 1720, 1660 (шир.). П р и н е р 2. Следующие соедине45 9) Натриевая соль 7-[2-*2-аминония получают аналогично примеру 1. тиазол-4-ил)-2-оксииминоацетамидо]1) DL-Этоксикарбонилоксиэтиловый -З-винил-З-цефем-4-карбоновой кислоэфир 7-[2~(2-аминотиазол-4-ил)-2-окты (син-изомер). сииминоацетамидо]-3-винил~3-цефем-4ИК-спектр (нуджол), см" : 3200; -карбоновой кислрты (син-изомер). 1 50 1760; 1660; 1600. ЙК-спектр (нуджол), см" : 3300; 1780; 1750; 1670. П р и м е р 3. Бензгидриловый ЯМР-спектр (DMCO-d^), с/1 : 1,17 (ЗН, эфир 7-[2-(2-аминотиаэол-4-ил)-2-окт, 1=7 Гц); 1,50 (ЗН, д , 7=6 Тц); сииминоацетамидо]-3-винил-3-цефем3,75 (2Н, м ) ; 4,13 (2F, к, 1=7 Г ц ) ; 55 -4-карбоновой кислоты (син-изомер 5,1-6,0 (4Н, м ) ; 6,63 ( I F , с ) ; 6 , 7 68,5 г) добавляют по частям к смеси 7,3 (4Н, м ) ; 9,45 ( I F , д , 1=8 Гц); 60 мл 2,2,2-трифторуксусной кислоты 11,33 О Н , с ) . и 60 мл анизола при 5-7°С. Затем 2) трет-Бутоксикарбонилметиловый смесь перемешивают при 5°С в течение эфир 7-[2~(2-аминотиазол-4-ил)-2-ок З 130991 1 4 1 ч . Реакционную смесь по каплям дос ) ; 6-7,3 (4Н, м); 9,45 (1Н, д , 1= бавляют к 1,5 л диизопропилового эфи~8 Гц); і і , 3 3 (ІН, с ) . ра. Осадок собирают фильтрацией. ЗаП р и м е р 5. Карбонат цезия тем растворяют в смеси 100 мл тетра(2,06 г) добавляют к раствору 5 г гидрофурана и 100 мл этилацетата и с 7-Г2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-оксираствор экстрагируют водным раствонминоацетамидо]-3-винил-3-пеіЬем~4ром бикарбоната натрия. Полученный -карбоновой кислоты (син-изочер) в водный слой подкисляют до рН 5,0 50 мл Ы,П-диметилацетамида при 25 С. 10%-ной соляной кислотой, промывают Смесь перемешивают при комнатной этнлацетатон и затем хроматографиру- 10 температуре в течение 1 ч и охлаждают на окиси алюминия. Элюирование ют на ледяной бане. К этой охлажденпроводят с помощью 3%-ного водного ной смеси добавляют 1-DL-иодэтиловый раствора ацетата натрия и собирают эфир этилкарбоната (9,2 г) сразу, фракции, содержащие целевое соединеодной порцией. Смесь перемешивают в ние. После подкисления до рН 6,0 J5 течение 40 мин при 0-3°С. К реакцион10%-ной соляной кислотой водныый раной смеси добавляют 300 мл этилацествор снова хроматографируют на актит а т а , после чего ее фильтруют. Фильвированном костном угле. Элюирование трат промывают дважды водой и солеосуществляют 20%-ным водным ацетоном, вим раствором, обрабатывают активироотобранные фракции концентрируют в 20 ванным костным углем и высушивают вакууме и затем лиофилизуют, получая над сульфатом магния. После удаленатриевую соль 7-[2-(2~аминотиазолния растворителя в вакууме остаток -4-ил)-2-оксииминоацетамидо J-3-винилпромывают днизопропиловым эфиром и -З-цефем-4-карбоновой кислоты (синвысушивают на воздухе, получая DL-1изомер, 14,4 г ) , которая р а з л а г а е т с я , 25 -этоксикарбонилоксиэтиловый эфир 7начиная с 220 С. ~[2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-оксиими1 ноацетамидо}-3-винил-3-цефем-4-карИК-спектр (нуджол), см' : 3200; боновой кислоты, син-изомер, 4,6 г, 1760; 1660; 1600. т . п л . 126-130°С. ЯМР-спектр (В 2 0),сУ: 3,67 (2H, с) 5,2-5,7 (ЗН, м ) ; 5,83 (1Н, д , 1= ^ ИК-спектр (нуджол), гм" : 3300, =5 Гц); 6,8 (!Н, м ) , 7,0 и выливают ее в смесь 150 мл тетрам ) ; 6,73 ОН, с ) ; 6 , 8 - 7 , 5 (ЗН, м ) ; гидрофурана, 300 мл этилацетата и 9,5 (IH, д , 1=8 Гц); 11,4 (1Н, шир. 300 мл воды. Эту смесь подщелачивают 25 с ) . до рН 6,0 20%-ным водным раствором П р и м е р 17. 1 . Гидрохлорид гидроокиси натрия. бензгидрилового эфира 7-амино-З-виВыделенный органический слой п о нил-З-цефем-4-карбоновой кислоты следовательно промывают 20%-ным вод(1 кг) и 1,46 кг 1,3-бис(триметиленным раствором хлористого натрия и высушивают над сульфатом магния. Ра- 30 лил мочевины) растворяют в 8 л т е т рагидрофурана. Смесь охлаждают до створитель удаляют путем перегонки -20°С. К этому раствору добавляют в вакууме, осадок собирают фильтрацибромангидрид 4-бромацетоуксусной кией и промывают его этилацетатом и слоты, полученный из 224 мл дикетена диизопропиловым эфиром. Этот осадок зс и 147 мл брома в хлористом метилене высушивают в вакууме и получают о 8,5 г бензгидрилового эфира 7 - [ 2 - ( 2 при -20 С, и смесь перемеошвают в т е -аминотиазол-4-ил)-2-оксииминоацетчение 30 мин при -Ї5°С. Реакционную амидо]-З-винил-3-цефе м-4-карбоновой смесь выливают в смесь 12 л этилацекислоты (син-изомер). тата и 6 л воды. Органический слой ИК-спектр (нуджол),см" : 3200;,40 отделяют, промывают водным раствором 1780; 1720; 1670; 1610. хлористого натрия и затем выпаривают П р и м е р 16. К раствору 5 г в вакууме. Образовавшийся осадок пебензгидрилового эфира 7-[2-(2-аминоремешивают в 10 л диизопропилового тиазол-4-ил)-2-оксииминоацетамидо]эфира течение ч при о с , полу-З-винил-З-цефем-4-карбоновой кисло- 45 ченные в кристаллы 1собирают " фильтраииты (син-изомер) в смеси 20 мл анизоей и высушивают в вакууме, получая ла и 5 мл уксусной кислоты по каплям I,27 кг бензгидрилового эфира 7-[4добавляют 5 мл эфирата трехфтористо-бромацетоацетамидо]-3-винил-3-цефемго бора при 10 С. После перемешива-4-карбоновой кислоты, т . п л . 133ния в течение 20 мин при 10 С реак50 137 С (с разложением). ционную смесь выливают в смесь 100 мл 2. К раствору 500 г бензгидрилотетрагидрофурана, 100 мл этилацетавого эфира 7-[4-бромацетоацетамидо]та и 100 мл воды и затем подщелачи-З-винил-З-цефем-4-карбоновой кисловают до рН 6,0 20%-ным водным р а с т ты в смеси 4,5 л хлористого метилена вором гидроокиси натрия. Полученный $5 и 1,7 л уксусной кислоты по каплям водный слой отделяют и промывают добавляют раствор 93,2 г нитрита натэтилацетатом, поддерживая значение рия в 450 мл воды при температуре от рН 6 , 0 . Раствор подвергают хромато-15 до -22 D C O Реакционную смесь переграфированию на окиси алюминия. Фракмешивают в течение 7 мин при -15°С» 12 П '13099 И слоты D.L-1-апетокспэтил-У-Г^-(2-амиЧЯТРМ дпбявпяют t17 г этчл^метятя м нотиазол-4-ил)-2-гидроксииминоацетпосле этого перемешивают 5 мин при амі ідо]-3-винил-З-цефем-4-карбокс штат, комнатной температуре. син-изомер, 0,54 г. Реакционную смесь промывают водой ИК-спектр (нуджол), см" : 1780; (2 раза по 6 л) и водным раствором с 1760; 1620; 1210; 1070. хлористого натрия (6 л ) . К выделенноЯМР-спектр (DMCO-d fr)X = К 5 0 (ЗН, му органическому слою добавляют ° д , 1=6 Гц); 2,10 (ЗН, с ) ; 3,80 (?Н, 82,2 г тиомочевины, растворенной в м); 5 , 2 - 6 , 0 (4Н, м ) ; 6,5-7,2 (2Н, м ) ; ЇЗ,М-диметилацетамиде (1 л ) , и смесь перемешивают 1 ч при 36°С. После уда- J0 6,87 (1Н, с ) ; 9,70 (IH, д , 1=8 Гц); 12 9 43 (1Н, шир. с ) . ленчя хлористого метилена в вакууме П р и м е р 20. К суспензии 4„26г остаточное масло выливают в смесь 7-С2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-иксиими3,5 л тетрагидрофурана, 7 л этилаценоацетамі-ідо J-3-винил-З-цефем-А-картата и 4 л ледяной воды. Эту смесь подщелачивают до рН 6,0 10%-ным вод- f5 боновой кислоты (син-изокер) в 25 мл воды прибавляют 4,26 мл соляной киным раствором гидроокиси натрия. Отслоты при охлаждении на льду.-Смесь деленный органический слой промывают перемешивают 1 ч при этой же темпераводой (2 раза по А л) и водным р а с т т у р е . Раствор декантируют и последовором хлористого натрия. Растворитель удаляют перегонкой в вакууме и о с т а в - 20 вательно промывают маслянистый остаток диэтиловым эфиром, ацетоном, тиеся кристаллы перемешивают в смегексаном, получают порошок. Порошок си 1,6 л этилацетата и 2,4 л диизособирают фильтрованием, получают пропилового эфира в течение 1 ч при 4,30 г солянокислой соли 7-[2-(2-ами0°С. Полученные кристаллы собирают фильтрацией и получают 394,5 г б е н з - 25 нотиазол-4-ил)-2-оксииминоацетамидо]-З-винил-З-цефем-4-карбоновой кислоты гидрилового эфира 7-[2-(2-аминотиа(син-изомер). эол-4-ил)-2-оксииминоацетамидо]-3~ -винил-З-цефем-4-карбоновой кислоты ИК-спектр (нуджол), см" : 3200; (син-изомер). 1760-1780; 1720; 1660-1680; 1625. ЯМ?-спектр (DMCO-d 6 ) , ( 1 : 3,70 (2Н, У ИК-спектр (нуджол), с м " : 3200; • зо АВ к, J=18 и 26 Г ц ) ; 5,22 (1Н, J=5 Гц); 1780; 1720; 1670; 1610. 5,75 (ЗН, дд, J=8 и 5 Гц); 5,30 (1Н, П р и м е р 18. D,L-i-AneTOKCHд , J-11 Гц); 5,59 (1Н, д , J-17 Гц); этил 7-[2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-ок6,85 (1Н, с ) ; 6,70-7,17 (2Н, м ) , 9,67 сииминоацетамндоJ-3-винил-3-цефем(1Н, д , J=8 Гц); 12,34 ОН т и р . с ) . -4-карбоксилат (син-изомер, 1,12 г) І получают взаимодействием 7-[2~(2-аминотиаэол-4-ил)-2-оксииминоацетзмидо_]П р и м е р 21. Получают метан-З-винил-З-цефем-4-карбоновой кислосульфонат 7~[?-(2~аминотиазол~4-ил)ты (син-изомер, 5 г) с 1),Ь-1~бром-2-оксииминоацетамидо]-3-винил-3*цеэтилацетатом (3,42 г) в присутствии .„ фем-4-карбоновой кислоты (син-изомер, карбоната цезия (2,04 г) в соответ0,56 г) при взаимодействии 0,5 г 7ствии со способом, описанным в при-[2-(2-аминотиазол-4~ил)-2~оксииминомере 5. ацетамидо]-3-винил-3-цефем-4-карбоноИК-спектр (нуджол), см": 3300; иой кислоты с 0,158 г метансулъфоки1780; і 760; 1670; і 210. слоты по методике примера 20. 4 5 1 ИК-спектр (нуджол) .см'": 1 750-1 780; П р и м е р 19. К суспензии D,L1630-1670; 1590; 1520. -1-ацетоксиэтил 7~[2-(2-аминотчазолЯМР-спектр (DMCO-d6),c^: 2,40 -4-ил)-2-гидроксиимикоацетамидоJ-3(ЗН, с ) ; 3,72 (2Н, AB S к, J=18 и -винил-З-цефем-4-карбоксилата (синизомер, 0,6 г) в -этилацетате (30 мл) 50 26 Г ц ) ; 5,22 (1Н, д, Л=5 Гц); 5,30 О Н , д, J = M Г ц ) ; 5,59 О Н , д э J= добавляют 68 мг хлористого водорода -17 Г ц ) ; 5,60-5,90 ( Ш , м ) ; 6,86 (1Н, в изопропиловом спирте (0,37 ил) при с ) ; 6,67-7,17 (2Н, м ) ; 9,67 (1Н, д, охлаждении на льду. Смесь перемешиJ=8 Гц), 12,2 (1Н, шир. с ) . вают в виде суспензии при температуП р и м е р 22. К раствору 22 г ре окружающей среды в течение 30 мин $$ бензгидрид-7-[4-хлор-2-оксииминои затем добавляют простой диэтидовый ацетамидо]-3-винил-3-цефем-4-карбокэфир (100 м л ) . Через 30 мин твердый сплата в 100 мл Н,М-динетилацетамида осадок собирают путем фильтрации, прибавляют 3,2 г тиомочевины при 5°С, что дает соль хлористоводородной к и і 13 130991 Г М Р Г Ь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч„ Затем реакционную смесь выливают в I л 3%-иого водного бикарбоната натрия, прибавляют туда 75 г хлористого натрия. г Осадки собирают фильтрованием, затем растворяют в смеси 100 мл ацетона и 250 мл этилацетата. Отделенный органический слой промывают водным раствором хлористого натрия, затем упари- ' О вают. Полученные осадки собирают фильтрованием, промывают этилацетатом и диэтиловым эфиром и сушат в вакууме. Получают 7,5 г бензгидрид-7-[2-(2~аминотиазол-4~ил)~2-оксииминоацетамидо]- 15 -З-винил-З-цефем-4-карбоксилата (синизомер). Химические константы идентичны константам соединения примера 1 . Антибактериальную активность in 20 vitro определяют сложенной вдвое агаровой пластиной методом разбавления, как описано ниже. Одну петлю культивированного в течение ночи каждого испытуемого штам- 25 ма в триптиказо-соевом бульоне (10^ живых клеток в 1 мл) наносят в виде полоски на агар с вытяжкой сердца (НІ агар), содержащий ступенчато изменяющиеся концентрации испытуемого зо соединения. Минимальную ингибирующую концентрацию определяют после инкубирования в течение 20 ч при 37°С. Испытуемые соединения: 7-[2-(2-амшгатиазол-4-ил)-2-оксииминоацетамидо]-3-винил-3-цефем-4- 35 -карбоновая кислота (син-изомер) соединение по примеру 16 ; 7-(2-фенил-2-оксииминоаиетамидо)-3~винил-3~цефем-4-карбоновая кисло40 та (син-изомер) - известное соединение . Результаты испытаний приведены в таблице. Испытуемый штамм Staphylococcus aureus 209 Р JC-1 Bacillus s u b t i l i s АТСС 6633 Продолжен ие та блицы Испытуемый штамм Минимальная ингибирующая концентрация, г/мл Соедине- Известние по ное соепримеру динение Escherichia coli JC-2 0,39 400 Proteus mirabilis 1 0,20 400 Proteus vulgaris 1 400 12,5 Острая токсичность LI)j0 соединения по примеру 16 (1CR мыши, внутривенно) составляет 1000 мг/кг. Испытание выделения с мочой. Испытуемое соединение (100 мг/кг) задают перорально группам из трех крыс и в течение 0-2& ч отбирают образцы мочи. Испытуемые соединения: А) пивалоилоксиметиловыи эсЬир 7-[2-(2-аминотиазол-4-ил)-2- оксииминоацетамидо]-3~винил-З-цефем-4-карбоновой кислоты (син-изомер); Б) l-DL-этоксикарбонилоксиэтиловый эфир 7~[2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-оксииминоацетамидо]-3-винил-3™цефем~ -4-карбоновой кислоты (син-изомер). Результаты испытания - величины выделения с мочой соединений А и В,%; А 54,09 Б 26,0 Для терапевтического назначения целевое соединение и его фармацевтически приемлемую соль используют з виде традиционного фармацевтического препарата, который содержит указанное соединение в качестве активного комМинимальная ингипонента, в смеси с фармацевтически бирующая концентприемлемыми носителями, такими как рация, г/мл органические или неорганические, твердые или жидкие эксципиенты, которые Соедине- Известпригодны для перорального парэнтеное сое- 50 рального или наружного назначения. ние по примеру динение Эти фармацевтические препараты могут 16 быть в твердой форме, такой как таблетки, гранулы, порошки, капсулы, или в жидкой форме, такой как растворы, суспензии,, сиропы, эмульсии, лимонад 0,2 400 и т.п. 3,13 400 При необходимости в указанные препараты могут быть включены вспо 15 1309911 ногательные вещества, стабилизирую" *, щие агенты, увлажняющие агенты и Х-СН Г СО-С-ШМЬ-Ґ другие обычно используемые добавки, такие как лактоза, лимонная кислота, винная кислота, стеариновая кислота, стеарат магния, белая земля, сахароза, кукурузный крахмал, тальк, желатин, агар, пектин, масло земляного в виде син-изомера, ореха, оливковое масло, масло какао, где R имеет указанные значения; этиленгликоль и т.п. X - галоген, w подвергают взаимодействию с тиомочеДозировка предлагаемого соединения виной в среде апротонного растворитеможет изменяться» она зависит от возля, такого как диметилацетамид» при раста и состояния пациента, рода закомнатной температуре и, в случае болевания, вида соединения, которое необходимости, в, целевом продукте, будет применяться и др. Пациенту где R - группа, образующая сложный могут назначаться суточные дозировки эфир, или в е го аддитивной соли с кимежду 1 мг и приблизительно 4000 мг слотой, удаляют образующую сложный или больше. При лечении заболеваний» эфир группу гидролизом с получением вызванных инфекцией патогенными микцелевого продукта, где R - водород, роорганизмами» могут использоваться 20 или, в случае необходимости, целевой средние отдельные дозы приблизительпродукт, где R - водород или щелочной но 50, 100, 250, 500, 1000 и 2000 мг металл, переводят в целевой продукт, целевого соединения. I где R - группа, образующая сложный Ф о р м у л а и з о б р е т е н и я 25 эфир, взаимодействием с соответствующим галоидным соединением, или, Способ получения 7-замещенных в случае необходимости, целевой про3-винилцефалоспоринов общей формулы дукт, где R - С 1 -С.-алкоксикарбонилS С 1 ~ с г ~ а л к и л » переводят в целевой Зо продукт, где R - карбокси-С 1 -С 2 -ал^СН=СНг кил, гидролизом и выделяют целевой продукт в виде свободной кислоты, ее соли с щелочным металлом или сложнов виде син-'изомеров, го эфира в виде свободного основания где R - водород, или щелочной металл, или в виде аддитивной соли с кислоили группа образующая слож35 той. ный эфир, выбранная из бензПриоритет по признакам гидрила Cj-C^-алканоилокси30.09.82 при R - водород, щелочС^-С^-алкила , ^С ной металл, бензгидрил, |-пропионилкарбонил-С 1 -С і -алкила, карбоксиэтил или С, -С 2 -алкоксикарбонилокси-С, -С^-алкила» С,-С,,-ал40 окси-С 1 -С^-алкил. коксикарбонилокси-С,^ -С^ -алки26.08.83 при R - С, -С 4 -алкоксил а , 3-фталидила или (5-метилкарбонил-С^-С^-алкил, карбокси-С,-2-OKco-l,3-диоксол~4-ил)меС г -алкил, 3-фталидил, (5-метил-2-октила, или их аддитивных солей с кислотами, 45 со-l ,3~диоксол-4-ил)метил или Cj-Cf6алканоилокси-С 1 -С 2 -алкил за исключео т л и ч а ю щ и й с я тем, что нием )-пропионилоксиэтила. соединение общей формулы н/Д соон Редактор В.Петраш Заказ 1809/58 Составитель З.Латыпова Техред М.Ходаннч Корректор Г.Решетник Тираж 372 Подписное В И П Государственного комитета СССР НИИ по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб.» д . 4/5 Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная,
ДивитисяДодаткова інформація
Назва патенту англійськоюProcess for the preparation of 7-substituted 3-vinyl cephalosporins or their addive salts with acids
Назва патенту російськоюСпособ получения 7-замещенных 3-винилцефалоспоринов или их аддитивных солей с кислотами
МПК / Мітки
МПК: C07D 501/00, A61K 31/545
Мітки: спосіб, кислотами, 3-вінілцефалоспоринів, 7-заміщених, солей, отримання, адитивних
Код посилання
<a href="https://ua.patents.su/10-5179-sposib-otrimannya-7-zamishhenikh-3-vinilcefalosporiniv-chi-kh-aditivnikh-solejj-z-kislotami.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентів України">Спосіб отримання 7-заміщених 3-вінілцефалоспоринів чи їх адитивних солей з кислотами</a>
Попередній патент: Прилад для дроблення та розмолу зерна
Наступний патент: Спосіб отримання похідних ізохінолінія
Випадковий патент: Способи і пристрій для розв'язання конфліктів коду пілотних псевдовипадкових перешкод в системі зв'язку