Спосіб одержання 4-карбоксіаміно-2-заміщеного-1,2,3,4-тетрагідрохіноліну

Номер патенту: 65615

Опубліковано: 15.04.2004

Автори: Деймон Девід Бернс, Даггер Роберт Вейн

Завантажити PDF файл.

Формула / Реферат

1. 4-толуолсульфонат етилового естеру 4-(3,5-біс-трифторметилбензиламіно)-2-етил-6-трифторметил-3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-карбонової кислоти.

2. Стереоізомер етилового естеру (–)-(2R,4S)-4-(3,5-біс-трифторметилбензиламіно)-2-етил-6-трифторметил-3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-карбонової кислоти або його солі.

3. Стереоізомер за п. 2, який відрізняється тим, що сіль являє собою 4-толуолсульфонат.

4. Сіль (–)-ди-п-толуїл-L-винної кислоти і етилового естеру цис-4-аміно-2-етил-6-трифторметил-3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-карбонової кислоти.

5. (–)-ди-бензоїл-L-тартрат етилового естеру цис-4-аміно-2-етил-6-трифторметил-3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-карбонової кислоти.

6. Етиловий естер (–)-(2R,4S)-4-аміно-2-етил-6-трифторметил-3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-карбонової кислоти або його солі.

7. Стереоізомер за п. 6, який відрізняється тим, що сіль являє собою (–)-ди-бензоїл-L-тартрат.

8. Стереоізомер за п. 6, який відрізняється тим, що сіль являє собою сіль (–)-ди-п-толуїл-L-винної кислоти.

9. Спосіб одержання етилового естеру (–)-(2R,4S)-4-[(3,5-біс-трифторметилбензил)-метоксикарбоніламіно]-2-етил-6-трифторметил-3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-карбонової кислоти, що включає об'єднання тозилатної солі етилового естеру (–)-(2R,4S)-4-(3,5-бic-трифторметилбензиламіно)-2-етил-6-трифторметил-3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-карбонової кислоти, карбонату натрію і метилхлорформіату в тетрагідрофурані при температурі приблизно від 20оС до 25оС.

10. Спосіб одержання 4-толуолсульфонату етилового естеру (–)-(2R,4S)-4-(3,5-бic-трифторметилбензиламіно)-2-етил-6-трифторметил-3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-карбонової кислоти, що включає

a) об'єднання етилового естеру 4-аміно-2-етил-6-трифторметил-3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-карбонової кислоти і (–)-дибензоїл-L-винної кислоти або (–)ди-п-толуїл-L-винної кислоти з одержанням його солі (–)дибензоїл-L-винної кислоти або солі ди-п-толуїл-L-винної кислоти;

b) об'єднання одержаної солі, 1,2-дихлоретану і водної основи з 3,5-біс(трифторметил)бензальдегідом з подальшим додаванням триацетоксиборгідриду натрію; і

c) додавання моногідрату 4-толуолсульфокислоти.

11. Спосіб за пунктом 10, який відрізняється тим, що об'єднують етиловий естер 4-аміно-2-етил-6-трифторметил-3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-карбонової кислоти і (–)-дибензоїл-L-винну кислоту (безводну).

12. Спосіб одержання етилового естеру цис-4-аміно-2-етил-6-трифторметил-3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-карбонової кислоти, що включає об'єднання етилового естеру цис-4-бензилоксикарбоніламіно-2-етил-6-трифторметил-3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-карбонової кислоти і форміату амонію в метанолі з паладієм на вугіллі з одержанням суспензії і нагрівання одержаної суспензії при температурі від приблизно 35°С до приблизно 60°С протягом приблизно від 30 хвилин до 3 годин.

13. Спосіб одержання R1-естеру цис-(2-етил-6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-4-іл)-карбамінової кислоти, де R1 являє собою бензил, трет-бутил або С1-C4-алкіл, що включає: об'єднання вінілкарбамінової кислоти-R1, (1-бензотриазол-1-іл-пропіл)-(4-трифтометилфеніл)-аміну і моногідрату 4-толуолсульфокислоти в толуолі при температурі від приблизно 50°С до приблизно 90°С.

14. Спосіб за п. 13, який відрізняється тим, що додатково включає стадію об'єднання одержаного R1-естеру цис-(2-етил-6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-4-іл)-карбамінової кислоти з піридином і етилхлорформіатом в дихлорметані з одержанням етилового естеру цис-4-R1-оксикарбоніламіно-2-етил-6-трифторметил-3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-карбонової кислоти.

15. Спосіб одержання етилового естеру (–)-(2R,4S)-4-[(3,5-біс-трифторметилбензил)-метоксикарбоніламіно]-2-етил-6-трифторметил-3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-карбонової кислоти, що включає

a) об'єднання вінілкарбамінової кислоти-R1, де R1 являє собою бензил, (1-бензотриазол-1-іл-пропіл)-(4-трифторметилфеніл)-аміну і моногідрату 4-толуолсульфокислоти в толуолі при температурі від приблизно 50°С до приблизно 90°С з одержанням R1-естеру цис-(2-етил-6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-4-іл)карбамінової кислоти, де R1 являє собою бензил;

b) об'єднання одержаного R1-естеру цис-(2-етил-6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-4-іл)карбамінової кислоти з піридином і етилхлорформіатом в дихлорметані з одержанням етилового естеру цис-4-R1-оксикарбоніламіно-2-етил-6-трифторметил-3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-карбонової кислоти;

c) об'єднання етилового естеру цис-4-R1-оксикарбоніламіно-2-етил-6-трифторметил-3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-карбонової кислоти і форміату амонію в метанолі з паладієм на вугіллі з одержанням суспензії і нагрівання одержаної суспензії при температурі від приблизно 35°С до приблизно 60°С протягом від приблизно 30 хвилин до приблизно 3 годин з одержанням етилового естеру 4-аміно-2-етил-6-трифторметил-3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-карбонової кислоти;

d) об'єднання етилового естеру 4-аміно-2-етил-6-трифторметил-3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-карбонової кислоти і (–)-дибензоїл-L-винної кислоти або (–)-ди-п-толуїл-L-винної кислоти з одержанням його солі (–)-дибензоїл-L-винної кислоти або солі (–)-ди-п-толуїл-L-винної кислоти;

e) об'єднання одержаної солі, 1,2-дихлоретану і водної основи з 3,5-біс(трифторметил)бензальдегідом з подальшим додаванням триацетоксиборгідриду натрію з одержанням продукту;

f) об'єднання вказаного продукту і моногідрату 4-толуолсульфокислоти з одержанням 4-толуолсульфонату етилового естеру (–)-(2R,4S)-4-(3,5-біс-трифторметилбензиламіно)-2-етил-6-трифторметил-3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-карбонової кислоти; і

g) об'єднання тозилату етилового естеру (–)-(2R,4S)-4-(3,5-бic-трифторметилбензиламіно)-2-етил-6-трифторметил-3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-карбонової кислоти, карбонату натрію і метилхлорформіату в тетрагідрофурані при температурі від приблизно 20°С до приблизно 25°С.

Текст

( ) . ( ) . , , ) , ( ) , 44% , 53% . , . , . (Gordon, D.J., et al.,: "High-density Lipoprotein Cholesterol and Cardiovascular Disease", Circulation, (1989), 79, 8-15). , . , , . , , ( ) . 70000 , , , , ( ), ( ), ( ) . . , , . . , , , , ( ) . , , , . , 09/391,152 7 1999, «4-2-1,2,3,4», , : , , ]-2 -6 -3,4. -2 [2R,4S] -1 4-[(3,5 )7 . , , , , . )-2 -6 -3,4 4-3,4 -6-2 4-(3,5-2 -1(-)-(2R,4S)-4-(3,5- ic . -4 -1(-) -2 -L -2 . -2, -L -394(-) (-)(2R,4S)-4 -6, (-) -3,4-L . ]-2 , -6 , -1(-) )-2, -1 , 4 . -6(-)-(2R,4S)-4-(3,5 -3,4 -2 (-) -(2R,4S)-4-[(3,5-1)-2-6 -3,4 -2 -1 , 425° 4-3,4 20° (3,5 )-2 -6 a) 4(-) -L (-) b) -2) ( -2 -6(-) -L -L -1 -3,4-L; 3,5 , 1,2 . (-)-(2R,4S)-4, -2 -1 ; c) 4 . (-) -L ( ). 4 -2 -1 , -2 -6 -3,4 : -4 -2 -6 -3,4 -2 -135° 3 . -4 ) , : 60° R1 1 R - R1, (1 -(2, -1 4 -61 1,2,3,4 -4 ) -4-R1 -2 -1,2,3,4), ) 90° . 4 )-(450° -(2 R1 , 30 -6 -6 -3,4 -2 -1 . )[ ]-2 -6 -3,4-R1, a) 90° b) 4-R1 c) 1 R1 4R1 ; R1 R1 , -6 -4-R1 (-)-(2R,4S)-4-[(3,5-1 -2 , (1 -1 -(2 -6-6 -1,2,3,4 -2 -1-2 35° 4 3 )-(450° -4 -1,2,3,4 -(2 -3,4 , -2 -4 ; -3,4 -660° -6 -2 -3,4 30 -2 -2 -1 -1 ; d) 4(-) -L -L -2 -6 (-) -3,4-L ( -L e) ; 3,5 , 1,2 ; f) 4op (-)-(2R,4S)-4-(3,5- ic; -1g) -3,4 -2 -120° , 4o)-2 -6 (-)-(2R,4S)-4-(3,5-6ic, 25° 7 -3,4 -2 )-2 -6 . 09/391,152, . , II, V, VI VII , III II. , . , ) « , VII. » , , , ( , . , , , . , « » . « » , , , , . « , , , , » « » , , . . , ]-2 , -3,4 -6 [2R,4S]4-[(3,5- ic-1, -2 , ), , . , . , 4-( ) II , () , ( III , 20° ( 30° ) 4) 1 , 0,5 IV 3 3 . R1 ( ( , R1 . 0,5 R1 II ), , , 50° 90° ) . III, , , , , , . V , , 35° , 60° 4( , 0,5 -2 -6 -3,4 3 -2 . -1 (-) ) ( 24 , , 30° ) 20° (-) (-) -L-L -L, 1 . . (-) VII -L VI, 1,2, 3,5 , ) ( 30° ) 1 VIII )-2 25° ) -6 24 ( -3,4 20° . 20° -2 430° ). (-)-(2R,4S)-4-(3,5- -1( 20° . 20° 25 ° , 18 . 97% , , 3% . 0,5 10% 90% 10% 90%. , , . 2 6 -3,4 24 [2R,4S]4-[(3,5-1 -2 ( . ), , .)) ( 40° ]-2. 10 , 80° , 2 , , 60° , 24 . . , . ( ) , . , , , . , , , ». , . 0,1 , 10 0,1 100 , . . , , , , , , , , , , , , , , , , , , ( ). . ( ) HMG-CoA PPAR, , , , , , , , , , . , , , , , ( , , , , , 0,1 0,01 10 . , ) 100 , . , , , , . , , , . . , . , , , , , , , , , . , , , . , , . , , , ; , , , ; , , , , ; , . , , ; , , , , Migloyl™ , Capmul™. , . , , . , , , , , , . . . , , , , . , , . . , . , , , , . , , , , , , , . Thomas Hoover ( CDCI3. ). , Schwarzkopf. . 1 (1 -1 )-4 )(36,96 , 310 1,0 .) (400 ). (39,1 , 310 , 4-( .) 50 . 20 (24,6 , 341 , 1,1 .) 50 . 23° 30° . 24 . . (500 ) 1 . , (1 100 , 200 ) . (1-1)-(4)(81,3 , 82%). 24 . (8,7 , 9%). . . 130-132° ; 1H ( -d6, 400 ) 0,82 ( , 3 , J=7,5 ), 2,25 ( , 2 ), 6,49 ( , 1H), 6,80 ( , 2 , J=8,7 ), 7,35 ( , 3 ), 7,50 ( , 1 ), 7,88 ( , 1H, J=8,3 ), 7,99 ( , 1H), 8,09 ( , 1H, J=8,5 ); 13 ( -d6, 100 ) 149,32, 146,19, 131,46, 127,73, 126,8, 125,33 ( , J=270 ), 124,44, 119,88, 118,27 ( , J=31,7 ), 112,91, 111,56, 71,03, 28,08, 10,29; DEPT: 149,32, 146,19, 131,46, 125,33, 118,27; 127,73, 126,8, 124,44, 119,88, 112,91, 111,56, 71,03; 28,08; 10,29; 14 2 3 ) 3292 ( ), 3038 ( ), 2975 W, 1621 ( ), 1331 ( ), 1320 ( ), 1114 ( ); . C16H15N4F3: , 59,99; , 4,72, N 17,49. ( ): , 60,16; , 4,74; , 17,86. ( ): , 59,97; , 4,66; , 17,63. 2 -(2-6-1,2,3,4-4- )N(27,66 , 156 , 1,0 .) (500 ). (1-1)-(4)(50,0 , 156 , 1,0 .) (297 , 1,56 , 0,01 .) 70° . 2 . . (500 ). 1x200 IN NaOH, 1x200 (MgSO4). 1 50 2 , 1x200 . 250 . 500 500 . 500 1 ., . -(2-6-1,2,3,4-4- )(45,04 , 76%): . . 155-157° ; 1H ( -d6, 400 ) 0,92 , 3 , J=7,5 ), 1,5 ( , 3 ), 2,00 ( , 1H), 3,35 ( , 1 ), 4,77 ( , 1H), 5,07 ( , 1H, J=2,5 ), 5,15 ( , 1H, J=12,5 ), 6,35 ( , 1H), 6,61 ( , 1H, J=8,5 ), 7,12 ( , 1H), 7,18 ( , 1H, J=1,9, 8,5 ), 7,4 ( , 5 ), 7,70 ( , 1H, J=9,1 ); 13 ( -d6, 100 ) 157,03, 149,02, 137,79, 128,82, 128,23, 128,03, 125,9. ( , J=270 ), 125,06, 123,50, 121,73, 115,2 ( , J=31,7 ), 113,33, 65,85, 52,09, 47,83, 34,02, 28,68, 9,93; DEPT: 157,03, 149,02, 137,79, 125,9, 121,73, 115,2; 128,82, 128,23, 128,03, 125,06, 123,50, 113,33, 52,09, 47,83; 65,85, 34,02, 28,68; 9,93; ( ) 3430 ( ), 3303 ( ), 2951 ( ), 1686 2 + ), 1542 ( ), 1088 ( ); ( 1+) m/z ( . ) 379 ( , 53), 228 (100); . C20H21N2O2F3: , 63,48; , 5,59; N, 7,40. : , 63,69; , 6,06; N, 7,36. 3 -4-2-6-3,4-2 -1-1,2,3,4(720 ), (121 , 1,0 -4, 1,27 )(103 .) , 5,0 , 1,27 , (96,0 , 254 5,0 .). (240 ) . , 15 ., . . 1 1350 NaHCO3, 1x1 (Na2SO4). . 570 1370 . 18 570 250 , . 2 -(2.), 1,0 4 -6 . IN NaOH. IN , . 45 . 7:3 1x100 ) ( , 45° ) -4-2-6-3,4-2 -1(94,54 , 83%): . . 92-96° ; 1H (CDCl3,400 ) 0,84 ( , 3 , J=7,4 ), 1,28 ( , 3 , J=7,0 ), 1,4 ( , 2 ), 1,62 ( , 1H), 2,53 ( , 1 ), 4,23 ( , 2 ), 4,47 ( , 1H), 4,79 ( , 1H), 5,01 ( , 1H, J=9,2 ), 5,18 ( , 2 ), 7,4 ( , 5 ), 7,5 ( , 2 ), 7,57 ( , 1H); 13 (CDCl3, 100 ) 155,97, 154,43, 139,44, 136,21, 134,33, 128,61, 128,33, 128,22, 126,32 ( , J=31,7 ), 126,18, 124,22, 124,19, 124,12 ( , J=273 ), ( . 1350 , l, 1x1 , 120,74, 120,70, 67,22, 62,24, 53,47, 46,79, 37,75, 28,25, 14,38, 9,78; DEPT: 155,97, 154,43, 139,44, 136,21, 134,33, 126,32, 124,12; 128,61, 128,33, 128,22, 126,18, 124,22, 124,19, 120,74,120,70, 53,47,46,79; 67,22, 62,24, 37,75, 28,25; 14,38, 9,78; ( ) 2 3 3304 ( ), 3067 ( ), 3033 ( ), 2982 ( ), 2932 ( ), 1723 ( ), 1693 ( ), 1545 ( ); ( 1+) m/z ( . + ) 451 ( , 2), 300 (100); . C23H25N2O4F3: , 61,33; , 5,60; N 6,22. : , 61,07; , 5,69: N, 6,22. 4 -4-2-6-3,4-2 -1-4-2-6-3,4-2 -1(40,1 , 89 , 1,0 .), (400 ) (14,0 , 223 , 2,5 .)· 10% Pd/C, 50% (4,0 ) 40° 1 . 1,5 . . 2 100 . 75 , 400 . 1 125 . NaHCO3, 1x100 (Na2SO4). , . 100 -4-2-6-3,-2 -1(26,05 , 93%): . . 61,5-63,5° ; (CDCl3, 400 ) 0,79 ( , , J=7,5 ), 1,24 ( , 4 ), 1,42 ( , 1H), 1,51 ( , 2 ), 1,62 ( , 1H), 2,46 ( , 1H), 3,73 ( , 1 ), 4,17 ( , 2 ), 4,36 , 1H), 7,44 ( , 2 ), 7,66 ( , 1H); 13 (CDCl3, 100 ) 154,6, 139,3, 138,9, 126,3 ( , J=32 ), 125,7, 124,3 ( , J=271 ), 123.5, 119,8, 61,96, 54,16,46,91,41,50, 28,85, 14,38, 9,60; DEPT: 154.6, 139,3, 138,9, 126,3, 124,3; 125,7, 123,5, 119,8, 54,16, 46,91; 61,96, 41,50, 2 28,85; 14,38, 9,60; ( ) 3350 ( ), 3293 ( ), 2972 ( ), 1697 ( ); (ES+) m/z ( . 3 + ) 358 (M+H+CH3CHN+, 55), 317 ( , 7), 300 (100); . C15H19N2O2F3: , 56,96; , 6,06; N 8,86. : , 56,86; , 6,28; N, 8,82. 5 (-) -L(-)(2R,4S)-4-2-6-3,4-2 -1-4-2-6-3,4-2 -1(24,0 , 75,9 , 1,0 .) (-) L( ) (27,19 , 75,9 , 1,0 .). 300 97% ( 10,5 500 , 300 ). 2 18 ., . 1x48 97% -(-)-L()(2R ,4S)-4-2-6-3,4-2 -1(14,77 , 39%): . 189,5491, 5° ( .); 1H ( -d6, 400 ) 0,62 ( , , J=7,3 ), 1,16 ( , 3 , J-7,1 ), 1,3 ( , 3 ), 2,5 ( , 1 ), 4,1 ( , 4 ), 5,63 ( , 1 , ), 7,47 , 2 , ), 7,6 ( , 3 , ), 7,68 ( , 1 ), 7,95 ( , 2 ), 8,2 ( , 3+, ); 13 ( -d6, 100 ) 169,85, 165,53, 154,10, 140,14, 134,59, 133,51, 130,74, 129,69, 128,98, 126,74, 124,82 ( , J=31,7 ), 124,69 ( , J=271 ), 124,50, 120,90, 74,49, 62,14, 53,51, 45,94, 38,81, 28,23, 14,63, 9,58; DEPT: 169, 85, 165,53, 154,10, 140,14, 134,59, 130,74, 124,82, 124,69; 133,51, 129,69, 128,98, 126,74, 124,50, 120,90, 74,49, 53,51, 45,94; 62,14, 2 38,81, 28,23; 14,63, 9,58; ( ) 3278 ( ), 2400-3100 ( , 1703 ( ); MS (ES+) m/z 3 + . ) 358 (M+H+CH3CN+, 55), 317 ( , 7), 300 (100); . C15H19N2O2F3.C9H7O4: , 58,18; , 5,29; N 5,65. : , 57,99; , 5,15; N, 5,64; : 950:50:2 : 2, 1,50 , 40° , Chiralpack AD 4,6x250 , 0,5 1:1 :2. 7,5 . 10,0 . -(-)-L(-) (2R,4S)-4-2-6-3,4-2 -1: 10,0 ., 88,9%, 7,5 .

Дивитися

Додаткова інформація

Назва патенту англійською

A method for the preparation of 4-carboxyamino-2-substituted-1,2,3,4-tetrahydroquinoline

Автори англійською

Dugger Robert Wayne

Назва патенту російською

Способ получения 4-карбоксиамино-2-замещенного-1,2,3,4-тетрагидрохинолина

Автори російською

Даггер Роберт Вейн

МПК / Мітки

МПК: C07D 215/42, C07B 61/00, A61P 3/06, A61P 9/10, A61K 31/4706

Мітки: 4-карбоксіаміно-2-заміщеного-1,2,3,4-тетрагідрохіноліну, спосіб, одержання

Код посилання

<a href="https://ua.patents.su/8-65615-sposib-oderzhannya-4-karboksiamino-2-zamishhenogo-1234-tetragidrokhinolinu.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентів України">Спосіб одержання 4-карбоксіаміно-2-заміщеного-1,2,3,4-тетрагідрохіноліну</a>

Подібні патенти