Спосіб одержання циталопраму

1. Спосіб одержання циталопраму, в якому альдегід формули HOC 2 HOOC COOH O F (III) з утворенням сполуки, яка має формулу HO OH OH F (IV) з наступним замиканням кільця з утворенням сполуки, яка має формулу O C2 F (V), яку потім окиснюють, одержуючи сполуку формули (II). 3. Спосіб за п. 1, де алкілування проводять шляхом взаємодії сполуки формули (І) з 3(диметиламіно)пропілгалогенідом. 4. Проміжна сполука формули HOC (I) з наступним алкілуванням з утворенням циталопраму, який виділяють у виді основи або його кислотно-адитивної солі. 2. Спосіб за п. 1, де сполуку формули (II) одержують відновленням сполуки формули O UA F 71059 NC (11) F (II) перетворюють у відповідну 5-ціаносполуку формули (І) O (13) HO F (II) і її кислотно-адитивна сіль. (19) O 3 71059 4 Цей винахід відноситься до способу одержання добре відомого антидепресивного лікарського засобу - циталопраму, 1-[3-(диметиламіно)пропіл]1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідро-5ізобензофуранкарбонітрилу. Попередній рівень техніки Циталопрам є добре відомим антидепресивперетворюють у відповідну 5-ціаносполуку ним лікарським засобом, що є у продажу вже проформули (І) тягом декількох років і має наступну стр уктур у Він є селективним, що впливає на центральну нервову систему, інгібітором зворотного захоплення серотоніну (5-гідрокситриптаміну; 5-НТ) і, відповідно, виявляє антидепресивну активність. Про антидепресивну активність даної сполуки повідомлялося в ряді публікацій, наприклад, J. Hyttel, Prog. Neuro-Psychopharmacol. & ВЫ Psychiat, 1982, б, 277-295 та A. Gra vem, Acta Psychiatr. Scand, 1987, 75, 478-486. Зазначену сполуку додатково розкрито у ЕР-А 474580, де описується її дія при лікуванні деменції та цереброваскулярних розладів. Циталопрам був уперше розкритий у DE 2 657 271, що відповідає US 4 136 193. Зазначена патентна публікація описує одержання циталопраму одним зі способів і надає у загальних рисах інший метод, який може використовуватися для одержання циталопраму. У рамках описаного способу відповідний 1-(4фтор феніл)-1,3-дигідро-5ізобензофуранкарбонітрил піддають реакції з 3(N ,N -диметиламіно)пропілхлоридом у присутності метилсульфінілметиду в якості конденсуючого агента. Початковий матеріал одержують з відповідного 5-бромопохідного реакцією з ціанідом міді(ІІ). Міжнародна патентна заявка WO98/019511 розкриває спосіб одержання циталопраму, де (4(ціано, алкілоксикарбоніл або алкіламінокарбоніл)2-гідроксиметилфеніл-(4-фторфеніл)метанол піддають замиканню кільця (циклізації). Одержаний 5(алкілоксикарбоніл або алкіламінокарбоніл)-1-(4фтор феніл)-1,3-дигідроізобензофуран перетворюють у відповідне 5-ціанопохідне, а потім 5ціанопохідне алкілують (3диметиламіно)пропілгалогенідом для одержання циталопраму. Тепер несподівано було виявлено, що циталопрам може бути одержаний новим кращим способом через 1-(4-фторфеніл)-1,3дигідроізобензофуран-5-формальдегід, одержаний замиканням кільця 2,4-дигідроксиметил-1-[1-(4фтор феніл)-1-гідрокси-1-метил]бензолу та окисненням одержаного 5-гідроксиметил-1-(4фтор феніл)-1,3-дигідроізобензофурану. Суть винаходу Цей винахід відноситься до способу одержання циталопраму, в якому альдегід формули з наступним алкілуванням для утворення циталопраму, який виділяють у виді основи або його фармацевтично прийнятної кислотно-адитивної солі. Згідно з особливо переважним варіантом здійснення винаходу сполук у формули (II) одержують відновленням сполуки формули для утворення сполуки, яка має формулу з наступним замиканням кільця для утворення сполуки, яка має формулу яку потім окиснюють, одержуючи сполуку формули (II). Цей винахід стосується також проміжної сполуки, яка має формулу або її солі. Нарешті, винахід відноситься до антидепресивної фармацевтичної композиції, яка містить циталопрам, одержаний за способом згідно з цим винаходом. У відповідності з кращим варіантом здійснення винаходу алкілування здійснюють шляхом взаємодії сполуки формули (І) з 3(диметиламіно)пропіл-галогенідом, як описано в US 4 136 193. Докладний опис винаходу У відповідності з цим винаходом проміжні щодо циталопраму сполуки формули (І) і (II) можуть бути одержані за способом, показаним на наступній схемі реакцій 5 71059 Перетворення сполуки формули (III) у сполук у формули (V) може бути здійснено за звичайними методами. Так, відновлювальним агентом для відновлення сполуки III може бути LiA1H4, NaA1H2(OCH2CH2OMe) 2, NaBH 4/BF 3×Et 2O, NaBH 4/I2 або будь-який інший придатний відновлювальний агент; замикання кільця сполуки формули (IV) може бути здійснено шляхом дегідратації з використанням мінеральних кислот, таких як Н3РО4, H2SO4, HC1 або іншого придатного дегідратуючого агента, або шляхом замикання кільця відповідного активного естеру в присутності основи, як описано в ЕР 347 066. Окиснення сполуки формули (V) може бути здійснено шляхом використання MnO2, NiO2, (N Н4)2Се(N O3)6 або іншого придатного окисника. Перетворення формальдегідної групи сполуки формули (ІІ) у ціаногрупу може бути здійснено реакцією з гідроксиламіном з наступною обробкою дегідратуючим агентом, таким як SOC12. Інші способи описані в WO99/30548, див., зокрема, на стор.6. Сполука формули (III) може бути одержана окисненням відповідної диметильної сполуки, як описано N.S. Dokunikhin, B.V. Salov, A.S. Glagoleva у Zhurnal Obshchei Khimii 1964, 34, 995-998. Алкілування сполуки формули (І) для утворення циталопраму може бути проведено за способом у відповідності з US4136193 або WO98/019611. Альтернативно, алкілування може бути здійснено так, як описано в заявці датській РА200000353, яка знаходиться у процесі розгляду одночасно з цією заявкою. Згідно з цим способом циталопрам одержують алкілуванням сполуки формули (І) сполукою формули де R являє собою галоген або -O-SО2-X, де X являє собою алкіл, арил, аралкіл або алкіларил, і R1 являє собою диметиламіно, -O-SO2-X, де X являє собою алкіл, арил, аралкіл або алкіларил; або галоген за умови, що R не є галогеном, якщо R1 являє собою диметиламіно, з наступним виділенням циталопраму, де R являє собою диметиламіно, або з наступною реакцією одержаної сполуки формули 6 де R2 являє собою галоген або групу формули -O-SО2-X, де X такий, як визначено вище, з диметиламіном або його металевою сіллю; з наступним виділенням циталопраму або його фармацевтично прийнятної кислотно-адитивної солі. Стадію алкілування, де сполуку формули (І) піддають взаємодії зі сполукою формули (VI), здійснюють шляхом обробки сполуки формули (І) основою, такою як, наприклад, LDA (літійдіізопропіламін), LiHMDS (гексаметилдисиласан літію), NaH, NaHMDS (гексаметилдисиласан натрію) або NaOMe, в апротонному органічному розчиннику, такому як ТГФ (тетрагідрофуран), ДМФ (диметилформамід), Ν-ΜΠ (Ν-метилпіролідон), етери, такі як діетиловий ефір або діоксалан, толуол, бензол, або алкани, та їх суміші. Аніон, який утворився, потім піддають взаємодії зі сполукою формули (VI), завдяки чому група формули -CH2-CH2-CH2-R2 або група формули -СН2-СН2-СН2-N (СН3)2 вводиться в положення 1 ізобензофуранільної кільцевої системи. Потім сполуку формули (VII) піддають реакції з диметиламіном або його металевою сіллю, такою як М+, -N (СН3)2, де М+ являє собою Li+ або Na+. Реакцію звичайно проводять в апротонному органічному розчиннику, такому як ТГФ (тетрагідрофуран), ДМФ (диметилформамід), Ν-ΜП (Nметилпіролідон), етери, такі як діетиловий ефір або діоксалан, толуол, бензол, або алкани, та їх суміші. Умови реакції, розчинники тощо, що застосовуються для описаних вище реакцій, являють собою звичайні для таких реакцій умови та можуть бути легко визначені кваліфікованим фахівцем. Інші способи алкілування сполуки формули (І) для утворення циталопраму описані в датській заявці за №200000404, яка знаходиться у процесі розгляду одночасно з цією заявкою. Відповідно до описаного тут способу, циталопрам може бути одержаний: a) реакцією сполуки формули (І) зі сполукою формули НСО-(СН2)2-N (СН3)2 з наступною дегідратацією для утворення сполуки формули (VIII) і відновленням сполуки формули (VIII) для одержання циталопраму; b) реакцією сполуки формули (І) зі сполукою формули з наступною дегідратацією для утворення сполуки формули (VIII), як зазначено вище, і відновленням для одержання циталопраму; або 7 71059 8 c) реакцією сполуки формули (І) зі сполукою мінової, фосфорної і азотної кислот. формули Y-СН2-СН= СН2, де Υ є придатною груКислотно-адитивні солі сполук можуть бути пою, що відходить, для утворення сполуки формуодержані за відомими способами. ли Основу піддають реакції або з розрахованою кількістю кислоти в розчиннику, який змішується з водою, такому як ацетон або етанол, з наступним виділенням солі концентруванням і охолодженням, або з надлишком кислоти в розчиннику, який не змішується з водою, такому як етиловий ефір, етилацетат або дихлорометан, при цьому виділення солі здійснюється спонтанно. з наступним перокисненням подвійного зв'язку Фармацевтичні композиції за винаходом мота реакцією з диметиламіном для жуть вводитися будь-яким придатним способом і в утворення сполуки формули (VIII) і відновленбудь-якій придатній формі, наприклад, перорально ням сполуки формули (VIII) для одержання цитау формі таблеток, капсул, порошків або сиропів лопраму. або парентерально у формі звичайних стерильних Стадію алкілування, де сполуку формули (І) розчинів для ін'єкцій. піддають взаємодії зі сполукою формули HCOФармацевтичні форми за винаходом можуть (CH2)2-N(CH3)2, Y-СН2-СН= СН2 або формули (IX), бути приготовлені за звичайними способами, віпроводять так, як описано вище для реакції сполудомими в практиці. Наприклад, таблетки можуть ки формули (І) зі сполукою формули (VI). бути приготовлені змішанням активних інгредієнтів Інші способи алкілування сполуки формули (І) зі звичайними ад'ювантами та/або розріджувачами для одержання циталопраму описані в датських і наступним пресуванням суміші в звичайній табзаявках за №№РА 200000401, РА 200000403, РА летувальній машині. Приклади ад'ювантів або 200000404, РА 200000414 і РА 200000415, які знарозріджувачів включають кукурудзяний крохмаль, ходяться у процесі розгляду одночасно з цією закартопляний крохмаль, тальк, стеарат магнію, жеявкою. латин, лактозу, смоли тощо. Будь-які інші ад'юванЦиталопрам є в продажу як антидепресивний ти або добавки, барвники, ароматизатори, консерлікарський засіб у виді рацемічної суміші. Однак, у ванти тощо можуть використовуватися за умови найближчому майбутньому збираються випустити їхньої сумісності з активними інгредієнтами. в продаж також активний S-енантіомер циталопРозчини для ін'єкцій можуть бути приготовлені раму. розчиненням активного інгредієнта і можливих S-циталопрам може бути одержаний розподідобавок у частині розчинника для ін'єкцій, перевалом оптично активних ізомерів за допомогою хрожно, стерильної води, доведенням розчину до поматографії. трібного об'єму, стерилізацією розчину і заповненВ описі і формулі винаходу термін "алкіл" відням їм придатних ампул або пляшечок. Можуть носиться до розгалуженої або нерозгалуженої албути додані будь-які придатні добавки, звичайно кільної групи, що має від одного до шести атомів використовувані в практиці, такі як засоби для довуглецю включно, такої як метил, етил, 1-пропіл, 2сягнення ізотонічності, консерванти, антиоксиданпропіл, 1-бутил, 2-бутил, 2-метил-2-пропіл, 2,2ти то що. диметил-1-етил і 2-метил-1-пропіл. Винахід додатково пояснюється наступними Термін "арил" відноситься до моно- або біцикприкладами. лічних карбоциклічних ароматичних груп, таких як Приклад 1 феніл і нафтил, особливо, як феніл. 1-(4-Фторфеніл)-1,3-дигідроізобензофуран-5Термін "аралкіл" відноситься до арилалкілу, у карбонітрил якому алкіл і арил є такими, як визначено вище. Стадія 1: 2,5-дигідроксиметил-1-[1-(4"Галоген" означає хлор, бром або йод. фтор феніл)-1-гідрокси-1-метил]бензол LiA1H4 Циталопрам може бути використаний у виді (15,2г, 0,6моль) залили повністю толуолом вільної основи або у виді його фармацевтично (800мл). Додали ТГФ (400мл). 4-Фторбензофенонприйнятної кислотно-адитивної солі. У якості кис2',4'-дикарбонову кислоту 1) (58г, 0,2моль) додавалотно-адитивних солей можуть бути використані ли порціями приблизно у 10 грамів. Температурі солі, утворені органічними або неорганічними кисдали піднятися до 50°С. Суміш нагрівали при темлотами. Прикладами таких солей органічних киспературі дефлегмації протягом 1,5 години. Після лот за винаходом є солі малеїнової, фумарової, охолодження до 10°С обережно додали воду бензойної, аскорбінової, бурштинової, щавлевої, (100мл). Додали К2СО3 (150г) і суспензію перемібіс-метиленсаліцилової, метансульфонової, етаншували протягом 0,5 години. Після фільтрації леткі дисульфонової, оцтової, пропіонової, винної, саліречовини випарили під вакуумом. Вихід: 50г (95%). цилової, лимонної, глюконової, молочної, яблучЗазначену в заголовку сполуку одержали у вигляді ної, мигдалевої, коричної, цитраконової, олії. 1HЯМР (ДМСО-d6 , 500МГц): 4,28 (2Н, с), 4,41 аспарагінової, стеаринової, пальмітинової, ітако(2Н, с), 5,75 (1Н, с), 6,95-7,35 (7Н). нової, гліколевої, р-амінобензойної, глютамінової, Стадія 2: 5-гідроксиметил-1-(4-фторфеніл)-1,3бензолсульфонової і теофіліноцтової кислот, а дигідроізобензофуран також утворені з 8-галогентеофілінами, наприклад, До тріолу 2,4-дигідроксиметил-1-[1-(48-бромотеофіліном. Прикладами адитивних солей фтор феніл)-1-гідрокси-1-метил]бензолу (50г) донеорганічних кислот за винаходом є солі хлорисдали Н 3РО4 (200мл, 60%) і суміш нагрівали до товодневої, бромистоводневої, сірчаної, сульфа80°С протягом 2 годин. Після охолодження крис 9 71059 10 талізували й відфільтрували зазначену в заголовСтадія 4:1-(4-фторфеніл)-1,3ку сполуку. Перекристалізація з EtOН/вода дигідроізобензофуран-5-карбонітрил (1:3,400мл). Вихід: 44г (90% сумарно для стадій 1 і До альдегіду 1-(4-фторфеніл)-1,32). Т. пл. 101-103°С. 1HЯМР (ДМСО-d6 , 500МГц): дигідроізобензофуран-5-формальдегіду (2,4г, 4,51 (2Н, с), 5,08 (1Н, д J=12,5Гц), 5,26 (1H, д 0,01моль), розчиненому в EtOH (10мл), додали J=12,5Гц), 6,14 (1H, с), 6,96-7,4 (7Н). NH2OH×HC1 (1г, 0,015моль) і NaOH (0,6г, Стадія 3:1-(4-фторфеніл)-1,30,015моль), розчинені у воді (25мл). Суміш нагрідигідроізобензофуран-5-формальдегід Гідроксивали при температурі дефлегмації протягом 0,5 метилфталан 5-гідроксиметил-1-(4-фторфеніл)години. Після охолодження до кімнатної темпера1,3-дигідроізобензофуран (24г, 0,1моль) розчинитури реакційну суміш залишали на 2 години. Крисли в ДХМ (500мл). Додали трьома порціями ΜnO2 тали відфільтровували та промили холодною во(52г). Суміш перемішували протягом 16 годин при дою (2x10мл) і висушили. Оксим суспендували в кімнатній температурі. Після фільтрації з використолуолі (10мл) і додали SOC12 (1,3мл). Суміш натанням прокладки з допоміжного фільтруючого грівали до 80°С протягом 1 години. Після охоломатеріалу та двоокису кремнію розчинник випаридження леткі речовини випарили під вакуумом і ли під вакуумом і одержали зазначену в заголовку зазначену в заголовку сполуку кристалізували з сполуку у вигляді олії. Вихід: 24г (100%). 1HЯМР гептану. Ви хід: 2,0г (84%). ДСК (початок): 98°С. 1 (CDC13, 500МГц): 5,22 (1Н, д J=12,5Гц), 5,36 (1H, д ) N.S. Dokunikhin, B.V. Salov, A.S. Glagoleva, J=12,5Гц), 6,15 (1H, с), 7,0-7,73 (7Н), 10,00 (1H, с). Zhurnal Obshchei Khimii 1964, 34, 995-998. Комп’ютерна в ерстка Л. Купенко Підписне Тираж 37 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601