Похідні фенілгетероциклічних етерів як інгібітори зворотного захоплення серотоніну

Даний винахід стосується ряду нових сполук, які інгібують зворотне захоплення моноаміну. Зокрема, сполуки представленого винаходу проявляють активність як селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІПЗС (SSRI)) і тому використовуються у різноманітних терапевтичних сферах. Крім того, сполуки згідно з даним винаходом корисні у лікуванні та профілактиці різноманітних розладів, включно з тими, в які залучена функція регуляції транспорту моноаміну, таких як депресія, дефіцит уваги внаслідок гіперактивності, обесивно-компульсивний розлад, пост-травматичний стрес-синдром, залежність від речовин та сексуальні дисфункції, включно з передчасною еяколяцією, а також винахід стосується фармацевтичних композицій, які містять такі сполуки. US 5,190,956 описує клас феноксифенільних сполук, які є антагоністами допаміну. Відповідно до першого втілення, винахід забезпечує сполуки загальної формули (І), або їх фармацевтично прийнятні солі, сольвати або поліморфи; в якій; L і U, які можуть бути однаковими або різними, є -Ν-, -N +(-O-)- або -С(Н)-; Μ і Q, які можуть бути однаковими або різними, є -Ν-, -Ν+(-Ο-)- або -C(R4)-; в якій кільце А містить 1 або 2 атоми азоту, і в якій, коли L, U, Μ або Q є -Ν+(-Ο-)-, кільце А не містить інший атом азоту; R1 і R2, які можуть бути однаковими або різними, є воднем, С1-6алкілом, (СН2)m(С3-6Циклоалкілом), де m=0, 1, 2 або 3, або R1 і R2 разом з атомом азоту до якого вони приєднані утворюють азетидинове кільце; W, Υ і Ζ, які можуть бути однаковими або різними, є воднем, галогеном, С1-6алкіл, CF3, OCF3, С1-4алкілтіо або С1-4алкокси; або Υ і Ζ є зв'язаними так, що разом з атомами до яких вони приєднані, Υ і Ζ утворюють приконденсоване 5-7-членне карбоциклічне або гетероциклічне кільце, яке може бути насиченим, ненасиченим або ароматичним, і в якому, коли Υ і Ζ утворюють гетероциклічне кільце, на додаток до атомів вуглецю, містить один або два гетероатоми, що незалежно вибирають кисню, сірки і азоту; і в якій W, Υ і Ζ не є всі воднями; і кожен R4 є, незалежно: А-Х, де А=-(СН2) p-, де p є 0, 1 або 2; X є воднем, CONR6R7, SO2NR6R7, SO 2NHC(=O)R 6, гідрокси, С18 9 6 11 10 10 9 10 6 7 8 10 4алкокси, NR SO2R , NO2, NR R , CN, CO2R , SR , S(O)R або SO2R ; R , R , R і R , які можуть бути однаковими або різними, є воднем або С 1-6алкілом, необов'язково, незалежно, заміщеним одним або більшою кількістю R12; R9 є С1-6алкілом, необов'язково, незалежно, заміщеним одним або більшою кількістю R12; R11 є воднем, С1-6алкілом, необов'язково, незалежно, заміщеним одним або більшою кількістю R 12, C(O)R6, CO2R9, C(O)NHR6 або SO2NR6R7; R12 є фтором (переважно до 3), гідрокси, СО2Н, С3-6циклоалкілом, NH2, CONH2, С1-6алкокси, С1-6алкоксикарбонілом або 5- або 6-членним гетероциклічним кільцем, що містить 1, 2 або 3 гетероатоми, які вибирають з N, S і О, необов'язково, незалежно, заміщеним одним або більшою кількістю R13; або R6 і R7, разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5- або 6-членне гетероциклічне кільце, необов'язково, незалежно, заміщене одним або більшою кількістю R 13; або 5- або 6-членним гетероциклічним кільцем, що містить 1, 2 або 3 гетероатоми, які вибирають з N, S і О, необов'язково, незалежно, заміщеним одним або більшою кількістю R13; де R13 є гідрокси, С1-4алкокси, фтором, С1-С6алкілом, галогеналкілом, галогеналкокси, -NН2, -NН(С1-6алкілом) або -N(С1-С6алкілом)2; або коли обидва Μ і Q є CR4 , R4 гр упи є приєднаними так що разом з атомами до яких вони приєднані, R4 групи утворюють приконденсоване 5- - 7-членне карбоциклічне або гетероциклічне кільце, яке може бути насиченим, ненасиченим або ароматичним (переважним містком є -(СН)4-). Якщо не вказано інше, будь-яка алкільна група може бути нерозгалуженою або розгалуженою та складатися з від 1 до 6 атомів вуглецю, переважно від 1 до 4, і переважно від 1 до 3 атомів вуглецю. Якщо не вказано інше, будь-яка гетроциклічна група містить від 5 до 7 кільцевих атомів, не більше ніж 4 з яких можуть бути гетероатомами, такими як азот, кисень та сірка, та може бути насиченою, ненасиченою або ароматичною. Прикладами гетероциклічних груп є фурил, тієніл, піроліл, піролініл, піролідиніл, діоксоланіл, оксазоліл, тіазоліл, імідазоліл, імідазолініл, імідазолідиніл, піразоліл, піразолініл, піразолідиніл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, оксадіазоліл, триазоліл, тіадіазоліл, піраніл, піридил, піперидиніл, діоксаніл, морфоліно, дитіаніл, тіоморфоліно, піридазиніл, піримідиніл, піразиніл, піперазиніл, сульфоланіл, тетразоліл, триазиніл, азепініл, оксазепініл, тіазепініл, діазепініл і тіазолініл. Крім того, термін гетероцикліл включає конденсовані гетероциклічні групи, наприклад бензімідазоліл, бензоксазоліл, імідазопіридиніл, бензоксазиніл, бензотіазиніл, оксазолопіридиніл, хінолініл, хіназолініл, хіноксалініл, дигідрохіназолініл, бензотіазоліл, фталімідо, бензофураніл, бензодіазепініл, індоліл і ізоіндоліл. Термін гетероциклічне кільце має ті ж значення. Якщо не вказано інше, будь-яка карбоциклічна група містить від 3-8 кільцевих атомів, і може бути насиченою, ненасиченою або ароматичною. Переважними насиченими карбоциклічними групами є циклопропіл, циклопентил або циклогексил. Переважні ненасичені карбоциклічні групи містять до 3 подвійних зв'язків. Переважними ароматичним карбоциклічними групами є феніл. Термін карбоциклічне кільце має ті ж значення. Крім того, термін карбоцикліл включає будь-які конденсовані комбінації карбоциклічних гр уп, наприклад, нафтил, фенантрил, інданіл і інденіл. Переважно тільки один з L, U, Μ і Q є -N- або -Ν+(-Ο-)-. Більш переважно L є -С(Н)-. Переважно R1 і R2, які можуть бути однаковими або різними, є воднем або С1-6алкілом (переважно метилом) або R1 і R2, разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють азетидинове кільце. Більш переважно, R1 є метилом і R2 є воднем або метилом, або R1 і R2, разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють азетидинове кільце. Ще більш переважно, R1 є метилом і R2 є воднем або метилом. Переважно W є воднем, С1-6алкілом (переважно метилом або етилом), С1-4алкокси (переважно метокси або етокси) або галогеном (переважно хлором, фтором або бромом) і Υ і Ζ є такими як визначено в першому аспекті. Більш переважно W є воднем, метилом або етилом; і Υ і Ζ, які можуть бути однаковими або різними, є воднем, метилом, етилом, CF3, OCF3, метилтіо, етилтіо, метокси, етокси, хлором, фтором або бромом; або Υ і Ζ зв'язаними так, що разом з атомами до яких вони приєднані, Υ і Ζ утворюють приконденсоване 5-7членне карбоциклічне або гетероциклічне кільце, яке може бути насиченим, ненасиченим або ароматичним, і в якому, коли Υ і Ζ утворюють гетероциклічне кільце, на додаток до атомів вуглецю, містить один або два гетероатоми, що незалежно вибирають кисню, сірки і азоту; і в якій W, Υ і Ζ не є всі воднями. Ще більш переважно W є воднем; і Υ і Z, які можуть бути однаковими або різними, є воднем, фтором, хлором, метилом, етилом, метилтіо, етилтіо, метокси або етокси; або Υ і Ζ є зв'язаними так, що разом з атомами до яких вони приєднані, Ζ і Υ утворюють приконденсоване 5-7-членне гетероциклічне кільце, що містить один або більшу кількість атомів сірки; в якому Υ і Ζ не є обидва воднями. Коли Υ і Ζ є зв'язаними так, що разом з атомами до яких вони приєднані, Ζ і Υ утворюють приконденсоване 5-7-членне гетероциклічне кільце, що містить один або більшу кількість атомів сірки, переважними містками, що утворюють при конденсоване кільце, є -S(CH2)2-, -CH2S-CH2- або -S(CH2)2O-, де любий з кінців цих містків відповідає або Y, або Z. Переважно, коли присутній, кожен R4 є, незалежно, -(СН2)р-Х, де р є 0, 1 або 2 (переважно 0 або 1); X є воднем, CONR6R7, SO2NR6R7, SO2NH(C=O)R 6, гідрокси, С1-4алкокси, NR8SO2R9, NO 2, NR6R11, CN, CO2R10, SR10, S(O)R9 або SO2R10; в якій R6, R7, R8 , R10 або R11, які можуть бути однаковими або різними, є воднем або С1-6алкіл (переважно метил або етил); і R 9 є С1-6алкілом (переважно метилом або етилом). Більш переважно, коли присутній, кожен R4 є, незалежно, -(СН2)р-Х, де р є 0 або 1; X є воднем, CONR6R7, SO2NR6R7, NR8SO2R9, гідрокси або NR6R11; де R6, R7, R8 або R11, які можуть бути однаковими або різними, є воднем або С 1-6алкілом (переважно метилом або етилом); і R 9 є С1- 6алкілом (переважно метилом або етилом). Ще більш переважно, кожен R4 є воднем або метилом. Переважно тільки один з L, U, Μ і Q є -N- або -Ν+(-Ο-)-; R1 і R2, які можуть бути однаковими або різними, є воднем або С 1-С6алкілом; або R1 і R2, разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють азетидинове кільце; W є воднем, С1-6алкілом (переважно метилом або етилом), С1-6алкокси (переважно метокси або етокси) або галогеном (переважно хлором, фтором або бромом) і Υ і Ζ є таким як визначено в першому аспекті; і коли присутній, кожен R4 є, незалежно, -(СН2)р-Х, де р є 0, 1 або 2 (переважно 0 або 1); X є воднем, CONR6R7, SO2NR6R7, SO2NH(C=O)R 6, гідрокси, С1-4алкокси, NR8SO2R9, NO2 , NR6R11, CN, CO2R10, SR10, S(O)R9 або SO2R10; в якій R6, R7, R8, R10 або R11, які можуть бути однаковими або різними, є воднем або С19 6алкілом (переважно метилом або етилом); і R є С 1-6алкілом (переважно метилом або етилом). Більш переважно L є -С(Н)-; U є -С(Н)- або -N-; Μ і Q, які можуть бути однаковими або різними, є -Ν- або -C(R 4)-; R1 є метилом; R2 є воднем або метилом; W є воднем; Υ і Ζ, які можуть бути однаковими або різними, є воднем, фтором, хлором, метилом, етилом, метилтіо, метокси або етилом; або Υ і Ζ є зв'язаними так, що разом з сусідніми атомами, Ζ і Υ утворює приконденсоване 5-7-членне гетероциклічне кільце, що містить один або більшу кількість атомів сірки (переважними містками є -S(CH2)2-, -CH2S-СН2- або -S(CH2)2O-, де любий з кінців цих містків відповідає або групі Y, або Z); і кожен R4 є, незалежно, -(СН2)р-Х, де р є 0 або 1; X є воднем, CONR6R7, SO2NR6R7, NR8SO2R 9, гідрокси або NR6R11; де R6, R7, R8 або R11, які можуть бути однаковими або різними, є воднем або С1-6алкілом (переважно метилом або етилом); і R9 є С 1-6алкілом (переважно метилом або етилом) (переважно кожен R4 є воднем або метилом). Переважними сполуками є: N-метил-N-({4-[4-(метилсульфаніл)фенокси]-3-піридиніл}метил)амін, N-{[4-(2,3-дигiдpo-1-бeнзoтiєн-5-ілoкcи)-3-пipидинiл]мeтил}-N-мeтилaмiн, N-({4-[3-хлор-4-(метилсульфаніл)фенокси]-3-піридиніл}метил)-N-метиламін, N-метил-N-({3-[4-(метилсульфаніл)фенокси]-4-піридиніл}метил)амін, N-метил-N-({3-[3-метил-4-(метилсульфаніл)фенокси]-4-піридиніл}метил)амін, N-{[4-(2,3-Дигідро-1,4-бензоксатін-7-ілокси)-6-метил-3-піридиніл]метил}-N-метиламін, N-метил-N-({6-метил-4-[3-метил-4-(метилсульфаніл)фенокси]-3-піридиніл}метил)амін, N-({4-[3-хлор-4-(метилсульфаніл)фенокси]-3-піридиніл}метил)-N,N-диметиламін, N-({4-[3-фтор-4-(метилсульфаніл)фенокси]-3-піридиніл}метил)N,N-диметиламін, N,N-диметил-N-({3-[4-(метилсульфаніл)фенокси]-4-піридиніл}метил)амін, N-{[4-(2,3-дигідро-1-бензотієн-5-ілокси)-3-піридиніл]метил}-N,N-диметиламін, N-({4-[3-Метокси-4-(метилсульфаніл)фенокси]-3-піридиніл}метил)-N,N-диметиламін, N,N-диметил-N-({4-[4-(трифторметил)фенокси]-3-піридиніл}метил)амін, N,N-диметил-N-({4-[4-(метилсульфаніл)фенокси]-3-піридиніл}метил)амін, і N,N-диметил-N-({4-[3-метил-4-(метилсульфаніл)фенокси]-3-піридиніл}метил)амін. Для уникнення невизначеності, якщо не вказано інше, термін "заміщений" означає "заміщений однією або більшою кількістю вказаних груп". У випадку, якщо групи можуть вибиратись з ряду альтернативних груп, вибрані групи можуть бути однаковими або різними. Для уникнення невизначеності, термін "незалежно" означає, що якщо з ряду можливих замісників вибирається один замісник, ці замісники можуть бути однаковими або різними. Фармацевтично або ветеринарно прийнятними солями сполук формули І є придатні кислотно-адитивні солі, які утворюються з кислот, що утворюють нетоксичні солі, і прикладами є гідрохлоридні/хлоридні, гідробромідні/бромідні, гідройодидні/йодидні, сульфатні, бісульфатні, нітратні, фосфатні, гідрофосфатні, ацетатні, бензоатні, фумаратні, памоатні, аспартатні, безплатні, бікарбонатні/карбонатні, камзилатні, D і Lлактатні, D і L-тартратні, едизилатні, мезилатні, малонатні, оротатні, глюцептатні, метилсульфатні, стеаратні, глюкоронатні, 2-напсилатні, тозилатні, гібензатні, нікотинатні, ізетіонатні, малатні, малеатні, цитратні, глюконатні, сукцинатні, сахаратні, бензоатні, езилатні і памоатні солі. Придатні основні солі одержують з основ. Які утворюють нетоксичні солі і прикладами таких солей є натрієві, калієві, алюмінієві. Кальцієві, магнієві, магнієві, цинкові, холінові, діоламінові, оламінові, аргінінові, гліцинові, торометамінові, бензатинові, лізинові, меглумінові і діетиламінові солі. Для ознайомлення з придатними фармацевтичними солями [див. Berge et al, J. Pharm, Sci., 66,1-19,1977; Bighley et al. International Journal of Pharmaceutics, 33 (1986), 201-217; і Ρ L Gould, Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, Marcel Debker Inc. New York 1996, Volume 13, page.453-497]. Фармацевтично прийнятними сольватами сполук винаходу є їх гідрати. Також до меж сполук та різних солей винаходу включені їх поліморфи. Вказані нижче сполуки, їх фармацевтично прийнятні солі, їх сольвати або поліморфи, визначені у будь-якому втіленні даного винаходу (окрім проміжних сполук в хімічних реакціях), відносять до "сполук винаходу". Перевагою сполук винаходу є те, що вони є селективними інгібіторами зворотного захоплення серотоніну (SRI) (і тому ймовірно мають меншу кількість побічних ефектів), вони мають швидкий початок дії (що робить їх придатними для призначення незадовго до одержання необхідного результату дії), вони мають бажану ефективність та асоційовані властивості. Є переважними сполуки, які селективно інгібують зворотне захоплення серотоніну, а не норадреналіну або допаміну. Сполуки згідно з даним винаходом можуть мати один або більшу кількість хіральних центрів і тому можуть існувати у різних стереоізомерних формах. Всі стереоізомери та їх суміші включені до об'єму даного винаходу. Рацемічні сполуки можуть бути або виділені шляхом препаративної ВЕРХ із використанням колонки з хіральною нерухомою фазою, або шляхом розділення з одержанням окремих енантіомерів за допомогою методів, відомих фа хівцям у цій галузі. Крім того, хіральні проміжні сполуки можуть бути розділені та застосовуватись для одержання хіральних сполук згідно з даним винаходом. Сполуки винаходу можуть існувати в одній або більшій кількості таутомерних форм. Усі таутомери та їх суміші також включені до об'єму даного винаходу. Наприклад, пункт, в якому заявляється 2гідроксипіридиніл, буде також включати його таутомерну форму, a-піридоніл. Винахід також включає мічені ізотопами сполуки. Спеціалістам в цій галузі повинно бути зрозуміло, що деякі захищені похідні сполук винаходу, які можуть одержуватись до останньої стадії зняття захисту, можуть не мати фармакологічної дії як такої, але можуть у деяких випадках призначатись перорально або парентерально і потім метаболізуватись у тілі з одержанням сполук винаходу, які є фармакологічно активними. Такі похідні можуть тому бути описані як "проліки". Крім того, деякі сполуки винаходу можуть діяти як проліки інших сполук винаходу. Всі захищені похідні та проліки сполук винаходу включені до об'єму даного винаходу. Приклади придатних проліків сполук винаходу описані в [Drugs of Today, Volume 19, Number 9,1983, pp.499-538 і в Topics in Chemistry, Chapter 31, pp.306-316, в "Design of Prodrugs" by H. Bundgaard, Elsevier, 1985, Chapter 1 (ці публікації включені сюди як посилання)]. Спеціалістам в цій галузі повинно бути зрозуміло, що деякі замісники, відомі фахівцям у цій галузі як "прозамісники", наприклад описані Н. Bundgaard в "Design of Prodrugs" (ця публікація включена сюди як посилання) можуть бути розміщені на придатних функціональних групах, якщо такі функціональні групи присутні у сполуках винаходу. Переважними проліками сполук винаходу є: естери, естери карбонатів, гемі-естери, естери фосфатів, нітроестери, естери сульфатів, сульфоксиди, аміди, карбамати, азо-сполуки, фосфаміди, глікозиди, етери, ацеталі та кеталі. Сполуки винаходу можуть бути одержані відомим способом за допомогою різноманітних методик. У наступних схемах реакцій і далі, якщо не вказано інше, R1-R13, L, U, М, Q, W, Υ і Ζ є таким як визначено в першому аспекті. Ці способи є наступним втіленням даного винаходу. У всьому описі загальні формули позначені римськими цифрами І, II, III, IV і т.д. Підгрупи загальних формул позначені як Іа, Іb, Іс і т.д.....IVa, IVb, IVc і т.д. Сполуки загальної формули (І) можуть бути одержані із сполук загальної формули (II) різними методиками (див. Схему 1), і) Сполуки загальної формули І можна одержати з сполук загальної формули II, де Τ є -СНО, за допомогою реакції з аміном формули HNR1R2 (або її сіллю), з наступним відновленням гідридним відновлюючим агентом в придатному розчиннику. Коли або R1, або R2 є воднем, придатними розчинниками є протонні розчинники, такі як етанол, і боргідрид натрію є прийнятним відновлюючим агентом, як показано в Прикладах 18-33 і 56-57 тут. Де або R1, або R2 є воднем, тетрагідрофуран/дихлорметан є придатною розчинною системою і триацетоксиборгідрид натрію є придатним відновлюючим агентом. В таких реакціях використовують сольову форму HNR1R2, таку як гідрохлорид або ацетат, і допоміжну основу, для покращення розчинності HNR1R2 солі, таку як триетиламін, можна, необов'язково, додати разом з оцтовою кислотою, як показано в Прикладах 94-99 і 101 тут. іі) Сполуки загальної формули І можна одержати з сполук загальної формули II, де Τ є -CO 2R10 і R10 = метил або етил, за допомогою реакції з аміном загальної формули NHR 1R2 з утворенням аміду, і наступне відновлення дає амін. ііі) Сполуки загальної формули І можна одержати з сполук загальної формули II, де Τ є ціано, шляхом відновлення його відповідного аміну формули -CH2NH2, використовуючи гідридні відновлюючі агенти, такі як ΒΗ3·ΤΓΦ або алюмогідрид літію (як показано в Прикладах 1-16) або шляхом відновлення придатним металічним каталізатором, наприклад, нікель Ренея (дивіться Приклад 17). iv) Сполуки загальної формули І можна одержати з сполук загальної формули II, де Τ є -C(O)NR1R2, шляхом відновлення з одержанням аміну, наприклад, гідридним відновлюючим агентом, таким як ΒΗ 3·ΤΓΦ або алюмогідрид літію (дивіться Приклади 38 і 48-54). Альтернативно, сполуки загальної формули І, що мають, зокрема, групу NR1R2 можна перетворити у інші сполуки загальної формули І, що мають різні NR1R2 групи. Наприклад: і) Сполуки формули І, в яких або R1, або R2 є воднем, можна перетворити у сполуку формули І, в якій ні 1 R , ні R2 не є воднем, за допомогою реакції з альдегідом і гідридним відновлюючим агентом. Придатними альдегідами є формальдегід, придатними відновлюючи ми агентами є три(ацетокси)боргідрид натрію і реакцію переважно проводять в розчиннику, який не перешкоджає реакції, такий як дихлорметан при кімнатній температурі або нижче, як показано в Прикладах 59-93 і спосіб описаний для Прикладу 58. іі) Сполуки формули І, в яких R1 або R2 є воднем, можна перетворити у сполуку формули І, в якій R1 або 2 R є метилом, за допомогою реакції з формілюючим агентом, наприклад, пентафторфенілформіат, в придатному розчиннику, з наступним відновленням проміжного N-формілу гідридним відновлюючим агентом, таким як BH3·THF або алюмлогідридом літію в інертному розчиннику, переважно, при підвищеній температурі. Придатними формілюючими агентами є пентафторфенілформіат (одержаний з мурашиної кислоти, пентафторфенолу і дициклогексилкарбодііміду) і придатними розчинниками для формулюванні є дихлорметан. Придатними відновлюючими агентами є комплекс боран-тетрагідрофуран і придатними інертними розчинниками для відновлення є тетрагідрофуран, як показано в Прикладах 34-47 і 55 тут. Сполуки формули І, де Μ або Q є -C(R4)- можна одержати з відповідної галосполуки за різноманітними способами: і) Сполуки формули І, де Μ або Q є -C(CN)- можна одержати за допомогою реакції відповідної галосполуки з ціанідною сіллю в присутності Pd (0) або (II) каталізатору у висококиплячому розчиннику при підвищених температурах. Придатними Pd каталізаторами є тетракіс(трифенілфосфін)паладій, придатними ціанідними солями є Zn(CN)2 і придатними висококиплячими розчинниками, які не мають несприятливого впливу на реакцію, є диметилформамід. іі) Сполуки формули І, де Μ або Q є -C(CO2R)- можна одержати за допомогою реакції відповідної галосполуки з монооксидом вуглецю при високому тиску в присутності Pd (0) або (II) каталізатору, в спиртовому розчиннику (ROH, в якій R є С1-С4алкіл), в присутності основи при підвищеній температурі. Наприклад, реакцію можна провести при тиску в інтервалі від приблизно 100 до 200псі, в той час як придатними Pd каталізаторами є адукт хлориду ди хлор[1,1’-біс(дифенілфосфіно)фероцен]паладію (II) і дихлорметан, придатними основами є триетиламін і придатними спиртовими розчинниками є метанол, як показано в Прикладі 107 тут. Альтернативно Сполуки формули І, де Μ або Q є -C(R4)- можна одержати з відповідної сполуки формули І, де Μ або Q є -C(R 4)- за допомогою різних способів. і) Сполуки формули І, де Μ або Q є -C(NH2)- можна одержати з відповідної сполуки формули І, в якій Μ або Q є -С(NО2)- шляхом обробки відновлюючим агентом в протонному розчиннику при кімнатній температурі або вище. Придатними відновлюючими агентами є порошок заліза/хлорид кальцію, придатними протонними розчинниками є водний етанол або оцтова кислота. (іі) Сполуки формули І, де Μ або Q є -C(NHSO2R9)- можна одержати з відповідної сполуки формули І, де Μ або Q є -C(NH2)- за допомогою реакції з сульфонілюючим агентом в присутності основи в інертному розчиннику, який не має несприятливого впливу на реакцію, при кімнатній температурі або вище. Придатними сульфонілюючими агентами є метансульфонілхлорид, придатними основами є триетиламін і придатними інертними розчинниками є дихлорметан. (ііі) Сполуки формули І, де Μ або Q є -C(NR8SO2R9)- можна одержати з відповідної сполуки формули І, же Μ або Q є -C(NHSO2R9)-, шляхом обробки алкілуючим агентом і основою в придатному інертному розчиннику. Прикладами придатних алкілуючих агентів є метилйодид, придатними основами є карбонат калію і придатними інертними розчинниками є ацетонітрил. (iv) Сполуки формули І, де Μ або Q є -C(C(=O)NH 2)- можна одержати з відповідної сполуки формули І, де Μ або Q є -C(CN)-, шляхом гідролізу в основному, окисному або кислотному середовищі. Основний гідроліз переважно проводять за допомогою солі гідроксиду, такої як гідроксид калію в протонному розчиннику, такому як т-бутанол при підвищених температурах. (ν) Сполуки формули І, де Μ або Q є -С(СН 2ОН)- можна одержати з відповідної сполуки формули І, де Μ або Q є -С(СО2R10)-, шляхом обробки гідридним відновлюючим агентом, таким як алюмогідрид літію. (vi) Сполуки формули І, де Μ або Q є -С(СО2Н)- можна одержати з відповідної сполуки формули І, де Μ або Q є -C(CO2R9)-, шля хом обробки придатною гідроксидною сіллю в присутності води і придатного співрозчинника. Придатними гідроксид ними солями є гідроксид літію і придатними співрозчинниками є метанол, як наприклад спосіб прикладу 108 тут. (vii) Сполуки формули І, де Μ або Q є -C(CONR6R7)- можна одержати з відповідної сполуки формули І, де Μ або Q є -С(СО2Н)-, шля хом обробки конденсуючим агентом, основою і аміном HNR 6R7 в придатному інертному розчиннику, який не спричиняє негативного впливу на реакцію. Придатними конденсуючими агентами є гідрохлорид 1-(3-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодііміду в присутності 1гідроксибензотриазолу, придатними основами є Ν,Ν-діізопропілетиламін і придатними розчинниками є дихлорметан, як показано в Прикладі 108 тут. (viii) Сполуки формули І, де Μ або Q є -С(СО2Н)- можна одержати з відповідної сполуки формули І, де Μ або Q є -С(Ме)-, шляхом обробки придатним окислюючим агентом в придатному розчиннику, який не спричиняє негативного впливу на реакцію. Сполуки формули II можна одержати шляхом конденсування сполук загальної формули IV з сполуками загальної формули III, в якій LG є придатною групою, що відходить, такою як галоген (F, СІ, Вr або І) або сульфонатний естер, такий як трифторметансульфонат або метансульфонат (переважно LG є F або СІ) (живіться Схеми 2). Таку реакцію конденсування можна провести за допомогою методик відомих в цій галузі, таких як реакція з карбонатом калію в придатному розчиннику, такому як диметилформамід за прийнятних умов реакції, таких як підвищена температура і в інертній атмосфері (дивіться Приготування 1863). Ці способи утворюють наступний аспект винаходу. Альтернативно сполуки формули II, де Τ є -CONR 1R2 можна одержати з відповідної сполуки формули II, де Τ є -СО 2Н, шляхом обробки конденсуючим агентом і аміном HNR 1R2 в придатному інертному розчиннику, який не спричиняє негативного впливу на реакцію. Придатними конденсуючими агентами є карбонілдііиідазол, придатними амінами є метиламін і придатними розчинниками є тетрагідрофуран, як показано в Приготуванні 64, тут. Сполуки формули II, де Τ є -СО 2Н, можуть бути одержані з сполуки формули II, де Τ є -CN шляхом обробки придатним гідроксидом в присутності води і придатного співрозчинника при прийнятній температурі. Придатними гідроксидами є гідроксид натрію і придатними співрозчинниками є етанол, як показано в Приготуванні 64, тут. Більшість сполук формули IV є або відомими і одержуються з комерційних джерел, або є доступними з комерційно доступних матеріалів використовуючи відомі методики (дивіться Прикладі приведені тут). Однак деякі сполуки формули IV є новими. Згідно з наступним аспектом, винахід забезпечує наступні сполуки загальної формули IV: Сполуки формули III є або відомими і одержуються з комерційних джерел, або є доступними з комерційно доступних матеріалів використовуючи відомі методики (дивіться Прикладі приведені тут). Зокрема, сполуки формули III, де Μ або Q є -C(R4)- можуть бути одержані з відповідних галосполук, аналогічно методиками описаним вище для одержання сполук формули І. Альтернативно, сполуки формули III, де Μ або Q є -C(R4)- можна одержати з відповідної сполуки формули III, аналогічно методиками описаним вище для одержання сполук формули І. Спеціалісту в цій галузі повинно бути зрозуміло, що прийнятні випадки введення/модифікування R4 можна провести до перетворення Τ у -CH2NR1R2. Крім того, спеціаліст в цій галузі повинен розуміти, що етерне конденсування (дивіться Схему 2) можна провести після перетворення групи Τ у гр упу -CH2NR1R2. Спеціалісту в цій галузі повинно бути зрозуміло, що діарилові етери можна одержати використовуючи ряд синтетичних методик. Для ознайомлення з методиками дивіться J. S. Sawyer, Tetrahedron, 56 (2000) 5045-5065, включеної сюди як посилання. Зокрема, сполуки загальної формули II можна одержати з сполук V і VI, в якій LG є придатною групою, що відходить, такою як галоген (F, СІ, Вr або І) або сульфонатний естер, такий як трифторметансульфонат або метансульфонат (переважно LG є F або СІ) (дивіться Схему 3). Придатні умови реакції є подібними тим, що були описані вище для реакції конденсування показаній на Схемі 2, необов'язково, в присутності металевого каталізатору. Сполуки формул V і VI є або відомими і доступними з комерційних джерел, або є доступними з комерційно доступних матеріалів використовуючи відомі методики (дивіться Приклади приведені тут). Для фа хівців у цій галузі повинно бути зрозуміло, що чутливі функціональні групи, можливо, буде необхідно піддати захисту і знімати захист під час синтезу сполуки формули І, що може бути виконано відомими методиками, наприклад описаними в 'Protective Groups in Organic Synthesis', 3rd edition, by Τ W Greene and PGM Wuts, John Wiley and Sons Inc, 1999. Сполуки винаходу є корисними через те, що вони мають фармакологічну активність у ссавців, включно з людиною. Зокрема, вони корисні у лікуванні та профілактиці розладів, при яких задіяна функція регуляції транспорту моноаміну. Захворюваннями, які слід згадати, є гіпертензія, депресія (наприклад, депресія у хворих на рак, депресія у хворих на хворобу Паркінсона, депресія після інфаркту міокарда, субсиндромально симптоматична депресія, депресія у безплідних жінок, педіатрична депресія, майоральна депресія, одиничні епізоди депресії, рекурентна депресія, депресія у дитини, викликана жорстоким ставленням, післяпологова депресія та синдром роздратування у старих чоловіків), стан загального неспокою, фобії (наприклад агорафобія, соціальна фобія і прості фобії), посттравматичний стрес-синдром, аутизм, передчасна еяколяція, розлади харчування (наприклад анорексія нервова та булімія нервова), ожиріння, хімічні залежності (наприклад залежності від алкоголю, кокаїну, героїну, фенобарбіталу, нікотину та бензодіазепінів), "гістаміновий" головний біль, мігрень, біль, хвороба Альцгеймера, обесивнокомпульсивного розлад, панічний розлад, розлади пам'яті (наприклад, деменція, амнезія та вікові зміни когнітивних функцій (ВЗКФ)), хвороба Паркінсона (наприклад деменція при хворобі Паркінсона, паркінсонізм індукований нейролептиками та пізня діскінезія), ендокринні розлади (наприклад гіперпролактинемія), вазоспазм (особливо в церебральних судина х), мозочкова атаксія, розлади шлунково-кишкового тракту (перистальтики та секреції), негативні симптоми шизофренії, передменструальний синдром, синдром фіброміалгії, нетримання при стресі, хвороба Туретта, тріхокриптоманія, клептоманія, чоловіча імпотенція, дефіцит уваги внаслідок гіперактивності (ДУНГ (ADHD)), хронічна пароксизмальна гемікранія, головний біль (пов'язаний з судинними розладами), емоційна лабільність, патологічний плач, розлади сну (катаплексія) і шок. Розладами, які є предметом особливого зацікавлення, є депресія, дефіцит уваги внаслідок гіперактивності, посттравматичний стрессиндром, залежність від речовин і сексуальна дисфункція включно (зокрема) із передчасною еяколяцією. Під передчасною еяколяцією розуміють постійну або повторювану еяколяцію до, під час або незадовго після введення члена у сексуального партнера. Вона може також визначатись як еяколяція, яка стається до бажаного особою моменту [див. 'The Merck Manual', 16th edition, p.1576, опубліковано Merck Research Laboratories, 1992]. Отже, відповідно до наступного аспекту, винахід забезпечує: і) сполуки формули (І), визначені у першому аспекті, або їх фармацевтично прийнятні солі, сольвати або поліморфи, для використання як медикаменту; іі) використання сполуки формули (І), визначеної у першому аспекті, або її фармацевтично прийнятних солей, сольватів або поліморфів, у виробництві медикаменту для лікування або профілактики розладу, при якому задіяна функція регуляції транспорту моноаміну, наприклад, гіпертензія, депресія, стан загального неспокою, фобії, посттравматичний стрессиндром, аутизм, передчасної еяколяції, розлади харчування, ожиріння, хімічна залежність, "гістаміновий" головний біль, мігрень, біль, хвороба Альцгеймера, обесивнокомпульсивний розлад, панічний розлад, розлад пам'яті, хвороба Паркінсона, ендокринні розлади, вазоспазм, мозочкова атаксія, розлади шлунково-кишкового тракту, негативні симптоми шизофренії, передменструальний синдром, синдром фіброміалгії, нетримання при стресі, синдром Туретта, тріхокриптоманія, клептоманія, чоловіча імпотенція, дефіцит уваги внаслідок гіперактивності (ДУНГ (ADHD)), хронічна пароксизмальна гемікранія, головний біль (пов'язаний з судинними розладами), емоційна лабільність, патологічний плач, розлади сну (катаплексія) і шок. ііі) Використання сполуки формули (І), визначеної у першому аспекті, або її фармацевтично прийнятних солей, сольватів або поліморфів, у виробництві медикаменту для лікування або профілактики розладу, при якому задіяна функція регуляції транспорту моноаміну, де розладом є депресія, дефіцит уваги внаслідок гіперактивності, обесивнокомпульсивний розлад, посттравматичний стрессиндром, хімічна залежність і сексуальна дисфункція. iv) Використання сполуки формули (І), визначеної у першому аспекті, або її фармацевтично прийнятних солей, сольватів або поліморфів, у виробництві медикаменту для лікування або профілактики передчасної еяколяції, і також забезпечує спосіб лікування або попередження передчасною еяколяції, що полягає у веденні цієї сполуки пацієнту, що потребує такого лікування або попередження. ν) Спосіб лікування або профілактики депресії, гіперактивного розладу відсутності уваги , обесивнокомпульсивний розладу, посттравматичного стрессиндрому, залежності від речовин або сексуальної дисфункції, включно з передчасною еяколяцією, який включає введення терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І), визначеної у першому аспекті, або її фармацевтично прийнятних солей, сольватів або поліморфів, пацієнту, якому необхідне таке лікування або профілактика. vi) Спосіб збільшення затримки еяколяції, який включає введення ефективної кількості сполуки формули (І), визначеної у першому аспекті, або її фармацевтично прийнятних солей, сольватів або поліморфів, чоловіку, який бажає збільшити затримку еяколяції. vii) сполука формули (І), визначена у першому аспекті, або її фармацевтично прийнятні солі, сольвати або поліморфи, для лікування або профілактики розладу, при якому задіяна функція регуляції транспорту моноаміну, наприклад депресії, гіперактивного розладу відсутності уваги, обесивно-компульсивного розладу, посттравматичного стрессиндрому, залежності від речовин або сексуальної дисфункції, включно з передчасною еяколяцією. Високо оціниться той факт, що усі посилання на лікування включатимуть терапію з лікувальною, пом'якшуючою та профілактичною метою. Сполуки винаходу можуть призначатись окремо, або як складові комбінованої терапії. Якщо призначається комбінація активних агентів, тоді вони можуть призначатись одночасно, окремо або послідовно. Зокрема, сполуки винаходу можуть бути об'єднані з наступними речовинами для лікування передчасної еяколяції: a-блокаторами (наприклад фентоламіном, доксазазимом, танзулозином, теразазинои, празазином і Прикладом 19 з публікації WO 9830560); апоморфіном - методика застосування апоморфіну у якості фармацевтичного засобу викладена у US-A5945117; агоністами допаміну D2 (наприклад Преміпріксалом, номер сполуки компанії Фармація Апджон PNU95666); агоністами рецептора меланокортину (наприклад Меланотан II); агоністами рецептора PGE1 (наприклад алпростадилом); інгібіторами транспорту моноаміну, зокрема, інгібіторами зворотного захоплення норадреналіну (NRIs (I33H)) (наприклад, Ребоксетином), іншими інгібіторами зворотного захоплення серотоніну (SRIs (I33C)) (наприклад, пароксетином) або інгібіторами зворотного захоплення допаміну (DRIs (І33Д)); антагоністами 5-НТ1н (наприклад, робалзотан); і інгібіторами PDE, такими як PDE2 (наприклад, еритро-9-(2-гідроксил-3-ноніл)-аденіном) і Прикладом 100 ЕР 0771799, включеного сюди у якості посилання), і зокрема інігібітором PDE5 (наприклад сілденафілом, 1-{[3-(3,4-дигідро-5-метил-4-оксо-7-пропілімідазо[5,1-f]-аз-тразин-2-іл)-4етоксифеніл]сульфоніл}-4-етил піперазином, тобто варденафілом/Bayer ВА 38-9456) і ІС351 (див. структур у нижче, Icos Lilly). Для вживання людиною сполуки згідно з даним винаходом можуть призначатись окремо, але при лікуванні людини вони звичайно призначаються у суміша х з фармацевтично прийнятними екціпієнтами, розріджувачами або носіями, вибраними зважаючи на бажаний шлях введення та звичайну фармацевтичну практику. Відповідно представлений винахід забезпечує композицію, що містить сполуку формули (І), як тут описано, або її фармацевтично прийнятні солі, сольвати або поліморфи, і фармацевтично прийнятний розріджувач або носій. Наприклад, сполуки винаходу можуть вводитись перорально, букально або під язик у формі таблеток, капсул (включно з м'якими желатиновими капсулами), овул, еліксирів, розчинів або суспензій, які можуть містити ароматизатори або барвники, для безпосереднього, уповільненого, модифікованого, затриманого, комбінованого, контрольованого або пульсуючого вивільнення. Сполуки винаходу можуть бути введені шляхом ін'єкції в печеристе тіло. Сполуки винаходу можуть бути введені у вигляді дозованих форм, які швидко диспергуються або розчиняються. Такі таблетки можуть містити такі екціпієнти як мікрокристалічна целюлоза, лактоза, цитрат натрію, карбонат кальцію, дигідрофосфат кальцію, гліцин та крохмаль (переважно кукурудзяний, картопляний або тапіоковий), дезінтегратори, такі як крохмальгліколят натрію, кроскармелоза натрію та деякі складні силікати, а також зв'язуючі агенти, такі як полівінілпіролідон, гідроксипропілметилцелюлоза (ГПМЦ), гідроксипропілцелюлоза (ГПЦ), сахароза, желатин і гуміарабік. Додатково можуть бути включені змащувальні агенти, такі як стеарат магнію, стеаринова кислота, гліцерилбехенат і тальк. Тверді композиції подібного типу можуть бути також застосовані у якості наповнювачів в желатинових капсулах. Переважними екціпієнтами є лактоза, крохмаль, целюлоза, молочний цукор або поліетиленгліколі з високою молекулярною масою. Для водних суспензій та/або еліксирів сполуки згідно з даним винаходом та їх фармацевтично прийнятні солі можуть бути об'єднані з різними підсолоджувачами або ароматизаторами, барвниками, емульгаторами та/або суспендуючими агентами, а також з розріджувачами, таким як вода, етанол, пропіленгліколь та гліцерин, та їх комбінаціями. Дозовані форми з модифікованим або пульсуючим вивільненням можуть містити екціпієнти, такі як наведені для дозованих форм безпосереднього вивільнення, разом з додатковими екціпієнтами, які виступають у якості модифікаторів швидкості вивільнення, які утворюють покриття та/або включені в дозовану форму. Модифікатори швидкості вивільнення включають, але не обмежуються ними, гідроксипропілметилцелюлозу, метилцелюлозу, натрій карбоксиметилцелюлозу, етилцелюлозу, ацетат целюлози, поліетиленоксид, ксантанова камедь, карбомер, співполімер метакрилату амонію, гідроване касторове масло, карнаубський віск, парафіновий віск, фталатацетат целюлози, фталат гідроксипропілметилцелюлози, співполімер метакрилової кислоти та їх суміші. Дозовані форми з модифікованим або пульсуючим вивільненням можуть містити один або комбінацію екціпієнтів, які модифікують швидкість вивільнення. Екціпієнти, які модифікують швидкість вивільнення, можуть знаходитись у дозованих формах, тобто у матриці, та/або на дозованих формах, тобто на поверхні або у вигляді покриття. Дозовані рецептури, які швидко диспергують або розчиняються (ДРШДР) можуть містити наступні інгредієнти: аспартам, ацесульфам калію, лимонну кислоту, натрій кроскармелозу, кросповідон, диаскорбінову кислоту, етилакрилат, етилцелюлозу, желатин, гідроксипропілметилцелюлозу, стеарат магнію, маніт, метилметакрилат, м'ятний ароматизатор, поліетиленгліколь, силікагель, що димить, діоксид кремнію, натрій гліколяткрохмалю, натрій стеарилфумарату, сорбіт, ксиліт. Вживання термінів "диспергуються" або "розчиняються", як вони вживається тут для опису ДРШДР, залежить від розчинності лікарської речовини, яка застосовується, тобто якщо лікарська речовина є нерозчинною, може бути приготована дозована форма, яка швидко диспергується, а якщо лікарська речовина розчинна, може бути приготована дозована форма, яка швидко розчиняється. Сполуки винаходу можуть також бути введені парентерально, наприклад, внутрішньовенно, в артерію, внутрішньочеревинно, інтратекально, інтравентрикулярно, інтрауретрально, інтрастернально, інтракраніально, внутрішньом'язово або підшкірно, або можуть бути введені вливанням. Для парентерального введення їх краще використовувати у формі стерильних водних розчинів, які можуть містити інші речовини, наприклад, достатню кількість солей або глюкози, що робить розчин ізотонічним з кров'ю. Водні розчини повинні бути прийнятно забуферовані (переважно до рівня рН 3-9), якщо це необхідно. Приготування придатних парентеральних рецептур в стерильних умовах легко проводиться шляхом стандартних фармацевтичних методик, відомих фахівцям у цій галузі. Наступні рівні дозування і інші рівні дозування тут приведені для середньої людини, що має вагу в інтервалі від приблизно 65 до 70кг. Спеціаліст в цій галузі легко визначить рівні дозування необхідні суб'єкту, чия вага ви ходить за межі приведеного інтервалу, такі як діти і люди похилого віку. Для перорального і парентерального введення пацієнтам, які є людьми, денний рівень дозування сполук винаходу або їх солей або сольватів звичайно знаходиться у межах від 10 до 500мг (в одиничній або розподілених дозах). Отже, наприклад таблетки або капсули сполук винаходу або їх солей або сольватів можуть містити від 2,5мг до 250мг активної сполуки для одноразового введення, або двічі, або більше разів, як придатно. Лікар у будь-якому випадку визначить ту дозу, яка буде найбільш прийнятною для кожного окремого пацієнта, яка буде варіюватися в залежності від віку, ваги та реакції окремого пацієнта. Вищенаведені дози є прикладами середнього випадку. Можуть мати місце індивідуальні випадки, коли вищий або нижчий рівень доз є більш прийнятним і такі знаходяться в межах цього винаходу. Фа хівцю повинно бути зрозуміло, що при лікуванні деяких станів (включаючи РЕ) сполуки згідно з даним винаходом можуть використовуватись в одиничній дозі на основі "яка потрібна" (тобто, як потрібно або бажано). Приклад рецептури таблетки Звичайно рецептура таблетки може типово містити від приблизно 0,1мг до 500мг сполуки винаходу (або її солі), в той час як вага наповнення таблетки може знаходитись у межах від 50мг до 1000мг. Далі наведено приклад рецептури для таблетки 10мг: Інгредієнти % вага/вага Вільна кислота, вільна основа або сіль сполуки 10,000* Лактоза 64,125 Крохмаль 21,375 Натрію кроскармелоза 3,000 Стеарат магнію 1,500 * кількість встановлюється згідно з активністю лікарського засобу Сполуки винаходу можуть призначатись інтраназально або шляхом інгаляції і зручно вводяться із інгалятора, що містить сухий порошок, або аерозольного спрею з герметичного контейнера, насосу, пульверизатора або розпилювача із використанням придатного пропеланту, наприклад дихлордифторметану, трихлорфторметану, дихлортетрафторетану, гідрофторалкану, такого як 1,1,1,2терафторетан (HFA 134A [товарний знак]) або 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан (HFA 227EA [товарний знак]), диоксид вуглецю або інші придатні гази. У випадку аерозолю, який знаходиться під тиском, дозована одиниця може бути визначена шляхом забезпечення його клапаном, що вивільнює визначену кількість. Герметичний контейнер, насос, пульверизатор або розпилювач може містити розчин або суспензію активної сполуки, наприклад застосовуючи суміш етанолу та пропеланту у якості розчинника, яка може додатково містити лубрикант, наприклад триолеат сорбіту. Капсули і картриджі (виготовлені, наприклад, з желатину) для використання в інгаляторі або інсульфлаторі можуть містити порошкоподібну суміш сполуки згідно з даним винаходом і придатну порошкоподібну основу, таку як лактоза або крохмаль. Аерозольні або сухі порошкові рецептури виготовлюють таким чином, щоб кожна доза, яка вимірюється, або "пшик" містив від 1 до 50мг сполуки згідно з даним винаходом для введення пацієнтові. Повна денна доза аерозолю буде знаходитися в інтервалі від 1 до 50мг, і може призначатися одною дозою, або, як правило, розділена на декілька прийомів протягом дня. Сполуки винаходу можуть бути також виготовлені для введення за допомогою розпилювача. Рецептури для розпилювачів можуть містити наступні інгредієнти у якості розчинників, емульгаторів або суспендуючих агентів: вода, етанол, гліцерин, пропіленгліколь, поліетиленгліколі з низькою молекулярною масою, хлорид натрію, фторвуглеці, етери поліетиленглікою, триолеат сорбіту, олеїнова кислота. Альтернативно, сполуки згідно з даним винаходом можуть призначатись у формі супозиторію або песарію, або вони можуть призначатись місцево у формі гелю, гідрогелю, лосьйону, розчину, крему, мазі або присипки. Сполуки згідно з даним винаходом можуть призначатись дермально або трансдермально, наприклад, у вигляді пластиру. Вони можуть також призначатись окулярним, пульмонарним або ректальним шляхами. Для офтальмологічного застосування, сполуки можуть бути виготовлені у формі тонкозмелених суспензій в ізотонічному, заданого рівня рН, стерильному соляному розчині, або, переважно, у розчинах ізотонічному, заданого рівня рН, стерильному соляному, необов'язково, у комбінації з консервантами, такими як бензилалконій хлорид. Альтернативно, вони можуть бути виготовлені на основі мазі, такої як вазелін. Для місцевого застосування на шкірі, сполуки винаходу можуть бути виготовлені у формі мазі, яка містить активну сполуку, суспендовану або розчинену в, наприклад, суміші однієї або більше наступних речовин: мінерального масла, рідкого вазеліну, медичного вазеліну, пропіленгліколя, сполук поліоксиетилену поліоксипропілену, емульгуючого воску і води. Альтернативно, вони можуть бути виготовлені у формі придатного лосьйону або крему, суспендовані або розчинені у, наприклад, суміші однієї або більше наступних речовин: мінерального масла, сорбітмоностеарату, поліетиленгліколя, рідкого парафіну, полісорбату 60, цетилови х естерів, воску, цетеарилового спирту, 2-октилдодеканолу, бензилового спирту і води. Сполуки згідно з даним винаходом можуть також бути застосовані у комбінації з циклодекстрином. Циклодекстрини відомі утворенням комплексів включення та сполук невключения із молекулами лікарського засобу. Утворення комплексу лікарський засіб - циклодекстрин може модифікувати розчинність, швидкість розчинення, біодоступність і/або стійкість молекули лікарського засобу. Комплекси лікарський засіб - циклодекстрин є, загалом, придатними для майже всіх дозованих форм і шляхів призначення. Як альтернатива утворенню комплексу з лікарським засобом, циклодекстрин може бути застосований у якості допоміжної домішки, наприклад, у якості носія, розріджувача або розчинника. У більшості випадків застосовують альфа-, бета- і гама-циклодекстрини, прийнятні приклади описані в WO-A-91/11172, WO-A94/02518 і WO-A-98/55148. Для перорального або парентерального введення пацієнтам денний рівень дозування сполук винаходу буде знаходиться у межах від 0,01 до 30мг/кг (в одній або розподіленій дозах) і переважно знаходиться у межах від 0,01 до 5мг/кг. Таким чином таблетки будуть містити від 1 мг до 0,4г сполуки для введення одноразово, або двічі або більше разів, як є придатним. У кожному випадку лікар визначить дійсну дозу, яка буде найбільш придатною для кожного окремого пацієнта, і вона буде різнитись в залежності від віку, ваги та відповіді окремого пацієнта. Вищенаведені дози є, звичайно, лише усередненими прикладами, і можуть мати місце випадки коли більші або менші дози будуть переважними, і такі випадки також включені до даного винаходу. Пероральне введення є переважним. Переважно введення має місце незадовго до моменту одержання бажаного результату. Для застосування у ветеринарії сполука винаходу, або її ве теринарно прийнятна сіль, або її ветеринарно прийнятний сольват або пролікарська форма, призначається у відповідній прийнятній рецептурі відповідно до звичайної ветеринарної практики, і ветеринар визначить дозування та шлях введення, який буде найбільш прийнятним для окремої тварини. Отже, відповідного до наступного аспекту, винахід стосується фармацевтичної композиції, яка містить сполуку формули (І), визначену у першому аспекті, або її фармацевтично прийнятну сіль і фармацевтично прийнятний ад'ювант, розріджувач або носій. Винахід ілюстрований наступними Прикладами, які його не обмежують, в яких вжиті наступні абревіації та визначення: ArbacelÒ фільтрувальний агент Вос трет-бутоксикарбоніл фільтрувальний агент CeliteÒ GDI карбонілдіімідазол нагрівання D DCCI дициклогексилкарбодіімід DCM дихлорметан DIBAL діізобутилалюміній гідрид ДМФА Ν,Ν-диметилформамід Πр Приклад EC+ електроспрей іонізація з позитивним скануванням електроспрей іонізація з ECнегативним скануванням г годин HOBt 1-гідроксибензотриазол m/z пік масспектру хв хвилин MC масспектр ЯМР ядерний магнітний резонанс Прек прекурсор Приг Приготування ТГФ тетрагідрофуран ТС+ термоспрей іонізація з позитивним скануванням WSCDI водорозчинний карбодіімід (гідрохлорид 1-(3диметиламінопропіл)-3етилкарбодііміду) 1 Н спектри ядерного магнітного резонансу (ЯМР) у всі х випадках відповідали запропонованим структурам. Характеристичні хімічні зсуви (d) приводили в мільйонних частках відносно тетраметилсилану використовуючи загальновідомі абревіатури для позначення основних піків: наприклад с, синглет; д, дублет; т, триплет; к, квартет; м, мультиплет; ш, широкий. Використовували наступні скорочення для загальних розчинників: CDCI3, дейтерохлороформ; ДМСО, диметилсульфоксид. Скорочення псі означає фунти на квадратний дюйм і НРМС означає низькороздільну масспектроскопію. Коли використовувалась тонкошарова хроматографія (ТШХ), це означає що вона проводилась на ТШХ силікагелі використовуючи платівки з силікагелем 60 F254, Rf є відстанню, що проходить сполука відокремлюючись від фронту розчинника на ТШХ платівці. Температури плавлення визначали використовуючи Perkin Elmer DSC7 нагріваючи із швидкістю 20°С/хвилину. Коли вказано, сполуки характеризували як їх гідрохлоридні солі. Типова методика одержання гідрохлоридних солей приведена в Прикладі 48. Методика може здійснюватись з іншими розчинниками, наприклад, діетиловий етер або DCM. Приклад 1 (3-[3-метокси-4-(метилсульфаніл)фенокси]-4-піридиніл)метиламін Продукт з Приготування 57 (1,56г, 5,73ммоль) розчиняли в ТГФ і обробляли комплексом боран-ТГФ (1Mb ТГФ). Одержаний жовтий розчин нагрівали із зворотнім холодильником протягом 4,5г. Після охолодження до кімнатної температури, реакцію гасили обережно додаючи 6М хлорводневу кислоту (17мл) і потім суміш нагрівали із зворотнім холодильником протягом ще 4 г. Реакційну суміш випарювали видаляючи більшу частину ТГФ і одержаний жовтий розчин промивали Et2O (2´10мл). Водну фракцію підлуговували до рН 12 використовуючи таблетки NaOH і екстрагували ЕtOАс (3´20мл), потім DCM (3´20мл). Об'єднані органічні шари сушили (MgSO 4) і випарювали до рожевого масла. Очищення за допомогою флеш хроматографії [SiO2; DCM/MeOH/880 NH3 (95:5:0,5)] давало вказану в заголовку сполуку масло червонуватого кольору (646мг, 42%); dΗ (CDCI3, 400МГц) 2,42 (3Н, с), 3,87 (3Н, с), 3,92 (2Н, с), 6,48 (1Н, дд), 6,58 (1Н, д), 7,15 (1Н, д), 7,41 (1Н, д), 8,22 (1Н, с), 8,39 (1Н, д). Приклади 2-16 Наступні сполуки формули Іс, тобто сполуки загальних формул І, в яких R1 і R 2 є воднем, одержували аналогічно методиці Прикладу 1, ви ходячи з вказаного проміжного нітрилу. Приклад 17 (3-[4-(Трифтометил)фенокси]-2-піразиніл)метиламін Продукт з Приготування 48 (500мг, 1,9ммоль) розчиняли в суміші вода/оцтова кислота/піридин (1:1:2; 15мл), додавали гіпофосфіт натрію (1,0г, 11,4ммоль) і суміш доводили до рН пр.4 додаючи льодяну АсОН. Додавали нікель Ренея (50% суспензія у воді, 200мг) і суміш нагрівали при 50°С протягом 2г. Після охолодження до кімнатної температури, каталізатор видаляли фільтруванням і рН фільтрату доводили до рН 10-11 додаючи карбонат натрію і воду. Суміш потім екстрагували три рази DCM і об'єднані органічні шари промивали водою, сушили (MgSO 4) і випарювали. Одержане масло очищали двічі за допомогою флеш хроматографії, спочатку [SiO2; DCM/MeOH, (95:5)] і потім [SiO2; ЕtOАс/пентан/метанол (80:20:2)] одержуючи вказану в заголовку сполуку як кремову тверду речовину (110мг, 22%); d (CDCI3, 400МГц) 8,26 (1Н, с), 7,96 (1Н, с), 7,67 (2Н, д), 7,24 (2Н, д), 4,19 (2Н, с); МС m/z (TC +) 270 (МН+). Приклад 18 N-Метил-N-({4-[4-(метилсульфаніл)фенокси]-3-піридиніл}метил)амін Продукт з Приготування 25 (3,73г, 15ммоль) розчиняли в 8М етанольному розчині MeNH2 (19мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2г. Порціями протягом 30 хвилин додавали боргідрид натрію (1,7г, 45ммоль) і одержану суміш перемішували протягом 15г. Суміш випарювали до суха, розводили водою (10мл) і обережно гасили додаючи 2М НСІ до завершення виділення газу. Після відстоювання протягом 5 хвилин, суміш підлуговували додаючи 2М розчин гідроксиду натрію і екстрагували ЕtOАс (2´25мл) і випарювали до жовтого масла. Вказану в заголовку сполуку одержували як масло після очищення за допомогою флеш хроматографії [SiO2; DCM/метанол/880 NH3 (93:7:1)] і гідрохлоридну сіль одержували розчиненням в ЕtOАс (200мл) і обробкою 1М НСІ в діетиловому етері (35мл). Продукт збирали фільтруванням і сушили у вакуумі (3,40г, 68%); Біс НСІ сіль: dΗ (CD3OD, 300МГц) 2,54 (3Н, с), 2,90 (3Н, с), 4,60 (2Н, с), 7,26 (1Н, д), 7,37 (2Н, д), 7,48 (2Н, д), 8,73 (1Н, д), 9,03 (1Н, с); МС m/z (TC +) 261 (МН+). Приклади 19-33 Наступні сполуки формули Id, тобто сполуки загальної формули І, в якій R1 є метилом, R2 є воднем, Μ є -N- і Q, U і L є -С(Н)-, одержували за способами аналогічними Прикладу 18 з вказаних альдегідних попередників. Приклад 34 {3-[3-метокси-4-(метилсульфаніл)фенокси]-4-піридиніл}-N-метилметанамін Пентафторфенол (852мг, 4,64ммоль) розчиняли в діетиловому етері (15мл) і розчин охолоджували до 0°С. Додавали мурашину кислоту (209мкл, 5,56моль) після чого DCCI (956мг, 4,64ммоль) і суміш перемішували протягом 10хв. Білу суспензію відфільтровували і фільтрат охолоджували до 0°С і обробляли розчином продукту з Прикладу 1 (640мг, 2,32ммоль) в DCM (10мл) і триетиламіні (323мкл, 2,32ммоль). Одержану реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 6г. Розчинники видаляли при пониженому тиску і залишок підлуговували водою (10мл)/880 NH3 (1мл) і екстрагували DCM (4´15мл). Об'єднані органічні екстракти сушили (MgSO4) і випарювали до масляно-твердого залишу (844мг, пр. 100%); dΗ (CDCI3, 400МГц) 2,42 (3Н, с), 3,87 (3Н, с), 4,55 (2Н, с), 5,98 (1Н, шс), 6,50 (1Н, дд), 6,59 (1Н, д), 7,17 (1Н, д), 7,31 (1Н, д), 8,21 (1Н, с), 8,29 (1Н, с), 8,38 (1Н, д). Цей матеріал безпосередньо використовували на стадії відновлення без подальшої очистки. Неочищений формамід розчиняли в ТГФ (10мл) і обробляли комплексом боран-ТГФ (1Mb ТГФ, 7мл, 7ммоль). Одержаний блідо-жовтий розчин нагрівали із зворотнім холодильником в атмосфері азоту протягом 3,5г. Після охолодження до кімнатної температури, реакцію гасили обережно додаючи 6Μ НСІ (7мл) і суміш надалі нагрівали із зворотнім холодильником протягом 3г. Більшу частину ТГФ видаляли випарюванням і одержаний водний розчин промивали діетиловим етером (2´10мл) і потім підлуговували додаючи 880 ΝΗ3. Екстрагування DCM (4´10мл) з наступним висушуванням об'єднаних екстрактів (MgSO4) і випарюванням дає прозоре масло. Очищення за допомогою флеш хроматографії [SiO2; DCM/MeOH/880 NH3 (95:5:0,5)] давало бажану сполуку як безбарвне масло. Порцію цього матеріалу (300мг) розчиняли в DCM (5мл) і обробляли 1Μ НСІ в діетиловому етері (5мл) і одержану суміш випарювали до суха двічі з DCM. Одержане жовте масло розчиняли в DCM (5мл) і обробляли по краплям діетиловим етером до утворення осаду. Розчинники видаляли при пониженому тиску і одержану блідо-жовту тверду речовину сушили у вакуумі (345мг); Біс НСІ сіль: dΗ (CD3OD, 400МГц) 2,39 (3Н, с), 2,87 (3Н, с), 3,85 (3Н, с), 4,58 (2Н, с), 6,87 (1 Η, дд), 6,95 (1 Η, д), 7,29 (1 Η, д), 8,06 (1 Η, д), 8,28 (1 Η, с), 8,58 (1 Η, д); MC m/z (ТС+) 291 (МН+). Приклади 35-47 Наступні сполуки формули Іе, тобто, сполуки загальної формули І, в якій R1 є метилом, R2 є воднем, Q є -N- і U, Μ і L є -С(Н)-, одержували за способами аналогічними Прикладу 34 з вказаних первинних амінів. Альтернативно, амін Прикладу 38 можна одержати з аміду Приготування 64 наступним чином: ВН3·ТГФ (1М розчин в ТГФ, 400мл, 0,4моль) додавали протягом 10хв до розчину Приготування 64 (28,3г, 0,098моль) в ТГФ (200мл) при кімнатній температурі в атмосфері азоту. Суміш нагрівали із зворотнім холодильником протягом 4г потім залишали охолоджуватись до кімнатної температури і потім обережно гасили додаючи МеОН (500мл). Після перемішували протягом 30хв розчинник видаляли у вакуумі і залишок переносили в МеОН (100мл) і обережно обробляли 6М НСІ (700мл). Суміш нагрівали із зворотнім холодильником протягом 45хв потім охолоджували до кімнатної температури і частково нейтралізували додаючи 12М NaOH (300мл) з охолодженням. Суміш доводили до рН 6 Na2HPO4 (т) і збовтували з ЕtOАс (800мл) одержуючи три шари. Нижній водний шар підлуговували дорН 10 12М NaOH і екстрагували ЕtOАс (2´600мл). Середній шар розділяли між 2М NaOH (200мл) і ЕtOАс (500мл) і об'єднані органічні екстракти з нижнього і середнього шарів сушили (MgSO4) і випарювали одержуючи вказану в заголовку сполуку (18г, 67%) як жовте масло. Його переносили в ізопропіловий спирт (400мл) і по краплям при перемішуванні додавали розчин L-винної кислоти (9,5г, 63ммоль) в ізопропіловому спирті (300мл). Одержану суспензію швидко нагрівали до температури кипіння до розчинення всіх твердих речовин і потім залишали охолоджуватись до кімнатної температури. Одержаний осад фільтрували, сушили у вакуумі і перекристалізували з EtOH (двічі з 200мл) одержуючи моно-тартратну сіль Прикладу 38 (20,24г) як кристалічну речовину; dΗ (CD3OD, 400 МГц) 2,34 (3Н, с), 2,46 (3Н, с), 2,78 (3Н, с), 4,33 (2Н, с), 4,40 (2Н, с), 7,00 (2Н, м), 7,31 (1Н, д), 7,58 (1Н, д), 8,07 (1Н, с), 8,36 (1Н, д); МС m/z (EC +) 275 (МН+) Приклад 48 N-{[4-(2,3-Дигідро-1,4-бензоксатіїн-7-ілокси)-6-метил-3-піридиніл]метил}-N-метиламін Продукт з Приготування 40 (1,23г, 3,89ммоль) обробляли комплексом боран-ТГФ (1Mb ТГФ) (10мл, 10ммоль) і суміш нагрівали із зворотнім холодильником протягом 2г. Після охолодження до кімнатної температури реакцію гасили додаючи метанол (10мл). Одержаний розчин випарювали до жовтого масла, яке обробляли 6М хлорводневою кислотою (10мл) і нагрівали із зворотнім холодильником протягом 1г. Після охолодження до кімнатної температури розчин обережно виливали на надлишок твердого КаСО3 і одержану суміш екстрагували DCM (2´30мл). Об'єднані органічні шари сушили (MgSO 4) і випарювали до прозорого масла. Очищали це масло за допомогою флеш хроматографії [SiO 2; DC M/MeOH/880 ЫНз(93:7:1)] одержуючи продукт як прозоре масло. Його розчиняли в ЕtOАс (30мл) і обробляли 1М НСІ в діетиловому етері (10мл, 10ммоль) одержуючи біс гідрохлоридну сіль, яку збирали фільтруванням і промивали надлишком діетилового етеру (1,026г, 67%); Біс НСІ сіль: dΗ (CD3OD, 400МГц) 2,61 (3Н, с), 2,81 (3Н, с), 3,17 (2Н, м), 4,41 (2Н, м), 4,46 (2Н, с), 6,81 (2Н, шс), 7,12 (1Н, с), 7,20 (1Н, д), 8,79 (1Н, с); МС m/z (EC+) 303 (МН4). Приклади 49-52 Наступні сполуки формули If, тобто сполуки загальної формули І, в якій R 1 є метилом, R2 є воднем, Q є -С(Ме)-, Μ є -N- і L і U є -С(Н)-, одержували за способами аналогічними Прикладу 48 з вказаних вихідних амідів. Приклад 53 {6-Метил-4-[4-метил-3-(метилсульфаніл)фенокси]-3-піридиніл)метанамін Вказану в заголовку сполуку одержували з аміду Приготування 45 за способом Прикладу 48; dΗ (CD3OD, 400МГц) 2,30 (3Н, с), 2,36 (3Н, с), 2,44 (3Н, с), 3,92 (2Н, с), 6,48 (1 Η, с), 6,81 (1 Η, д), 7,00 (1 Η, с), 7,23 (1 Η, д), 8,29 (1 Η, с). Приклад 54 {6-Метил-4-[4-хлор-3-(метилсульфаніл)фенокси]-3-піридиніл}метанамін Вказану в заголовку сполуку одержували з аміду Приготування 46 за способом Прикладу 48; dΗ (CDCI3, 400МГц) 2,39 (3Н, с), 2,42 (3Н, с), 3,96 (2Н, с), 6,39 (1Н, с), 6,75 (1 Η, д), 6,86 (1 Η, с), 7,34 (1 Η, д), 8,36 (1 Η, с); MC m/z (ЕС+) 295 (МН+). Приклад 55 {4-[4-Хлор-3-(метилсульфаніл)фенокси]-6-метил-3-піридиніл}-N-метилметанамін Вказану в заголовку сполуку одержували з первинного аміну Прикладу 54 за способом Прикладу 34; dН (CD3OD, 400МГц) 2,47 (3Н, с), 2,63 (3Н, с), 2,86 (3Н, с), 4,50 (2Н, с), 7,10 (2Н, ш), 7,34 (1Н, ш), 7,54 (1Н, ш), 8,82 (1Н, с); МС m/z (EC +) 309 (МН+). Приклади 56-57 Наступні сполуки формули Іg, тобто сполуки загальної формули І, в якій R1 є метилом, R2 є воднем, U є -N- і L, Μ і Q є -С(Н)-, одержували за способом аналогічним Прикладу 18 з вказаних вихідни х альдегідів. Приклад 58 N-{[4-(2,3-Дигідро-1-бензотієн-6-ілокси)-3-піридиніл1метил)-N,N-диметиламін Біс гідрохлоридну сіль Прикладу 25 (354мг, 1,02ммоль) розчиняли в DCM (10мл) і обробляли формальдегідом (37% водний, 83мкл, 1,02ммоль) і перемішували при кімнатній температурі протягом 1г. Додавали триацетоксиборгідрид натрію (435мг, 2,05ммоль) і перемішували протягом 30хв. Реакцію гасили додаючи 2М НСІ і потім підлуговували 10% водним К2СО3 розчином. Одержану суміш екстрагували ЕtOАс (3´50мл) і об'єднані органічні фракції сушили над MgSO4, фільтрували і випарювали до об'єму 50мл. Додавали етерний НСІ при перемішуванні одержуючи біс гідрохлоридну сіль, і перемішували вміст при кімнатній температурі протягом 1г. Суміш потім випарювали до суха і гумоподібний залишок перемішували в діетиловому етері протягом 30хв. Одержану майже-білу тверду речовину збирали фільтруванням (220мг, 60%); Біс НСІ сіль dΗ (CD3OD, 400МГц) 3,06 (6Н, с), 3,35 (2Н, м), 3,47 (2Н, м), 4,72 (2Н, с), 7,00 (1Н, д), 7,23 (1Н, с), 7,31 (1Н, д), 7,40 (1Н, д), 8,65 (1Н, д), 9,11 (1Н, с); МС m/z (TC +) 287 (МН+). Приклади 59-93 Наступні сполуки формули Ih, тобто сполуки загальної формул І, в якій R1 і R2 є метилом одержували з прийнятних вторинних і первинних вказаних амінів, використовуючи способи аналогічні Прикладу 58. Коли первинні аміни використовуються як вихідні матеріли, використовують три еквіваленти формальдегіду і чотири еквіваленти триацетоксиборгідриду натрію. Приклад 94 N-({4-[3-Метокси-4-(метилсульфаніл)фенокси]-3-піридиніл}метил)-N,N-диметиламін Продукт з Приготування 28 (527мг, 1,91ммоль) розчиняли в СН 2СІ2 (10мл) і обробляли триетиламіном (0,4мл, 2,87ммоль), оцтовою кислотою (164мкл, 2,87ммоль) і гідрохлоридом диметиламіну (234мг, 2,87ммоль). Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30хв і потім додавали триацетоксиборгідрид натрію (608мг, 2,87ммоль) і розчин залишали при перемішуванні на 18г. Суміш підлуговували додаючи насичений розчин бікарбонату натрію і екстрагували DCM (3´10мл). Об'єднані органічні шари сушили (MgSO4) і випарювали до оранжевого масла. Очищення за допомогою флеш хроматографії [SiO2; DC M/МеОН/880 NH3 (95:5:0,5)] давало вказану в заголовку сполуку як жовте масло. Гідрохлоридну сіль одержували розчиненням в DCM, обробкою надлишком етерного НСІ і випарюванням. Одержану тверду речовину двічі азеотропували DCM одержуючи бажану вказану в заголовку сполуку як бісгідрохлоридну сіль кремового кольору (56мг, 77%); Біс НСІ сіль: dΗ (CD3OD, 400МГц) 2,45 (3Н, с), 3,08 (6Н, с), 3,90 (3Н, с), 4,72 (2Н, с), 6,97 (1Н, д), 7,08 (1Н, с), 7,32 (1Н, д), 7,35 (1Н, д), 8,75 (1Н, д), 9,08 (1Н, с); МС m/z(TC+) 305 (МН+). Приклади 95-99 Наступні сполуки формули Іі, тобто сполуки загальної формули І, в якій L, Q і U є -С(Н)-, Μ є -Ν-, і R1 і R2 є метилом, одержували за способом описаним для Прикладу 94, ви ходячи з прийнятного вказаного альдегіду. Приклад 100 N,N-Диметил-N-({3-[4-(трифторметил)фенокси]-2-піразиніл}метил)амін Продукт з Прикладу 17 (110мг, 0,41ммоль) розчиняли в мурашиній кислоті (96%, 0,46мл, 12,3ммоль) і формальдегіді (37% водний, 0,34мл, 12,3ммоль). Суміш потім нагрівали при 80°С протягом 3,75г. Охолоджену суміш розводили 10мл води, повільно додавали твердий карбонат натрію доводячи рН до 11 і суміш екстрагували три рази ЕtOАс. Об'єднані органічні фракції промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили (MgSO 4) і випарювали до гуми. Очи щення за допомогою флеш хроматографії [SiO2; EtOAc/пентан/МеОН (80:20:2) давало вказану в заголовку сполук у, яку перетворювали у гідрохлоридну сіль шляхом розчинення в DCM і обробки надлишком етерного НСІ. Після видалення розчинників одержували матеріал як бліду кремово-коричневу тверду речовину (40мг, 26%); Вільна основа: dΗ (CDCI3, 400МГц) 2,40 (6Н, с), 3,80 (2Н, с), 7,26 (2Н, д), 7,68 (2Н, д), 8,00 (1Н, с), 8,32 (1Н, с); МС m/z (TC+) 298 (МН+). Приклад 101 3-(1-Азетидинілметил)-4-[4-(метилсульфаніл)фенoкси]піридин Продукт з Приготування 25 (500мг, 2,04ммоль) розчиняли в DCM (5мл) і обробляли ТГФ (5мл), триетиламіном (0,34мл, 2,45ммоль), гідрохлоридом азетидину (229мг, 2,45ммоль) і триацетоксиборгідридом натрію (648мг, 3,06ммоль). Суміш потім перемішували протягом 18г при кімнатній температурі. Додавали гідроксид натрію 1М і суміш екстрагували ЕtOАс. Органічні екстракти сушили (MgSO4) і випарювали до жовтого масла. Очищення за допомогою флеш хроматографії [SiO2; DCM/МеОН/880 NH3 (93:7:1)] давало вказану в заголовку сполуку як блідо-жовте масло, яке тверділо при стоянні (275мг, 47%); dΗ (CDCI3, 300МГц) 2,10 (2Н, м), 2,46 (3Н, с), 3,34 (4Н, т), 3,73 (2Н, д), 6,57 (1Н, д), 7,00 (2Н, д), 7,28 (2Н, д), 8,28 (1Н, д), 8,51 (1Н, с); МС m/z (TC +) 287 (МН+). Приклад 102 N-Meтил-N-({4-[4-(метилсульфаніл)фенокси]-1-oкcидo-3-пipидинiл)мeтил)aмiн