Завантажити PDF файл.

Формула / Реферат

1. Сполуки загальної формули І

 (I),

у якій

А означає арил або гетероарил,

X означає водень або фтор,

R1 й R2 незалежно один від одного означають водень, галоген, С1-С12алкіл, С1-С12алкоксі-С1-С10алкілен, гало-С1-С10алкіл, С3-С10циклоалкіл або гало-С3-С10циклоалкіл й

Y означає зв'язок або кисень або групу -S-, -S(O)- або -SO2-, а також їх ізомери, енантіомери, діастереомери і солі.

2. Сполуки загальної формули І за п. 1, у яких

А означає феніл або піридил,

X означає водень або фтор,

R1 й R2 незалежно один від одного означають водень, галоген, С1-С12алкіл, С1-С12алкоксі-С1-С10алкілен, гало-С1-С10алкіл, С3-С10циклоалкіл або гало-С3-С10циклоалкіл й

Y означає зв'язок або кисень або групу -S-, -S(O)- або -SO2-,

а також їх ізомери, енантіомери, діастереомери і солі.

3. Сполуки загальної формули І за п. 1 або 2, у яких

А означає феніл,

X означає водень або фтор,

R1 й R2 незалежно один від одного означають водень, галоген, С1-С12алкіл, С1-С12алкоксі-С1-С10алкілен, гало-С1-С10алкіл, С3-С10циклоалкіл або гало-С3-С10циклоалкіл й

Y означає зв'язок або кисень або групу -S-, -S(O)- або -SO2-,

а також їх ізомери, енантіомери, діастереомери і солі.

4. Сполуки загальної формули І за будь-яким з пп. 1-3, у яких

А означає феніл,

X означає водень,

R1 й R2 незалежно один від одного означають водень, галоген, С1-С12алкіл, С1-С12алкоксі-С1-С10алкілен, гало-С1-С10алкіл, С3-С10циклоалкіл або гало-С3-С10циклоалкіл й

Y означає зв'язок або кисень або групу -S-, -S(O)- або -SO2-,

а також їх ізомери, енантіомери, діастереомери і солі.

5. Лікарський засіб, який містить принаймні одну сполуку загальної формули І за будь-яким з пп. 1-4.

6. Лікарський засіб за п. 5 для застосування при рості пухлин або метастазів, псоріазі, саркомі Капоши, рестенозі, такому, наприклад, як індукований використанням стента рестеноз, ендометріозі, хворобі Крона, хворобі Ходжкіна, лейкемії, артриті, такому, як ревматоїдний артрит, гемангіомі, ангіофібромі, очних хворобах, таких як діабетична ретинопатія й неоваскулярна глаукома, захворюваннях нирок, таких, як гломерулонефрит, діабетична нефропатія, злоякісний нефросклероз, синдром тромботичної мікроангіопатії, відторгнення трансплантата й гломерулопатія, фіброзних захворюваннях, таких як цироз печінки, зв'язаних із проліферацією клітин мезангія захворюваннях, артеріосклерозі, пошкодженнях нервової тканини, для пригнічення повторної оклюзії судин після лікування з використанням балонного катетера, при протезуванні судин або при застосуванні, відповідно введенні механічних пристосувань, таких, наприклад, як стенти, для підтримки прохідності судин, а також як імунодепресанти, як допоміжні засоби, які сприяють безрубцевому загоєнню ран, при старечих плямах і контактному дерматиті.

7. Сполуки за будь-яким з пп. 1-4 для приготування лікарських засобів із загальновживаними допоміжними речовинами й носіями.

8. Застосування сполук загальної формули І за будь-яким з пп. 1-4 як інгібіторів тирозинкіназ KDR, FLT-1 й FLT-4.

9. Застосування сполук загальної формули І за будь-яким з пп. 1-4 у вигляді фармацевтичного препарату для ентерального, парентерального й перорального введення в організм.

10. Застосування сполук за будь-яким зпп. 1-4 при рості пухлин або метастазів, псоріазі, саркомі Капоши, рестенозі, такому, наприклад, як індукований використанням стента рестеноз, ендометріозі, хворобі Крона, хворобі Ходжкіна, лейкемії, артриті, такому як ревматоїдний артрит, гемангіомі, ангіофібромі, очних хворобах, таких як діабетична ретинопатія й неоваскулярна глаукома, захворюваннях нирок, таких як гломерулонефрит, діабетична нефропатія, злоякісний нефросклероз, синдром тромботичної мікроангіопатії, відторгнення трансплантата й гломерулопатія, фіброзних захворюваннях, таких як цироз печінки, зв'язаних із проліферацією клітин мезангія захворюваннях, артеріосклерозі, пошкодженнях нервової тканини, для пригнічення повторної оклюзії судин після лікування з використанням балонного катетера, при протезуванні судин або при застосуванні шляхом введення механічних пристосувань, таких, наприклад, як стенти, для підтримки прохідності судин, а також як імунодепресанти, як допоміжні засоби, які сприяють безрубцевому загоєнню ран, при старечих плямах і контактному дерматиті.

11. Застосування сполук за будь-яким з пп. 1-4 як інгібіторів VEGFR-кінази 3, які пригнічують лімфангіогенез.

Текст

1. Сполуки загальної формули І R2 Y O X A 2 (19) 1 3 81323 4 гемангіомі, ангіофібромі, очних хворобах, таких як діабетична ретинопатія й неоваскулярна глаукома, захворюваннях нирок, таких, як гломерулонефрит, діабетична нефропатія, злоякісний нефросклероз, синдром тромботичної мікроангіопатії, відторгнення трансплантата й гломерулопатія, фіброзних захворюваннях, таких як цироз печінки, зв'язаних із проліферацією клітин мезангія захворюваннях, артеріосклерозі, пошкодженнях нервової тканини, для пригнічення повторної оклюзії судин після лікування з використанням балонного катетера, при протезуванні судин або при застосуванні, відповідно введенні механічних пристосувань, таких, наприклад, як стенти, для підтримки прохідності судин, а також як імунодепресанти, як допоміжні засоби, які сприяють безрубцевому загоєнню ран, при старечих плямах і контактному дерматиті. 7. Сполуки за будь-яким з пп. 1-4 для приготування лікарських засобів із загальновживаними допоміжними речовинами й носіями. 8. Застосування сполук загальної формули І за будь-яким з пп. 1-4 як інгібіторів тирозинкіназ KDR, FLT-1 й FLT-4. 9. Застосування сполук загальної формули І за будь-яким з пп. 1-4 у вигляді фармацевтичного препарату для ентерального, парентерального й перорального введення в організм. 10. Застосування сполук за будь-яким з пп. 1-4 при рості пухлин або метастазів, псоріазі, саркомі Капоши, рестенозі, такому, наприклад, як індукований використанням стента рестеноз, ендометріозі, хворобі Крона, хворобі Ходжкіна, лейкемії, артриті, такому як ревматоїдний артрит, гемангіомі, ангіофібромі, очних хворобах, таких як діабетична ретинопатія й неоваскулярна глаукома, захворюваннях нирок, таких як гломерулонефрит, діабетична нефропатія, злоякісний нефросклероз, синдром тромботичної мікроангіопатії, відторгнення трансплантата й гломерулопатія, фіброзних захворюваннях, таких як цироз печінки, зв'язаних із проліферацією клітин мезангія захворюваннях, артеріосклерозі, пошкодженнях нервової тканини, для пригнічення повторної оклюзії судин після лікування з використанням балонного катетера, при протезуванні судин або при застосуванні шляхом введення механічних пристосувань, таких, наприклад, як стенти, для підтримки прохідності судин, а також як імунодепресанти, як допоміжні засоби, які сприяють безрубцевому загоєнню ран, при старечих плямах і контактному дерматиті. 11. Застосування сполук за будь-яким з пп. 1-4 як інгібіторів VEGFR-кінази 3, які пригнічують лімфангіогенез. Даний винахід стосується нових антраніламідопіридонів, які мають інгібуючу дію на VEGFR-2 й VEGFR-3, й їх застосування як лікарських засобів для лікування захворювань, викликаних персистувальним ангіогенезом. Персистувальний ангіогенез (розвиток кровоносних судин) може бути причиною або передумовою розвитку різних захворювань, таких як ріст пухлин або метастазів, псоріаз, артрит, наприклад, ревматоїдний артрит, гемангіома, ангіофіброма, очні хвороби, наприклад, діабетична ретинопатія, неоваскулярна глаукома, захворювання нирок, наприклад, гломерулонефрит, діабетична нефропатія, злоякісний нефросклероз, синдром тромботичної мікроангіопатії, відторгнення трансплантата й гломерулопатія, фіброзні захворювання, наприклад, цироз печінки, зв'язані із проліферацією клітин мезангію захворювання й артеріосклероз, або може привести до прогресування й ускладнення цих захворювань. Персистувальний ангіогенез індукується VEGF-фактором (від англ. "vascular endothelial growth factor", васкулярний ендотеліальний фактор росту) через його рецептор. VEGF-фактор для можливості прояву ним подібної дії повинен зв'язуватися зі своїм рецептором й ініціювати фосфорилування тирозину. Пряме або непряме інгібування рецептора VEGF-фактора може використовуватися для лікування подібних захворювань й інших індукованих VEGF-фактором патологічних ангіогенезів, а також зв'язаних з новоутворенням судин станів, таких як васкуляризація пухлин. Так, наприклад, відома можливість пригнічення росту пухлин за допомогою розчинних рецепторів й антитіл до VEGF-фактора. Із [заявки WO 00/27820 (див., зокрема, приклад 38)] відомі антраніламідопіридонаміди, які застосовуються як лікарські засоби для лікування псоріазу, артриту, такого як ревматоїдний артрит, гемангіоми, ангіофіброми, очних хвороб, таких як діабетична ретинопатія й неоваскулярна глаукома, захворювань нирок, таких як гломерулонефрит, діабетична нефропатія, злоякісний нефросклероз, синдром тромботичної мікроангіопатії, відторгнення трансплантата й гломерулопатія, фіброзних захворювань, таких як цироз печінки, зв'язаних із проліферацією клітин мезангію захворювань, артеріосклерозу, пошкоджень нервової тканини, а також для пригнічення повторної оклюзії судин після лікування з використанням балонного катетера, при протезуванні судин або при застосуванні, відповідно введенні механічних пристосувань, таких, наприклад, як стенти, для підтримки прохідності судин. Відомі із [заявки WO 00/27820] сполуки в цілому ефективні при вищевказаних показаннях, однак ця їх ефективність виражена досить слабко. Крім цього із [заявки WO 03/040102] відомі аміди антранілової кислоти, які незважаючи на досить високу їх ефективність мають також виражену інгібуючу дію на ізофермент 3А4 5 81323 цитохрому Ρ 450. Ізофермент 3А4 цитохрому Ρ 450 є одним з важливих метаболічних ферментів, під дією якого відбувається розкладання лікарських речовин. Інгібування цього ферменту приводить до небажаних взаємодій між лікарськими речовинами, насамперед у мультиморбідних пацієнтів (які страждають від декількох захворювань). Ще один недолік, властивий цим відомим сполукам, полягає в тому, що при їх застосуванні при комбінованому лікуванні разом з іншими медикаментами спостерігається підвищена токсичність, яка обумовлена пригніченням розкладання цих сполук в організмі пацієнта й зв'язаним із цим занадто високим їх рівнем у сироватці. З урахуванням цього існує необхідність у діючих речовинах, які, з одного боку, мали б хорошу ефективність, а з іншого боку, мали б переважну переносимістю, відповідно не мали б ніяких небажаних побічних дій. При створенні винаходу було встановлено, що сполуки загальної формули І (I) у якій А означає арил або гетероарил, X означає водень або фтор, R1 й R2 незалежно один від одного означають водень, галоген, С1-С12алкіл, С1-С12алкокси- С1С10алкілен, гало- С1-С10алкіл, С3-С10циклоалкіл або гало-С3-С10циклоалкіл, а Υ означає зв'язок або кисень або групу -S-, S(O)- або -SO2-, а також їх ізомери, енантіомери, діастереомери і солі дозволяють усунути вказані вище недоліки. Під алкілом у контексті даного опису в кожному випадку мається на увазі алкільний залишок із прямим або розгалуженим ланцюгом, такий, наприклад, як метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, втор-бутил, пентил, ізопентил, гексил, гептил, октил, ноніл, децил, ундецил або додецил. Під алкоксигрупою у контексті даного опису в кожному випадку мається на увазі алкоксізалишок із прямим або розгалуженим ланцюгом, такий, наприклад, як метилоксигрупа, етилоксигрупа, пропілоксигрупа, ізопропілоксигрупа, бутилоксигрупа, ізобутилоксигрупа, вторбутилоксигрупа, пентилоксигрупа, ізопентилоксигрупа, гексилоксигрупа, гептилоксигрупа, октилоксигрупа, нонілоксигрупа, децилоксигрупа, ундецилоксигрупа або додецилоксигрупа. Під циклоалкілом у контексті даного опису маються на увазі моноциклічні алкільні кільця, такі як циклопропіл, циклобутил, циклопентил, 6 циклогексил або циклогептил або ж циклогептил, циклооктил, циклононіл або циклодецил, але також біциклічні або трициклічні кільця, такі, наприклад, як адамантанил. Циклоалкільні залишки можуть містити замість одного або декількох атомів вуглецю відповідно один або декілька гетероатомів, таких як атом кисню, сірки й/або азоту. Переважні подібні гетероциклоалкільні групи з 3-8 кільцевими атомами. Під галогеном у кожному випадку мається на увазі фтор, хлор, бром або йод. Під галоалкілом мається на увазі алкільний залишок, одно- або багатозаміщений атомами галогену. Арильний залишок у кожному випадку має від 3 до 12 атомів вуглецю й у кожному випадку може бути сконденсований з бензольним ядром. Як приклади арильних залишків можна назвати циклопропеніл, циклопентадієніл, феніл, тропіл, циклооктадієніл, інденіл, нафтил, азуленіл, біфеніл, флуореніл, антраценіл та інші. Гетероарильний залишок у кожному випадку має від 3 до 16 атомів у кільці й замість одного або декількох атомів вуглецю може містити в кільці відповідно один або декілька ідентичних або різних гетероатомів, таких як кисень, азот або сірка, а також може бути моно-, бі- або трициклічним і додатково може бути в кожному випадку сконденсований з бензольним ядром. Як приклад при цьому можна назвати тієніл, фураніл, піроліл, оксазоліл, тіазоліл, імідазоліл, піразоліл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, оксадіазоліл, триазоліл, тіадіазоліл і т.д., а також їх бензопохідні, такі, наприклад, як бензофураніл, бензотієніл, бензоксазоліл, бензимідазоліл, індазоліл, індоліл, ізоіндоліл і т.д., або піридил, піридазиніл, піримідиніл, піразиніл, триазиніл і т.д., а також їх бензопохідні, такі, наприклад, як хіноліл, ізохіноліл і т.д., або ж азоциніл, індолізиніл, пуриніл і т.д. й їх бензопохідні або хінолініл, ізохінолініл, циннолініл, фталазиніл, хіназолініл, хіноксалініл, нафтиридиніл, птеридиніл, карбазоліл, акридиніл, феназиніл, фенотіазиніл, феноксазиніл, ксантеніл, оксепініл та інші. При наявності в запропонованих у винаході сполук кислотної функціональної групи можливе утворення їх фізіологічно сумісних солей з органічними й неорганічними основами, наприклад, добре розчинних солей з лужними й лужноземельними металами, а також солей з Nметилглюкаміном, диметилглюкаміном, етилглюкаміном, лізином, 1,6-гексадіаміном, етаноламіном, глюкозаміном, саркозином, серинолом, трисгідроксиметиламінометаном, амінопропандіолом, основою Совака й 1-аміно2,3,4-бутантріолом. За наявності в запропонованих у винаході сполук основної функціональної групи можливе утворення їх фізіологічно сумісних солей з органічними й неорганічними кислотами, такими як соляна кислота, сірчана кислота, фосфорна кислота, лимонна кислота, винна кислота, фумарова кислота й інші. 7 Особливі властивості мають ті сполуки загальної формули І, у яких А означає феніл або піридил, X означає водень або фтор, R1 й R2 незалежно один від одного означають водень, галоген, С1-С12алкіл, С1-С12алкокси-С1С10алкілен, гало-С1-С10алкіл, С3-С10циклоалкіл або гало-С3-С10циклоалкіл, а Υ означає зв'язок або кисень або групу -S-, S(O)- або -SO2-, включаючи їх ізомери, енантіомери, діастереомери і солі. До сполук, які представляють особливий інтерес, належать ті сполуки загальної формули І, у яких А означає феніл, X означає водень або фтор, R1 й R2 незалежно один від одного означають водень, галоген, С1-С12алкіл, С1С12алкокси-С1-С10алкілен, гало-С1-С10алкіл, С3С10циклоалкіл або гало-С3-С10циклоалкіл, а Υ означає зв'язок або кисень або групу -S-, S(O)- або -SO2-, включаючи їх ізомери, енантіомери, діастереомери і солі. Переважні ті сполуки загальної формули І, у яких А означає феніл, X означає водень, R1 й R2 незалежно один від одного означають водень, галоген, С1-С12алкіл, С1-С12алкокси-С1С10алкілен, гало-С1-С10алкіл, С3-С10циклоалкіл або гало-С3-С10пиклоалкіл, а Υ означає зв'язок або кисень або групу -S-, S(O)- або -SO2-, включаючи їх ізомери, енантіомери, діастереомери і солі. До запропонованих у винаході сполук загальної формули І належать й всі їх можливі таутомери й крім них Е- або Z-ізомери, а також при наявності в них хірального центра - рацемати й енантіомери. Сполуки формули І, так само як й їх фізіологічно сумісні солі завдяки їх інгібуючій дії на фосфорилування рецептора VEGF-фактора можуть застосовуватися як лікарські засоби. Запропоновані у винаході сполуки з урахуванням профілю їх дії придатні для лікування захворювань, обумовлених або стимулюються персистувальним ангіогенезом. Сполуки формули І, оскільки вони є інгібіторами тирозинкіназ KDR, FLT-1 й FLT-4, придатні насамперед для лікування тих хвороб, причиною яких є або розвитку яких сприяє персистувальний ангіогенез, ініційований через рецептор VEGF-фактора, або підвищений ступінь новоутворення судин. Об'єктом даного винаходу є також застосування запропонованих у ньому сполук як інгібітори тирозинкіназ KDR, FLT-1 й FLT-4. Відповідно до цього ще одним об'єктом даного винаходу є також лікарські засоби для лікування пухлин, відповідно застосування подібних лікарських засобів у вказаних цілях. Запропоновані у винаході сполуки можуть застосовуватися або індивідуально, або в складі відповідного препарату як лікарські засоби для лікування росту пухлин або метастазів, псоріазу, саркоми Капоши, рестенозу, такого, наприклад, як індукований використанням стенту рестеноз, 81323 8 ендометріозу, хвороби Крона, хвороби Ходжкіна, лейкемії, артриту, такого як ревматоїдний артрит, гемангіоми, ангіофіброми, очних хвороб, таких як діабетична ретинопатія й неоваскулярна глаукома, захворювань нирок, таких як гломерулонефрит, діабетична нефропатія, злоякісний нефросклероз, синдром тромботичної мікроангіопатії, відторгнення трансплантата й гломерулопатія, фіброзних захворювань, таких як цироз печінки, зв'язаних із проліферацією клітин мезангію захворювань, артеріосклерозу, пошкоджень нервової тканини, для пригнічення повторної оклюзії судин після лікування з використанням балонного катетера, при протезуванні судин або після застосування, відповідно введення механічних пристосувань, таких, наприклад, як стенти, для підтримки прохідності судин, а також як імунодепресанти, як допоміжні засоби, які сприяють безрубцевому загоєнню ран, при старечих плямах і контактному дерматиті. При лікуванні пошкоджень нервової тканини з використанням запропонованих у винаході сполук вдається запобігти швидкому рубцюванню в пошкоджених місцях, тобто рубцювання вдається запобігти до того моменту, як відновиться зв'язок між аксонами. За рахунок цього, як очевидно, полегшується відновлення нервових шляхів і зв'язків. За допомогою запропонованих у винаході сполук можна, крім того, пригнічувати утворення в пацієнтів асциту. Так само за допомогою запропонованих у винаході сполук вдається пригнічувати набряки, зумовлені VEGF-фактором. Лімфангіогенез відіграє важливу роль при лімфогенному метастазуванні [див. Т.Karpanen й ін., Cancer Res. за 1 березня 2001, 61(5), стор.1786-1790, Т.Veikkola й ін., ЕМВО J. за 15 березня 2001,20(6), стор.1223-1231]. Запропоновані у винаході сполуки проявляють також винятково високу дію як інгібітори VEGFRкінази 3 і тому можуть також ефективно використовуватися як ефективні інгібітори лімфангіогенезу. Лікування з використанням запропонованих у винаході сполук дозволяє зменшити не тільки розростання метастазів, але і їх кількість. Подібні лікарські засоби, композиції які їх містять, і їх застосування також є об'єктами даного винаходу. Відповідно до цього даний винахід стосується також застосування сполук загальної формули І для одержання лікарського засобу, застосовуваного в лікувальних цілях при псоріазі, саркомі Калоши, рестенозі, такому, наприклад, як індукований використанням стенту рестеноз, ендометріозі, хворобі Крона, хворобі Ходжкіна, лейкемії, артриті, такому як ревматоїдний артрит, гемангіомі, ангіофібромі, очних хворобах, таких як діабетична ретинопатія й неоваскулярна глаукома, захворюваннях нирок, таких як гломерулонефрит, діабетична нефропатія, злоякісний нефросклероз, синдром тромботичної мікроангіопатії, відторгнення трансплантата й гломерулопатія, фіброзних захворюваннях, таких як цироз печінки, зв'язаних із проліферацією клітин мезангію 9 захворюваннях, артеріосклерозі, пошкодженнях нервової тканини, для пригнічення повторної оклюзії судин після лікування з використанням балонного катетера, при протезуванні судин або застосуванні, відповідно введенні механічних пристосувань, таких, наприклад, як стенти, для підтримки прохідності судин, а також як імунодепресанти, як допоміжні засоби, які сприяють безрубцевому загоєнню ран, при старечих плямах і контактному дерматиті. Крім цього за допомогою запропонованих у винаході сполук можна, як зазначалося вище, пригнічувати утворення в пацієнтів асциту. Так само за допомогою запропонованих у винаході сполук вдається пригнічувати набряки, зумовлені VEGF-фактором. Запропоновані у винаході сполуки формули І для їх застосування як лікарські засоби переводять у форму фармацевтичного препарату, який разом з діючою речовиною містить також придатні для ентерального або парентерального застосування фармацевтичні органічні або неорганічні інертні носії, такі, наприклад, як вода, желатин, гуміарабік, лактоза, крохмаль, стеарат магнію, тальк, рослинні олії, поліалкіленгліколі та інші. Такі фармацевтичні препарати можуть бути представлені у твердій формі, наприклад, у вигляді таблеток, драже, супозиторіїв або капсул, або в рідкій формі, наприклад, у вигляді розчинів, суспензій або емульсій. При необхідності до складу фармацевтичних препаратів можна також включати різні допоміжні речовини, такі як консерванти, стабілізатори, змочувальні агенти або емульгатори, солі для регулювання осмотичного тиску або буфери. Для парентерального застосування придатні насамперед розчини для ін'єкцій або суспензії, переважно водні розчини біологічно активних сполук у полігідроксіетоксилованій рициновій олії. Як носії можна також використовувати поверхнево-активні допоміжні речовини, наприклад, солі жовчних кислот, або фосфоліпіди тваринного або рослинного походження, їх суміші, а також ліпосоми або їх компоненти. Для перорального застосування придатні насамперед таблетки, драже або капсули з тальком й/або вуглеводневими носіями або сполучними, такими, наприклад, як лактоза, кукурудзяний крохмаль або картопляний крохмаль. Для перорального застосування можуть також використовуватися рідкі лікарські форми, наприклад, у вигляді мікстури, до якої необов'язково додана підсолоджувальна речовина, або за необхідності одна або декілька смакових речовин. Доза діючих речовин, яка призначається пацієнтові, може змінюватися залежно від шляху їх введення в організм, віку й ваги пацієнта, типу й тяжкості захворювання, яке підлягає лікуванню, й інших аналогічних факторів. Звичайно добова доза становить від 0,5 до 1000мг, переважно від 50 до 200мг, і може бути розрахована на однократний прийом до доби або на прийом двічі або більше разів на добу. 81323 10 Описані вище композиції й лікарські форми також є об'єктом даного винаходу. Запропоновані у винаході сполуки одержують за методами, які в принципі відомі. Так, наприклад, для одержання сполук загальної формули І сполуку загальної формули II (II) у якій X має вказані для загальної формули І значення, a Rх означає водень або С1-С6алкіл, спочатку піддають гідроамінуванню, одержуючи сполуку загальної формули III (III) яку потім перетворюють у відповідний амід загальної формули І, після чого отримані сполуки загальної формули І необов'язково окисляють до сірчистих сполук. Описані вище стадії можна також проводити у зворотній послідовності, при цьому Rх у вихідній сполуці переважно повинен означати С1-С6алкіл. Якщо Rx означає С1-С6алкіл, то вихідну сполуку необов'язково можна також спочатку піддавати омиленню, а потім перетворювати у відповідний амід. Гідроамінування проводять із використанням альдегідів або кетонів, здійснюючи реакцію в присутності відновника, наприклад, ціаноборгідриду натрію, у прийнятному інертному розчиннику, наприклад, етанолі, при температурі в інтервалі від 0°С до температури кипіння розчинника. У деяких випадках може виявитися доцільним додавання кислот, наприклад, льодяної оцтової кислоти. Вказану послідовність реакцій можна проводити в одній реакційній посудині. Однак іноді може виявитися переважним спочатку виділяти утворений амін, а потім на окремій стадії піддавати його відновленню, наприклад, боргідридом натрію, у розчинниках, наприклад, ацетонітрилі. Процес утворення аміду проводять за відомими з літератури методами. Так, наприклад, для утворення аміду можна як вихідну сполуку використовувати відповідний складний ефір. Цей складний ефір [за методикою, описаною в Journ. Org. Chem., 1995, с.8414], піддають взаємодії із триметилалюмінієм і відповідним аміном у розчинниках, наприклад, толуолі, при температурі в інтервалі від 0°С до температури кипіння використовуваного розчинника. При наявності в молекулі двох складноефірних груп обидві ці групи переводять у той самий амід. Замість триметилалюмінію можна також використовувати гексаметилдисилазид натрію. Разом з тим для утворення аміду можна використовувати й всі відомі з хімії пептидів методи. Так, зокрема, відповідну кислоту можна 11 спочатку переводити в її активоване похідне, одержуване, наприклад, взаємодією з гідроксибензотриазолом і карбодіімідом, таким як діізопропілкарбодіімід, а потім піддавати взаємодії з аміном в апротонних полярних розчинниках, таких як диметилформамід, при температурі в інтервалі від 0°С до температури кипіння використовуваного розчинника, переважно при 80°С. Однак реакцію між карбоновою кислотою й аміном можна також проводити за допомогою активуючих реагентів, таких як ГАТУ (N-оксид гексафторфосфату N-диметиламіно-1H-1,2,3триазоло-[4,5-b]піридин-1-ілметилен]-Nметилметанамонію), при цьому для проведення такої реакції придатні полярні апротонні розчинники, наприклад, диметилформамід. У цьому випадку необхідно додавати основу, таку як N-метилморфолін. Реакція відбувається при температурі в інтервалі від 0 до 100°С. Для утворення аміду придатні також методи, які передбачають використання галогенангідриду кислоти, змішаного ангідриду кислоти, імідазоліду або азиду. Попередній захист додаткової аміногрупи, представленої, наприклад, у вигляді аміду, потрібен не у всіх випадках, однак може впливати на реакцію. Процес окислення сірки проводять за відомими з літератури методами. Так, зокрема, сірчисту сполуку можна піддавати взаємодії з окисником, таким як м-хлорпербензойна кислота, у розчинниках, наприклад, у дихлорметані, з одержанням у результаті суміші сульфоксиду із сульфоном. Як окисник можна також використовувати пероксид водню в розчинниках, наприклад, льодяній оцтовій кислоті. Можливо також окислювання перйодатом натрію в присутності трихлориду рутенію в розчинниках, наприклад, в ацетонітрилі в суміші із чотирихлористим вуглецем, або перйодатом натрію в суміші метанолу з водою, при цьому першим методом переважно одержують сульфон, а другим - сульфоксид. Одержання запропонованих ν винаході сполук Нижче одержання запропонованих у винаході сполук більш докладно пояснюється на прикладах, якими, однак, не обмежується обсяг винаходу. Приклад 1: 2-[(6-оксо-1,6-дигідропіридин-3ілметил)аміно]-N-(4трифторметоксифеніл)бензамід 441мг (1,8ммоля) 2-[(6-оксо-1,6дигідропіридин-3-ілметил)аміно]бензойної кислоти в умовах, які виключають доступ вологи, й в атмосфері аргону додають до 12мл метиленхлориду, після чого послідовно змішують із 456мг (4,5ммоля) N-метилморфоліну, 336мг 4трифторметоксианілїну й 822мг (2,16ммоля) ГАТУ (N-оксид гексафторфосфату N-диметиламіно-1Н 81323 12 1,2,3-триазоло-[4,5-b]піридин-1-ілметилен]-Nметилметанамонію) і перемішують протягом 2,5год. при кімнатній температурі. При цьому кислота переходить у розчин. Після цього суміш витримують протягом 1,5 год при температурі бані, яка дорівнює 100°С. При цьому спочатку в осад випадає продукт, який потім знову переходить у розчин. Після цього суміш концентрують у вакуумі й залишок розподіляють між розведеним розчином гідрокарбонату натрію й етилацетатом. Органічну фазу промивають, сушать, фільтрують і концентрують. Залишок хроматографують на 10г силікагелю (Isolute, експрес-хроматографія, Si) шляхом градієнтного елюювання з використанням як елюенту СН2Сl2, а потім суміші СН2Сl2/МеОН з поступовою зміною співвідношення між ними до 9:1, одержуючи таким шляхом 414мг продукту, який виділяють шляхом розмішування із сумішшю метиленхлорид/діізопропіловий ефір у співвідношенні 5:1, одержуючи після вакуумфільтрації 364мг (50,1% від теорії) 2-[(6-оксо-1,6дигідропіридин-3-ілметил)аміно]-N-(4трифторметоксифеніл)бензаміду з температурою плавлення 189,2°С. Аналогічним шляхом одержують наступні сполуки: 13 Одержання вихідних сполук 2-[(6-оксо-1,6-дигідропіридин-3ілметил)аміно]бензойна кислота а) Метиловий ефір 2-[(6-оксо-1,6дигідропіридин-3-ілметил)аміно]бензойної кислоти 4,53г (30ммолів) метилового ефіру антранілової кислоти змішують в 209мл метанолу з 2,09мл льодяної оцтової кислоти й 5,76г (42ммоля) 2-піридон-5-карбальдегіду й перемішують протягом 24год. при кімнатній температурі в атмосфері аргону й в умовах, які виключають доступ вологи. Далі порціями змішують із 2,64г (42ммоля) ціаноборгідриду натрію й суміш перемішують протягом 3 днів при кімнатній температурі. Після цього суміш досуха упарюють у вакуумі й розчиняють в 150мл розведеного розчину гідрокарбонату натрію, після чого продукт виділяють шляхом розмішування й відокремлюють вакуум-фільтрацією. Таким шляхом як залишок одержують 4,75г (61% від теорії) метилового ефіру 2-[(6-оксо-1,6дигідропіридин-3-ілметил)аміно]бензойної кислоти. б) 2-[(6-оксо-1,6-дигідропіридин-3ілметил)аміно]бензойна кислота 3,5г (12,7ммоля) метилового ефіру 2-[(6-оксо1,6-дигідропіридин-3-ілметил)аміно]бензойної кислоти змішують в 15мл диметилформаміду з 30мл 6н. розчину їдкого натрію й перемішують протягом 1,5год. при кімнатній температурі. Після цього при охолодженні льодом змішують із приблизно 50мл 4н. соляної кислоти, осад, що випав, відокремлюють вакуум-фільтрацією й промивають водою. Таким шляхом одержують 3,1г продукту, який розчиняють в 29,3мл 1н. розчину їдкого натрію й 142мл етанолу й протягом 1,5год. витримують при температурі бані, яка дорівнює 120°С. Після цього у вакуумі відганяють етанол, підкисляють 2н. соляною кислотою, продукт, який випав в осад, відокремлюють вакуум-фільтрацією й у завершення ретельно сушать. Таким шляхом одержують 2,9г (93,5% від теорії) 2-[(6-оксо-1,6дигідропіридин-3-ілметил)аміно]бензойної кислоти. Нижче в прикладах із застосування, які не обмежують обсяг винаходу, більш докладно 81323 14 розглянута біологічна дія запропонованих у винаході сполук й їх застосування. Необхідні для проведення дослідів розчини Вихідні розчини: вихідний розчин А: 3мМ АТФ у воді, рН7,0 (70°С), вихідний розчин Б: g-33Ρ-ΑΤΦ 1мКі/100мкл, вихідний розчин В: полі(Glu4Tyr), 10мг/мл у воді. Розчин для розведень розчинник субстрату: 10мМ ДТТ (дитіотреїтол), 10мМ хлорид марганцю, 100мМ хлорид магнію, розчин ферменту: 120мМ трис-НСІ, рН7,5, 10мкМ оксид натрію-ванадію. Приклад із застосування 1 Пригнічення активності кіназ KDR, FLT-1 й FLT-4 у присутності запропонованих у винаході сполук В титраційний мікропланшет, який V-подібно звужується (без зв'язування протеїну), додають 10мкл субстратної суміші (10мкл вихідного розчину А, який містить АТФ, +25мкКі g-33Ρ-ΑΤΦ (приблизно 2,5мкл вихідного розчину Б) +30мкл вихідного розчину В, що містить полф(Glu4Туr), +1,21мл розчинника субстрату), 10мкл розчину інгібітора (тестовані сполуки відповідно до розведень, як контроль служить 3%-ний розчин ДМСО в розчиннику субстрату) і 10мкл розчину ферменту (11,25мкг вихідного розчину ферменту (кінази KDR, FLT-1 або FLT-4), розведеного при 4°С у 1,25мл розчину ферменту). Вказані інгредієнти ретельно перемішують й інкубують протягом 10хв. при кімнатній температурі. Потім додають 10мкл стоп-розчину (250мМ ЕДТК, рН7,0),перемішують й 10мкл розчину переносять на фосфоцелюлозний фільтр типу Ρ 81. Потім декілька разів промивають в 0,1-молярній фосфорній кислоті. Фільтрувальний папір сушать, покривають мелтилексом (Meltilex) і за допомогою мікролічильника бета-частинок вимірюють радіоактивність. Після цього розраховують значення ІС50, які відповідають тій концентрації інгібітора, яка необхідна для пригнічення вбудовування фосфату на 50% від рівня його вбудовування за відсутності інгібітора, за винятком значення, отриманого для контролю (реакція, зупинена за допомогою ЕДТК). Приклад із застосування 2 Інгібування цитохрому Ρ 450 Експеримент із інгібуванням цитохрому Ρ 450 проводили відповідно до [публікації авторів Crespi й ін. (Anal. Biochem. 248, 1997, стор.188-190)] з використанням експресованих бакуловірусом/клітинами комах ізоферменту (3А4) цитохрому Ρ 450 людини. Результати інгібування кіназ (значення ІС50 у нМ) і інгібування ізоферменту 3А4 цитохрому Ρ 450 (значення ІС50 у нМ) представлені в наведеній нижче таблиці. Сполука Сполука із прикладу 38 в WO 00/27820 Сполука із прикладу 5 в WO 03/040102 Інгібування VEGFR (KDR) [нМ] 180 25 15 Сполука із прикладу 1.0 Сполука із прикладу 1.5 Отримані при описаних вище дослідах результати однозначно свідчать про те, що запропоновані у винаході сполуки за своєю дією перевершують відомі сполуки. 81323 16 56 59 5600 11000

Дивитися

Додаткова інформація

Назва патенту англійською

Anthranylamide pyridones that inhibit vegfr-2 and vegfr-3

Автори англійською

Huth Andreas, Kruger Martin, Zorn Ludwig, Ince Stuart, Bohlmann Rolf, Thierauch, Karl-Heinz, Menrad Andreas, Haberey Martin, Hess-Stumpp Holger

Назва патенту російською

Антраниламидопиридоны, которые имеют ингибирующее действие vegfr-2 и vegfr-3

Автори російською

Хут Андреас, Крюгер Мартин, Цорн Лудвиг, Инс Стьюарт, Больманн Рольф, Менрад Андреас, Хабери Мартин, Хесс-Штумпп Хольгер

МПК / Мітки

МПК: A61P 35/00, A61P 17/06, A61K 31/4412, C07D 213/64, A61P 19/02

Мітки: vegfr-3, vegfr-2, мають, дію, інгібуючу, антраніламідопіридони

Код посилання

<a href="https://ua.patents.su/8-81323-antranilamidopiridoni-yaki-mayut-ingibuyuchu-diyu-vegfr-2-ta-vegfr-3.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентів України">Антраніламідопіридони, які мають інгібуючу дію vegfr-2 та vegfr-3</a>

Подібні патенти