Похідні 4-(імідазол-5-іл)-2-(4-сульфоаніліно)піримідину, які мають інгібуючу дію по відношенню до cdk

1. Сполука формули (ІА), (IB), (IC), (ID), (IE) і (IF) загальної структурної формули (І): 3 78292 4 H (R ) де: N N R1 являє собою пірид-2-илметил, 2-(2-метил-1,2,4H N N R триазол-5-іл)етил, 2-пірид-2-илетил, 2-піридазин-3R S (IE) O O ілетил, 2-(3,5-диметилтриазол-4-іл)етил, 2-пірид-3R N илетил, 2-метоксіетил, 3-(5-метилпіразол-4N іл)пропіл, 2-трифторметилпірид-5-илметил, 2де: піридазин-4-ілетил, 1,1-диметилпроп-2-ініл, 2R1 являє собою водень, С1-С4-алкіл, С2-С4-алкеніл, етоксіетил, 2-феноксіетил, 2-(4С2-С4-алкініл, С3-С6-циклоалкіл, С3-С6метоксифеноксі)етил, 2-(2-метоксифеноксі)етил, 2циклоалкілС 1-С3-алкіл, гетероцикліл або гетероци(вінілоксі)етил, 2-(ізопропоксі)етил й 2клілС1-С3-алкіл; де R1 може бути необов'язково (пропоксі)етил; і заміщений на атомі вуглецю одним або більше R2 являє собою водень або ціано; метилом, етилом, метокси, етокси, пропокси, триабо її фармацевтично прийнятної солі або складфторметилом, трифторметокси, 2,2,2ного ефіру, який здатний до гідролізу в умовах in трифторетокси або циклопропілметокси; і де, якщо vi vo; вказаний гетероцикліл містить -NH-частину, то за умови, що якщо R1 являє собою 2-метоксіетил, 2 атом азоту може бути необов'язково заміщений то R являє собою ціано; одним або більше метилом, етилом, ацетилом, ііі) сполука формули (IC) вибрана з: 2,2,2-трифторетилом або метоксіетилом; H N N R2 являє собою галоген, ціано, С1-С3-алкіл або С1H N N С3-алкокси; R R S (IC) O O р являє собою 1-2; де значення R 2 можуть бути N однаковими або різними; N R3 являє собою водень, галоген або ціано; де: R4 являє собою С 1-С4-алкіл; 1 R являє собою водень, гетероцикліл, С1-С6-алкіл R5 являє собою С1-С6-алкіл або С2-С6-алкеніл; де або С1-С6-алкоксіС 1-С6-алкіл; де R1 може бути неR5 може бути необов'язково заміщений на атомі обов'язково заміщений на атомі вуглецю одним вуглецю одним або більше метокси, етокси, проабо більше гідрокси, карбокси, С1-С6-алкокси, С1покси, трифторметилом, трифторметокси, 2,2,2С6-алкоксикарбонілом, N,N-(С1-С6-алкіл)2аміно, трифторетокси або циклопропілметокси; гетероциклілом, С3-С6-циклоалкілом й С 1-С6або її фармацевтично прийнятної солі або складалкоксіС 1-С6-алкокси; і де, якщо гетероцикліл місного ефіру, який здатний до гідролізу в умовах in тить -NH-частину, то атом азоту може бути необоvi vo; в'язково заміщений С1-С6-алкілом або бензилом; за умови, що вказана сполука не являє собою R2 являє собою водень, галоген або ціано; 4-(1,2-диметилімідазол-5-іл)-2-[2-метокси-4-(Nабо її фармацевтично прийнятної солі або складметилсульфамоїл)-5-метиланіліно]піримідин; ного ефіру, який здатний до гідролізу в умовах in vi) сполука формули (IF) вибрана з: H (R ) vi vo; N N 1 за умови, що якщо R являє собою 2-метоксіетил, N R R S циклопропілметил або пірид-2-илметил, то R2 не (IF) O O R N являє собою водень; N iv) сполука формули (ID) вибрана з: R 2 p 3 1 4 2 1 2 p 1 3 4 5 H N N R3 H N N R2 S O R1 (ID) O N N де: R1 являє собою водень, С1-С4-алкіл, С2-С4-алкеніл, С2-С4-алкініл, С3-С6-циклоалкіл, С3-С6циклоалкілС 1-С3-алкіл, гетероцикліл або гетероциклілС1-С3-алкіл; де R1 може бути необов'язково заміщений на атомі вуглецю одним або більше метилом, етилом, метокси, етокси, пропокси, трифторметилом, трифторметокси, 2,2,2трифторетокси або циклопропілметокси; і де, якщо вказаний гетероцикліл містить -NH-частину, то атом азоту може бути необов'язково заміщений одним або більше метилом, етилом, ацетилом, 2,2,2-трифторетилом або метоксіетилом; R2 являє собою водень, галоген або ціано; R3 являє собою С 2-С6-алкіл; або її фармацевтично прийнятної солі або складного ефіру, який здатний до гідролізу в умовах in vi vo; v) сполука формули (IE) вибрана з: де: R1 являє собою С1-С4-алкіл, С2-С4-алкеніл, С2-С4алкініл, С3-С6-циклоалкіл, С3-С6-циклоалкілС 1-С3алкіл, гетероцикліл або гетероциклілС 1-С3-алкіл; де R1 може бути необов'язково заміщений на атомі вуглецю одним або більше метилом, етилом, метокси, етокси, пропокси, трифторметилом, трифторметокси, диметиламіно, 2,2,2-трифторетокси, фенілом або циклопропілметокси; і де, якщо вказаний гетероцикліл містить -NH-частину, то атом азоту може бути необов'язково заміщений одним або більше метилом, етилом, ацетилом, 2,2,2трифторетилом або метоксіетилом; R2 являє собою галоген, ціано, С1-С3-алкіл або С1С3-алкокси; р являє собою 0-2; де значення R 2 можуть бути однаковими або різними; R3 являє собою водень, галоген або ціано; R4 являє собою С 2-С6-алкіл; R5 являє собою С1-С6-алкіл або С2-С6-алкеніл; де R5 може бути необов'язково заміщений на атомі вуглецю одним або більше метокси, етокси, про 5 78292 6 покси, трифторметилом, трифторметокси, 2,2,22-{4-[N-(1,1-диметилпроп-2трифторетокси або циклопропілметокси; ініл)сульфамоїл]аніліно}-4-(1-етил-2або її фармацевтично прийнятної солі або складметилімідазол-5-іл)піримідину і ного ефіру, який здатний до гідролізу в умовах in 2-{4-[N-(2-вінілоксіетил)сульфамоїл]аніліно}-4-(1vi vo; етил-2-метилімідазол-5-іл)піримідину; vii) сполука формули (IG) вибрана з: або її фармацевтично прийнятна сіль або складH (R 2)p ний ефір, який здатний до гідролізу в умовах in N N vi vo. H N N 6. Сполука формули (І) відповідно до пункту 1, яка R3 R1 S (IG) являє собою сполуку формули (IC) або її фармаO O 4 R N цевтично прийнятну сіль або складний ефір, який N здатний до гідролізу в умовах in vivo. 7. Сполука формули (IC) відповідно до пункту 6 де: 1 або її фармацевтично прийнятна сіль або складR являє собою С1-С4-алкіл, С2-С4-алкеніл, С2-С4ний ефір, який здатний до гідролізу в умовах in алкініл, С3-С6-циклоалкіл, С3-С6-циклоалкілС 1-С3vi vo; у якій алкіл, гетероцикліл або гетероциклілС 1-С3-алкіл; R1 являє собою водень, 2-метоксіетил, метил, 2де R1 може бути необов'язково заміщений на атомі етоксіетил, 2-ізопропоксіетил, 2-пропоксіетил, 2вуглецю одним або більше метилом, етилом, ме(циклопропілметоксі)етил, 3-(трет-бутокси)пропіл, токси, етокси, пропокси, трифторметилом, три3-[2-(2-етоксіетоксі)етокси]пропіл, 3-(2фторметокси, диметиламіно, 2,2,2-трифторетокси, метоксіетокси)пропіл, карбоксиметил, третфенілом або циклопропілметокси; і де, якщо вкабутоксикарбонілметил, 2-гідроксіетил, 2-(Nзаний гетероцикліл містить -NH-частину, то атом метилпіролідин-2-іл)етил, N-етилпіролідин-2азоту може бути необов'язково заміщений одним ілметил, 2-піролідин-1-ілетил, 2-морфоліноетил, 3або більше метилом, етилом, ацетилом, 2,2,2морфолінопропіл, N-бензилпіперидин-4-іл, 2трифторетилом або метоксіетилом; 2 піперидин-1-ілетил, 2-диметиламіноетил, 2R являє собою галоген, ціано, С1-С3-алкіл або С1діетиламіноетил або метоксикарбонілметил; і С3-алкокси; R2 являє собою водень або бром; р являє собою 0-2; де значення R 2 можуть бути за умови, що якщо R1 являє собою 2-метоксіетил, однаковими або різними; то R2 не являє собою водень. R3 являє собою водень, галоген або ціано; 4 8. Сполука формули (IC) відповідно до пункту 1, R являє собою н-пропіл або С 4-С6-алкіл; вибрана з: або її фармацевтично прийнятної солі або склад4-(1-ізопропіл-2-метилімідазол-5-іл)-2-{4-[N-(2ного ефіру, який здатний до гідролізу в умовах in етоксіетил)сульфамоїл]аніліно}піримідину; vi vo. 4-(1-ізопропіл-2-метилімідазол-5-іл)-2-{4-[N-(22. Сполука формули (І) відповідно до пункту 1, яка ізопропоксіетил)сульфамоїл]аніліно}піримідину; являє собою сполуку формули (ІА), або її фарма4-(1-ізопропіл-2-метилімідазол-5-іл)-2-{4-[N-(2цевтично прийнятну сіль або складний ефір, який пропоксіетил)сульфамоїл]аніліно}піримідину; здатний до гідролізу в умовах in vivo. 4-(1-ізопропіл-2-метилімідазол-5-іл)-2-(4-{N-[23. Сполука формули (ІА) відповідно до пункту 1, (циклопропілметоквибрана з: сі)етил]сульфамоїл}аніліно)піримідину і 2-{4-[N-(2-етоксіетил)сульфамоїл]аніліно}-4-(1,24-(1-ізопропіл-2-метилімідазол-5-іл)-2-{4-[Nдиметилімідазол-5-іл)піримідину; (метил)сульфамоїл]аніліно}піримідину; 2-{4-[N-(трет-бутил)сульфамоїл]аніліно}-4-(1,2або її фармацевтично прийнятна сіль або складдиметилімідазол-5-іл)піримідину; ний ефір, який здатний до гідролізу в умовах in 2-{4-[N-(1-етоксипроп-2-іл)сульфамоїл]аніліно}-4vi vo. (1,2-диметилімідазол-5-іл)піримідину; 9. Сполука формули (І) відповідно до пункту 1, яка 2-{4-[N-(1-пропоксипроп-2-іл)сульфамоїл]аніліно}являє собою сполуку формули (ID) або її фарма4-(1,2-диметилімідазол-5-іл)піримідину і цевтично прийнятну сіль або складний ефір, який 2-{4-[N-(1-метилциклопропіл)сульфамоїл]аніліно}здатний до гідролізу в умовах in vivo. 4-(1,2-диметилімідазол-5-іл)піримідину; 10. Сполука формули (ID) відповідно до пункту 9 або її фармацевтично прийнятна сіль або складабо її фармацевтично прийнятна сіль або складний ефір, який здатний до гідролізу в умовах in ний ефір, який здатний до гідролізу в умовах in vi vo. vi vo; у якій 4. Сполука формули (І) відповідно до пункту 1, яка R1 являє собою циклопропіл, 2-метоксіетил, 2являє собою сполуку формули (IB) або її фармаетоксіетил або тетрагідрофур-2-илметил; цевтично прийнятну сіль або складний ефір, який R2 являє собою водень; і здатний до гідролізу в умовах in vivo. R3 являє собою етил, пропіл або ізопропіл. 5. Сполука формули (IB) відповідно до пункту 1, 11. Сполука формули (ID) відповідно до пункту 1, вибрана з: вибрана з: 4-(1-етил-2-метилімідазол-5-іл)-2-{4-[N-(24-(1-ізопропілімідазол-5-іл)-2-{4-[Nетоксіетил)сульфамоїл]аніліно}піримідину; (циклопропіл)сульфамоїл]аніліно}піримідину; 2-{4-[N-(2-ізопропоксіетил)сульфамоїл]аніліно}-44-(1-ізопропілімідазол-5-іл)-2-{4-[N-(тетрагідрофур(1-етил-2-метилімідазол-5-іл)піримідину; 2-илметил)сульфамоїл]аніліно}піримідину; 2-{4-[N-(2-пропоксіетил)сульфамоїл]аніліно}-4-(14-(1-пропілімідазол-5-іл)-2-{4-[N-(2етил-2-метилімідазол-5-іл)піримідину; метоксіетил)сульфамоїл]аніліно}піримідину; 7 78292 8 4-(1-етилімідазол-5-іл)-2-{4-[N-(219. Сполука формули (IG) відповідно до пункту 18 метоксіетил)сульфамоїл]аніліно}піримідину і або її фармацевтично прийнятна сіль або склад4-(1-ізопропілімідазол-5-іл)-2-{4-[N-(2ний ефір, який здатний до гідролізу в умовах in метоксіетил)сульфамоїл]аніліно}піримідину; vi vo; у якій або її фармацевтично прийнятна сіль або складR1 являє собою 2-метоксіетил, 2-етоксіетил або ний ефір, який здатний до гідролізу в умовах in циклопропіл; vi vo. р являє собою 0; 12. Сполука формули (І) відповідно до пункту 1, R3 являє собою водень; і яка являє собою сполуку формули (ІЕ) або її фарR4 являє собою н-пропіл або ізобутил. мацевтично прийнятну сіль або складний ефір, 20. Сполука формули (IG) відповідно до пункту 1, який здатний до гідролізу в умовах in vi vo. вибрана з: 13. Сполука формули (ІЕ) відповідно до пункту 12 4-(1-пропіл-2-метилімідазол-5-іл)-2-{4-[N-(2або її фармацевтично прийнятна сіль або складетоксіетил)сульфамоїл]аніліно}піримідину; ний ефір, який здатний до гідролізу в умовах in 4-(1-пропіл-2-метилімідазол-5-іл)-2-{4-[N-(2vi vo; у якій метоксіетил)сульфамоїл]аніліно}піримідину; R1 являє собою водень або 2-метоксіетил; 4-(1-пропіл-2-метилімідазол-5-іл)-2-{4-[NR2 являє собою фтор; (циклопропіл)сульфамоїл]аніліно}піримідину; р являє собою 1; 4-(1-ізобутил-2-метилімідазол-5-іл)-2-{4-[N-(2R3 являє собою водень; і метоксіетил)сульфамоїл]аніліно}піримідину і R4 являє собою метил. 4-(1-ізобутил-2-метилімідазол-5-іл)-2-{4-[N-(214. Сполука формули (ІЕ) відповідно до пункту 1, етоксіетил)сульфамоїл]аніліно}піримідину; вибрана з: або її фармацевтично прийнятна сіль або склад2-{4-[N-(2-метоксіетил)сульфамоїл]-2ний ефір, який здатний до гідролізу в умовах in фтораніліно}-4-(1,2vi vo. диметилімідазол-5-іл)піримідину і 21. Фармацевтична композиція, яка містить сполу2-(4-сульфамоїл-2-фтораніліно)-4-(1,2ку формули (І) або її фармацевтично прийнятну диметилімідазол-5-іл)піримідину; сіль або складний ефір, який здатний до гідролізу або її фармацевтично прийнятна сіль або складв умовах in vivo, за будь-яким з пунктів 1-20, у споний ефір, який лученні з фармацевтично прийнятним розріджуваздатний до гідролізу в умовах in vivo. чем або носієм. 15. Сполука формули (І) відповідно до пункту 1, 22. Сполука формули (І) або її фармацевтично яка являє собою сполуку формули (IF) або її фарприйнятна сіль або складний ефір, який здатний мацевтично прийнятну сіль або складний ефір, до гідролізу в умовах in vi vo, за будь-яким з пунктів який здатний до гідролізу в умовах in vi vo. 1-20, для застосування в способі терапевтичного 16. Сполука формули (IF) відповідно до пункту 15 лікування людини або тварини. або її фармацевтично прийнятна сіль або склад23. Сполука формули (І) або її фармацевтично ний ефір, який здатний до гідролізу в умовах in прийнятна сіль або складний ефір, який здатний vi vo; у якій до гідролізу в умовах in vi vo, за будь-яким з пунктів R1 являє собою метил, 3-диметиламінопропіл, 31-20, для застосування як лікарський засіб. метоксипропіл, 3,3,3-трифторпропіл, бутил, бен24. Застосування сполуки формули (І) або її фарзил, тетрагідрофур-2-илметил, 3-етоксипропіл або мацевтично прийнятної солі або складного ефіру, 3-морфолінопропіл; який здатний до гідролізу в умовах in vivo, за будьр являє собою 0; яким з пунктів 1-20, для приготування лікарського R3 являє собою водень або бром; засобу для застосування для забезпечення інгібуR4 являє собою ізопропіл; і вання клітинного циклу (дії, яка пригнічує проліфеR5 являє собою метил. рацію клітин) у теплокровної тварини, такої як лю17. Сполука формули (IF) відповідно до пункту 1, дина. вибрана з: 25. Застосування сполуки формули (І) або її фар4-(1-ізопропіл-2-метилімідазол-5-іл)-2-(4мацевтично прийнятної солі або складного ефіру, мезиланіліно)піримідину; який здатний до гідролізу в умовах in vivo, за будь4-(1-ізопропіл-2-метилімідазол-5-іл)-2-[4яким з пунктів 1-20, для приготування лікарського (тетрагідрофур-2засобу для застосування для лікування злоякісних илметилсульфоніл)аніліно]піримідину; новоутворень (солідних пухлин і лейкозів), фібро4-(1-ізопропіл-2-метилімідазол-5-іл)-2-[4-(3проліферативних порушень і порушень диференетоксипропілсульфоніл)аніліно]піримідину; ціації, псоріазу, ревматоїдного артриту, саркоми 4-(1-ізопропіл-2-метилімідазол-5-іл)-2-[4-(3Капоши, гемангіоми, гострої й хронічної нефропаметоксипропілсульфоніл)аніліно]піримідину і тій, атероми, атеросклерозу, артеріального ресте4-(1-ізопропіл-2-метилімідазол-5-іл)-2-[4-(3-N,Nнозу, аутоімунних захворювань, гострих і хронічдиметиламінопропілсульфоніл)аніліно]піримідину; них запальних процесів, захворювань кісток і або її фармацевтично прийнятна сіль або складзахворювань очей із проліферацією судин сітківки. ний ефір, який здатний до гідролізу в умовах in 26. Застосування сполуки формули (І) або її фарvi vo. мацевтично прийнятної солі або складного ефіру, 18. Сполука формули (І) відповідно до пункту 1, який здатний до гідролізу в умовах in vivo, за будьяка являє собою сполуку формули (IG) або її фаряким з пунктів 1-20, для приготування лікарського мацевтично прийнятну сіль або складний ефір, засобу для застосування для лікування злоякісноякий здатний до гідролізу в умовах in vi vo. го новоутворення. 9 78292 10 27. Застосування відповідно до пункту 26, де злоних запальних процесів, захворювань кісток і якісне новоутворення вибирають з лейкозу, раку захворювань очей із проліферацією судин сітківки. молочної залози, раку легень, раку прямої кишки, 30. Сполука формули (І) або її фармацевтично раку шлунка, раку передміхурової залози, раку прийнятна сіль або складний ефір, який здатний сечового міхура, раку підшлункової залози, раку до гідролізу в умовах in vi vo, за будь-яким з пунктів яєчників, раку печінки, раку нирки, раку шкіри й 1-20, для застосування для лікування злоякісного раку зовнішніх жіночих статеви х органів. новоутворення. 28. Сполука формули (І) або її фармацевтично 31. Сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або складний ефір, який здатний прийнятна сіль або складний ефір, який здатний до гідролізу в умовах in vi vo, за будь-яким з пунктів до гідролізу в умовах in vi vo, за будь-яким з пунктів 1-20, для застосування для забезпечення інгібу1-20, для застосування для лікування лейкозу, вання клітинного циклу (дії, яка пригнічує проліфераку молочної залози, раку легень, раку прямої рацію клітин) у теплокровної тварини, такої як люкишки, раку шлунка, раку передміхурової залози, дина. раку сечового міхура, раку підшлункової залози, 29. Сполука формули (І) або її фармацевтично раку яєчників, раку печінки, раку нирки, раку шкіри прийнятна сіль або складний ефір, який здатний й раку зовнішніх жіночих статеви х органів. до гідролізу в умовах in vi vo, за будь-яким з пунктів 32. Застосування сполуки формули (І) або її фар1-20, для застосування для лікування злоякісних мацевтично прийнятної солі або складного ефіру, новоутворень (солідних пухлин і лейкозів), фіброякий здатний до гідролізу в умовах in vivo, за будьпроліферативних порушень і порушень диференяким з пунктів 1-20, для приготування лікарського ціації, псоріазу, ревматоїдного артриту, саркоми засобу для застосування для запобігання випаКапоши, гемангіоми, гострої й хронічної нефропадання волосся, яке виникає при лікуванні злоякістій, атероми, атеросклерозу, артеріального рестених станів фармацевтичними препаратами. нозу, аутоімунних захворювань, гострих і хроніч Винахід стосується похідних піримідину, або їх фармацевтично прийнятний солей або складних ефірів, здатних до гідролізу в умовах in vi vo, які мають інгібуючу дію на клітинний цикл, і, таким чином, є корисними у зв'язку з їх інгібуючою дією на проліферацію клітин (такою як протиракова дія) і тому корисні в способах лікування людини або тварини. Винахід також стосується способів одержання вказаних похідних піримідину, фармацевтичних композицій, які їх містять, і їх застосування для приготування лікарських засобів для застосування для забезпечення дії, яка пригнічує проліферацію клітин, у теплокровної тварини, такої як людина. Сімейство внутрішньоклітинних білків, відомих як цикліни, відіграють вирішальну роль у клітинному циклі. Синтез і розпад циклінів ретельно контролюється, таким чином, що рівень їх експресії змінюється протягом клітинного циклу. Цикліни зв'язуються із циклін-залежними сериновими/треониновими кіназами (CDK) і ця асоціація є істотною для активності CDK (таких як CDK1, CDK2, CDK4 та/або CDK6) у клітинах. Незважаючи на те, що певні подробиці об'єднаної дії кожного із цих факторів на регулювання активності CDK відомі погано, рівновага між ними є визначальною для того, буде клітина проходити через клітинний цикл чи ні. Зараз при дослідженні конвергенції онкогенів і пухлинних супресорних генів було встановлено, що регуляція входження в клітинний цикл є вирішальним регулюючим моментом мітогенезу пухлин. Крім того, виявлене інгібування CDK у багатьох канцерогенних метаболічних шляха х передачі сигналів. Порушення регуляції активності CDK шляхом підвищення активності циклінів та/або видалення ендогенних інгібіторів є важливою лан кою між мітогенними метаболічними шляхами передачі сигналів і проліферацією пухлинних клітин. Таким чином, встановлено, що інгібітор кіназ клітинного циклу, особливо інгібітори CDK2, CDK4 та/або CDK6 (які діють у S-фазі, G1-S й G1-S фазі відповідно) є цінними як селективний інгібітор проліферації клітин, таких як ріст злоякісних клітин ссавців. Даний винахід ґрунтується на відкритті того, що певні сполуки піримідину несподівано інгібують дії кіназ клітинного циклу, виявляючи вибірковість по відношенню до CDK2, CDK4 й CDK6, і в такий спосіб мають властивості, які пригнічують проліферацію клітин. Такі властивості, як вважають, є цінними при лікуванні хворобливих станів, пов'язаних з порушеннями клітинного циклу й проліферацією клітин, таких як злоякісні новоутворення (солідні пухлини й лейкози), фібропроліферативні порушення й порушення диференціації, псоріаз, ревматоїдний артрит, саркома Капоши, гемангіома, гостра й хронічна нефропатії, атерома, атеросклероз, артеріальний рестеноз, аутоімунні захворювання, гострі й хронічні запальні процеси, захворювання кісток і захворювання очей із проліферацією судин сітківки. Таким чином, даний винахід забезпечує сполуку формули (ІА), (IB), (1С), (ID), (IE) і (IF) наступної загальної структурної формули (І): 11 78292 де R1, R2, R3, R4, R5 й р мають значення, вказані далі; або її фармацевтично прийнятну сіль або складний ефір, який здатний до гідролізу в умовах in vivo. Зокрема, відповідно до даного винаходу, забезпечується сполука формули (ІА): де: R1 являє собою 2-(піразоліл-1-іл)етил, 3(ізоксазол-3-ілокси)пропіл, 2-(ізотіазол-3ілокси)етил, 2-(тіадіазол-3-ілокси)етил, 1,3дигідроксипроп-2-іл, 1-метил-1-гідроксиметилетил, 1,1-диметилпропіл, 1-метилциклопропіл, третбутил, 2-морфоліно-1,1-диметилетил, 2-піролідин1-іл-1,1-диметилетил, 2-метилтіо-1,1-диметилетил, 1,3-диметоксипроп-2-іл, 1-метоксипроп-2-іл, 1гідроксипроп-2-іл, 1-етоксипроп-2-іл, 1пропоксипроп-2-іл, етоксіетил або 2-метокси-1,1диметилетил; і R2 являє собою водень; або R1 й R2 разом утворюють 2,2диметилазиридин-1-іл; або її фармацевтично прийнятна сіль або складний ефір, який здатний до гідролізу в умовах in vivo. Відповідно до подальшого варіанта здійснення даного винаходу, забезпечується сполука формули (IB): де: R1 являє собою пірид-2-илметил, 2-(2-метил1,2,4-триазол-5-іл)етил, 2-пірид-2-илетил, 2піридазин-3-ілетил, 2-(3,5-диметилтриазол-4іл)етил, 2-пірид-3-илетил, 2-метоксіетил, 3-(5метилпіразол4-іл)пропіл, 2-трифторметилпірид-5илметил, 2-піридазин-4-ілетил, 1,1-диметилпроп-2ініл, 2-етоксіетил, 2-феноксіетил, 2-(4метоксифенокси)етил, 2-(2-метоксифенокси)етил, 2-(вінілокси)етил, 2-(ізопропокси)етил й 2(пропокси)етил; і R2 являє собою водень або ціано; або її фармацевтично прийнятна сіль або складний ефір, який здатний до гідролізу в умовах in vivo; за умови, що якщо R1 являє собою 2метоксіетил, то R2 являє собою ціано. Відповідно до подальшого варіанта здійснення даного винаходу, забезпечується сполука формули (lС): 12 де: R1 являє собою водень, гетероцикліл, C1-С6алкіл або C1-С6-алкоксиС 1-С6-алкіл; де R1 може бути необов'язково заміщений на атомі вуглецю одним або більше гідрокси, карбокси, C1-С6алкокси, С1-С6-алкоксикарбонілом, N,N-(C1-С6алкіл)2аміно, гетероциклілом, С3-С6-циклоалкілом й C1-С6-алкоксиС1-С6-алкокси; і де, якщо гетероцикліл містить -NH- частину, то атом азоту може бути необов'язково заміщений C1-С6-алкілом або бензилом; R2 являє собою водень, галоген або ціано; або її фармацевтично прийнятна сіль або складний ефір, який здатний до гідролізу в умовах in vivo; за умови, що якщо R1 являє собою 2метоксіетил, циклопропілметил або пірид-2илметил, то R2 не являє собою водень. Відповідно до подальшого варіанта здійснення даного винаходу, забезпечується сполука формули (ID): де: R1 являє собою водень, С1-С4-алкіл, С2-С4алкеніл, С2-С4-алкініл, С3-С6-циклоалкіл, С3-С6циклоалкілC1-С3-алкіл, гетероцикліл або гетероциклілC1-С3-алкіл; де R1 може бути необов'язково заміщений на атомі вуглецю одним або більше метилом, етилом, метокси, етокси, пропокси, трифторметилом, трифторметокси, 2,2,2трифторетокси або циклопропілметокси; і де, якщо вказаний гетероцикліл містить -NH- частину, то атом азоту може бути необов'язково заміщений одним або більше метилом, етилом, ацетилом, 2,2,2-трифторетилом або метоксіетилом; R2 являє собою водень, галоген або ціано; R3 являє собою С 2-С6-алкіл; або її фармацевтично прийнятна сіль або складний ефір, який здатний до гідролізу в умовах in vivo. Відповідно до подальшого варіанта здійснення даного винаходу, забезпечується сполука формули (IE): 13 78292 14 покси, трифторметилом, трифторметокси, 2,2,2де: трифторетокси або циклопропілметокси; R1 являє собою водень, С1-С4-алкіл, С2-С4або її фармацевтично прийнятна сіль або алкеніл, С2-С4-алкініл, С3-С6-циклоалкіл, С3-С6складний ефір, який здатний до гідролізу в умовах циклоалкілС 1-С3-алкіл, гетероцикліл або гетероциin vivo. клілС1-С3-алкіл; де R1 може бути необов'язково Відповідно до подальшого варіанта здійснення заміщений на атомі вуглецю одним або більше даного винаходу, забезпечується сполука формуметилом, етилом, метокси, етокси, пропокси, трили (IG): фторметилом, трифторметокси, 2,2,2трифторетокси або циклопропілметокси; і де, якщо вказаний гетероцикліл містить -NH- частину, то атом азоту може бути необов'язково заміщений одним або більше метилом, етилом, ацетилом, 2,2,2-трифторетилом або метоксіетилом; R2 являє собою галоген, ціано, C1-С3-алкіл або C1-С3-алкокси; p являє собою 1-2; де значення R2 можуть бути однаковими або різними; де: R3 являє собою водень, галоген або ціано; R1 являє собою С1-С4-алкіл, С2-С4-алкеніл, С2R4 являє собою С 1-С4-алкіл; С4-алкініл, С3-С6-циклоалкіл, С3-С6-циклоалкілС1R5 являє собою C1-С6-алкіл або С 2-С6-алкеніл; С3-алкіл, гетероцикліл або гетероциклілС1-С35 де R може бути необов'язково заміщений на атомі алкіл; де R1 може бути необов'язково заміщений вуглецю одним або більше метокси, етокси, прона атомі вуглецю одним або більше метилом, етипокси, трифторметилом, трифторметокси, 2,2,2лом, метокси, етокси, пропокси, трифторметилом, трифторетокси або циклопропілметокси; трифторметокси, диметиламіно, 2,2,2або її фармацевтично прийнятна сіль або трифторетокси, фенілом або циклопропілметокси; складний ефір, який здатний до гідролізу в умовах і де, якщо вказаний гетероцикліл містить -NH- часin vivo; тину, то атом азоту може бути необов'язково заза умови, що вказана сполука не являє собою міщений одним або більше метилом, етилом, аце4-(1,2-диметилімідазол-5-іл)-2-[2-метокси-4-(Nтилом, 2,2,2-трифторетилом або метоксіетилом; метилсульфамоїл)-5-метиланіліно]піримідин. R2 являє собою галоген, ціано, С1-С3-алкіл або Відповідно до подальшого варіанта здійснення С1-С3-алкокси; даного винаходу, забезпечується сполука формуp являє собою 0-2; де значення R2 можуть були (IF): ти однаковими або різними; R3 являє собою водень, галоген або ціано; R4 являє собою н-пропіл або С 4-С6-алкіл; або її фармацевтично прийнятна сіль або складний ефір, який здатний до гідролізу в умовах in vivo. В іншому варіанті здійснення винаходу забезпечується сполука формули (ІА) (як зображено вище), у якій: R1 являє собою 2-(піразоліл-1-іл)етил, 3(ізоксазол-3-ілокси)пропіл, 2-(тіазол-3-ілокси)етил, де: 2-(тіадіазол-3-ілокси)етил, 1,3-дигідроксипроп-2-іл, 1 R являє собою С1-С4-алкіл, С2-С4-алкеніл, С21-метил-1-гідроксиметилетил, 1,2-диметилпропіл, С4-алкініл, С3-С6-циклоалкіл, С3-С6-циклоалкілС11-метилциклопропіл, 2,2-диметилазиридин-1-іл, С3-алкіл, гетероцикліл або гетероциклілС 1-С3трет-бутил, 2-морфоліно-1,1-диметилетил, 2алкіл; де R1 може бути необов'язково заміщений піролідин-1-іл-1,1-диметилетил, 2-метилтіо-1,1на атомі вуглецю одним або більше метилом, етидиметилетил, 1,3-диметоксипроп-2-іл, 1лом, метокси, етокси, пропокси, трифторметилом, метоксипроп-2-іл, 1-гідроксипроп-2-іл, 1трифторметокси, диметиламіно, 2,2,2етоксипроп-2-іл, 1-пропоксипроп-2-іл, етоксіетил трифторетокси, фенілом або циклопропілметокси; або 2-метокси-1,1-диметилетил; і і де, якщо вказаний гетероцикліл містить -NH- часR2 являє собою водень; тину, то атом азоту може бути необов'язково заабо її фармацевтично прийнятна сіль або міщений одним або більше метилом, етилом, ацескладний ефір, який здатний до гідролізу в умовах тилом, 2,2,2-трифторетилом або метоксіетилом; in vivo. R2 являє собою галоген, ціано, С1-С3-алкіл або В іншому варіанті здійснення даного винаходу С1-С3-алкокси; забезпечується сполука формули (IB) (як зобраp являє собою 0-2; де значення R2 можуть бужено вище), у якій: ти однаковими або різними; R1 являє собою пірид-2-илметил, 2-(2-метилR3 являє собою водень, галоген або ціано; 1,2,4-триазол-5-іл)етил, 2-пірид-2-илетил, 2R4 являє собою С 2-С6-алкіл; піридазин-3-ілетил, 2-(3,5-диметилтриазол-4R5 являє собою С1-С6-алкіл або С 2-С6-алкеніл; іл)етил, 2-пірид-3-илетил, 2-метоксіетил, 3-(5де R5 може бути необов'язково заміщений на атомі метилпіразол4-іл)пропіл, 2-трифторметилпірид-5вуглецю одним або більше метокси, етокси, проилметил, 2-піридазин-4-ілетил, 1,1-диметилпропін 15 78292 16 2-іл або 2-етоксіетил; і Якщо необов'язкові замісники вибрані з "однієї R2 являє собою водень або ціано; або більше" груп, то мається на увазі, що таке виабо її фармацевтично прийнятна сіль або значення охоплює всі замісники, які можуть бути складний ефір, який здатний до гідролізу в умовах вибрані з будь-якої із вказаних груп або замісники, in vivo; які можуть бути вибрані із двох або більше вказаза умови, що якщо R1 являє собою 2них гр уп. метоксіетил, то R2 являє собою ціано. "Гетероцикліл" являє собою насичене, часткоВ іншому варіанті здійснення даного винаходу во насичене або ненасичене моноциклічне кільце, забезпечується сполука формули (ІС) (як зобраяке містить 4-6 атомів, у якому принаймні один жено вище), у якій: атом вибраний з азоту, сірки або кисню, який, якR1 являє собою водень, C1-С6-алкіл або C1-С6що спеціально не вказано інакше, може бути зв'яалкоксиC1-С6-алкіл; і заний з атомом вуглецю або азоту, а кільцевий R2 являє собою водень, галоген або ціано; атом сірки може бути необов'язково окислений, або її фармацевтично прийнятна сіль або утворюючи S-оксид(и). Прикладами й підходящискладний ефір, який здатний до гідролізу в умовах ми значеннями "гетероциклілу" є морфоліно, піпеin vivo; ридил, піридил, піраніл, піроліл, ізотіазоліл, тієніл, за умови, що якщо R1 являє собою 2тіадіазоліл, піперазиніл, тіазолідиніл, тіоморфоліметоксіетил, то R2 не являє собою водень. но, піролініл, тетрагідропіраніл, тетрагідрофурил, В іншому варіанті здійснення даного винаходу імідазоліл, піримідил, піразиніл, піридазиніл й ізозабезпечується сполука формули (IF) (як зображексазоліл. Підходяще "гетероцикліл" являє собою но вище), у якій: тетрагідрофурил. В іншому варіанті здійснення R1 являє собою С1-С4-алкіл, С2-С4-алкеніл, С2винаходу, підходяще "гетероцикліл" являє собою С4-алкініл, С3-С6-циклоалкіл, С3-С6-циклоалкілС1піролідиніл, морфоліно, піперидиніл або тетрагідС3-алкіл, гетероцикліл або гетероциклілС 1-С3рофурил. алкіл; де R1 може бути необов'язково заміщений Прикладами "С1-С6-алкокси" й "С1-С3-алкокси" на атомі вуглецю одним або більше метилом, етиє метокси, етокси й пропокси. Прикладами "C1-С6лом, метокси, етокси, пропокси, трифторметилом, алкоксикарбонілу" є метоксикарбоніл, етоксикартрифторметокси, диметиламіно, 2,2,2боніл і трет-бутоксикарбоніл. Прикладами "N,Nтрифторетокси або циклопропілметокси; і де, якщо (C1-С6-алкокси)2аміно" є диметиламіно, діетиламівказаний гетероцикліл містить -NH- частину, то но й метилетиламіно. Прикладами "С2-С6атом азоту може бути необов'язково заміщений алкенілу" й "С2-С4-алкенілу" є вініл, аліл й 1одним або більше метилом, етилом, ацетилом, пропеніл. Прикладами "С2-С4-алкінілу" є етиніл, 12,2,2-трифторетилом або метоксіетилом; пропініл й 2-пропініл. Прикладами "С3-С6R2 являє собою галоген, ціано, С1-С3-алкіл або циклоалкілу" є циклопропіл, циклобутил, циклопеС1-С3-алкокси; нтил і циклогексил. Прикладами "гетероциклілС 1р являє собою 0-2; де значення R2 можуть буС3-алкілу" є піридилметил, 3-морфолінопропіл й 2ти однаковими або різними; піримид-2-илетил. Прикладами "C1-С6-алкоксиC1R3 являє собою водень, галоген або ціано; С6-алкілу" є 2-метоксіетил, етоксиметил, 2R4 являє собою С 2-С6-алкіл; етоксипропіл й 2-етоксіетил. Прикладами "C1-С6R5 являє собою С1-С6-алкіл або С 2-С6-алкеніл; алкоксиC1-С6-алкокси" є 2-метоксіетокси, етоксиде R5 може бути необов'язково заміщений на атомі метокси, 2-етоксипропокси й 2-етоксіетокси. вуглецю одним або більше метокси, етокси, проПідходящою фармацевтично прийнятною сілпокси, трифторметилом, трифторметокси, 2,2,2лю сполуки за винаходом є, наприклад, кислототрифторетокси або циклопропілметокси; адитивна сіль сполуки за винаходом, яка є достатабо її фармацевтично прийнятна сіль або ньо основною, наприклад, кислото-адитивна сіль, складний ефір, який здатний до гідролізу в умовах наприклад, з неорганічною або органічною кислоin vivo. тою, наприклад, соляною, бромистоводневою, У даному винаході термін "алкіл" включає як сірчаною, фосфорною, трифтороцтовою, лимоналкільні групи із прямим ланцюгом, так і з розганою або малеїновою кислотою. Крім того, підхолуженим ланцюгом, однак щодо конкретних алкідяща фармацевтично прийнятна сіль сполуки за льних груп, таких як "пропіл", маються на увазі винаходом, яка є достатньо кислотною, являє сотільки групи із прямим ланцюгом. Наприклад, "C1бою сіль лужного металу, наприклад, натрієву або С6-алкіл", "С2-С6-алкіл", "С1-С4-алкіл" й "С1-С3калієву сіль, сіль лужноземельного металу, наприалкіл" включають етил, пропіл й ізопропіл. Приклад, кальцієву або магнієву сіль, сіль амонію, або клади "С4-С6-алкілу" включають трет-бутил, ізобусіль із органічною основою, яка утворює фізіологітил і втор-бутил. Однак щодо конкретних алкільчно прийнятний катіон, наприклад, сіль із метилних груп, таких як "пропіл", маються на увазі тільки аміном, диметиламіном, триметиламіном, піперигрупи із прямим ланцюгом і щодо конкретних алкідином, морфоліном або трис-(2льних груп з розгалуженим ланцюгом, таких як гідроксіетил)аміном. "ізопропіл", маються на увазі тільки групи з розгаСкладний ефір сполуки формули (І), який здалуженим ланцюгом. Аналогічна умова застосовутний до гідролізу в умовах in vivo, який містить ється й щодо інших радикалів, наприклад "С3карбоксильну або гідроксильну групу, являє соС6циклоалкілС 1-С3-алкіл" включає циклопропілмебою, наприклад, фармацевтично прийнятний тил, 1-циклобутилетил й 2-циклопентилетил. Терскладний ефір, який гідролізується в організмі люмін "галоген" стосується фтору, хлору, брому і дини або тварини з утворенням вихідної кислоти йоду. або спирту. Підходящі фармацевтично прийнятні 17 78292 18 складні ефіри для карбоксильної групи включають метоксіетил, 2-етоксіетил, 2-пропоксіетил, 2С1-С6-алкоксиметилові складні ефіри, наприклад, ізопропоксіетил, 3-(трет-бутокси)пропіл, 3метоксиметил, C1-С6-алканоїлоксиметилові складетоксипропіл і піперидиніл; де R1 може бути нені ефіри, наприклад, півалоїлоксиметил, фталідиобов'язково заміщений на атомі вуглецю одним лові складні ефіри, С3-С8або більше гідрокси, карбокси, метокси, метоксициклоалкоксикарбонілоксиС 1-С6-алкілові складні карбонілом, трет-бутоксикарбонілом, диметиламіефіри, наприклад, 1-циклогексилкарбонілоксіетил; но, діетиламіно, циклопропілом, 2-етоксіетокси, 1,3-діоксолен-2-онілметилові складні ефіри, напіролідинілом, морфоліно або піперидинілом; і де, приклад, 5-метил-1,3-діоксолен-2-онілметил; і С1якщо вказаний піролідиніл або піперидиніл містить С6-алкоксикарбонілоксіетилові складні ефіри, на-ΝΗ- частину, то атом азоту може бути необов'язприклад, 1-метоксикарбонілоксіетил, і можуть ково заміщений метилом, етилом або бензилом. утворюватися будь-якою карбоксильною групою R1 являє собою водень, 2-метоксіетил, метил, сполук за даним винаходом. 2-етоксіетил, 2-ізопропоксіетил, 2-пропоксіетил, 2Складний ефір сполуки формули (І), який зда(циклопропілметокси)етил, 2-(трет-бутокси)пропіл, тний до гідролізу в умовах in vivo, який містить 3-[2-(2-етоксіетокси)етокси]пропіл, 3-(2гідроксильну груп у, включає неорганічні складні метоксіетокси)пропіл, карбоксиметил, третбутоксикарбоніл метил, 2-гідроксіетил, 2-(Nефіри, такі як фосфатні складні ефіри й aацилоксіалкілові прості ефіри й відповідні сполуки, метилпіролідин-2-іл)етил, N-етилпіролідин-2ілметил, 2-піролідин-1-ілетил, 2-морфоліноетил, 3які в результаті розщеплення складного ефіру при морфолінопропіл, N-бензилпіперидин-4-іл, 2гідролізі в умовах in vivo утворюють вихідну гідропіперидин-1-ілетил, 2-диметиламіноетил, 2ксильну групу. Приклади a-ацилоксіалкілових продіетиламіноетил або метоксикарбонілметил. стих е фірів включають ацетоксиметокси й 2,2R2 являє собою водень або галоген. диметилпропіонілокси-метокси. Прикладами груп, R2 являє собою водень або бром. які утворюють складні ефіри, здатні до гідролізу в Сполука формули (IС) (як зображено вище), у умовах in vi vo, для гідроксильної групи є алканоїл, якій: бензоїл, фенілацетил і заміщені бензоїл і фенілаR1 являє собою водень, метил, етил, пропіл, 2цетил, алкоксикарбоніл (для одержання алкілкарметоксіетил, 2-етоксіетил, 2-пропоксіетил, 2бонатних складних ефірів), діалкілкарбамоїл й Nізопропоксіетил, 3-(трет-бутокси)пропіл, 3(діалкіламіноетил)-N-алкілкарбамоїл (для одеретоксипропіл і піперидиніл; де R1 може бути нежання карбаматів), діалкіламіноацетил і карбоксіобов'язково заміщений на атомі вуглецю одним ацетил. Прикладами замісників біля бензоїлу є або більше гідрокси, карбокси, метокси, метоксиморфоліно й піперазино, зв'язані з кільцевим атокарбонілом, трет-бутоксикарбонілом, диметиламом азоту за допомогою метиленової групи в 3-му мінo, діетиламіно, циклопропілом, 2-етоксіетокси, або 4-му положенні бензоїльного кільця. піролідинілом, морфоліно або піперидинілом; і де, Деякі сполуки формули (І) можуть мати хіраякщо вказаний піролідиніл або піперидиніл містить льні центри та/або геометричні ізомерні центри (Е-NH- частину, то атом азоту може бути необов'язі Z- ізомери), і мається на увазі, що винахід охопково заміщений метилом, етилом або бензилом; і лює всі такі оптичні ізомери, діастереоізомери й R2 являє собою водень або галоген; геометричні ізомери, які мають інгібуючу дію по або її фармацевтично прийнятна сіль або відношенню до CDK. складний ефір, який здатний до гідролізу в умовах Винахід стосується будь-якої і всіх таутомерin vivo; них форм сполук формули (І), які мають інгібуючу за умови, що якщо R1 являє собою 2дію по відношенню до CDK. Зокрема, середній метоксіетил або циклопропілметил, то R2 не являє фа хівець у даній галузі візьме до уваги, що якщо собою водень. R4 являє собою водень, то імідазольне кільце, як Сполука формули (IС) (як зображено вище), у представлено у формулі (І), може таутомеризуваякій: тися. R1 являє собою водень, 2-метоксіетил, метил, Також мається на увазі, що певні сполуки фо2-етоксіетил, 2-ізопропоксіетил, 2-пропоксіетил, 2рмули (І) можуть існувати у вигляді сольватів, а (циклопропілметокси)етил, 3-(трет-бутокси)пропіл, також у вигляді несольватованих форм, таких як, 3-[2-(2-етоксіетокси)етокси]пропіл, 3-(2наприклад, гідратовані форми. Також мається на метоксіетокси)пропіл, карбоксиметил, третувазі, що під обсяг винаходу підпадають всі такі бутоксикарбонілметил, 2-гідроксіетил, 2-(Nсольватовані форми, які мають інгібуючу дію по метилпіролідин-2-іл)етил, N-етилпіролідин-2відношенню до CDK. ілметил, 2-піролідин-1-ілетил, 2-морфоліноетил, 3Підходящими значеннями для R1, R2, R3, R4, 5 морфолінопропіл, N-бензилпіперидин-4-іл, 2R й p є наступні значення. Такі значення можуть піперидин-1-ілетил, 2-диметиламіноетил, 2використовува тися, якщо це є прийнятним, відподіетиламіноетил або метоксикарбонілметил; і відно до будь-яких визначень, пунктів формули R2 являє собою водень або бром; або варіантів здійснення, вказаних раніше в даноабо її фармацевтично прийнятна сіль або му винаході або надалі. складний ефір, який здатний до гідролізу в умовах Для сполук формули (lС). in vivo; R1 являє собою водень або С 1-С6-алкоксиC1за умови, що якщо R1 являє собою 2С6-алкіл. 1 метоксіетил, то R2 не являє собою водень. R являє собою метил, метоксіетил або етокДля сполук формули (ID). сіетил. R1 являє собою С 1-С4-алкіл, С3-С6-циклоалкіл R1 являє собою водень, метил, етил, пропіл, 2 19 78292 20 або гетероциклілС1-С3-алкіл; де R1 може бути неДля сполук формули (IF). обов'язково заміщений на атомі вуглецю одним R1 являє собою С1-С4-алкіл; де R1 може бути метокси. необов'язково заміщений на атомі вуглецю одним R1 являє собою циклопропіл, 2-метоксіетил або більше метокси, трифторметилом або димеабо тетрагідрофур-2-илметил. тиламінo. R1 являє собою С 1-С4-алкіл, С3-С6-циклоалкіл R1 являє собою метил, 3-диметиламінопропіл, 1 або гетероциклілС1-С3-алкіл; де R може бути не3-метоксипропіл, 3,3,3-трифторпропіл або бутил. обов'язково заміщений на атомі вуглецю одним R1 являє собою С1-С4-алкіл або гетероцикабо більше метокси або етокси. лілС1-С3-алкіл; де R1 може бути необов'язково R1 являє собою циклопропіл, 2-метоксіетил, 2заміщений на атомі вуглецю одним або більше етоксіетил або тетрагідрофур-2-илметил. метокси, етокси, трифторметилом, диметиламіно R2 являє собою водень. або фенілом. R3 являє собою етил або ізопропіл. R1 являє собою метил, 3-диметиламінопропіл, 3 R являє собою етил, пропіл або ізопропіл. 3-метоксипропіл, 3,3,3-трифторпропіл, бутил, бенСполука формули (ID) (як зображено вище), у зил, тетрагідрофур-2-илметил, 3-етоксипропіл або якій: 3-морфолінопропіл. R1 являє собою С 1-С4-алкіл, С3-С6-циклоалкіл p являє собою 1. або гетероциклілС1-С3-алкіл; де R1 може бути неR3 являє собою водень. обов'язково заміщений на атомі вуглецю одним R3 являє собою водень або галоген. або більше метокси або етокси; R3 являє собою водень або бром. 2 R являє собою водень; і R4 являє собою ізопропіл. 3 R являє собою етил, пропіл або ізопропіл; R5 являє собою метил. або її фармацевтично прийнятна сіль або Сполука формули (IF) (як зображено вище), у складний ефір, який здатний до гідролізу в умовах якій: in vivo. R1 являє собою С1-С4-алкіл або гетероцикСполука формули (ID) (як зображено вище), у лілС1-С3-алкіл; де R1 може бути необов'язково якій: заміщений на атомі вуглецю одним або більше R1 являє собою циклопропіл, 2-метоксіетил, 2метокси, етокси, трифторметилом, диметиламіно етоксіетил або тетрагідрофур-2-илметил; або фенілом; R2 являє собою водень; і p являє собою 0; R3 являє собою етил, пропіл або ізопропіл; R3 являє собою водень або галоген; або її фармацевтично прийнятна сіль або R4 являє собою ізопропіл; і складний ефір, який здатний до гідролізу в умовах R5 являє собою метил; in vivo. або її фармацевтично прийнятна сіль або Для сполук формули (IE). складний ефір, який здатний до гідролізу в умовах R1 являє собою водень або С 1-С4-алкіл; де R1 in vivo. може бути необов'язково заміщений на атомі вугСполука формули (IF) (як зображено вище), у лецю одним метокси. якій: R1 являє собою водень або 2-метоксіетил. R1 являє собою метил, 3-диметиламінопропіл, 2 R являє собою галоген. 3-метоксипропіл, 3,3,3-трифторпропіл, бутил, бенR2 являє собою фтор. зил, тетрагідрофур-2-илметил, 3-етоксипропіл або p являє собою 1. 3-морфолінопропіл. R3 являє собою водень. p являє собою 0; R4 являє собою метил. R3 являє собою водень або бром; Сполука формули (IE) (як зображено вище), у R4 являє собою ізопропіл; і якій: R5 являє собою метил; R1 являє собою водень або С 1-С4-алкіл; де R1 або її фармацевтично прийнятна сіль або може бути необов'язково заміщений на атомі вугскладний ефір, який здатний до гідролізу в умовах лецю одним метокси; in vivo. R2 являє собою галоген; Для сполук формули (IG). p являє собою 1; R1 являє собою С1-С4-алкіл або С 3-С63 R являє собою водень; і циклоалкіл; де R1 може бути необов'язково замі4 R являє собою метил; щений на атомі вуглецю одним або більше метокабо її фармацевтично прийнятна сіль або си або етокси. складний ефір, який здатний до гідролізу в умовах R1 являє собою 2-метоксіетил, 2-етоксіетил in vivo. або циклопропіл. Сполука формули (IE) (як зображено вище), у p являє собою 0. якій: R3 являє собою водень. R1 являє собою водень або 2-метоксіетил; R4 являє собою н-пропіл або ізобутил. 2 R являє собою фтор; Сполука формули (lG) (як зображено вище), у p являє собою 1; якій: R3 являє собою водень; і R1 являє собою С1-С4-алкіл або С 3-С64 R являє собою метил; циклоалкіл; де R1 може бути необов'язково заміабо її фармацевтично прийнятна сіль або щений на атомі вуглецю одним або більше метокскладний ефір, який здатний до гідролізу в умовах си або етокси; in vivo. p являє собою 0; 21 78292 22 R3 являє собою водень; і R4 являє собою н-пропіл або ізобутил; із сполукою формули (V): або її фармацевтично прийнятна сіль або складний ефір, який здатний до гідролізу в умовах in vivo. R1 являє собою 2-метоксіетил, 2-етоксіетил або циклопропіл; p являє собою 0; R3 являє собою водень; і R4 являє собою н-пропіл або ізобутил; або її фармацевтично прийнятна сіль або складний ефір, який здатний до гідролізу в умовах in vivo. В іншому варіанті здійснення винаходу, переде Τ являє собою О або S; Rx може бути однаважними сполуками за винаходом є будь-яка із ковим або різним й являє собою C 1-С6-алкіл; сполук, описаних у прикладах, або її фармацевтиСпосіб в) для сполук формули (І), у яких R1 чно прийнятна сіль або складний ефір, який здатявляє собою аміногрупу або груп у R1-NH2; взаємоний до гідролізу в умовах in vi vo. дію піримідину формули (VI): Переважний варіант здійснення винаходу стосується сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі. Для запобігання невизначеності, будь-який варіант здійснення винаходу, описаний у даному описі, який стосується сполуки формули (І), також стосується сполуки формули (ІА), (IB), (lС), (ID), (IE), (IF) або (IG). Відповідно до іншого варіанта здійснення даного винаходу, забезпечується спосіб одержання де X являє собою групу, яку витісняють; з амісполуки формули (І) або її фармацевтично прийнном формули (VII): ятної солі або складного ефіру, який здатний до гідролізу в умовах in vi vo, при цьому спосіб (де R1, R2, R3, R4, R5 й p мають значення, якщо спеціально не вказано інакше, як визначено у формулі (І), або де, якщо будь-який з R1, R2, R3, R4, R5 й p не виде Ra являє собою водень або R1; значені у формулі (І), то R1, R2 , R3, R 4, і/або R5 явСпосіб г) взаємодію піримідину формули (VIII) ляють собою водень й/або p являє собою 0) включає: Спосіб а) взаємодію піримідину формули (II): із сполукою формули (IX): де L являє собою груп у, яку витісняють; з аніліном формули (III): або Спосіб б) взаємодію сполуки формули (IV): де Υ являє собою гр упу, яку ви тісняють; Спосіб д) для сполук формули (IF); окислення сполуки формули (X): 23 78292 24 і потім, при необхідності: Аніліни формули (III) є комерційно доступними і) перетворення сполуки формули (І) в іншу сполуками, або вони відомі з літератури, або вони сполуку формули (І); можуть бути отримані за допомогою стандартних іі) видалення будь-яких захисних гр уп; способів, відомих у даній галузі техніки. ііі) утворення фармацевтично прийнятної солі Спосіб б) Сполуки формули (IV) і сполуки фоабо складного ефіру, який здатний до гідролізу в рмули (V) піддаються спільній взаємодії в підхоумовах in vi vo. дящому розчиннику, такому як N-метилпіролідинон L являє собою групу, яку витісняють, підходяабо бутанол при температурі в інтервалі 100щими значеннями для L є, наприклад, галоген або 200°С, переважно в інтервалі 150-170°С. Реакцію сульфонілокси група, наприклад хлор, бром, мепереважно здійснювати в присутності підходящої тансульфонілокси або толуол-4-сульфонілокси основи, такої як, наприклад, гідрид натрію, метилгрупа. ат натрію або карбонат калію. X являє собою групу, яку витісняють, підходяСполуки формули (V) можуть бути отримані щими значеннями для X є, наприклад фтор або відповідно до схеми 2: хлор. Переважно X являє собою фтор. Υ являє собою групу, яку витісняють, підходящими значеннями для Υ є, наприклад, галоген або сульфонілокси група, наприклад бром, йод або трифторметансульфонілокси група. Переважно Υ являє собою йод. Конкретними умовами реакцій для вищенаведених реакцій є наступні. Спосіб а) Піримідини формули (II) і аніліни формули (III) можуть реагувати разом: і) у присутності підходящого розчинника, наприклад кетону, такого як ацетон, або спирту, такого як етанол або бутанол, або ароматичного вуглеводню, такого як толуол або Nметилпіролідин, необов'язково в присутності підходящої кислоти, наприклад неорганічної кислоти, такої як соляна кислота або сірчана кислота, або органічної кислоти, такий як оцтова кислота або мурашина кислота (або підходящої кислоти Л'юіса) Сполуки формули (IV) і (Va) є комерційно доі при температурі в діапазоні від 0°С до темпераступними сполуками, або вони відомі з літератури, тури флегми, переважно при температурі флегми; або вони можуть бути отримані за допомогою стаабо ндартних способів, відомих у даній галузі те хніки. іі) у стандартних умовах Бухвальда [наприProcess в) Сполуки формули (VI) і аміни форклад, див. J. Am. Chem. Soc, 118, 7215; J. Am. мули (VII) можуть піддаватися спільній взаємодії в Chem. Soc, 119, 8451; J. Org. Chem., 62, 1568 й присутності інертного розчинника, такого як N6066] наприклад у присутності ацетату паладію, у метилпіролідинон або піридин, у присутності оснопідходящому розчиннику, наприклад в ароматичви, наприклад, неорганічної основи, такої як карному розчиннику, такому як толуол, бензол або бонат цезію, або в присутності органічної основи, ксилол, з підходящою основою, наприклад, неортакої як надлишок (VII) і при температурі в інтерганічною основою, такою як карбонат цезію або валі від 25 до 80°С. органічною основою, такою як трет-бутоксид каСполуки формули (VI) (де X являє собою хлор) лію, в присутності підходящого ліганду, такого як можуть бути о тримані відповідно до схеми 3: 2,2'-біс(дифенілфосфіно)-1,1'-бінафтил і при температурі в діапазоні от 25 до 80°С. Піримідини формули (II), де L являє собою хлор, можуть бути отримані відповідно до схеми 1: Сполуки формули (VIa) можуть бути отримані у відповідності до способу а, способу б або способу г, але де сполуки (III), (IV) і (IX) не заміщені R1SO2-. Спосіб г) Сполуки формули (VIII) і аміни формули (IX) можуть спільно реагувати в стандартних умовах Бухвальда, як описано в способі а. Синтез сполук формули (VIII) описаний на схемі 1. Сполуки формули (IX) є комерційно доступни 25 78292 26 ми сполуками, або вони відомі з літератури, або група, карбоксильна група або гідроксильна група, вони можуть бути отримані за допомогою стандарможе бути бажаним захищати таку груп у в деяких тних способів, відомих у даній галузі техніки. реакціях, описаних у даному винаході. Аміни формули (VI) є комерційно доступними Підходящою захисною групою для аміногрупи сполуками, або вони відомі з літератури, або вони або алкіламіногрупи є, наприклад, ацильна група, можуть бути отримані за допомогою стандартних наприклад, алканоїльна група, така як ацетил, способів, відомих у даній галузі техніки. алкоксикарбонільна група, наприклад, метоксикаСпосіб д) Сполуки формули (X) можуть бути рбонільна, етоксикарбонільна або третокислені в стандартних умовах окислення сірки; бутоксикарбонільна група, арилметоксикарбонільнаприклад, за допомогою перекису водню й трина група, наприклад, бензилоксикарбоніл, або арофтороцтової кислоти при температурі, або оксонію їльна група, наприклад, бензоїл. Умови зняття в метанолі й ацетоні; або ізопропоксиду титану й захисту для вищезгаданих захисних груп головним гідроперекису кумену в бутилацетаті; при темпечином залежать від вибору захисної групи. Так, ратурі в інтервалі від 0°С до температури флегми, наприклад, ацильна група, така як алканоїльна переважно при кімнатній температурі або приблиабо алкоксикарбонільна група або ароїльна група, зно при кімнатній температурі. може бути відщеплена, наприклад, шляхом гідроСполуки формули (X) можуть бути отримані за лізу з підходящою основою, такою як гідроксид допомогою способу, описаного вище для одерлужного металу, наприклад, гідроксид літію або жання сполуки формули (IF), але де сульфон фонатрію. Альтернативно, ацильна група, така як рмули (IF) являє собою суль фід. трет-бутоксикарбонільна група може бути відщепВ одному варіанті здійснення винаходу, забезлена, наприклад, шляхом обробки підходящою печується спосіб одержання сполуки формули (І), кислотою, такою як соляна, сірчана або фосфорна який являє собою спосіб, вибраний із способу а), кислота або трифтороцтова кислота й арилметокспособу б), способу в) або способу г). сикарбонільна група, така як бензилоксикарбоніВ іншому варіанті здійснення винаходу, забезльна група, може бути відщеплена, наприклад, печується спосіб одержання сполуки формули (IF), шляхом гідрування в присутності каталізатора, який являє собою спосіб д). такого як паладій на вугіллі, або шляхом обробки Також слід врахувати, що певні різні кільцеві кислотою Л'юіса, наприклад, замісники в сполуках згідно із даним винаходом трис(трифторацетатом) бору. Підходящою альтеможуть бути введені за допомогою стандартних рнативною захисною групою для первинної амінореакцій ароматичного заміщення або отримані групи є, наприклад, фталоїльна група, яка може шляхом модифікації звичайних функціональних бути відщеплена шляхом обробки алкіламіном, груп як перед, так і безпосередньо після способів, наприклад, диметиламінопропіламіном, або гідраописаних вище, і по суті включені у варіант здійсзином. нення способу відповідно до винаходу. Такі реакції Підходящою захисною групою для гідроксильй модифікації включають, наприклад, введення ної групи є, наприклад, ацильна група, наприклад, замісника за допомогою реакції ароматичного заалканоїльна група, така як ацетил, ароїльна група, міщення, відновлення замісників, алкілування занаприклад, бензоїл, або арилметильна група, намісників й окислення замісників. Реагенти й умови приклад, бензил. Умови зняття захисту для вищереакцій для таких методик добре відомі в галузі згаданих захисних груп головним чином будуть хімії. Конкретними прикладами реакцій ароматичзалежати від вибору захисної групи. Так, наприного заміщення є введення нітрогрупи за допомоклад, ацильна група, така як алканоїльна або арогою концентрованої азотної кислоти, введення їльна група, може бути відщеплена, наприклад, за ацильної групи за допомогою, наприклад, ацилгадопомогою гідролізу з підходящою основою, такою логеніду й кислоти Л'юіса (такої як трихлорид як гідроксид лужного металу, наприклад гідроксид алюмінію) в умовах Фріделя Крафта; введення літію або натрію. Альтернативно, арилметильна алкільної групи за допомогою алкілгалогеніду й група, така як бензильна група, може бути відщепкислоти Л'юіса (такої як трихлорид алюмінію) в лена, наприклад, шляхом гідрування в присутності умовах Фріделя Крафта; і введення галогенової каталізатора, такого як паладій на вугіллі. групи. Конкретними прикладами модифікацій є Підходящою захисною групою для карбоксиокислення нітрогрупи до аміногрупи, наприклад, льної групи є, наприклад, естерифікована група, шляхом каталітичної гідрогенізації з нікелевим наприклад, метильна або етильна група, яка може каталізатором або обробкою залізом у присутності бути відщеплена, наприклад, шляхом гідролізу з соляної кислоти при нагріванні; окислення алкілтіосновою, такою як гідроксид натрію, або, наприогрупи до алкілсульфінілу або алкілсульфонілу. клад, трет-бутильна група, яка може бути відщепТакож слід врахувати, що при здійсненні делена, наприклад, шляхом обробки кислотою, наяких реакцій, описаних у даному винаході, може приклад, органічною кислотою, такою як бути необхідним/бажаним захищати будь-які чуттрифтороцтова кислота, або, наприклад, бензильливі групи в сполуках. Приклади, коли такий захист на група, яка може бути відщеплена, наприклад, необхідний або бажаний й підходящі способи зашляхом гідрування в присутності каталізатора, хисту відомі фахівцеві в даній галузі хімії. Можуть такого як паладій на вугіллі. застосовуватися звичайні захисні групи відповідно Захисні групи можуть бути відщеплені на будьдо стандартних способів [див., наприклад, T.W. якій підходящій стадії синтезу за допомогою звиGreen, Protective Groups in Organic Synthesis, John чайних методик, добре відомих в галузі хімії. Wiley й Sons, 1991]. Таким чином, якщо реагуючі Як зазначалося вище, сполуки, описані в даречовини містять, наприклад, такі групи, як аміноному винаході, мають інгібуючу дію на проліфера 27 78292 28 цію клітин, таку як протиракова дія, яка, як вважаопосередковуваних цими ферментами, тобто споють, є результатом інгібуючої дії сполуки на CDK. луки можуть застосовуватися для одержання інгіТакі властивості можуть бути оцінені, наприклад, буючої дії по відношенню до CDK у теплокровної за допомогою методики, викладеної в WO тварини, яка потребує такого лікування. Таким 02/04429. чином, сполуки згідно із даним винаходом забезНезважаючи на те, що фармакологічні властипечують спосіб лікування проліферації злоякісних вості сполук формули (І) відрізняються у зв'язку із клітин, який характеризується інгібуванням CDK структурними відмінностями, у цілому сполуки ферментів, тобто сполуки можуть застосовуватися формули (І) можуть виявляти активність при ІС 50 для одержання антипроліферативної дії, опосереконцентраціях або дозах в інтервалі 250мкМ-1нМ у дкованої тільки інгібуванням CDK, або частково дослідженні in vitro, описаному в WO 02/04429. опосередкованої інгібуванням цього ферменту. Звичайно ІС50 значення для сполук за винахоТаким чином, сполука за винаходом, як очікується, дом при дослідженні в аналізі SRB, описаному в має значні протиракові властивості, тому що CDK WO 02/04429, знаходяться в інтервалі від 1мМ до залучені до багатьох розповсюджених видів зло1нМ. якісних новоутворень у людей, таких як лейкоз і Відповідно до подальшого варіанта здійснення рак молочної залози, легень, товстої кишки, прявинаходу, забезпечується фармацевтична компомої кишки, шлунка, передміхурової залози, сечовозиція, яка містить похідне піримідину формули (І), го міхура, підшлункової залози і яєчників. Отже, або його фармацевтично прийнятну сіль або склавважають, що сполука за винаходом має протирадний ефір, який здатний до гідролізу в умовах in кову дію по відношенню до цих видів злоякісних vi vo, як описано вище, у сполученні з фармацевновоутворень. Крім того, вважають, що сполука тично прийнятним розріджувачем або носієм. згідно із даним винаходом має протиракову активКомпозиція може знаходитися у формі, яка ність по відношенню до ряду лейкозів, злоякісних придатна для перорального введення, наприклад, новоутворень лімфоїдної тканини й солідних пуху вигляді таблетки або капсули, для парентеральлин, таких як рак і саркоми в таких тканинах, як ного введення (включаючи внутрішньовенне, підпечінка, нирки, передміхурова залоза й підшлуншкірне, внутрішньом'язове, внутрішньосудинне кова залоза. Особливо, такі сполуки за винаходом, введення або інфузію), наприклад, у вигляді стеяк очікується, сприятливо зменшують ріст первинрильного розчину, суспензії або емульсії, для місних і рецидивних солідних пухлин, наприклад, товцевого введення, у вигляді мазі або пасти, або для стої кишки, молочної залози, передміхурової залоректального введення у вигляді супозиторію. зи, легень і шкіри. Більш переважно, такі сполуки Загалом, вищенаведені композиції можуть буза винаходом, або їх фармацевтично прийнятна ти приготовлені звичайним способом при викориссіль або складний ефір, який здатний до гідролізу танні звичайних наповнювачів. в умовах in vivo, як вважають, інгібують ріст тих Сполука формули (І) звичайно вводиться теппервинних і рецидивних солідних пухлин, які пов'ялокровній тварині в стандартній дозі в діапазоні 5зані з CDK, особливо тих п ухлин, які істотно зале5000мг на м 2 поверхні тіла тварини, тобто приближні від CDK для їх росту й поширення, включаючи, зно 0,1-100мг/кг, і звичайно вона є терапевтично наприклад, певні пухлини товстої кишки, молочної ефективною дозою. Стандартна дозована форма, залози, передміхурової залози, легенів, зовнішніх така як таблетка або капсула, звичайно включає, жіночих статеви х органів й шкіри. Переважно, наприклад, 1-250мг активного компонента. Пере"злоякісне новоутворення" вибирають із лейкозу, важно, застосовувана денна доза знаходиться в раку молочної залози, раку легень, раку прямої діапазоні 1-50мг/кг. Однак, денна доза обов'язково кишки, раку шлунка, раку передміхурової залози, залежить від організму, який піддається лікуванню, раку сечового міхура, раку підшлункової залози, особливості шляху введення й тяжкості захворюраку яєчників, раку печінки, раку нирки, раку шкіри вання, яке піддається лікуванню. Отже, оптимальй раку зовнішніх жіночих статеви х органів. на доза може бути визначена лікарем для кожного Також вважають, що сполука згідно із даним пацієнта. винаходом є ефективною по відношенню до багаВідповідно до подальшого варіанта здійснення тьох інших захворювань, пов'язаних із проліфераданого винаходу, забезпечується сполука формуцією клітин, включаючи лейкози, фібропроліферали (І), або її фармацевтично прийнятна сіль або тивні порушення й порушення диференціації, складний ефір, який здатний до гідролізу в умовах псоріаз, ревматоїдний артрит, саркому Капоши, in vivo, як описано вище, для застосування в спогемангіому, гостру й хронічну нефропатії, атерому, собі терапевтичного лікування людини або тваатеросклероз, артеріальний рестеноз, аутоімунні рини. захворювання, гострі й хронічні запальні процеси, Нами було виявлено, що сполуки, розкриті в захворювання кісток і захворювання очей із проданому винаході, або їх фармацевтично прийнятліферацією судин сітківки. на сіль або складний ефір, який здатний до гідроТаким чином, відповідно до цього варіанта лізу в умовах in vivo, є е фективними інгібіторами здійснення винаходу, забезпечується сполука фоклітинного циклу (засобами, які пригнічують прормули (І), або її фармацевтично прийнятна сіль ліферацію клітин), ці властивості, як вважають, є або складний ефір, який здатний до гідролізу в результатом їх інгібуючої дії по відношенню до умовах in vi vo, як описано вище, для застосування CDK. Таким чином, сполуки згідно із даним винаяк лікарський засіб; і застосування сполуки форходом, як очікується, є придатними для лікування мули (І), або її фармацевтично прийнятної солі або захворювань або хворобливих станів, опосередкоскладного ефіру, який здатний до гідролізу в умовуваних тільки ферментами CDK або частково вах in vi vo, як описано вище, для приготування 29 78292 30 лікарського засобу для застосування для забезпени, такої як людина, що потребує такого лікування, чення інгібування клітинного циклу (дії, яка пригніякий передбачає введення вказаній тварині ефекчує проліферацію клітин) у теплокровної тварини, тивної кількості сполуки формули (І) або її фарматакої як людина. Переважно, інгібуюча дія забезцевтично прийнятної солі або складного ефіру, печується шляхом запобігання входження в Sякий здатний до гідролізу в умовах in vi vo, як опифазу або проходження через S-фазу шляхом інгісано вище. бування CDK2, CDK4 та/або CDK6, особливо В подальшому варіанті здійснення винаходу, CDK2. забезпечується фармацевтична композиція, яка Відповідно до подальшого варіанта здійснення містить сполуку формули (І), або її фармацевтично винаходу, забезпечується сполука формули (І), прийнятну сіль або складний ефір, який здатний або її фармацевтично прийнятна сіль або складдо гідролізу в умовах in vi vo, як визначено вище, у ний ефір, який здатний до гідролізу в умовах in сполученні з фармацевтично прийнятним розріvi vo, як описано вище, для приготування лікарсьджувачем або носієм для застосування для забезкого засобу для застосування для лікування злопечення інгібування клітинного циклу (дії, яка приякісних новоутворень (солідних пухлин і лейкозів), гнічує проліферацію клітин) у теплокровної фібропроліферативних порушень і порушень дитварини, такої як людина. ференціації, псоріазу, ревматоїдного артриту, сарВ подальшому варіанті здійснення винаходу, коми Капоши, гемангіоми, гострої й хронічної нефзабезпечується фармацевтична композиція, яка ропатій, атероми, атеросклерозу, артеріального містить сполуку формули (І), або її фармацевтично рестенозу, аутоімунних захворювань, гострих і прийнятну сіль або складний ефір, який здатний хронічних запальних процесів, захворювань кісток до гідролізу в умовах in vi vo, як визначено вище, у і захворювань очей із проліферацією судин сітківсполученні з фармацевтично прийнятним розріки, переважно для лікування злоякісних новоутводжувачем або носієм для застосування для лікурень. вання злоякісних новоутворень (солідних пухлин і Відповідно до подальшого варіанта здійснення лейкозів), фібропроліферативних порушень і повинаходу, забезпечується спосіб інгібування клірушень диференціації, псоріазу, ревматоїдного тинного циклу (дії, яка пригнічує проліферацію артриту, саркоми Капоши, гемангіоми, гострої й клітин) у теплокровної тварини, такої як людина, хронічної нефропатій, атероми, атеросклерозу, що потребує такого лікування, який передбачає артеріального рестенозу, аутоімунних захворювведення вказаній тварині ефективної кількості вань, гострих і хронічних запальних процесів, засполуки, як визначено безпосередньо вище. Перехворювань кісток і захворювань очей із проліфеважно, інгібуюча дія забезпечується шляхом запорацією судин сітківки, у теплокровної тварини, бігання входження в S-фазу або проходження четакої як людина. рез S-фазу шляхом інгібування CDK2, CDK4 В подальшому варіанті здійснення винаходу, та/або CDK6, особливо CDK2. забезпечується фармацевтична композиція, яка Відповідно до подальшого варіанта здійснення містить сполуку формули (І), або її фармацевтично винаходу, забезпечується спосіб інгібування кліприйнятну сіль або складний ефір, який здатний тинного циклу (дії, яка пригнічує проліферацію до гідролізу в умовах in vi vo, як визначено вище, у клітин) у теплокровної тварини, такої як людина, сполученні з фармацевтично прийнятним розріщо потребує такого лікування, який передбачає джувачем або носієм для застосування для лікувведення вказаній тварині ефективної кількості вання злоякісного новоутворення в теплокровної сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнтварини, такої як людина. ятної солі або складного ефіру, який здатний до Перешкоджання початку синтезу ДНК у клітигідролізу в умовах in vi vo, як описано вище. Перенах шляхом інгібування основної ініціюючої дії в Sважно, інгібуюча дія забезпечується шляхом запофазі, такої як ініціювання CDK2, також може бути бігання входження в S-фазу або проходження чекорисним для захисту нормальних клітин організму рез S-фазу шляхом інгібування CDK2, CDK4 від токсичної дії фармацевтичних засобів, які діють та/або CDK6, особливо CDK2. специфічно на клітинний цикл. Інгібування CDK2 Відповідно до додаткового варіанта здійсненабо 4 може запобігати проходженню нормальних ня винаходу, забезпечується спосіб лікування злоклітин через клітинний цикл, що може обмежувати якісних новоутворень (солідних пухлин і лейкозів), токсичну дію фармацевтичних засобів, які діють фібропроліферативних порушень і порушень диспецифічно в клітинному циклі, а саме які діють в ференціації, псоріазу, ревматоїдного артриту, сарS-фазі, G2 або в мітозі. Така захисна дія може коми Капоши, гемангіоми, гострої й хронічної нефприводити до запобігання випадання волосся, що ропатій, атероми, атеросклерозу, артеріального звичайно пов'язане із введенням таких засобів. рестенозу, аутоімунних захворювань, гострих і Таким чином, в подальшому варіанті здійсненхронічних запальних процесів, захворювань кісток ня винаходу забезпечується сполука формули (І), і захворювань очей із проліферацією судин сітківяк визначено вище, або її фармацевтично прийняки, у теплокровної тварини, такої як людина, що тна сіль або складний ефір, який здатний до гідропотребує такого лікування, який передбачає ввелізу в умовах in vivo, для застосування як засіб, дення вказаній тварині ефективної кількості сполуякий захищає клітини. ки формули (І) або її фармацевтично прийнятної Таким чином, в подальшому варіанті здійсненсолі або складного ефіру, який здатний до гідроліня винаходу забезпечується сполука формули (І), зу в умовах in vivo, як описано вище. як визначено вище, або її фармацевтично прийняПереважно забезпечується спосіб лікування тна сіль або складний ефір, який здатний до гідрозлоякісного новоутворення в теплокровної тварилізу в умовах in vi vo, для застосування для запобі 31 78292 32 гання випадання волосся, яке виникає при лікуйнятну сіль або складний ефір, який здатний до ванні злоякісних станів фармацевтичними препагідролізу в умовах in vi vo, у першій одиничній доратами. зованій формі; Прикладами фармацевтичних засобів для ліb) фармацевтичний засіб для лікування злокування злоякісних станів, які, як відомо, викликаякісних станів, який, як відомо, викликає випаданють випадання волосся, є алкілувальні засоби, такі ня волосся; у другій одиничній дозованій формі; і як іфосфамід і циклофосфамід; антиметаболіти, c) ємність, у якій містяться вказані перші й друтакі як метотрексат, 5-фтор урацил, гемцитабін і га дозовані форми. Відповідно до подальшого вацитарабін; алкалоїди барвінку і їх аналоги, такі як ріанта здійснення винаходу, забезпечується завінкристин, вінбластин, віндезин і вінорелбін; такстосування сполуки формули (І), або її сани, такі як паклітаксел і доцетаксел; інгібітори фармацевтично прийнятної солі або складного топоізомерази І, такі іринтотекан і топотекан; цитоефіру, який здатний до гідролізу в умовах in vivo, токсичні антибіотики, такі як доксорубіцин, даунодля приготування лікарського засобу для запобірубіцин, мітоксантрон, актиноміцин-D і мітоміцин; і гання випадання волосся, яке виникає при лікуінші, такі як етопозид і третиноїн. ванні злоякісних станів фармацевтичними препаВ іншому варіанті здійснення винаходу, сполуратами. ка формули (І), або її фармацевтично прийнятна Відповідно до подальшого варіанта здійснення сіль або складний ефір, який здатний до гідролізу даного винаходу, забезпечується комбіноване лів умовах in vi vo, може вводиться в сполученні з кування для запобігання випадання волосся, яке одним або декількома іншими фармацевтичними включає введення ефективної кількості сполуки препаратами. У цьому випадку, сполука формули формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі (І) може вводитися системно або несистемно. Пеабо складного ефіру, який здатний до гідролізу в реважно, сполука формули (І) може вводитися умовах in vi vo, необов'язково в сполученні з фарнесистемно, наприклад, за допомогою місцевого мацевтично прийнятним розріджувачем або носівведення. єм, з одночасним, послідовним або окремим ввеОтже, у додатковому варіанті здійснення виденням ефективної кількості фармацевтичного находу, забезпечується спосіб запобігання випапрепарату для лікування злоякісних станів у тепдання волосся при лікуванні одного або більше локровної тварини, такої як людина. злоякісних станів за допомогою фармацевтичних Як було вказано вище, доза, необхідна для ліпрепаратів у теплокровної тварини, такої як людикування або профілактики конкретного захворюна, який передбачає введення вказаній тварині вання, зв'язаного із проліферацією клітин, обов'язефективної кількості сполуки формули (І) або її ково залежить від організму, який піддається фармацевтично прийнятної солі або складного лікуванню, шляху введення й тяжкості захворюефіру, який здатний до гідролізу в умовах in vivo. вання, яке піддається лікуванню. Застосовувана У додатковому варіанті здійснення винаходу, щоденна доза знаходиться в діапазоні, наприклад, забезпечується спосіб запобігання випадання во1-100мг/кг, переважно 1-50мг/кг. лосся при лікуванні одного або більше злоякісних Інгібуюча дія по відношенню до CDK, описана станів за допомогою фармацевтичних препаратів, вище, може застосовуватися у вигляді монотерау теплокровної тварини, такої як людина, який пепії, або, додатково до сполуки за винаходом, можредбачає введення вказаній тварині ефективної на застосовувати одна або декілька інших речовин кількості сполуки формули (І) або її фармацевтичабо лікувань. Таке комбіноване лікування може но прийнятної солі або складного ефіру, який здаздійснюватися шляхом одночасного, послідовного тний до гідролізу в умовах in vivo, з одночасним, або окремого введення окремих компонентів для послідовним або окремим введенням ефективної лікування. У медичній онкології є звичайною праккількості вказаного фармацевтичного препарату. тикою застосовувати комбінацію різних форм лікуВідповідно до подальшого варіанта здійснення вання для лікування кожного пацієнта із злоякісвинаходу, забезпечується фармацевтична компоним новоутворенням. У медичній онкології зиція для застосування для запобігання випадання іншим(и) компонентом(ами) для такого спільного волосся, що виникає при лікуванні злоякісних сталікування додатково до лікування, яке забезпечує нів фармацевтичними препаратами, яка містить інгібування клітинного циклу, описаного вище, мосполуку формули (І), або її фармацевтично прийнжуть бути: хірургія, променева терапія або хіміотеятну сіль або складний ефір, який здатний до гідрапія. Така хіміотерапія може охоплювати три осролізу в умовах in vivo, і вказаний фармацевтичновні категорії терапевтичних засобів: ний препарат у сполученні з фармацевтично (і) інші засоби, які інгібують клітинний цикл, які прийнятним розріджувачем або носієм. діють за таким же механізмі, або мають інший меВідповідно до подальшого варіанта здійснення ханізм дії, який відрізняється від описаного в даданого винаходу, забезпечується набір, який місному винаході вище; тить сполуку формули (І), або її фармацевтично (іі) цитостатичні засоби, такі як антиестрогени прийнятну сіль або складний ефір, який здатний (наприклад, тамоксифен, тореміфен, ралоксифен, до гідролізу в умовах in vi vo, і фармацевтичний дролоксифен і йодоксифен), прогестогени (напризасіб для лікування злоякісних станів, який, як віклад, мегестрол ацетат), інгібітори ароматази (надомо, викликає випадання волосся. приклад, анастрозол, летразол, воразол й ексемеВідповідно до подальшого варіанта здійснення стан), антипрогестогени, антиандрогени даного винаходу, забезпечується набір, який міс(наприклад, флутамід, нілутамід, бікалутамід, циптить: ротерон ацетат), агоністи LHRH й антагоністи (наa) сполуку формули (І), її фармацевтично приприклад, ацетат гозереліну, лупролід), інгібітори 33 78292 34 ному тиску (600-4000Па; 4,5-30мм.рт.ст.) при темтестостерон-5a-дигідроредуктази (наприклад, фіпературі бані до 60°С; настерид), антиінвазійні засоби (наприклад, інгібітори металопротеїнази, такі як маримастат й інгі(ііі) хроматографію здійснювали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі; тонкошарову бітори функції рецептора урокіназного активатора хроматографію (ТШХ) здійснювали на силікагелеплазміногену) і інгібітори дії фактора росту (такі вих пластинках; фактори росту включають наприклад, фактор рос(iv) у цілому, хід реакцій відслідковували за ту похідних тромбоцитів і фактор росту гепатоцитів, такі інгібітори включають антитіла до фактора допомогою ТШХ і час реакції наведений тільки з метою ілюстрації; росту, антитіла до рецептора фактора росту, інгібі(ν) стр уктур у кінцевих продуктів підтверджуватори тирозинкінази й інгібітори серин/треонин кінали за допомогою спектра протонного ядерного зи); і магнітного резонансу (ЯМР) і/або мас(ііі) антипроліферативні/протипухлинні лікарські засоби і їх сполучення, які застосовуються в спектральних даних; (vi) ви ходи представлені тільки з метою ілюстмедичній онкології, такі як антиметаболіти (наприрації й необов'язково, що їх можна одержати при клад, антифолати, такі як метотрексат, фторпіриретельному здійсненні способу; приготування момідини, такі як 5-фторурацил, пурин й аналоги же повторюватися, якщо необхідна додаткова кіаденозину, арабінозид цитозину); протипухлинні антибіотики (наприклад, антрацикліни, такі як доклькість речовини; (vii) дані ЯМР, якщо вони наведені, представсорубіцин, дауноміцин, епірубіцин й ідарубіцин, лені у вигляді дельта-значень для основних вимітоміцин-С, дактиноміцин, мітраміцин); похідні значальних протонів, вказаних у вигляді част, на платини (наприклад, цисплатин, карбоплатин); млн (ppm) відносно тетраметилсилану (ТМС) як алкілувальні засоби (наприклад, азотний іприт, мельфалан, хлорамбуцил, бусульфан, циклофосвнутрішнього еталону, визначених при 300МГц із застосуванням обробленого дейтерієм диметилфамід, іфосфамід, нітрозосечовини, тіотепа); ансульфоксиду (ДМСО-d6) як розчинника, якщо спетимітотичні засоби (наприклад, алкалоїди барвінціально не вказано інакше; ку, такі як вінкристин, і таксоїди, такі як таксол, (viii) хімічні символи мають звичайні значення; таксотер); інгібітори топоізомерази (наприклад, епіподофілотоксини, такі етопозид і теніпозид, застосовуються одиниці й символи SI; (іх) співвідношення розчинників представлене амсакрин, топотекан). Відповідно до цього варіану вигляді об'ємних значень (об./об.); і та здійснення винаходу, забезпечується фармаце(х) мас-спектрометричний аналіз здійснювали втичний продукт, який містить сполуку формули (І), при енергії електронів 70еВ методом хімічної іоніяк визначено вище, і додаткову протипухлинну речовину, як визначено вище, для спільного лікузації (СІ), використовуючи зонд прямого опромінення; де вказану іонізацію здійснювали шляхом вання злоякісного новоутворення. іонізації електронним ударом (ЕІ), бомбардування Додатково до їх застосування в терапевтичній швидкими атомами (FAB) або електророзпилювамедицині, сполуки формули (І) і їх фармацевтично льнох іонізації (ESP); представлені значення для прийнятні солі також корисні як фармацевтичні засоби для розвитку й стандартизації тестових маси/заряду (m/z); звичайно наведені тільки для іонів, які вказані у вихідній масі й, якщо не вказано систем в умовах in vitro й in vi vo для оцінки дій інакше, мас-іон представлений у дужках у вигляді інгібіторів активності клітинного циклу в лаборато(МН)+; рних тварин, таких як коти, собаки, кролики, мав(хі) якщо спеціально не вказано інакше, сполупи, щури й миші, як компонент пошуку нових терапевтичних засобів. ки, які містять асиметрично заміщений атом вуглецю та/або сірки, не розділяються; В інших вищевказаних варіантах фармацевти(хіі) якщо описуваний синтез є аналогічним до чної композиції, способу, методу, застосування й описаного в попередньому прикладі, то застосовуприготування лікарського засобу також застосовувані кількості являють собою мілімолярні співвідються альтернативні й переважні варіанти здійснення сполук, описані в даному винаході. ношення, еквівалентні по відношенню до застосовуваних в попередньому прикладі; Деякі проміжні продукти, описані в даному ви(xvi) використані наступні скорочення: наході, є новими, і, отже, забезпечують подальший ДМФАДМА - диметилформамід диметилацеваріант здійснення винаходу. Наприклад, додаткотат; вий варіант здійснення винаходу стосується сполуки формули (X). Переважною сполукою формуДМФА - диметилформамід; ЕtOАс - е тилацетат; ли (X) є 4-(1-ізопропіл-2-метилімідазол-5-іл)-2-[4ефір - простий діетиловий ефір; (метилтіо)аніліно]піримідин (спосіб 86). МеОН - метанол; і Приклади ДХМ - ди хлорметан; Далі винахід ілюструється наступними прикладами, які не обмежують його обсяг, у яких, якщо xvii) якщо посилаються на колонку Isolute SCX2, то під цим розуміють "іонообмінний" екстракційспеціально не вказано інакше: ний картридж для абсорбції лужних сполук, тобто (і) температура наведена в градуса х Цельсію поліпропіленову трубк у, яка містить сильний катіо(°С); дії здійснювали при кімнатній температурі або нообмінний сорбент на основі бензолсульфонової при температурі навколишнього середовища, тобто при температурі в діапазоні 18-25°С; кислоти, що застосовується відповідно до інструкцій виробника, отриманий від International Sorbent (іі) органічні розчини висушували над безводTechnologies Limited, Dyffryn Business Park, ним сульфатом магнію, випаровування розчинника Hengeod, Mid Glamorgan, UK, CF82 7RJ; здійснювали на роторному випарнику при зниже 35 78292 xviii) якщо посилаються на амінову колонку Isolute, то під цим розуміють "іонообмінний" екстракційний картридж для абсорбції кислих компонентів, тобто поліпропіленову трубку, яка містить аміносилан, ковалентно зв'язаний із частками діоксиду кремнію, що застосовується відповідно до інструкцій виробника, отриманий від International Sorbent Technologies Limited, Dyffryn Business Park, Hengeod, Mid Glamorgan, UK, CF82 7RJ; і хі х) якщо посилаються на колонку Chemelut, то під цим розуміють екстракційний картридж для видалення води, тобто поліпропіленову трубку, яка містить діатомову землю, що застосовується відповідно до інструкцій виробника, отриманий від Varian, Harbor City, California, USA. Приклад 1 4-(1-Етил-2-метилімідазол-5-іл)-2-{4-[N-(2етоксіетил)сульфамоїл]аніліно}піримідин Хлорсуль фонову кислоту (280мкл, 4ммоль) по краплях додавали до розчину 2-аніліно-4-(1-етил2-метилімідазол-5-іл)піримідину (спосіб 30; 279мг, 1ммоль) у тіонілхлориді (5мл), охолодженому при 0°С, і суміш перемішували при 0°С протягом 10 хвилин, потім нагрівали при 90°С протягом 90 хвилин. Леткі компоненти видаляли шляхом випарювання й залишок висушували у високому вакуумі (