Сполуки на основі солі (4,5-дигідроізоксазол-3-іл)тіокарбоксамідину та спосіб їх одержання

1. Спосіб одержання сполуки на основі солі (4,5-дигідроізоксазол-3-іл)тіокарбоксамідину формули (2): C2 2 UA 1 .XH 2 R3 , (2) де кожний з R1 і R2, які незалежні один від одного, являє собою атом водню, алкільну групу або цик 3 86268 лоалкільну групу, кожний з R3 і R4, які незалежні один від одного, являє собою атом водню або алкільну групу, за умови, що R1 і R2 або R3 і R4 можуть бути зв'язані один з іншим з утворенням циклоалкільної групи разом з атомами вуглецю, з яким вони зв'язані, а X2 являє собою галоген або аніонний залишок, отриманий з кислоти. 9. Сполука на основі солі (4,5-дигідроізоксазол-3іл)тіокарбоксамідину формули (3): N O NH H2 N R1 R2 S R4 .XH 3 R3 , (3) Даний винахід відноситься до способу одержання сполуки на основі солі (4,5дигідроізоксазол-3-іл)тіокарбоксамідину, яку доцільно використовувати як проміжний продукт для одержання засобів фармацевтичного і агрохімічного призначення. Попередній рівень техніки Сполука на основі солі (4,5-дигідроізоксазол-3іл)тіокарбоксамідину, яку можна одержати у відповідності до даного винаходу, може легко привести до одержання аналога 4,5-дигідроізоксазолідин-3тіолу, який доцільно використовувати як проміжний продукт для одержання засобів фармацевтичного і агрохімічного призначення шляхом здійснення гідролізу у присутності основного середовища. На даний час відомі літературні джерела, в яких розкрита можливість одержання похідної ізоксазолін-3-тіону шляхом введення сполуки 3галоген-4,5-дигідроізоксазолу в реакцію з тіосечовиною (патентний документ 1). Проте в патентному документі 1 не розкрита можливість застосування кислоти в реакції сполуки 3-галоген-4,5-дигідроізоксазолу з тіосечовиною або можливість одержання сполуки на основі солі (4,5-дигідроізоксазол-3-іл)тіокарбоксамідину. Патентний документ 1: JP-A-6-122543 Розкриття винаходу Проблема, яка має бути вирішена винаходом Даний винахід направлений на створення способу одержання сполуки на основі солі (4,5дигідроізоксазол-3-іл)тіокарбоксамідину, який характеризується простотою, надійністю і хорошим виходом. Засоби вирішення проблеми За даних обставин авторами винаходу було проведено досконале дослідження щодо способу одержання сполуки на основі солі (4,5дигідроізоксазол-3-іл)тіокарбоксамідину і в результаті було встановлено, що утворення сполуки на основі солі (4,5-дигідроізоксазол-3іл)тіокарбоксамідину може бути здійснено за короткий проміжок часу і з хорошим виходом шляхом введення сполуки 3-галоген-4,5-дигідроізоксазолу 4 де кожний з R1 і R2, які незалежні один від одного, являє собою атом водню, алкільну групу або циклоалкільну групу, кожний з R3 і R4, які незалежні один від одного, являє собою атом водню або алкільну групу, за умови, що R1 і R2 або R3 і R можуть бути зв'язані один з іншим з утворенням циклоалкільної групи разом з атомами вуглецю, з яким вони зв'язані, а X3 являє собою галоген. 10. Сполука на основі солі (4,5-дигідроізоксазол-3іл)тіокарбоксамідину за п. 8 або 9, відповідно до якого кожний з R1 і R2 являє собою метильну групу, а кожний з R і R4 являє собою атом водню. 11. Гідрохлорид [5,5-диметил-(4,5дигідроізоксазол-3-іл)]тіокарбоксамідину. 12. Гідробромід [5,5-диметил-(4,5дигідроізоксазол-3-іл)]тіокарбоксамідину. в реакцію з тіосечовиною у присутності кислоти. Даний винахід був створений на основі саме цього відкриття. Таким чином, даний винахід забезпечує наступне: (1) Спосіб одержання сполуки на основі солі (4,5-дигідроізоксазол-3-іл)тіокарбоксамідину формули (2): де кожний з R1 і R2, які незалежні один від одного, являє собою атом водню, алкільну групу або циклоалкільну групу, кожний з R3 і R4, які незалежні один від одного, являє собою атом водню або алкільну групою, за умови, що R1 і R2 або R3 і R4 можуть бути зв'язані один з іншим з утворенням циклоалкільної групи разом з атомами вуглецю, з яким вони зв'язані, а X2 являє собою галоген або аніонний залишок, отриманий з кислоти, причому спосіб включає введення сполуки 3-галоген-4,5дигідроізоксазолу формули (1): де R1, R2, R3 і R4 - як це визначено вище, а X1 являє собою галоген, в реакцію з тіосечовиною у присутності кислоти. (2) Спосіб одержання сполуки на основі солі (4,5-дигідроізоксазол-3-іл)тіокарбоксамідину у відповідності до пункту (1), в якому кислота являє собою неорганічну кислоту. (3) Спосіб одержання сполуки на основі солі (4,5-дигідроізоксазол-3-іл)тіокарбоксамідину у відповідності до пункту (1), в якому кислота являє собою хлористоводневу кислоту, бромистоводневу кислоту або їх суміш. 5 (4) Спосіб одержання сполуки на основі солі (4,5-дигідроізоксазол-3-іл)тіокарбоксамідину у відповідності до будь-якого з пунктів (1)-(3), в якому у сполуці формули (1) кожний з R1 і R2 являє собою алкільну групу, кожний з R3 і R4 являє собою атом водню, а X1 являє собою атом хлору. (5) Спосіб одержання сполуки на основі солі (4,5-дигідроізоксазол-3-іл)тіокарбоксамідину у відповідності до будь-якого з пунктів (1)-(3), в якому у сполуці формули (1) кожний з R1 і R2 являє собою метильну групу, кожний з R3 і R4 являє собою атом водню, а X1 являє собою атом хлору. (6) Спосіб одержання сполуки на основі солі (4,5-дигідроізоксазол-3-іл)тіокарбоксамідину у відповідності до будь-якого з пунктів (1)-(3), в якому у сполуці формули (1) кожний з R1 і R2 являє собою алкільну групу, кожний з R3 і R4 являє собою атом водню, а X1 являє собою атом брому. (7) Спосіб одержання сполуки на основі солі (4,5-дигідроізоксазол-3-іл) тіокарбоксамідину у відповідності до будь-якого з пунктів (1)-(3), в якому у сполуці формули (1) кожний з R1 і R2 являє собою метильну групу, кожний з R3 і R4 являє собою атом водню, а X1 являє собою атом брому. (8) Сполука на основі солі (4,5дигідроізоксазол-3-іл)тіокарбоксамідину формули (2): де кожний з R1 і R2, які незалежні один від одного, являє собою атом водню, алкільну групу або циклоалкільну групу, кожний з R3 і R4, які незалежні один від одного, являє собою атом водню або алкільну групу, за умови, що R1 і R2 або R3 і R4 можуть бути зв'язані один з іншим з утворенням циклоалкільної групи разом з атомами вуглецю, з яким вони зв'язані, а X2 являє собою галоген або аніонний залишок, отриманий з кислоти. (9) Сполуки на основі солі (4,5дигідроізоксазол-3-іл)тіокарбоксамідину формули (3): де кожний з R1 і R2, які незалежні один від одного, являє собою атом водню, алкільну групу або циклоалкільну групу, кожний з R3 і R4, які незалежні один від одного, являє собою атом водню або алкільну групу, за умови, що R1 і R2 або R3 і R4 можуть бути зв'язані один з іншим з утворенням циклоалкільної групи разом з атомами вуглецю, з яким вони зв'язані, а X3 являє собою галоген. (10) Сполуки на основі солі (4,5дигідроізоксазол-3-іл)тіокарбоксамідину у відповідності до пункту (8) або (9), в якому кожний з R1 і R2 являє собою метильну групу, а кожний з R3 і R4 являє собою атом водню. 86268 6 (11) Гідрохлорид [5,5-диметил-(4,5дигідроізоксазол-3-іл)]тіокарбоксамідину. (12) Гідробромід [5,5-диметил-(4,5дигідроізоксазол-3-іл)]тіокарбоксамідину. Ефект винаходу Завдяки застосуванню способу, запропонованого у відповідності до даного винаходу, сполука на основі солі (4,5-дигідроізоксазол-3іл)тіокарбоксамідину формули (2), яка описана нижче, може бути одержана за короткий проміжок часу і з хорошим виходом. Крім того, отримана в такий спосіб сіль (4,5-дигідроізоксазол-3іл)тіокарбоксамідину може бути легко перетворена у сполуку на основі лужно-металевої солі 4,5дигідроізоксазолідин-3-тіолу, яку доцільно використовувати як проміжний продукт для одержання засобів фармацевтичного і агрохімічного призначення шляхом здійснення лужного гідролізу. Таким чином, сполука на основі солі (4,5дигідроізоксазол-3-іл) тіокарбоксамідину формули (2) являє собою хороший сировинний матеріал для одержання сполуки на основі лужно-металевої солі 4,5-дигідроізоксазолідин-3-тіолу як проміжний продукт для одержання засобів фармацевтичного і агрохімічного призначення. При здійсненні способу, запропонованого у відповідності до даного винаходу, робота з сировинним матеріалом спрощується, і, таким чином, даний спосіб є дуже корисним як спосіб промислового виробництва. Кращий спосіб здійснення винаходу Нижче наданий опис способу одержання сполуки на основі солі (4,5-дигідроізоксазол-3іл)тіокарбоксамідину у відповідності до згаданими вище пунктів (1)-(7). Спосіб, запропонований у відповідності до даного винаходу, являє собою спосіб одержання сполуки на основі солі (4,5-дигідроізоксазол-3іл)тіокарбоксамідину формули (2), який можна здійснити за короткий проміжок часу і з хорошим виходом шляхом введення сполуки 3-галоген-4,5дигідроізоксазолу формули (1) в реакцію з тіосечовиною і який характеризується тим, що для проведення зазначеної реакції використовують кислоту. Сполука на основі солі (4,5-дигідроізоксазол-3іл)тіокарбоксамідину, отримана в результаті цієї реакції, являє собою нову сполуку і є хорошим сировинним матеріалом для одержання сполуки на основі лужно-металевої солі 4,5дигідроізоксазолідин-3-тіолу, яка являє собою проміжний продукт для одержання засобів фармацевтичного і агрохімічного призначення. Спочатку наданий опис сировинного матеріалу на основі сполуки формули (1), яка підлягає застосуванню як сировинний матеріал в способі, запропонованому у відповідності до даного винаходу. Таке поняття, як, наприклад, "С1-6", яке підлягає застосуванню в даному описі, означає, що в даному випадку число атомів вуглецю в заступнику складає від 1 до 6. У сполуці формули (1) кожний з R1 і R2, які незалежні один від одного, являє собою атом водню, алкільну групу або циклоалкільну групу, кожний з R3 і R4, які незалежні один від одного, являє собою атом водню або алкільну групу, за умови, що R1 і R2 або R3 і R4 можуть бути зв'язані один з іншим з 7 утворенням циклоалкільної групи разом з атомами вуглецю, з яким вони зв'язані. В даному описі алкільна група являє собою переважно алкільну групу з нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом, яка має від 1 до 6 атомів вуглецю, і може бути, наприклад, метильною групою, етильною групою, n-пропільною групою, ізопропільною групою, n-бутильною групою, ізобутильною групою, втор-бутильною групою, третбутильною групою, n-пентильною групою, ізопентильною групою, неопентильною групою, nгексильною групою, ізогексильною групою або 3,3диметилбутильною групою. Циклоалкільна група являє собою переважно алкільну групу, яка має від 3 до 6 атомів вуглецю (циклоалкільна група С3-6), і може бути, наприклад, циклопропільною групою, циклопентильною групою або циклогексильною групою. Що стосується переважних заступників у сполуці формули (1) у відповідності до даного винаходу, то кожний з R1 і R2, які незалежні один від одного, являє собою алкільну групу С1-6, а більш переважно R1 або R2 являє собою метильну групу або етильну групу, а кожний з R3 і R4 переважно являє собою атом водню. У сполуці формули (1) X1 являє собою водень. В даному описі галоген являє собою такий галоген, як, наприклад, бром, хлор, фтор або йод. Сполука 3-галоген-4,5-дигідроізоксазолу формули (1), яка підлягає застосуванню в способі, запропонованому у відповідності до даного винаходу, може являти собою будь-яку сполуку, за умови, що вона є сполукою, представленою формулою (1). Більш конкретно, як репрезентативний приклад може бути згаданий, наприклад, 3-хлор5,5-диметил-4,5-дигідроізоксазол або 3-бром-5,5диметил-4,5-дигідроізоксазол. Сполука 3-галоген-4,5-дигідроізоксазолу формули (1) являє собою відому сполуку або сполуку, яка може бути одержана шляхом введення галогеноксимової сполуки в 1,3-ковалентну реакцію циклу приєднання з відповідною олефіновою сполукою у відповідності до загальновідомого способу. Реакцію, запропоновану у відповідності до даного винаходу, здійснюють з використанням тіосечовини. Кількість тіосечовини, яка підлягає застосуванню, може знаходитися на будь-якому рівні, за умови, що реакція протікає достатньо успішно. Проте ця кількість знаходиться, наприклад, в межах від 1,0 до 100моль, переважно в межах від 1,0 до 10моль, більш переважно в межах від 1,0 до 2моль, на 1моль сполуки 3-галоген-4,5дигідроізоксазолу формули (1). В цій реакції 1моль тіосечовини на 1моль сполуки 3-галоген-4,5дигідроізоксазолу формули (1) складатиме 1 еквівалент. Реакцію, запропоновану у відповідності до даного винаходу, здійснюють у присутності кислоти. Корисною кислотою може, наприклад, бути органічна кислота, представлена органічною сульфоновою кислотою, наприклад, р-толуолсульфоновою кислотою, метансульфоновою кислотою або бензол сульфоновою кислотою; або неорганічна кислота, включаючи галогенводневу кислоту, пред 86268 8 ставлену хлористоводневою кислотою або бромистоводневою кислотою, або сірчану кислоту або фосфорну кислоту. Ці кислоти можуть бути застосовані окремо або в комбінації у вигляді суміші. Перевага надається галогенводневій кислоті, наприклад хлористоводневій кислоті або бромистоводневій кислоті, а особлива перевага надається хлористоводневій кислоті, яка недорога і проста при роботі з нею. У тому випадку, коли має бути використана хлористоводнева кислота, її концентрація знаходиться в межах, як правило, від 1 до 37%, переважно в межах від 35 до 37%, хоча така концентрація залежить також і від температури. Аніонний залишок, який отримують з такої кислоти, може бути, наприклад, органічним аніоном, наприклад, сульфонілоксіаніоном р-толуола, сульфонілоксіаніоном метану або сульфонілоксіаніоном бензолу, аніоном галогену, наприклад, аніоном хлору, аніоном брому або аніоном йоду, або неорганічним аніоном, наприклад, аніоном сірчаної кислоти, аніоном кислого сульфату, аніоном фосфорної кислоти, аніоном кислого дифосфату або аніоном кислого монофосфату. Кількість кислоти, яка підлягає застосуванню для проведення реакції в способі, запропонованому у відповідності до даного винаходу, може бути будь-якою кількістю, за умови, що вона є такою кількістю, при якій реакція протікає достатньо успішно. Проте ця кількість знаходиться, як правило, в межах від 0,05 до 100моль, переважно в межах від 0,1 до 10моль, більш переважно в межах від 0,5 до 1,5моль, на 1моль сполуки 3-галоген-4,5дигідроізоксазолу формули (1). Розчинник, який може бути застосований для проведення реакції в способі, запропонованому у відповідності до даного винаходу, може являти собою будь-який розчинник, за умови, що він не перешкоджає протіканню реакції. Таким розчинником може, наприклад, бути вода; спирт, наприклад, метанол, етанол або ізопропіловий спирт; вуглеводень ароматичного ряду, наприклад, толуол, ксилол або хлорбензол; галогенізований вуглеводень аліфатичного ряду, наприклад, дихлорметан або хлороформ; складний ефір аліфатичної кислоти, представлений складним ефіром оцтової кислоти, наприклад, метилацетатом, етилацетатом або бутилацетатом; кетон, наприклад, ацетон, метилетилкетон (МЕК) або метилізобутилкетон (МІВК); апротонний полярний розчинник, наприклад, ацетонітрил, диметилформамід (DMF), диметилацетамід (DMAC), N-метилпіролідон, тетраметилсечовина, гексаметилфосфорний тріамід (НМРА) або пропіленкарбонат; розчинник типу простого ефіру, наприклад, етиловий ефір, ізопропіловий ефір, тетрагідрофуран або діоксан; або вуглеводень аліфатичного ряду, наприклад, пентан або n-гексан. Ці розчинники можуть бути використані окремо або в комбінації у вигляді змішаного розчинника з необов'язковим співвідношенням концентрації компонентів в суміші. Наприклад, якщо дану реакцію здійснюють в системі змішаного розчинника, яка містить розчинник з високою полярністю, такий як спирт, наприклад, ізопропіловий спирт, змішаний з розчинником, який має низьку полярність, 9 86268 10 винаходу, як кислоту використовують багатоосновну кислоту, наприклад, сірчану кислоту або фосфорну кислоту, сполука, запропонована у відповідності до даного винаходу, має номер структури солі (4,5-дигідроізоксазол-3-іл)тіокарбоксамідину (структури, намальованої в квадратних дужках [] у формулі (2)), який відповідає валентності такої багатоосновної кислоти. Навіть у такому разі структура сполуки на основі солі (4,5-дигідроізоксазол3-іл)тіокарбоксамідину представлена формулою (2) незалежно від валентності такої кислоти (Х2Н). Крім того, у тому випадку, коли для одержання сполуки, запропонованої у відповідності до даного винаходу, як кислоту використовують тільки галогенводневу кислоту, яка має той же галоген, що і X1 в сполуці 3-галоген-4,5-дигідроізоксазолу формули (1), яка підлягає застосуванню як сировинний матеріал, кислота, представлена Х2Н у сполуці формули (2), являє собою одинарну кислоту. Проте у тому випадку, коли використовують кислоту, що має галоген або аніонний залишок, який відрізняється від X1 у сполуці формули (1), або у тому випадку, коли використовують дві кислоти або більш, кислота (кислота, представлена Х2Н у сполуці формули (2)), яку містить сполука, запропонована у відповідності до даного винаходу, може бути сумішшю, що складається з двох або більш змішаних кислот, а сполука, запропонована у відповідності до даного винаходу, є такою, яка містить сіль, що має дві такі змішані кислоти або більше. Конкретні приклади сполуки, запропонованої у відповідності до даного винаходу, проілюстровані в наданій нижче таблиці 1, але слід розуміти, що сполука, запропонована у відповідності до даного винаходу, не обмежується сполуками, представленими таким чином прикладами, і включає всі сполуки, представлені формулою (2). Скорочення в таблиці 1 мають у відповідності наступні значення. Me: метильна група Et: етильна група Рr: n-пропільна група іРr: ізопропільна група Вu: n-бутильна група сНех: циклогексильна група реакція буде прискорена, і у багатьох випадках можуть бути отримані хороші результати, завдяки чому час протікання реакції може бути скорочено, а вихід може бути поліпшений. Кількість такого розчинника може знаходитися на такому рівні, при якому перемішування реакційної системи може бути здійснено достатньо успішно. Проте розчинник присутній, як правило, в кількості в межах від 0,05 до 10 літрів, переважно в межах від 0,5 до 2 літрів, на 1моль сполуки 3галоген-4,5-дигідроізоксазолу формули (1). Температура реакції в способі, запропонованому у відповідності до даного винаходу, може, наприклад, знаходитися в діапазоні від 0°С до температури флегми розчинника, який підлягає застосуванню, переважно в діапазоні від 20°С до 50°С. Час реакції в способі, запропонованому у відповідності до даного винаходу, не обмежений конкретними значеннями, проте цей час складає переважно від однієї години до 10 годин з урахуванням часу необхідного для придушення утворення побічних продуктів і так далі. Завдяки способу, запропонованому у відповідності до даного винаходу, сполука на основі солі (4,5-дигідроізоксазол-3-іл)тіокарбоксамідину формули (2) буде отримана з високим ступенем селективності в м'яких умовах без необхідності застосування спеціального реакційного апарату. Сполука на основі солі (4,5-дигідроізоксазол-3іл)тіокарбоксамідину, одержана в результаті здійснення способу, запропонованого у відповідності до даного винаходу, може легко привести до одержання аналога 4,5-дигідроізоксазолідин-3-тіолу, який доцільно використовувати як проміжний продукт для одержання фармацевтичних і агрохімічних засобів шляхом здійснення гідролізу у присутності основного середовища. Нижче наданий опис сполуки на основі (4,5дигідроізоксазол-3-іл)тіокарбоксамідину, як це визначено в пунктах (8)-(12). Сполука, запропонована у відповідності до даного винаходу, може бути отримана в спосіб, описаний в згаданих вище пунктах (1)-(7). В даному описі у разі, коли для одержання сполуки, запропонованої у відповідності до даного Таблиця 1 Сполука № 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 R1 Me Me Me Me Me Me Me Me Bu Pr iPr Me Me R2 Me Me Me Me Me Me Me Η Η Η Η Η Me R3 Η Η Η Η Η Η Η Me Η Et Me iPr Me R4 Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Me Χ2Η HCI HBr HCl + HBr H2SO4 + HBr Фосфорна кислота + HBr Метансульфонова кислота + HBr Р-толуолсульфонова кислота + HBr HCI HBr HBr HBr HBr HBr 11 86268 12 Продовження таблиці 1 14 15 16 17 18 19 Me cHex Η Me - (CH2)4 Η Pr Η Η Η - (СН2)3 - (СН2)4 Η Η Η Нижче наданий докладний опис способу одержання сполуки, запропонованої відповідно до даного винаходу, який ведеться з посиланнями на приклади. Проте слід розуміти, що даний винахід у жодному випадку не обмежується такими прикладами. Контрольний приклад 1: Приготування 3-хлор5,5-диметил-4,5-дигідроізоксазолу В 500мл етанолу додали 63,0г (0,75моль) гідрокарбонату натрію з подальшим перемішуванням при кімнатній температурі. У міру вдування в суміш 84,2г (1,50моль) газоподібного ізобутену протягом 0,5 години температура підвищилася до 70°С, після чого до реакційного розчину поступово по краплях додали 131,3г (0,5моль) 40%-ного розчину оксиму дихлороформу в ізопропіловому ефірі з подальшим перемішуванням при цій же температурі протягом 8 годин. Потім реакційний розчин залишили охолоджуватися до температури, яка не перевищувала 25°С, після чого неорганічну тверду речовину видалили фільтруванням з подальшою перегонкою розчину в умовах зниженого тиску при 62°С/1,1кПа, в результаті чого було отримано 32,3г (вихід: 51%) 3-хлор-5,5-диметил-4,5дигідроізоксазолу у вигляді безбарвної прозорої рідини. 1 Н-ЯМР (300Мгц, MeOH-d4): δ = 2,88 (с, 2Н), 1,41 (с, 3Н) частин на мільйон GC-MS (El): m/z = 133 (М+), 118 (основа) Температура кипіння: 50°С/0,7кПа. Результати вимірювання методом диференціальної скануючої калориметрії (теплотворна здатність: 1718мДж/мг, початкова температура виділення тепла: 170°С) Контрольний приклад 2: Приготування 3-бром5,5-диметил-4,5-дигідроізоксазолу В 350мл ізопропілового ефіру суспендували 84,0г (2,1моль) 99%-ного гідроксиду натрію у вигляді гранул, після чого отриману суспензію охолодили до температури, яка не перевищувала 5°С. При безперервному перемішуванні в умовах охолоджування льодом почали процес вдування 2-метилпропену, вибравши таку швидкість, щоб вдування 78,6г (1,4моль) завершилося приблизно через 3 години. Через одну годину, після того, як було підтверджено, що було вдуто 26,2г (0,47моль; 1/3 розрахованої кількості) 2метилпропену, одночасно з безперервним введенням 2-метилпропену при цій же швидкості поступово по краплях додали розчин оксиму дибромоформу в ізопропіловому ефірі протягом 3 годин при одночасному перемішуванні в умовах охолоджування до температури, яка не перевищувала 5°С. Після завершення покраплинного додавання отриманий розчин піддали витримуванню при цій Η Η Η Η Η Η HBr HBr HBr HCI HBr HCI же температурі протягом двох годин. До реакційного розчину додали 350мл води з подальшим перемішуванням при кімнатній температурі протягом 0,5 години, після чого відділили органічний шар. Отриманий органічний шар двічі промили 140мл води і один раз 70мл насиченого розчину хлориду натрію і просушили над безводним сульфатом натрію. Розчинник відігнали, а отримане масло жовтого кольору додатково перегнали, в результаті чого було отримано 84,7г (чистота: 99,0%, вихід: 68%) 3-бром-5,5-диметил-4,5дигідроізоксазолу у вигляді прозорої рідини. 1 H-ЯМР (300Мгц, CDCl3): δ = 2,95 (с, 2Н), 1,44 (с, 3Н) частин на мільйон GC-MS (El): m/z = 178 (М+), 162 (основа) Температура кипіння: 40°С/0,3кПа. Результати вимірювання методом диференціальної скануючої калориметрії (теплотворна здатність: 1879Дж/мг, початкова температура виділення тепла: 165°С). Приклад 1: Приготування гідрохлориду [5,5диметил-(4,5-дигідроізоксазол-3іл)тіокарбоксамідину До розчину 16,8г (0,2моль) тіосечовини в 100мл (0,5 л/моль) етанолу додали 4,17г (0,04моль) 35%-ної хлористоводневої кислоти, після чого в умовах безперервного перемішування при кімнатній температурі по краплях протягом однієї години додали 26,7г (0,2моль) 3-хлор-5,5диметил-4,5-дигідроізоксазолу з подальшим перемішуванням при 30°С протягом 3 годин. Потім до реакційного розчину додали 100мл толуолу, а розчинник відігнали в умовах зниженого тиску, в результаті чого осадили 58,3г кристалів білого кольору. До отриманих неочищених кристалів додали 300мл ізопропілового спирту з подальшим нагріванням до повного розчинення кристалів, після чого розчин поступово охолодили, в результаті чого було отримано 38,5г (вихід: 92,0%) зазначеної вище сполуки у вигляді кристалів білого кольору. Інфрачервона спектроскопія (КВr, см-1) 30003300 (амін), 1664 (N = С). Результати вимірювання методом диференціальної скануючої калориметрії (теплотворна здатність: 1204мДж/мг, початкова температура виділення тепла: 143°С). Використавши отриманий таким чином гідрохлорид [5,5-диметил-(4,5-дигідроізоксазол-3іл)тіокарбоксамідину як стандартний зразок, вихід реакції розрахували надалі методом зовнішнього стандарту з використанням високоефективної рідинної хроматографії. 13 86268 Приклад 2: Приготування гідроброміду [5,5диметил-(4,5-дигідроізоксазол-3іл)тіокарбоксамідину До розчину 22,8г (0,3моль) тіосечовини в 100мл (0,5л/моль) ацетонітрилу додали 48,6г (0,3моль) 50%-ної бромистоводневої кислоти, після чого в умовах безперервного перемішування при кімнатній температурі по краплях протягом однієї години додали 35,6г (0,2моль) 3-бром-5,5диметил-4,5-дигідроізоксазолу з подальшим перемішуванням при 30°С протягом 5 годин. Осаджені кристали піддали всмоктуючому фільтруванню, в результаті чого було отримано 81,1г (вихід: 95%; чистота: 90%) зазначеної вище сполуки у вигляді кристалів білого кольору. Отримані кристали піддали перекристалізації з суміші n-гексан/ ізопропіловий спирт (10/1), в результаті чого було отримано 61,4г (вихід: 80,0%; чистота 99%) зазначеної вище сполуки з високим ступенем очищення. Інфрачервона спектроскопія (КВr, см-1) 30003300 (амін), 1664 (N = С). Результати вимірювання методом диференціальної скануючої калориметрії (теплотворна здатність: 821мДж/мг, початкова температура виділення тепла: 152°С). Використавши отриманий таким чином гідробромід [5,5-диметил-(4,5-дигідроізоксазол-3іл)]тіокарбоксамідину як стандартний зразок, вихід реакції розрахували надалі методом зовнішнього стандарту з використанням високоефективної рідинної хроматографії. Приклад 3: Приготування водного розчину гідрохлориду [5,5-диметил-(4,5-дигідроізоксазол-3іл)тіокарбоксамідину 14 До розчину 22,8г (0,3моль) тіосечовини в 100мл (0,5л/моль) апетонітрилу додали 48,6г (0,3моль) 50%-ної бромистоводневої кислоти, після чого в умовах безперервного перемішування при кімнатній температурі по краплях протягом однієї години додали 200,0г (0,2моль, концентрація: 17,8%) розчин 3-бром-5,5-диметил-4,5дигідроізоксазолу в ізопропіловому ефірі з подальшим перемішуванням при 30°С протягом 5 годин. Потім до реакційного розчину додали 100мл (0,5л/моль) води і відділили 305г водного шару. Отриманий водний шар піддали аналізу методом зовнішнього стандарту з використанням високоефективної рідинної хроматографії на основі стандартного зразка, отриманого відповідно до прикладу 2, в результаті чого було встановлено, що концентрації зазначеної вище сполуки в цьому водному шарі склала 15,0%, а вихід склав 92,0%. Приклади 4-17 Використовуючи сполуку 3-галоген-5,5диметил-4,5-дигідроізоксазолу, представлену наданою нижче формулою, як сировинний матеріал, реакції здійснювали відповідно до методики, вказаної в прикладі 3, в різних комбінаціях розчинника і кислоти, а виходи розраховували методом зовнішнього стандарту з використанням високоефективної рідинної хроматографії. Результати надані в таблиці 2. В наданій вище формулі X1 і X2 - як це визначено вище. Таблиця 2 X Пр.4 Пр.5 Пр.5 Пр.7 Пр.8 Пр.9 Пр.10 Пр.11 Пр.12 Пр.13 Пр.14 Пр.15 Пр.16 Пр.17 Сl Сl Сl Вr Вr Вr Вr Вr Вr Вr Вr Вr Вr Розчинник (кількість: л/моль) Етанол (1) Етанол (1) Ізопропанол (1) Вода(1) ІРЕ*1(1)+Метанол (0,5) ІРЕ(1)+Етанол (0,5) ІРЕ(1)+ІРА*2 (0,5) ІРЕ (1)+ІРА (0,5) ІРЕ (1)+ІРА (0,5) ІРЕ (1)+Ацетон (0,5) ІРЕ (1)+Ацетонітрил (0,5) ІРЕ(1)+Ацетонітрил (0,5) ІРЕ(1)+Ацетонітрил (0,5) 3 Вr MIBK* Кислота (кількість) 35% НСl (0,2 еквівалент) 35% НСl (1,2 еквівалент) 35% НСl (1,2 еквівалент) 48% НВr (1,2 еквівалент) 48% НВr (1,2 еквівалент) 48% НВr (1,2 еквівалент) 48% НВr (0,2 еквівалент) 48% НВr (1,2 еквівалент) 48% НВr (1,2 еквівалент) 48% НВr (1,2 еквівалент) 35% НСl (1,2 еквівалент) 99% H2SO4 (1,2 еквівалент) Метансульфонова кислота (1,2 еквівалент) 35% НСl (1,0 еквівалент) Тіосечовина (еквівалент) 1,1 1,1 1,5 1,1 1,1 1,1 1,1 1,1 2,2 1,1 1,5 1,5 Час, годин 9 5 1 5 1 1 10 5 1 1 3 3 Вихід, % 90 92 94 63 81 86 85 85 91 89 96 90 1,5 3 88 1,1 5 92 *1: "ІРЕ" представляє ізопропіловий ефір *2: "IPА" представляє ізопропіловий спирт *3: "МІВК" представляє метилізобутилкетон Приклад для порівняння: Приготування гідрохлориду [5,5-диметил-(4,5-дигідроізоксазол-3іл)тіокарбоксамідину До розчину 16,8г (0,2моль) тіосечовини в 100мл (0,5л/моль) етанолу в умовах безперервного перемішування при кімнатній температурі протягом однієї години по краплях додали 26,7г 15 86268 (0,2моль) 3-хлор-5,5-диметил-4,5дигідроізоксазолу з подальшим перемішуванням при 30°С протягом 10 годин. Реакційний розчин піддали аналізу методом високоефективної рідинної хроматографії, в результаті чого було встановлено, що зазначена вище сполука містилося в кількості тільки 10% від величини загальної площі поверхні. Контрольний приклад 3: Приготування натрієвої солі [5,5-диметил-(4,5-дигідроізоксазол-3іл]тіолу В 15мл етанолу в умовах охолоджування водою додали 3,3г (0,0156моль) гідрохлориду [5,5диметил-(4,5-дигідроізоксазол-3-іл)]тіокарбоксамідину і 0,6г (0,0153моль) 99%-ного гідроксиду натрію з подальшим перемішуванням протягом 3 годин. Після того, як в умовах зниженого тиску етанол відігнали, отриману в'язку речовину двічі промили 10мл діетилового ефіру і двічі промили 10мл ацетонітрилу, в результаті чого було отримано 2,3г порошкоподібних кристалів білого кольору. Інфрачервона спектроскопія (КВr, см-1) 1664 (N = С). Контрольний приклад 4: Приготування 3метилтіо-4,5-дигідро-5,5-диметилізоксазолу До 2,0г натрієвої солі [5,5-диметил-(4,5дигідроізоксазол-3-іл]тіолу, отриманої у відповідності до контрольного прикладу 3, додали 1мл Комп’ютерна верстка Л.Литвиненко 16 метилйодиду з подальшим перемішуванням протягом 0,5 години. Отриманий розчин перегнали в умовах зниженого тиску, в результаті чого було отримано 2г зазначеної вище сполуки. 1 H-ЯМР (400Мгц, CDCl3): δ =2,79 (с, 2Н), 2,49 (с, 3Н), 1,42 (с, 3Н) частин на мільйон GC-MS (El): m/z = 145 (М+) Температура кипіння: 103-110°С/2,7кПа. Результати вимірювання методом диференціальної скануючої калориметрії (теплотворна здатність: 849мДж/мг, початкова температура виділення тепла: 241°С). Промислова застосовність Даний винахід забезпечує створення нового промислового способу одержання сполуки на основі солі (4,5-дигідроізоксазол-3іл)тіокарбоксамідину. Згідно способу, запропонованому у відповідності до даного винаходу, сполуку на основі солі (4,5-дигідроізоксазол-3іл)тіокарбоксамідину формули (2) можна одержати із сполуки 3-галоген-4,5-дигідроізоксазолу формули (1) шляхом використання простого виробничого процесу в м'яких умовах і з хорошим виходом. Завдяки ефективності дії кислоти реакція може бути завершена в короткий проміжок часу при хорошому виході, і, таким чином, запропонований спосіб є дуже корисним як промисловий спосіб виробництва. Підписне Тираж 28 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601